MXPA01011227A - Glicosidas androgenas y su actividad androgenica. - Google Patents
Glicosidas androgenas y su actividad androgenica.Info
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Abstract
Las glicosidas androgenas proveen androgeno que circula libremente por administracion oral, ya que estan sujetas a menor descomposicion de primer paso en el higado.
Description
GL1COSIDAS ANDRÓGENAS Y SU ACTIVIDAD ANDROGÉNICA
La presente invención se refiere a derivados de andrógeno y a su uso en terapia. La testosterona, un esteroide C19 androgénico anabólico, con un grupo hidroxi en la posición 17, es la principal hormona sexual masculina. Es sintetizada a partir del colesterol y secretada por las células de Leydig en los testículos, o bien es formada en la corteza adrenal [Ganong, capítulo 23 de Review of Medical Physiology (1979), páginas 336-339]. Se encuentra testosterona en los tejidos de destino dependientes del andrógena, tales como los testículos, los ríñones, la piel, el hígado y la próstata, donde se convierte a 5a-dihidrotestosterona (DHT) por medio de la 5a-reductasa. La DHT es necesaria para fa diferenciación sexual masculina. También se encuentra testosterona en el cerebro, donde es convertida a estradíol por medio de la aromatasa. Esta conversión permite la mediación de los efectos androgénicos, que incluyen la regulación de la secreción de gonadotropina, la función sexual y la síntesis de proteína [Handelsman, Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology and Therapeutic Use, en Endocrinology, tomo 3, Eds. DeGroot y otros (1995), páginas 2351-2361]. También se encuentra testosterona en el músculo esqueletal. Sin embargo, la testosterona no es convertida a DHT
en el tejido del músculo esqueletal, debido a una baja actividad de 5a-reductasa (Handelsman, supra). De acuerdo con Catlin, los esteroides andrógenos anabólicos, como la testosterona, aumentan la amplitud y el área de sección transversal de las fibras musculares, aumentando el miofilamento y el número de miofíbras [Catlin, Anabolic Steroids, en Endocrinology, tomo 3, Eds. De Groot y otros (1995), páginas 2362-2376]. En los hombres hipogonadales, esto da por resultado un incremento en la masa magra del cuerpo y en el peso del cuerpo, y una disminución en la grasa del cuerpo [Handelsman, Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology and Therapeutic Use, en Endocrinology, tomo 3, Eds. DeGroot y otros (1995), páginas 2351-2361; Catlin, Anabolic Steroids, en Endocrinology, tomo 3, Eds. De Groot y Q QS (1995), páginas 2362-2376]. Frecuentemente se usa la testosterona y los a rógenq^ sintéticos relacionados en la terapia de reemplazo de andrógepa para obtener efectos androgénicos farmacológicos, a fin de tratar condiciones como el hipogonadismo. El hipogonadismo puede ser provocado por una deficiencia en la testosterona, lo que da por resultado manifestaciones de deficiencia de andrógeno, tales como genitales ambiguos, disfunción sexual, osteoporosis, rubor, pubertad retardada, microfalia, anemia, diagnóstico bioquímico incidental o fatiga excesiva [Handelsman, Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology and Therapeutic Use, en Endocrinology, tomo 3, Eds. De Groot y otros (1995), páginas 2351-
2361]. También se ha usado terapia de reemplazo de andrógeno para tratar enfermedades musculares. Sin embargo, dicho tratamiento por lo general implica administrar andrógenos 17a- alquilados, oralmente activos, que son hepatotóxicos [Handelsman, Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology and Therapeutic Use, en Endocrinology, tomo 3, Eds. De Groot y otros (1995), páginas 2351-2361]. En el tratamiento de hipogonadismo, la terapia de reemplazo de andrógeno frecuentemente consiste en administrar compuestos de testosterona a un individuo para mantener los niveles de testosterona durante un tiempo prolongado. La testosterona es inefectiva, cuando es administrada oralmente, debido a una mala absorción intestinal y un metabolismo hepático rápido [Daggett y coautores, Hormone Res., 9:121-129 (1978)]. Por lo tanto, se debe obtener los efectos de la testosterona por medios alternativos, que incluyen la administración sublingual de metiltestosterona, la inyección de testosterona o de esteres de testosterona, implantos de testosterona, administración oral de derivados de testosterona, por ejemplo, fluoximesterona, o la aplicación de testosterona por medios transdérmicos [Bals-Pratsch y coautores, Acta Endocrinologica (Copenh) , 118: 7-13 (1988)]. Este último método requiere de parches grandes que pueden ser irritantes o incómodos cuando son aplicados al escroto. Adicionalmente, la aplicación de parches puede ser inconveniente y es efectiva únicamente cuando se siguen las instrucciones
detalladas. Los derivados de testosterona oral incluyen los 17ß- ésteres, 7a-metil-, 17a-alquil- o metil-, 19-normetil y D- homoandrógenos [Handelsman, Testosterona and Other Androgens: 5 Physiology, Pharmacology and Therapeutic Use, en Endocrinology, tomo 3, Eds. DeGroot y otros (1995), páginas 2351-2361]. Otros derivados de testosterona conocidos incluyen la testosterona sustituida en la posición C1 con metilo, por ejemplo, la metonolona y la metorolona. Sin embargo, estos compuestos tienen potencia 0 oral reducida. Los compuestos con sustituciories y adiciones en el anillo A, por ejemplo la oxandrolona y el estanozolol, también son conocidos (Catlin, supra). También se ha usado la testosterona en combinación! con la progesterona para obtener la anticoncepción reversible en el 5 hombre [Wu y coautores, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 84(1): 112-122 (enero de 1999)]. US-A-5,612,317 describe métodos para tratar y prevenir la osteoporosis y aliviar los síntomas de la menopausia, administrando una glicosida de estrógeno o un ortoéster de 0 glícosida de estrógeno. Los compuestos tienen la fórmula (I):
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donde R^ y R2 son independientemente hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 20 unidades glicosídicas por residuo, o Ri o R2 es una porción ortoéster de glicosida de la fórmula (II):
donde A representa un anillo glicofuranosilo o glicopiranosilo; R3 es hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono, o naftilo; y R4 es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 20 unidades glicosídicas por residuo; con la condición adicional de que por lo menos uno de R^ y R2 sea un residuo glicosídico o una porción ortoéster de glicosida. Hirotani y Furuya describen la biotransformación, por
medio de células de tabaco cultivadas, del esteroide testosterona C-19, a una variedad de glucosidas esteroidales, una de las cuales es la testosterona-17-glucosida [Hirotaní y Furuya, Phytochemistry 13: 2135-2142 (1974)]. 5 Kocovsky y coautores describen la síntesis de una variedad de glucosidas esteroidales, incluyendo testosterona-17- glucosida y tetraacetato de testosterona-17-glucosida Klocovsky y coautores, Coll. Czech. Chem. Commun., 38: 3273-3278 (1978)]. Becker y Galili describen la síntesis de testosterona-17- glucosida Ñbecker y Galili, Tetrahedron Lett., 33: 4775-4778 (1992)]. Vojtískova y coautores describen un estudio de la actividad biológica de la testosterona-17-glucosida en ratones [Gojtiskova y coautores, Int. J. Immunopharmac, 4: 469-474 (1982)}. Esta glucosida mostró muy poca actividad in vivo y, ciertamente, menor que la testosterona administrada por la misma ruta. Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que las glicosidas de andrógeno, tomadas oralmente, son menos susceptibles a la degradación hepática, que el andrógeno no glicosilado correspondiente, y sólo son sustancialmente desglicosíladas después del primer paso a través del hígado, lo que da por resultado niveles más altos de andrógeno en el torrente circulatorio. Estos compuestos también parecen ser más susceptibles a la absorción gástrica.
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Así pues, en un primer aspecto, la presente invención provee una glicosída de andrógeno, diferente de la testosterona-17- ß-1'-ß'-D-glucopiranosa. En un aspecto alternativo, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula (III):
donde la línea punteada representa una ligadura simple o doble; los anillos P y Q, independientemente, están saturados o parcialmente insaturados; R es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 20 unidades glicosídicas por residuo; o R es una porción ortoéster de glicosida de la fórmula (IV):
donde anillo semípunteado en "C" es un anillo
glicofuranosilo o glicopiranosilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, fenilo sustituido con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o es naftilo; R9 es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 20 unidades glicosida; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o RT y R2, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo carbonilo; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o hidroxi; R4, cuando está presente, es hidrógeno o un átomo de halógeno; R5, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es oxígeno, =CH, >C = CHOH, o es el grupo >CHR 3, donde R13 es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o A y B forman juntos un anillo pirazol o isoxazol opcionalmente sustituido, B es un grupo carbonilo, =CH, >CH2 >CHOR7 o =C(OR7)-, donde R7 es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 20 unidades glicosida, o R7 es una porción ortoéster de glicosida, de la fórmula (V):
donde el anillo semipunteado indicado en "D" representa un anillo glicofuranosilo o glicopiranosilo; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquílo de 7 a 10 átomos de carbono, fenilo sustituido con cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o es naftilo; y Rn es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena recta o« ramificada, que contiene de 1 a 20 unidades glicosida; y sus esteres; a condición de que el compuesto no sea una glucosida no sustituida de testosterona, 5a-androstan-3ß,17 ß-diol o epiandrosterona; y que, cuando R es hidrógeno, B sea >CHOR7 o =C(OR7)-, y R7 sea un residuo glicosídico o una porción ortoéster de glicosida. Se apreciará que los anillos P y Q nunca están totalmente saturados, y se prefiere que la estructura tetracíclica del núcleo corresponda a la de un andrógeno conocido. Cuando están especificados aquí sustituyentes, éstos, por lo general, preferiblemente se especificarán con referencia a dicha consideración. En los compuestos de la fórmula (III), cuando A y B forman juntos un anillo, se prefiere que el anillo sea un anillo de
[2,3-d]isoxazol o [3,2-c]pirazol. Cuando están presentes, se prefiere que C y D representen anillos glicopiranosilo. En una modalidad preferida, R13 no es hidrógeno. Cuando el compuesto es un éster, se prefiere que sea un ortoéster de glicosida, de preferencia cuando al menos un residuo glicosídico está acilado. La acilación preferiblemente se efectúa por medio de un grupo R12-(C = O)-, donde R?2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono. Se prefiere particularmente cuando R?2 es metilo. La presente invención provee adicionalmente una glicosida de andrógeno para uso en terapia, y puede ser cualquier compuesto que está definido más arriba, incluyendo la glucosida de testosterona. De preferencia la terapia es cualquiera de las descritas aquí. Los compuestos particularmente preferidos son 17-ß-O- (1',ß'-glucopiranosilo)-3-and roste roña, 5-androsten-3-ß-0-(1'-ß'- glucopiranosil)-17-ona y testosterona-17-ß-1'-ß'-D-glucopiranosa. Se apreciará que los compuestos de la invención son precursores del andrógeno libre. La presente invención provee adicionalmente métodos para tratar deficiencia de andrógeno en un animal que necesite del tratamiento; un método para tratar hipogonadismo y condiciones relacionadas, tales como la osteoporosis, la disfunción sexual y la pérdida de peso en un animal que necesite de ello; un método para
l???- Áá»&i?x?..í.. . ,., . -^-i^ ,.^ .-A „,,.,*, ^¿,,tJ„ ,.^ >A4^ aumentar la masa muscular en un animal que necesite de ello; y un método para inducir la anticoncepción en un animal macho que , necesite de ello; que comprenden administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Uno de los efectos colaterales potenciales de administrar oralmente testosterona es su efecto biológico de primer paso por el hígado. Los compuestos de la presente invención reducen el potencial de dichos efectos. La testosterona-17ß- glicosida es absorbida a través del intestino y entra en la circulación portal. Luego es depositada en la circulación sistémica como glicosidas de testosterona no metabolizadas. Las ß- glicosidasas del cuerpo eliminan la ß-glicosida para liberar la testosterona libre, lo que da por resultado un efecto biológico sobr© los tejidos de destino. La numeración en el sistema anular del esteroide es según las reglas de la IUPAC. Además, la valencia de cualquier átomo de carbono dado en la fórmula III será siempre 4. La invención provee también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de ia presente invención y un portador farmacéuticamente que sea aceptable para él. Se apreciará que el término "andrógeno" es bien conocido y reconocido en la técnica, y se refiere en general a cualquier compuesto que tenga un efecto similar a la testosterona en un sistema mamífero, especialmente humano. En particular, se
puede considerar que un compuesto es un andrógeno sí puede ser usado en terapia de reemplazo, por ejemplo, en trastornos hipogonadales masculinos, y en otras situaciones en las que está indicada de otra manera la testosterona. 5 Los andrógenos preferidos, que pueden ser glicosilados, incluyen: boldenona, clostebol, drostanolona, epitiostanol, formebolona, mepitiostano, mesterolona, metenolona, nandrolona, oxabolona, prasterona, quinbolona, estanolona, testosterona y trenbolona. La presente invención contempla también el uso de
10 compuestos tales como danazol, etilestrenol, fluoximesterona, furazabol, metandienona, metiltestosterona, noretandrolona, oxandrolona, oximetolona, estanozolol. Estos últimos compuestos son compuestos 17a-afquilados y pueden estar asociados ocasionalmente con hepatotoxicidad, pero se apreciará que
15 cualquier compuesto que sirva como andrógeno y que esté aprobado para administración terapéutica puede ser empleado en la presente invención. La glicosilación de los compuestos de la presente invención puede efectuarse en cualquier punto adecuado, pero de
20 preferencia lo es en la posición 3 o bien en la posición 17. La estructura general del núcleo de los compuestos de la presente invención es como se señala a continuación:
25
Se apreciará que esta estructura está basada en el sistema del colesterol, y cualquier referencia a la numeración de anillos en la presente se hará con referencia a la estructura que aparece arriba. En general se puede emplear cualquier forma de glicos?fación, siempre y cuando sea sustancialmente no tóxica para ef paciente. Son conocidas muchas porciones glicosídicas adecuadas, y las porciones glicosídicas preferidas incluyen las gfueosidas y sus ortoésteres, ejemplos de los cuales se dan más adelante. Más en general, los métodos y los compuestos de la presente invención comprenden glicosidas y ortoésteres de glicosida de esteroides que tienen actividad androgénica, como las descritas en las siguientes patentes estadounidenses: 3,862,193, 3,917,831, 3,944,576, 3,966,713, 3,983,144, 4,220,599, 4,292,251, 4,329, 296, 5,486,511, 5,545,634, 5,629,303, 5,753,639, 5.795,883, 5,855,905 y 5,872,114. En particular, la invención está relacionada con el descubrimiento de que los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar o prevenir las diversas condiciones descritas en
odalidades preferidas, Ri es hidrógeno, metilo, y R2, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo carbonilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno o hidroxi; R4 es hidrógeno o flúor; R5 no aparece o es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o metilo; A es oxígeno, =CH, C = CHOH o CH2; B es carbonilo, CH2, =CH o CHOH; R? es hidrógeno o metilo; o A y B forman juntos un [2,3-d]isoxazol o un [3,2-c]pirazol; las dobles ligaduras, siempre que están presentes, pueden estar en las posiciones 1,2; 4,5; 5,6; 9,10; 11,12; o en la posición 5,10 del anillo de esteroide; y C y D representan anillos glicopíranosilo. En otras modalidades preferidas, Ri, R3, R4 y R6 sort hidrógeno; R2 y R5 son metilo, A es metinilo y B es un carbonilo»; Ri, R3, R4 y Re son hidrógeno; R2 y R5 son metilo; A es metinilo y B es CHOH; Ri, R2 y R5 son metilo, R3, R4 y R6 son hidrógeno; A es metinilo y B es un carbonilo; Ri es etiío, R2 es metilo, R3, R4 y Re, son hidrógeno y A y B son metinílo; Rt, R2 y R5 son metilo, R3 es un grupo hídroxi, R es flúor, R6 es hidrógeno, A es metinilo y B es un carbonilo; R,, R2 y R5 son metilo, R3, R4 y R6 son hidrógeno y A y B forman un anillo pirazol; R^ R3, R , R5 y R6 son hidrógeno; R2 es metilo, A es metinilo y B es un carbonilo; R,, R2 y R5 son metilo, R3, R4 y R6 son hidrógeno, A es metinilo y B es CHOH; Ri y R2 son metilo, R3 y R6 son hidrógeno, R5 y R4 no aparecen, A es metinilo, B es un grupo carbonílo, y hay una doble ligadura entre las posiciones 9 y 10 del anillo de esteroide; R,, R2 y R6 son metilo,
AiUjÉ-J -M-j-t.., ... ji.imL.l. ¿j.^,^ ., R3, R y Rs son hidrógeno; A es metinilo y B es un grupo carbonilo; R-_ es etilo, R2 es metilo, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, A es metinilo y B es un grupo carbonilo; R-_ es un grupo etinilo, R2 y R5 son metilo, R3, R4 y R6 son hidrógeno y A y B forman un grupo isoxazol; R^ R2 y R5 son metilo, R3, R4 y R6 son hidrógeno, A es oxígeno y B es un grupo carbonilo; R1 es un grupo acetilo, R2 y R5 son metilo, R3, R4 y R6 son hidrógeno, A es CHR13, donde R13 es metilo y B es un grupo carbonilo; R,, R3, R4 y R6 son hidrógeno; R2 y R5 son metilo, A es CHR13, donde R?3 es metilo y B es un grupo carbonilo; R3, R4 y R6 son hidrógeno, R2 y R5 son metilo, hay un carbonilo en la posición 17 del anillo esteroide, A es CHR13, donde R?3 es hidrógeno, B es CHOH y hay una doble ligadura entre las posiciones 5 y 6 del anillo de esteroide; o R, R , R3, R y R6 son hidrógeno, R2 y R5 son metilo, A es CHR13, donde R13 es hidrógeno y B es un grupo carbonilo. Se apreciará que la presente invención contempla cada una de las modalidades preferidas anteriores, de manera individual. También se aplica esto a cualesquiera listas o grupos indicados como preferidos, de cualquier manera en la presente. Los compuestos preferidos tienen una doble ligadura entre las posiciones 4 y 5 o las posiciones 5 y 6 del anillo de esteroide, y ligaduras simples en todas las demás posiciones del anillo de esteroide. Los compuestos preferidos incluyen, pero sin limitación a ellos: testosterona, 17ß-glucosida, 4-androstenodiol-17ß-
consecuencias adversas de la baja masa muscular, y detener y/o invertir el deterioro ulterior del tejido muscular. Los compuestos definidos aquí también pueden ser administrados a animales machos, como un anticonceptivo. En una modalidad preferida, se puede combinar los compuestos y/o se los puede administrar conjuntamente con un compuesto progestacional, tal como progesterona [véase Zhengweí, Y. y coautores, Fert. Steril., 59: 89-95 (1998); Meriggiola, M. C. y coautores, Fert. Steril., 68: 844-850 (1997); y Wu, F. C. W. y coautores, J. Clin. Endocrin. Met., 84: 112-122 (1999), para métodos relacionados con la testosterona y sus derivados]. Así pues, los compuestos de la invención pueden ser administrados junto con el compuesto progestacionaf, ya sea como formas de dosis separada o como- unat composición farmacéutica unitaria. Por unidades glicosídicas se quiere decir glicopiranosilo o glicofuranosilo, así como sus derivados de aminoazúcar. Los residuos pueden ser homopolímeros, aleatorios o alternantes o sus copolímeros de bloques. Las unidades glicosídicas tienen grupos hidroxi libres que pueden ser esterificados opcionalmente, por ejemplo, por acílación con un grupo R?2-(C = O), donde R?2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arílo sustituido o no sustituido de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono. Se prefiere que los grupos acilo sean acetilo o propionilo. Otros grupos R12 preferidos son: fenilo, nitrofenilo, halogenofenilo, fenilo sustituido con alquilo inferior, fenilo
sustituido con alcoxi inferior y similares; o bencilo, bencilo sustituido con alcoxi inferior y similares. Los compuestos útiles en la práctica de la invención contienen por lo menos una glicosida o un residuo de ortoéster de glicosida, de preferencia en la posición 3 o 17. Es preferible que la glicosida o el ortoéster de glicosida esté enlazado a través del carbono 1 a la posición 17 de las moléculas de base de testosterona y estanolona, y a la posición 3 de las moléculas de base de prasterona. La glicosida puede comprender hasta 20 unidades glicosídicas, inclusive. Sin embargo, se prefiere aquellas que tienen menos de diez, más preferible, las que tienen tres o menos unidades glicosídicas. Son ejemplos específicos aquellas que contienen una o dos unidades glicosídicas en al residuo glicosida. En general es útil la glicosida total o parcialmente esterificada, como un intermediario definido en la síntesis det material desacilado. Entre las estructuras glicopiranosílo posibles, preferidas, están la glucosa, la mannosa, la galactosa, la gulosa, la alosa, la altrosa, la idosa o la talosa. Las estructuras furanosilo preferidas son derivadas de fructosa, arabinosa o xilosa. Entre las diglicosidas preferidas están la sacarosa, la celobiosa, la maltosa, la lactosa, la trehalosa, la gentiobiosa y la melibiosa. Las triglicosídas preferidas incluyen rafinosa y gentianosa. Los derivados amino preferidos son: N-acetil-D-galactosamina, N-acetil-
iét¿k4.*ú«L~k úL¡&j, «¡r i »,».,. -r -, f,r.*+r*t*.+,ñ .,,» . -. ttM.. . .. _..._. ^.¡^ut..^ .„, „ , _,,. „ _, ¿e¿.?¿_\ D-glucosamina, N-acetil-D-mannosamina, ácido N- acetilneuramínico, D-glucosamina, lixosilamina, D-galactosamina y similares. Cuando está presente más de una unidad glicosídica en 5 un solo grupo hidroxi, es decir, residuos diglícosídicos o poliglicosídicos, los anillos glicosídicos individuales pueden estar unidos mediante ligaduras 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 o 1-6; muy preferible, 1-2, 1-4 y 1-6. Las ligaduras entre los anillos glicosídicos individuales pueden ser a o ß. 0 Los derivados glicosídicos solubles en agua, de los compuestos mencionados más arriba, pueden ser obtenidos da acuerdo con los métodos generales descritos por Holick en US-A- 4,410,515, cuyos contenidos quedan incorporados en su totalidad, aquí, por medio de esta referencia. Se puede obtener compuestos 5 ortoéster de glicosilo de acuerdo con US-A- 4,521,410, cuyos contenidos quedan incorporados en su totalidad aquí, por medio de esta referencia. Los ortoésteres glicosílicos de testosterona preferidos son 17ß-(a1-D-glucopiranosil-1 \2'-ortoacetato) de testosterona y 17-ß-1 -glucopiranosil-1 ',2'-ortoacetato de 0 testosterona. Se puede administrar los compuestos de la invención en cualquier portador apropiado, farmacéuticamente aceptable, para administración oral, puesto que las glicosidas de testosterona y sus derivados son biológicamente activos cuando son administrados 5 oralmente, que es la ruta preferida. También se puede administrar
los compuestos de la invención en cualquier portador farmacéutico apropiado para administración parenteraf, intramuscular o tópica. Pueden ser administrados por cualquier medio que trate la deficiencia de andrógeno y el hipogonadismo y las condiciones relacionadas, tales como osteoporosis, disfunción sexual y pérdida de peso; trate o prevenga la masa disminuida de músculo o el incremento en la masa muscular, especialmente en humanos de edad avanzada o en pacientes que sufran de debilitación muscular, SIDA o cualquier enfermedad debilitante. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por cualquier medio por medio del cual los compuestos funcionen como anticonceptivos masculinos. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, la clase de tratamiento concurrente, sí lo hay, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza def efecto deseado. Una dosis diaria sistémica, ejemplar, es aproximadamente de 0.001 a 100.0 mg/kg de peso del cuerpo. Normalmente alrededor de 0.01 a 10.0 mg/kg de peso del cuerpo, de glicosida u ortoéster de glicosída, en una o más dosis por día, son efectivos para obtener los resultados deseados. Quien tenga experiencia ordinaria en la técnica puede determinar las dosis y las concentraciones óptimas para los demás compuestos activos de testosterona y los compuestos ortoéster de glicosida, con sólo experimentación rutinaria. Se puede emplear los compuestos en formas de dosis,
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tales como tabletas, cápsulas o paquetes de polvo, o como soluciones líquidas, suspensiones o elixires para administración oral, así como líq uidos estériles para formu laciones tales como soluciones o suspensiones para uso parenteral . Se puede usar un vehículo lípido en administración parenteral. También se podría ad ministrar los compuestos por medio de parches tópicos, ungüentos, geles u otras aplicaciones transdérmicas. En tales composiciones el ingrediente activo ordinariamente estará presente en u na cantidad de por lo. menos 0.1 por ciento en peso , con base en el peso total de la composición , y no más de 90 por ciento en peso. Un portador farmacéuticamente inerte es preferible , taf como etanol al 95 por ciento, aceites vegetales, propilenglicoles, reguladores de salina, aceite de ajonjolí, etc. Se hace referencia a Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18a . edición , Gennaro y otros (editores), 1990, para los métodos de preparación de las composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención junto con un compuesto progestacional, tal como progesterona, donde cad a compuesto está presente en u na cantidad efectiva para inducir la anticoncepción en un animal macho. Dichas composiciones farmacéuticas también pueden compre nder un portador farmacéuticamente aceptable, como se describe aqu í . Los compuestos administrados de preferencia son sustancia lmente puros, mediante lo cual se qu iere decir que se crea los compuestos mediante síntesis química y/o son sustancialmente libres de sustancias químicas que pueden acompañar a los compuestos en estado natural, según se evidencia mediante cromatografía de capa fina (TLC) o cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC) (véase el ejemplo 3). Se debe notar que algunos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros ceto/enol. Además, algunos de los compuestos pueden existir como estereoisómeros, incluyendo isómeros ópticos. La invención incluye todos los estereoisómeros y tanto las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros, así como los enantiómeros individuales que) pueden ser preparados de acuerdo con métodos que son bfeni conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. Se ilustrará ahora adicionalmente la presente invención) por medio de los siguientes ejemplos que tienen únicamente e? propósito de ¡lustrar y que no están destinados a limitar, a menos que se especifique de otra manera. Todas las patentes, las solicitudes de patente y las publicaciones citadas aquí, quedar» incorporadas por medio de la referencia, en su totalidad.
EJEMPLO 1 SÍNTESIS ORGÁNICA DE TESTOSTERONA-GLUCOSIDA
La secuencia de síntesis se inicia partiendo con testosterona, que puede ser adquirida en el comercio de Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO, E. U. A. (T-1500). La acetobromo-a- D-glucosa, el azúcar bromado usado en la conjugación, puede ser adquirido en el comercio de Sigma Chemical Co. (A-1750). El nombre de la IUPAC para la acetobromo-a-D-glucosa es bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosilo (CAS # 572-09-8). Se obtuvo las sales de cadmio de Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wl, E. U. A., y se las usa sin purificación adicional. Se adquirió el fluoruro de plata y el nitrato de plata de Aldrich Chemical Co., Inc., y se los usó sin purificación adicional. También se adquirió el metasilicato de sodio hidratado, la valerotactona y ef anhídrido maleico de Aldrich, y se los usó sin purificación ulterior, para la síntesis de silicato de plata y de safes de plata de ácidos carboxílicos. Se preparó el silicato de plata para la conjugación e} acetobromo-a-D-glucosa a partir de fluoruro de plata y metasilicato de sodio. Se usó nitrato de plata en la preparación de carboxilatos de plata, ya sea por cambio de anión sodio del carboxilato o las sales de lantánido, de preferencia carboxilatos de uranio, por el anión plata. Las sales de plata fueron preparadas de manera reciente y se las secó antes de usarlas. La secuencia de síntesis comprende conjugar la testosterona con acetobromo-a-D-glucosa con sales tales como carbonato de cadmio o acetato de cadmio en solventes inertes, como benceno, tolueno o xileno; donde los materiales de partida y los productos fueron solubles en caliente. Se llevó a cabo las reacciones de las sales de plata cerca de la temperatura ambiente
en solventes orgánicos clorados, como diclorometano, éter o acetonitrilo.
EJEMPLO 2 TESTOSTERONA-17-ft-(2'.3',4'.6'-TETRA-0-ACETIL-ß-D- GLUCOPIRANOSA) (TETRAACETATO DE TESTOSTERONA- GLUCOSIDA)
Se añadió 2.3 g de testosterona (8 mmol) y 3.94 g (9.6 mmol) de acetobromo-a-D-glucosa a una suspensión de 2.06 g de carbonato de cadmio en 100 ml de xileno. Se calentó al reflujo la suspensión y se agitó bajo atmósfera inerte durante alrededor de cinco horas, tiempo durante el cual se completó esencialmente fa reacción. Se vigiló el avance de la reacción mediante placas de TLC en fase inversa. La reacción dio un tinte azul a la superficie del cadmio. Se evaporó la mezcla de reacción para eliminar los xilenos a presión reducida y se cromatografió sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo y hexano, lo que dio por resultado el tetraacetato del título como un sólido cristalino (1.1 g en éter dietílico). Se recuperó 1 g de testosterona y se lo usó en reacciones subsecuentes, sin ninguna purificación.
EJEMPLO 3 TESTOSTERONA-17-ß-1'-ß'-D-GLUCOPlRANOSA: TESTOSTERONA-GLUCOSIDA
,.__. __.. __ .,„......>.^..[l miinini Se añadió una mezcla de 5.76 g (20 mmol) de testosterona y 9.86 g (24 mmol) de acetobromo-a-D-glucosa a acetato de cadmio seco, recién preparado (a partir de 5.4 g de 5 dihidrato, 20 mmol), suspendido en 85 ml de benceno seco. Se dejó al reflujo la mezcla durante tres horas, tiempo durante el cual se encontró que se había completado esencialmente la reacción. Hubo un tinte distintivo tirando a púrpura en la superficie def cadmio durante el inicio de la reacción. Se obtuvo 3.2 g de 0 testosterd*ha y 2.6 g de tetraacetato d.e testosterona, como sólidos blancos, después de la cromatografía. Se disolvió 1 g del tetraacetato de testosterona- glucosida en 80 ml de metanol y se le añadió 4 g de resina Dowexv 550A-OH. Se calentó al reflujo la suspensión agitada durante 5 cuatro horas, tiempo durante el cual se completó la reacción. Se aisló el producto eliminando por filtración la resina, eliminando por evaporación los solventes y cristalizando la goma cruda en acetato de etilo, lo que dio 800 mg de cristales blancos.
5
Datos espectrales: ** Espectro de resonancia nuclear del tetraacetato de testosterona-ß-glucosida: d 0.9 (singulete, 3H, 18 metilo angular); 5 d 1.1 (singulete, 3H, metilo angular); cuatro singuletes traslapantes centrados a d 2.0 (grupos metilo de acetato); d 5.7 (singulete, 1H, enona); d 5.25 a 4.9 (tres tripletes 3H traslapantes; constante de 10 acoplamiento 10 hertz); d 4.5 (1H; doblete, constante de acoplamiento, 10.2 hertz; que significa una ligadura beta-glucosídica); d 3.2-4.25 (4H; 3 protones def residuo azúcar y 1H de (a posición 17). 15 Espectro de resonancia magnética nuclear de testosterona-17-ß-glucosida. d 0.9 (singulete, 3H, metilo C18); d 1.1 (singulete, 3H, metilo angular); d 0.91-2.5 (multipletes complejos para 20H, protones 20 CH2 y CH); d 5.8 (singulete, 1H, enona); d 4.3 (doblete, constante de acoplamiento 9.8 hertz, 1H, hidrógeno de azúcar anomérico); d 3.2-3.9 (multipletes, 7H, 1 protón de la posición 17 del 25 esteroide y el esto del azúcar).
Espectro de masa: El bombardeo con ion sodio dio un ion molecular a 473.27, es decir, que corresponde al peso molecular de 450.27, lo que concuerda con la estructura. Análisis de HPLC: La HPLC de fase inversa, usando una columna C18, dio un solo pico. Tiempo de retención: 5.04, usando una mezcla (2:1) de agua:metanol.
10 EJEMPLO 4 17-ß-0-,1'-ß-GLUCOPIRANOSIL1-3-ANDROSTERONA: ESTANOLONA-GLUCOSIDA
Se calentó al reflujo bajo argón una mezcla de 6 § 6& 15 carbonato de cadmio, 2 g de estanolona y 6.8 g de acetobromo-a-D- glucosa, como una suspensión en 80 ml de tolueno seco. Se eliminó por azeótropo la humedad de los materiales de partida usando un aparato de Dean-Stark. Se dejó al reflujo la mezcla durante otras cinco horas. El examen por TLC mostró que se había 20 completado la reacción (se usó una solución al 2% de sulfato de cobre en ácido sulfúrico al 10% para teñir). Se enfrió la mezcla de reacción y se la sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. Se obtuvo tetraacetato de estanolona-glucosida (17-ß-0-[1'- ß'-2',3',4',6'-tetra-O-acetil-glucopiranosil]-3-androstanona) como un 25 sólido gomoso. Se añadió éter dietílico seco y se cristalizó el
producto como un sólido blanco (2.4 g). Se dejó al reflujo, bajo argón, durante seis horas, 1.8 g de tetraacetato de etanolona-glucosida y 5.8 g de resina Dowex-110 OH en 60 ml de metanol. Se filtró la mezcla mientras estaba caliente y se evaporó el solvente. El producto cristalizó como un sólido duro.. Se pulverizó y lavó con una mezcla al 50% de acetato de etilo/éter. Se recogió y secó el sólido. El producto, estanolona-glucosida (17-ß-O-[1 '-ß'-glucopiranosil]-3-androstanona), pesó 850 mg y se encontró que era homogéneo por medios espectroscópicos. Datos espectrales: Espectro de resonancia magnética nuclear del tetraacetato de estanolona-glucosida (CDCI3): d 5.3 a 3.5 (8H, H de azúcar y H de C17), d 1.9 a 2.1 (singuletes traslapantes, 12H, acetatos), d 2.4 a 0.8 (multípletes, H alifático, 22H), d 1.0 (singulete, 3H, metilo); y d 0 7 (singulete, 3H, C18-CH3). Espectro de masa: Ion molecular con Na+ a 653.3 amu, que corresponde a 620.3 amu. El valor teórico esperado es 620.3 amu. Espectro de resonancia magnética nuclear de la estanolona-glucosida, en sulfóxido de dimetílo deuterado: d 0.7 (singulete, 3H, CH3), d 0.9 (singulete, 3H, CH3), d 4.1 (doblete, acoplamiento anomérico 8 Hz, 1H,
?.»tf?᧠--,,-- ^^_ ...^^_^..____,.tA. j&áü ligadura ß), d 0.75 a 2.5 (multipletes, H alifático, 22H), d 2.8 a 4.7 (multipletes, H de azúcar y H de C17, 7H). Espectro de masa: Se obtuvo ion molecular con Na+ a 475.4 amu, que corresponde a 452.4 amu. El valor teórico esperado era de 475.4 amu.
EJEMPLO 5 5-ANDROSTEN-3-ß-Q-(1'-ß'-GLUCOPIRANOSIL)-17-ONA: PRASTERONA-GLUCOSIDA
Se calentó al reflujo, bajo argón, una mezcla de 5.0 g de deshidroisoandrosterona, 13.8 g de carbonato de cadmio y 13.0 g de acetobromo-a-D-glucosa en 200 ml de tolueno. Se eliminó la humedad de los reactivos usando un aparato de Dean-Stark. Se dejó el reflujo la mezcla durante otras cinco horas. El examen mediante TLC reveló que la reacción se había completado esencialmente. Se separó el producto como una suspensión espesa mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Se obtuvo el producto, tetraacetato de prasterona-glucosida [5-androsten-3-ß-O- (1'-ß'-2',3',4',6'-tetra-O-acetil)-glucopiranosil-17-ona) como un sólido cristalino (5.9 g). Se dejó al reflujo bajo argón, durante ocho horas, una mezcla de 2.0 g de tetraacetato de prasterona-glucosida en 60 ml
de metanol y 6 g de resina Dowex-110-OH. Se filtró la mezcla mientras estaba caliente y se evaporó hasta sequedad. La trituración del sólido con una mezcla al 50% de acetato de etilo/éter dejó un sólido blanco. Se filtró el sólido y se lavó con éter para producir 670 mg de prasterona-glucosida pura (5-androsten-3-ß-O- (1'-ß'-glucopiranosil)-17-ona). Datos espectrales: Espectro de resonancia magnética nuclear del tetraacetato de prasterona-glucosida: d 4.52 (doblete, 7.5 Hz, H anomérico, ligadura ß), d 5.4-3.4 (multipletes, H de azúcar y H de C3, y H vinílico de C6, 9H) y d 0.8 y 1.0 (dos singuletes, CH3, 6H), d 2.0 a 2.1 (cuatro singuletes traslapantes, acetatos, 12H) y d 1.0 a 2.5 (multipletes, H alifático, 19H). Espectro de masa: Se obtuvo ion molecular con Na+ a 641.4, que corresponde a 618.4 amu. El valor teórico esperado era de 618.5 amu. Resonancia magnética nuclear de prasterona-glucosida: (d6-DMSO): d 0.8 y 0.95 (dos singuletes, CH36H); d 1.0 a 2.4 (multipletes, H alifático, 19H), d 2.7 a 4.3 (multipletes, 8H, H de azúcar y H de C3, y H
anomérico es un doblete, 8 Hz, a d 4.2) y d 5.3 (síngulete amplio, H vinílico, 1H). Espectro de masa: Se obtuvo ¡on molecular con Na+ a 473.2, que corresponde a 450.2 amu. El valor teórico esperado era de 450.4 amu.
EJEMPLO 6 TESir?STERONA-17-ß-1'-ß'-D-GLUCOPIRANOSA: TESTOSTERONA-GLUCOSIDA
Se añadió 1.15 g (4 mmol) de testosterona y 1.97 g (4.8 mmol) de acetobromo-a-glucosa a una suspensión de 4 g de exceso de silicato de plata en 50 ml de diclorometano. Se agitó la reacción durante un periodo de 5 horas a la temperatura ambiente y durante ese periodo se consumió la totalidad de la testosterona. Después de eliminar los sólidos y de evaporar el solvente se usó el producto tal cual en la desacetilación, como en el ejemplo 3. Se recristalizó en acetato de etilo el producto procedente de la desacetilación, para producir 900 mg de la testosterona beta-glucosilada deseada. Las características espectrales de los •compuestos aislados en estos experimentos fueron idénticas a las de los compuestos descritos en los ejemplos 2 y 3.
EJEMPLO 7
S-ANPROSTEN-S-ß-O-M'-ß'-GLUCOPIRANOSID-^-ONA. PRASTERONA-GLUCOSIDA
Se agitó una mezcla de 1 g de deshidroisoandrosterona y 2.5 g de silicato de plata en 50 ml de diclorometano, a cero grados Celsius. Se añadió 2 g de acetobromo-a-D-glucosa y se calentó la mezcla a la temperatura ambiente. Después de tres horas se aisló el producto después de eliminar las sales de plata y de evaporar el solvente. Se aisló el tetraacetato de prasterona- glucosida en rendimiento casi cuantitativo. Los datos espectrales, son idénticos a los del compuesto descrito en el ejemplo 5.
EJEMPLO 8 ESTUDIO PARA DETERMINAR LA CAPACIDAD DE LA
TESTOSTERONA-GLUCOSIDA PARA INCREMENTAR LA TESTOSTERONA EN SUERO EN RATAS CASTRADAS
Procedimiento experimental: 1.- Se castró quince ratas machos Sprague-Dawley, de 200 g, y se las dejó recuperarse durante una semana en Charles River Laboratories. 2.- Se embarcó las ratas al Laboratory Animal Science
Center, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Boston, se las dispuso aleatoriamente, se las codificó, pesó y alojó individualmente en jaulas durante veinticuatro horas con alimento y
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agua ad libitum. Grupos de animales de prueba: C = control T|M = testosterona inyectada por vía intramuscular. T0 = testosterona administrada por vía oral G|M = testosterona-glucosida inyectada por vía intramuscular. G0 = testosterona-glucosida administrada por vía oral. 3.- Se anestesió las ratas con cetamina y se sacó 1.5 ml de sangre de cada animal, cortando con tijera la cola, y se> cauterizó las heridas con nitrato de plata. 4.- Se centrifugó las muestras de sangre para separar el suero, el cual fue trasladado con pipeta en tubos nuevos y se lo> congeló a -70°C. 5.- Se dosificó los animales diariamente durante seis días con 1 mg de testosterona, o un equivalente molar (1.56 mg) de testosterona-glucosida en 100 µl de EtOH al 25%/propilenglicof, mediante inyección intramuscular o administración oral. 6.- Cuatro horas después de la dosis final se anestesió las ratas con cetamina y se sacó 5 ml de sangre de cada animal por punción cardiaca y se envió a incineración los restos. 7.- Se centrifugó las muestras de sangre para separar el suero, que se pasó con pipeta a nuevos tubos, y se lo congeló a -70°C. Procedimiento analítico:
1.- Se descongeló las muestras de suero en un baño de hielo y se transfirió alícuotas de 50 µl a tubos de ensayo de borosilicato, de 12 x 75 mm, por triplicado. 2.- Se aplicó las muestras de alícuotas a un radio- inmunoanálisís de testosterona (Diagnostic Systems Laboratories; Webster, Texas, E. U. A.), para determinar las concentraciones de testosterona en el suero. 3.- Se determinó los valores de testosterona en el suero, en promedio, para cada animal, y se llevó a cabo un análisis estadístico en cada grupo de prueba para calcular las medias y las desviaciones de norma. Estos valores calculados están mostrados en la figura 1. La figura 1 es una gráfica de barras que muestra los efectos de la testosterona y de la testosterona-glucosida, inyectadas y administradas oralmente, sobre los niveles de testosterona en el suero de ratas machos castradas. Tal como se describió anteriormente las ratas machos castradas (3 animales por grupo) recibieron 1 mg de testosterona (prueba) o un equivalente molar (1.56 mg) de testosterona-glucosida (TG) en 100 µl de EtOH al 25%/propilenglicol, mediante inyección intramuscular (IM) o administración oral, diariamente durante seis días. Se tomó muestras de sangre cuatro horas después de la dosis final. Se determinó los niveles de testosterona en el suero para cada grupo por medio de radio-inmunoanálisís de testosterona. Las barras representan los niveles medios de testosterona en el suero ± la
desviación de norma para cada grupo. El asterisco (*) denota p <
%#-<- 0.001 frente a los animales de control . Los animales que recibieron testosterona oral tuvieron menores niveles de testosterona en la sangre q ue los animales q ue recibieron testosterona-glucosida, por vía oral e intramuscular. Los resultados demuestran que la testosterona-glucosida está biodisponible cuando se administra oralmente, así como por vía intramuscular, y es metabolizada fácilmente a testosterona.
Claims (53)
1.- Una andrógeno-glicosida, diferente de la testo ste rona-ß-D-glu cosida.
2.- Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula (III): donde la línea punteada representa una ligadura simple o doble; los anillos P y Q, independientemente, están saturados o parcialmente insaturados; R es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 20 unidades glicosídicas por residuo; o R es una porción ortoéster de glicosida de la fórmula (IV): „ donde el anillo semipunteado indicado en "C" es un anillo glieofuranosilo o glicopiranosilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con 5 cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o es naftilo; R9 es hidrógeno o un residuo glícosídico de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 20 unidades glicosida; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenílo de 2 10 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o RT y R2, junto con los átomos a los que están fijados, forman un grupo carbonilo; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o hidroxi; 15 R4, cuando está presente, es hidrógeno o un átomo de halógeno; R5, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R?4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 20 A es oxígeno, =CH >C = CHOH o es el grupo >CHR13, donde R13 es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o A y B juntos forman un anillo pirazol o isoxazol opcionalmente sustituidos; B es un grupo carbonilo, =CH, >CH2, >CHOR7 o =C(OR7)-. donde R7 25 es hidrógeno o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 20 unidades glicosida, o R7 es una porción ortoéster de glicosida de la fórmula (V): donde el anillo semipunteado indicado en "D" representa un anillo glicofuranosilo o glicopiranosilo; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 10 átomo de carbono, fenilo, fenilo sustituido con cloro1, flúor, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o es naftilo; y Rn es hidrógeno o un residuo glícosídico de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 20 unidades glicosida; y sus esteres; a condición de que, cuando R es hidrógeno, B sea >CHOR7 o = C(OR7)-, y R7 sea un residuo glicosídico o una porción ortoéster de glicosida; y a condición de que el compuesto no sea: testosterona-glucosida, 17ß-estrad i ol-17-glu cosida, 17ß-(ß-D-glucopiranosiloxi)-5a-androstan-3-ona, una glucopiranosida de androstenodiol, o un derivado 17-glucopiranosiloxi del análogo 3-oxo, 4- deshidro, 6-hidro de deshidroeplandrosterona.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A y B juntos forman un anillo [2,3- d]isoxazol o un anillo [3,2-c]pirazol.
4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizado además porque C y D representan anillos glicopiranosilo.
5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque R13 no es hidrógeno.
6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el compuesto es un ortoéster de glicosida.
7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque af menos un residuo glicosídico está acilado.
8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el sustituyente acilo es un grupo R12-(C = O)-, donde R?2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, o es aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono.
9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R12 es metilo.
10.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R,, R3, R14, R4 y R6 son hidrógeno; R2 y R5 son metilo; A es metmilo y B es un carbonilo.
11.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R,, R2 y R5 son metilo; R3, R14, R4 y R6 son hidrógeno, A es metinilo y B es un carbonilo.
12.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de fas reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque Ri es etilo, R2 es metilo, A y B son metinilo y R3, R4, R1 R5 y R6 son hidrógeno.
13.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R1f R2 y Rs son metilo; R3 es un grupo hidroxi; R4 es flúor, R6 y R? son hidrógeno, A es metinilo y B es un carbonilo.
14.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R1f R2 y Rs son metilo; R3, R1 , R y R5 son hidrógeno, y A y B forman un anillo pirazol.
15.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R,, R3, R4, R? y R6 son hidrógeno; R2 es metilo, A es metinilo y B es un carbonilo.
16.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R,, R2 y R5 son metilo; R3, R14, R4 y Re son hidrógeno, A es metmilo y B es CHOH.
17.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R1 y R2 son ?-A. .*.** metilo; R3, R 4, R4 y R6 son hidrógeno; R5 está ausente; A es metinilo; B es un grupo carbonilo y hay una doble ligadura entre las posiciones 9 y 10 del anillo esteroidal.
18.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R1t R2 y R6 son metilo; R3, R14, R4 y R5 son hidrógeno; A es metinilo y B es un grupo carbonilo.
19.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R. es etilo; R2 es metilo, R5, R4, R14, R5 y R6 son hidrógeno, A es metinilo y B es un grupo carbonilo.
20.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R es un grupo etinilo; R2 y R5 son metilo; R3, R14, R4 y R6 son hidrógeno, y A y forman un grupo isoxazol.
21.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R1f R2 y R5 son metilo; R3, R? , R y Re son hidrógeno; A es oxígeno y B es un grupo carbonilo.
22.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado R-_, R2 y R5 son metilo; R3, R14, R4 y R6 son hidrógeno; A es C = CHOH y B es un grupo carbonilo.
23.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque Ri, R3, R4, R? . R5 y Re son hidrógeno; R2 y R5 son metilo, A es metinilo y B es un grupo carbonilo.
24.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R1: R3, R1 , R4 y R6 son hidrógeno, R2 y R3 son metilo, A es metinilo y B es CHOH.
25.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R-, es un grupo acetilo, R2 y R5 son metilo; R3, R14, R4 y R5 son hidrógeno, A es CHR13, donde R13 es metilo y B es un grupo carbonilo.
26.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R,, R3, Rí4, R y R6 son hidrógeno; R2 y R5 son metilo; A es CHR13, donde RS3 es metilo, y B es un grupo carbonilo.
27.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R, R,, R3„ R „ R?4 y R6 son hidrógeno; R2 y R5 son metilo, A es CHR 3 donde R13 es hidrógeno, y B es un grupo carbonílo.
28.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque hay un grupo carbonilo en la posición 17 de la estructura del anillo esteroidal.
29.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R3, R4, R14 y R6 son hidrógeno; R2 y R5 son metilo; hay un carbonilo en la posición 17 del anillo esteroidal; A es CHR13 donde R?3 es hidrógeno; B es CHOH y hay una doble ligadura entre las .JÜ ? posiciones 5 y 6 del anillo esteroidal.
30.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el compuesto es 5a-dihidrotestosterona-17ß-glucosida, metiltestosterona-17ß- glucosida, etilestrenol-17ß-glucosida, fluoximesterona-17ß- glu cosida, es tanozolol-17ß-glu cosida,, nandrolona-17ß-glu cosida, metandriol-17ß-glu cosida,, metiltr i enolona-17ß-glu cosida, dimetil- 19-no rt esto ste rona-17 ß-glu cosida,, nop re tandrolona-17ß-glu cosida, danazol-17ß-glucosida, oxandrolona-17ß-glucosida, oximetolona- 17ß-glucosida, metandrostenolona-17ß-glucosida,, mibolerona-17ß- glucosida, boldenona-17ß-glucosida, 4-androstenodiol-17ß- glucosida,, metenolona-17ß-glucosida,, tibolona-17ß-glu cosida,, estanolona-17ß-glucosida,, prasterona-3ß-glucosida o su ortoéster.
31.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque es 17-ß-O-(1'-ß'- glucopiranosil)3-androsterona.
32.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque es 5-androsten-3-ß-O-(1 '-ß'- glucopiranosíl)-17-ona.
33.- Una andrógeno-glicosida para uso en terapia.
34.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para uso en terapia.
35.- Testosterona-ß-D-glucosida para uso en terapia.
36.- 5a-dihidrotestosterona-17ß-glucosida, para uso en terapia.
37.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un portador farmacéuticamente aceptable para él.
38.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque comprende adicionalmente un compuesto progestacional.
39.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para incrementar la masa muscular en un animal.
40.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hipogonadal en un animal.
41.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una deficiencia andrógena en un animal.
42.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual en un animal.
43.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para tratar la osteoporosis en un animal.
44.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad debilitante en un animal.
45.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un humano que sufre de SIDA.
46.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un humano que sufre de pérdida de peso.
47.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en la fabricación de un medicamento para inhibir la concepción en un animal macho.
48.- El uso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque también se usa un compuesto que tiene actividad progestacional.
49.- El uso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque el compuesto que tiene actividad progestacional es progesterona.
50.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 49, caracterizado porque está adaptado para administrar el compuesto en una cantidad que varía desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 100.0 mg/kg de peso del cuerpo, por día. ...¿¿&..-...^_..í-.íí. J ai.i-t
51.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 50, caracterizado además porque el medicamento es para administración oral
52.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 51, caracterizado además porque el animal es un humano.
53.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 51, caracterizado además porque el animal es una persona de edad avanzada.
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| US20050107310A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-05-19 | Holick Michael F. | Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| US3053865A (en) | 1958-03-19 | 1962-09-11 | Merck & Co Inc | Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes |
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| US3862193A (en) | 1970-12-02 | 1975-01-21 | Ortho Pharma Corp | O-(nitroaryl) oximes of 3-keto steroids |
| GB1338547A (en) * | 1971-04-20 | 1973-11-28 | Syntex Corp | 17beta-tetrahydropyran-4-yloxy- steroids |
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| US3733318A (en) | 1972-03-23 | 1973-05-15 | Syntex Corp | 21-orthoesters of cortical steroids and methods of preparing same |
| SE378109B (es) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
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| NL7317358A (nl) | 1973-12-19 | 1975-06-23 | Akzo Nv | Nieuwe 11(beta)-alkylsteroiden van de oestraanreeks. |
| NL189235C (nl) | 1974-02-28 | 1993-02-16 | Akzo Nv | Werkwijze voor de bereiding van een oraal toe te dienen farmaceutisch preparaat met androgene werking. |
| DE2410443A1 (de) | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | 11beta-fluor-androstene |
| DE2519645C2 (de) | 1975-05-02 | 1982-08-26 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Verpackungsanlage |
| NL7613248A (nl) | 1976-11-26 | 1978-05-30 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters. |
| NL7701384A (nl) | 1977-02-10 | 1978-08-14 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks. |
| GB1560274A (en) | 1977-02-28 | 1980-02-06 | Ici Ltd | Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity |
| EP0002097B1 (en) | 1977-08-22 | 1981-08-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2817157A1 (de) | 1978-04-17 | 1979-10-25 | Schering Ag | Verwendung von antioestrogenen und antigonadotrop wirkenden antiandrogenen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie |
| US4201029A (en) | 1978-08-14 | 1980-05-06 | Automated Packaging Systems, Inc. | Method and apparatus for packaging |
| EP0011372B1 (en) | 1978-11-07 | 1983-02-09 | Imperial Chemical Industries Plc | 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives |
| US4410515A (en) | 1981-04-01 | 1983-10-18 | Massachusetts General Hospital | Vitamin D glycosides and a method of use |
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4656187A (en) | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
| WO1984004041A1 (en) | 1983-04-14 | 1984-10-25 | Univ California | Colon-specific drug delivery system |
| CA1229604A (en) | 1984-02-14 | 1987-11-24 | Lorne J. Brandes | Aminoalkyl ethers of phenols as antiproliferative anticancer agents |
| US4521410A (en) | 1984-05-03 | 1985-06-04 | The General Hospital Corporation | Vitamin D glycosyl orthoesters |
| US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| GB8604528D0 (en) | 1986-02-24 | 1986-04-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB8615916D0 (en) | 1986-06-30 | 1986-08-06 | Amersham Int Plc | Bone-seeking complexes of technetium-99m |
| US5024833A (en) | 1988-03-10 | 1991-06-18 | Industrial Farmaceutica Serono Spa | Combined interferon/antiestrogen therapy for treatment of breast cancer |
| DE3733478A1 (de) | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| US5540925A (en) | 1988-04-06 | 1996-07-30 | Alfacell Corporation | Compositions comprising ONCONASE (TM) and STELAZINE (TM) or TAMOXIFEN (TM) |
| US5196409A (en) | 1989-08-20 | 1993-03-23 | Yissum, Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Bisphosphonates, pharmaceutical compositions, and process for the treatment of irregularities in calcium metabolism |
| IL91362A0 (en) | 1989-08-20 | 1990-03-19 | Yissum Res Dev Co | Bisphosphonates,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5134001A (en) | 1990-08-07 | 1992-07-28 | Mobil Oil Corporation | Liminated multilayer film composite and heat sealed bag made therefrom |
| ES2072015T3 (es) | 1990-08-21 | 1995-07-01 | Upjohn Co | Derivados del acido bisfosfonico como agente anti-artritico. |
| US5189212A (en) | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
| US5219548A (en) | 1990-10-01 | 1993-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof |
| EP0561948B1 (en) | 1990-12-07 | 1995-04-05 | The Upjohn Company | Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents |
| US5183815A (en) | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
| US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
| US5103036A (en) | 1991-05-13 | 1992-04-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-alkenylidene-1,1-bisphosphonates |
| US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| HU222501B1 (hu) | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| ZA924811B (en) | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| US5260065A (en) | 1991-09-17 | 1993-11-09 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Blended lipid vesicles |
| US5196435A (en) | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| US5338837A (en) | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
| JP3141053B2 (ja) | 1991-12-26 | 2001-03-05 | アベンティス ファーマ株式会社 | ビスホスホン酸誘導体 |
| IT1259534B (it) | 1992-04-09 | 1996-03-20 | Cavanna Spa | Procedimento e dispositivo per il controllo del movimento di articoli, particolarmente per macchine confezionatrici |
| US5317015A (en) | 1992-05-01 | 1994-05-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Azacyclic bisphosphonates as anticholesterolemic agents |
| SK144694A3 (en) | 1992-05-29 | 1995-06-07 | Procter & Gamble Pharma | Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism |
| US5763611A (en) | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5753634A (en) | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5446203A (en) | 1992-08-25 | 1995-08-29 | New York University | Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes |
| US5409911A (en) | 1992-09-11 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin analog for treating osteoporosis |
| US5635495A (en) | 1992-10-09 | 1997-06-03 | The Upjohn Company | Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories |
| DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| JPH08505147A (ja) | 1992-12-29 | 1996-06-04 | エフ． ホリック、マイケル | 骨粗鬆症の治療又は予防に関するビタミンｄグリコシドの用途 |
| DK0678097T3 (da) | 1993-01-08 | 2000-02-07 | Astra Ab | Hidtil ukendte colon- eller ileumspecifikke steroidderivater |
| ES2227523T3 (es) | 1993-01-19 | 2005-04-01 | Endorecherche Inc. | Usos terapeuticos y sistemas de suministro de deshidroepiandrosterona. |
| US5844001A (en) | 1993-02-26 | 1998-12-01 | Research Development Foundation | Combination platinum chemotherapeutic/antiestrogen therapy for human cancers |
| US5403829A (en) | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
| DE4312034A1 (de) | 1993-04-13 | 1994-10-20 | Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med | Neuartige Androgene und Anabolika |
| US5486511A (en) | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| TW369521B (en) | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| CA2172983A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-04-06 | Kei Sugai | 21-substituted steroid compound |
| US5461065A (en) | 1993-10-15 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
| US5418252A (en) | 1993-10-15 | 1995-05-23 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting cartilage degradation |
| CN1058390C (zh) | 1993-10-15 | 2000-11-15 | 伊莱利利公司 | 苯并噻吩类化合物的用途 |
| US5441964A (en) | 1993-10-15 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene |
| DE4335876A1 (de) | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
| US5447941A (en) | 1993-12-21 | 1995-09-05 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes |
| US5521198A (en) | 1993-12-21 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting autoimmune diseases |
| US5439923A (en) | 1993-12-21 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting seborrhea and acne |
| US5441966A (en) | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting Turner's syndrome |
| US5451589A (en) | 1993-12-21 | 1995-09-19 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism |
| US5439931A (en) | 1993-12-21 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Method for increasing libido in post-menopausal women |
| US5462950A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-31 | Eli Lilly And Company | Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore |
| US5446053A (en) | 1993-12-21 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding |
| US5578613A (en) | 1993-12-21 | 1996-11-26 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss |
| US5476862A (en) | 1993-12-21 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing thrombomodulin expression |
| US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
| US5461064A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| US5552415A (en) | 1993-12-21 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting Alzheimer's Disease |
| US5593987A (en) | 1993-12-21 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting breast disorders |
| US5672610A (en) | 1993-12-21 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing macrophage function |
| CZ321394A3 (en) | 1993-12-21 | 1995-08-16 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia |
| US5441965A (en) | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting thrombin |
| US5574047A (en) | 1993-12-21 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting imperfect tissue repair |
| US5534526A (en) | 1993-12-21 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome |
| US5451590A (en) | 1993-12-21 | 1995-09-19 | Eli Lilly & Co. | Methods of inhibiting sexual precocity |
| US5708009A (en) | 1993-12-21 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting myeloperoxidase activity |
| US5492927A (en) | 1993-12-21 | 1996-02-20 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy |
| US5591753A (en) | 1994-01-28 | 1997-01-07 | Eli Lilly And Company | Combination treatment for osteoporosis |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| US5811120A (en) | 1994-03-02 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
| US5972383A (en) | 1994-03-02 | 1999-10-26 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
| DE4407742C1 (de) | 1994-03-08 | 1995-06-22 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermales System in Form eines Pflasters mit einem Tamoxifen-Derivat |
| CA2145614A1 (en) | 1994-03-31 | 1995-10-01 | Jeffrey A. Dodge | Intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds |
| JPH09511927A (ja) | 1994-04-18 | 1997-12-02 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 歯槽骨へのビスホスホネート類のイオン導入デリバリー |
| US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
| US5604248A (en) | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5567820A (en) | 1994-05-20 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Glucopyranoside benzothiophenes |
| US5470883A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-28 | Stromberg; Brent V. | Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate |
| US5466810A (en) | 1994-06-10 | 1995-11-14 | Eli Lilly And Company | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes |
| US5441986A (en) | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
| US5612317A (en) | 1994-08-04 | 1997-03-18 | Holick; Michael F. | Method for delivering estrogen |
| US5550123A (en) | 1994-08-22 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration |
| US5502074A (en) | 1994-08-22 | 1996-03-26 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for bone healing and fracture repair |
| US5496828A (en) | 1994-08-22 | 1996-03-05 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting ulcerative mucositis |
| US5494920A (en) | 1994-08-22 | 1996-02-27 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting viral replication |
| US5434166A (en) | 1994-08-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases |
| US5512296A (en) | 1994-08-22 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting neuronal damage |
| US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| CO4410190A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| US5658931A (en) | 1994-09-20 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds |
| US7501441B1 (en) | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| US5843964A (en) | 1994-09-22 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting endometrial mitoses |
| US5545641A (en) | 1994-10-20 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin |
| US5521214A (en) | 1995-01-25 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| US5484808A (en) | 1995-02-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting cell-cell adhesion |
| US5821254A (en) | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
| US5510357A (en) | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
| US5563054A (en) | 1995-03-31 | 1996-10-08 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of benzo[B]thiophene glucuronides |
| US5614639A (en) | 1995-03-31 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof |
| US6150336A (en) | 1995-05-29 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5622975A (en) | 1995-06-01 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration |
| US5843974A (en) | 1995-06-06 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se |
| US5616571A (en) | 1995-06-06 | 1997-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy |
| US5514826A (en) | 1995-06-07 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Vinyl sulfenic acid derivatives |
| US5569772A (en) | 1995-06-07 | 1996-10-29 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
| US5659087A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Diarylvinyl sulfoxides |
| DE19526146A1 (de) | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Schering Ag | Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5739307A (en) | 1995-08-28 | 1998-04-14 | Washington University | Polynucleotide encoding neurturin neurotrophic factor |
| US5902582A (en) | 1995-09-05 | 1999-05-11 | Chiron Corporation | Use of TFPI inhibitor for treatment of cancer |
| US5726168A (en) | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| US5731342A (en) | 1996-02-22 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods |
| ES2257756T3 (es) | 1996-03-12 | 2006-08-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nuevos profarmacos para la terapia de tumores y enfermedades inflamatorias. |
| DE19619045C1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-13 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen |
| US5843984A (en) | 1996-05-09 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Sulfated benzothiophene derivatives, methods of use and formulations containing same |
| US5753633A (en) | 1997-04-11 | 1998-05-19 | Colgate-Palmolive Company | Method of inhibiting bone resorption |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| JPH1175863A (ja) | 1997-07-10 | 1999-03-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−水酸化酵素および該酵素をコードするＤＮＡ |
| US6090843A (en) | 1997-08-11 | 2000-07-18 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
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Legal Events
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