JPH08505147A

JPH08505147A - 骨粗鬆症の治療又は予防に関するビタミンｄグリコシドの用途

Info

Publication number: JPH08505147A
Application number: JP6515425A
Authority: JP
Inventors: エフ．ホリック、マイケル
Original assignee: エフ．ホリック、マイケル
Priority date: 1992-12-29
Filing date: 1993-12-22
Publication date: 1996-06-04
Also published as: EP0676951A4; DE69331833D1; CA2152163A1; WO1994014411A1; EP0676951B1; US5508392A; EP0676951A1; AU5853894A; DK0676951T3; ES2173911T3; DE69331833T2

Abstract

(57)【要約】本発明はビタミンＤグリコシド、ビタミンＤオルトエステルグリコシド又はそれらのアナログの投与による骨粗鬆症の治療又は予防方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】骨粗鬆症の治療又は予防に関するビタミンＤグリコシドの用途発明の分野本発明は医化学の分野に関する。発明の背景閉経期の女性は骨質量をかなり喪失し、最終的にはオステオペニアを起こして、その後椎骨の突発性圧迫骨折と長骨の骨折を起こすことがよく知られている。この疾患は通常閉経後骨粗鬆症として知られ、女性の寿命が少くとも６０及び７０年の年齢に達する米国及びほとんどの他の諸国双方において、大きな医療問題を提起している。通常、骨痛と身体活動の減少をしばしば伴う疾患は、骨質量減少のＸ線証拠がある、１又は２箇所の椎骨圧迫骨折により診断される。この疾患はカルシウムを吸収する能力の減少、性ホルモン、特にエストロゲン及びアンドロゲンレベルの減少、及びネガティブなカルシウムバランスを伴うことが知られている。その疾患の治療方法はかなり多様であるが、今日まで現実に満足しうる治療は未知である。例えば、カルシウム補給だけではその疾患を防止又は治癒する上でうまくいかず、閉経後女性にある骨質量の急速な喪失を防ぐ上で有効であると報告された性ホルモン、特にエストロゲンの使用はその可能性のある発癌性の心配から問題であった。他の治療では、様々な結果が報告されているが、多用量のビタミンＤ、カルシウム及びフッ化物の組合せがあった。このアプローチの主要問題は、フッ化物が網状骨と呼ばれる構造的に不健全な骨を誘導し、加えて骨折頻度の増加と投与される多量のフッ化物に対する胃腸反応のようないくつかの副作用を生じることである。米国特許第４，７２５，５９６号明細書は、下記式（I）及び（II）を有する少くとも１種の化合物を投与することによる、骨質量の喪失で特徴付けられる代謝性骨疾患の治療又は予防方法について開示している：上記において、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は各々水素、ヒドロキシル、低級アルキル、アシル及びＯ‐アルキルからなる群より選択され、Ｒ₄は水素、ヒドロキシル、ケト、低級アルキル、アシル及びＯ‐アルキルからなる群より選択される。カルシトリオール（１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃）による骨粗鬆症の治療について開示しているTilyard，M．W．ら，N．Eng．J．Med．326 357-362 （1992）及びCaniggia．A．ら，Metabolism，39：43-49（1990）参照。しかしながら、この方法は高レベルのこれら化合物、例えば１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃が正常範囲より高い血中カルシウムレベルの増加及び付随する毒性を生じるという重大な欠点を有している。米国特許第４，４１０，５１５号明細書は、カルシウム及びリン代謝を維持する上で活性であって、動物で低カルシウム血症を治療する上で有用である、式（ III）を有する下記化合物について開示している：上記式中、Ｃ‐２２及びＣ‐２３位間の結合は単又は二重結合である；Ｒ²は水素、ＣＨ₃又はＣＨ₂ＣＨ₃である；Ｘは水素及び‐ＯＲ¹からなる群より選択され、ここでＲ¹は水素、又は残基当たり１〜２０のグリコシド単位を含む直鎖又は分岐鎖グリコシド残基である；但しＲ¹のうち少くとも１つはグリコシド残基である。発明の要旨本発明は、下記式を有する化合物の有効量を動物に投与することからなる、骨粗鬆症を有する又は骨粗鬆症になりやすい動物における骨粗鬆症の治療又は予防方法に関する：上記式中Ｃ‐２２及びＣ‐２３間の結合は単又は二重結合である；Ｙ²は水素、フッ素、メチル、エチル又はＯＲ¹である；Ｚ²はＦ、Ｈ又はＸ²である；Ｕは水素、‐ＯＨ又は‐Ｏ‐（Ｃ₂‐Ｃ₄アルキル）‐ＯＨである；Ｑ^aはＣＦ₃又はＣＨ₂Ｘ²である；Ｑ^bはＣＦ₃又はＣＨ₃である；Ｒは二重結合又はエポキシ基である；Ｘ¹及びＸ²は水素及びＯＲ¹からなる群より選択される；Ｒ¹は水素、又は残基当たり１〜２０のグリコシド単位を含む直鎖又は分岐鎖グリコシド残基であるか、あるいはＲ¹は下記式のオルトエステルグリコシド部分である：上記式中Ａはグリコフラノシル又はグリコピラノシル環を表す；Ｒ²は水素、低級アルキル（Ｃ₁‐Ｃ₄）、アラルキル（Ｃ₇‐Ｃ₁₀）又はアリールであるが、但しアリールはフェニル又はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ₁‐Ｃ₄アルキル、低級Ｃ₁‐Ｃ₄アルコキシで置換されたフェニル、あるいはナフチルである；Ｒ³は水素、又は残基当たり１〜２０のグリコシド単位を含む直鎖又は分岐鎖グリコシド残基である；ＷはＣＨ‐ＣＨ₃又はＯである；及びＶはＣＨ₂又はＯである；但しＷ及びＶの双方は共にＯではない；及び “＝＝＝”はＱ^a及びＱ^b間の単結合又はＱ^a及びＱ^b上の水素原子であるが、但し“＝＝＝”が単結合であるときＸ²はＨである；及び但しＲ¹のうち少くとも１つはグリコシド残基又はオルトエステルグリコシド部分である。好ましい態様の説明本発明は下記式（IV）を有する化合物が骨粗鬆症を治療及び予防する上で有用であるという発見に関する：上記式中Ｃ‐２２及びＣ‐２３間の結合は単又は二重結合である；Ｙ²は水素、フッ素、メチル、エチル又はＯＲ¹である；Ｚ²はＦ、Ｈ又はＸ²である；Ｕは水素、‐ＯＨ又は‐Ｏ‐（Ｃ₂‐Ｃ₄アルキル）‐ＯＨである；Ｑ^aはＣＦ₃又はＣＨ₂Ｘ²である；Ｑ^bはＣＦ₃又はＣＨ₃である；Ｒは二重結合又はエポキシ基である；Ｘ¹及びＸ²は水素及びＯＲ¹からなる群より選択される；Ｒ¹は水素、又は残基当たり１〜２０のグリコシド単位を含む直鎖又は分岐鎖グリコシド残基であるか、あるいはＲ¹は下記式（V）のオルトエステルグリコシド部分である：上記式中Ａはグリコフラノシル又はグリコピラノシル環を表す；Ｒ²は水素、低級アルキル、アラルキル又はアリールであるが、但しアリールはフェニル又はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ₁‐Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ ‐Ｃ₄アルコキシで置換されたフェニル、あるいはナフチルである；Ｒ³は水素、又は残基当たり１〜２０のグリコシド単位を含む直鎖又は分岐鎖グリコシド残基である；但しＲ¹のうち少くとも１つはグリコシド残基又はオルトエステルグリコシド部分である；ＷはＣＨ‐ＣＨ₃又はＯである；及びＶはＣＨ₂又はＯである；但しＷ及びＶの双方は共にＯではない；及び “＝＝＝”はＱ^a及びＱ^b間の単結合又はＱ^a及びＱ^b上の水素原子であるが、但し“＝＝＝”が単結合であるときＸ²はＨである。骨粗鬆症にかかり、式IVのビタミンＤグリコシド及びオルトエステルグリコシドで効果がある動物は、本発明に従い治療される。好ましい動物は、勿論ヒト、特に閉経前又は後の女性である。閉経前女性に投与される場合には、骨粗鬆症を防止することができる。閉経後女性に投与される場合には、上記骨粗鬆症の有害な結末を逆転して、これ以上の骨の劣化を阻止することができる。本発明のビタミンＤグリコシド及びオルトエステルグリコシドは、それらが骨からのカルシウム代謝を行わずに腸でカルシウム吸収を促進するという独特な利点を有している。このため、骨からのカルシウム代謝を行う１，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃とは異なり、式IVのビタミンＤグリコシド及びオルトエステルグリコシドは骨粗鬆症の治療に唯一合っている。グリコシド単位とは、グリコピラノシル又はグリコフラノシルと、それらのアミノ糖誘導体を意味する。その残基はホモポリマーでも、そのランダム、交互又はブロックコポリマーであってもよい。グリコシド単位は遊離ヒドロキシ基又は基Ｒ⁴‐（Ｃ＝Ｏ）‐でアシル化されたヒドロキシ基を有し、ここでＲ⁴は水素、低級Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10置換又は非置換アリール、又はＣ_7-16アラルキルである。好ましくは、Ｒ⁴はアセチル又はプロピオニル；フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、低級アルキル置換フェニル、低級アルコキシ置換フェニル等；又はベンジル、低級アルコキシ置換ベンジル等である。式（IV）の化合物がＣ‐２２位に二重結合及びＣ‐２４位にメチル基を有する場合には、それらはビタミンＤ₂の誘導体であり、その位置の結合が単結合であって、Ｃ₂₄アルキルの欠如がある場合には、それらはビタミンＤ₃の誘導体である。本発明の実施上有用な化合物は１、３、２４、２５又は２６位に少くとも１つのグリコシド残基を含んでいる。しかしながら、それらは２以上で５以内のグリコシド残基を同時に含んでいてもよい。ビタミンＤ₃又はＤ₂；１‐ヒドロキシビタミンＤ₂又はＤ₃；１，２４‐ジヒドロキシビタミンＤ₂及びＤ₃；１，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃及びＤ₂；２４，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃又はＤ₂；２５，２６‐ジヒドロキシビタミンＤ₃又はＤ₂；１，２４，２５‐トリヒドロキシビタミンＤ₃又はＤ₂；１，２５，２６‐トリヒドロキシビタミンＤ₃又はＤ₂から誘導されるグリコシドが好ましい。最も好ましくは１‐ヒドロキシビタミンＤ₃又はＤ₂、１，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃又はＤ₂、１，２４‐ジヒドロキシビタミンＤ₃、ビタミンＤの５，６‐エポキシ誘導体及びその代謝産物、２‐β‐（３‐ヒドロキシプロポキシ）‐１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃と、１，２５‐（ＯＨ）₂ビタミンＤ及び１‐（ＯＨ）ビタミンＤの側鎖フルオロ誘導体のグリコシドである。２０ ‐オキサ‐１α（ＯＨ）Ｄ、２０‐オキサ‐１α，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃、２２‐オキサ‐１α（ＯＨ）Ｄ₃及び２２‐オキサ‐１α，２５（ＯＨ）Ｄ₃を含めた２０及び２２‐オキサビタミンＤ誘導体と、ジヒドロタキステロール、５，６‐トランスビタミンＤ₃及びそれらの２５‐ヒドロキシ誘導体のようなプソイド‐１α ‐ヒドロキシビタミンＤ誘導体も好ましい。下記式を有するカルシポトリオールも好ましい： Krayballe，K.，Arch．Dermatol．125：1647（1989）参照。最も好ましいグリコシドにはビタミンＤ₃、３β‐（β‐Ｄ‐グルコピラノシド）；ビタミンＤ₃、３β‐（β‐Ｄ‐フルクトフラノシド）；ビタミンＤ₃、３ β‐（ガラクトシル）；ビタミンＤ₃、３β‐（β‐マルトシド）；ビタミンＤ₃ 、３β‐（β‐ラクトシド）；ビタミンＤ₃、β‐（β‐トレハロシド）；ビタミンＤ₃、３β‐ラフィノシド；ビタミンＤ₃、３β‐ゲンチオビオシド；１α‐ ヒドロキシビタミンＤ₃、３β‐（β‐Ｄ‐グルコピラノシド）；１α‐ヒドロキシビタミンＤ₃、３β‐（β‐Ｄ‐フルクトフラノシド）；１α‐ヒドロキシビタミンＤ₃、３β‐（β‐セロビオシド）；１α‐ヒドロキシ‐３β‐（β‐ マルトシル）ビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ‐３β‐ラフィノシルビタミンＤ₃ ；１α‐ヒドロキシ‐３β‐ゲンチオビオシルビタミンＤ₃；１α‐（β‐Ｄ‐ グルコピラノシル）ビタミンＤ₃；１α‐（β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）ビタミンＤ₃；１α‐（β ‐ガラクトシル）ビタミンＤ₃；１α‐（β‐マルトシル）ビタミンＤ₃；１α‐ （β‐ラクトシル）ビタミンＤ₃；１α‐（β‐トレハロシル）ビタミンＤ₃；１ α‐ラフィノシルビタミンＤ₃；１α‐ゲンチオビオシルビタミンＤ₃；１α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃、３β‐（β‐Ｄ‐フルクトフラノシド）；１α ，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃、３β‐（β‐Ｄ‐グルコピラノシド）；１ α‐（β‐Ｄ‐グリコピラノシル）‐２５‐ヒドロキシビタミンＤ₃；１α‐（ β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）‐２５‐ヒドロキシビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ‐２５（β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）‐ビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ、２５‐（β‐グルコピラノシル）ビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ、２５‐（ β‐マルトシル）ビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ、２５‐（β‐ラクトシル）ビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ、２５‐β‐トレハロシルビタミンＤ₃；１α‐ ヒドロキシ、２５‐ラフィノシルビタミンＤ₃；及び１α‐ヒドロキシ、２５‐ ゲンチオビオシルビタミンＤ₃がある。１α，２４‐ジヒドロキシビタミンＤ₃、３β‐（β‐Ｄ‐グルコピラノシド）；１α，２４‐ジヒドロキシビタミンＤ₃ 、３β‐（β‐Ｄ-フルクトフラノシド）；１α‐（β‐Ｄ‐グリコピラノシル）‐２４‐ヒドロキシビタミンＤ₃；１α‐（β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）‐２４‐ヒドロキシビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ‐２４‐（β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）ビタミンＤ₃；１α ‐ヒドロキシ‐２４‐（β‐グリコピラノシル）ビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ、２４‐（β‐マルトシル）ビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ、２４‐（β‐ ラクトシル）ビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ、２４‐β‐トレハロシルビタミンＤ₃；１α‐ヒドロキシ、２４‐ラフィノシルビタミンＤ₃；及び１α‐ヒドロキシ、２４‐ゲンチオビオシルビタミンＤ₃も含まれる。ビタミンの多数ヒドロキシル化形の場合（例えば、１，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃は１、３及び２５位に３つのヒドロキシ基を有する）、本発明の好ましい化合物はすべてではない多数ヒドロキシ基がグリコシル化されたもの、最も好ましくは多数ヒドロキシ基のうち１つだけがグリコシル化されたものである。グリコシドは２０以内のグリコシド単位を含むことができる。しかしながら、好ましくは１０未満、最も好ましくは３以下のグリコシド単位を有するものである。具体例はグリコシド残基に１又は２つのグリコシド単位を含むものである。グリコピラノース、グリコフラノース環又はそれらのアミノ誘導体は全部又は一部アシル化されても、あるいは完全に脱アシル化されていてもよい。完全に又は一部アシル化されたグリコシドは、脱アシル化物質の合成に際して規定された中間体として有用である。可能なグリコピラノシル構造の中にはグルコース、マンノース、ガラクトース、グロース、アロース、アルトロース、イドース又はタロースがある。フラノシル構造の中で好ましいのは、フルクトース、アラビノース又はキシロースから誘導されたものである。好ましいジグリコシドの中にはスクロース、セロビオース、マルトース、ラクトース、トレハロース、ゲンチオビオース及びメリビオースがある。トリグリコシドの中で好ましいものはラフィノース又はゲンチアノースである。アミノ誘導体の中にはＮ‐アセチル‐Ｄ‐ガラクトサミン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐グルコサミン、Ｎ‐アセチル‐Ｄ‐マンノサミン、Ｎ‐アセチルノイラミン酸、Ｄ‐グルコサミン、リキソシルアミン、Ｄ‐ガラクトサミン等がある。２以上のグリコシド単位が単一のヒドロキシ基に存在する場合（即ち、ジ又はポリグリコシド残基）、個別のグリコシド環は１‐１、１‐２、１‐３、１‐４、１‐５又は１‐６結合、最も好ましくは１‐２、１‐４及び１‐６により結合される。個別グリコシド環間の結合鎖はαでも又はβでもよい。ヒドロキシ基の酸素結合鎖、あるいはビタミンＤ₃又はＤ₂に結合されたグリコシド残基の配置はα（紙の平面外へ）でも、又はβ（紙の平面内へ）でもよい。Ｃ‐ ３における３‐ヒドロキシ又はグリコシドキシ基の配置はβであり、独立して又は同時にＣ‐１におけるヒドロキシ又はグリコシドキシの配置はαであることが好ましい。出発ビタミンＤ化合物は、当業者に周知である方法に従い製造されるか又は得られる。特に、ビタミンＤ₃の５，６‐エポキシ誘導体は１９８３年１２月１５日付の日本公開特許広報ＪＰ第５８‐２１６，１７８号（第８３‐２１６，１７８号）明細書で記載されているように得られる。フルオロ誘導体はShiinaら，Ar ch．Biochem．Biophys．220：90（1983）で記載されているように製造されるか又は得られる。２０‐及び２２‐オキサビタミンＤ誘導体の製造方法はAbe，J．ら，Vitamin D Molecular，Cellular and Clinical Endocrinology，p．310-319 ，Walter de Gruyter ＆ Co.，Berlin（1988）により開示されている。DeLucaらの米国特許第４，７１９，２０５号明細書は、２２，２３‐シス‐不飽和、１‐ ヒドロキシビタミンＤ化合物の製造方法について開示している。Partridgeらの米国特許第４，６３４，６９２号明細書は、１，２５‐ジヒドロキシ-２４（Ｒ又はＳ）‐フルオロビタミンＤの製造方法について開示している。日本特許出願、公開第Ｊ５５１１１，４６０号明細書は２４，２４‐ジフルオロ‐２５‐ヒドロキシビタミンＤ₃の製造方法について開示している。前記化合物の水溶性グリコシド誘導体はHolickの米国特許第４，４１０，５１５号明細書に従い得られ、その内容は参考のためすべて本明細書に組み込まれる。ビタミンＤグリコシルオルトエステル化合物は米国特許第４，５２１，４１０号明細書に従い得られ、その内容は参考のためすべて本明細書に組み込まれる。本発明の化合物は、経口、非経口又は局所投与用に適した薬学上許容されるキャリアで投与できる。それらは動物、特にヒトで骨粗鬆症を治療又は防止するいずれかの手段で投与できる。投与量は、レシピエントの年齢、健康及び体重、もしあれば併用治療の種類、治療頻度及び望まれる効果の性質に依存する。例えば、１α‐（β-グルコピラノシル）‐２５‐ヒドロキシビタミンＤ₃の全身１日投与量は、約０．００１〜１００μg/kg、好ましくは０．０１〜１．０μg/kg体重である。通常、約０．１〜１００μg/kg/日のグリコシド又はオルトエステルグリコシドが、１日当たり１回以上の投与で、望ましい結果を得るためには有効である。当業者であれば、ルーチンの実験だけで、他の活性ビタミンＤグリコシド及びオルトエステルグリコシド化合物の最適投与量及び濃度を決定することができる。化合物は、経口投与の場合には錠剤、カプセル、粉末薬包又は液体の溶液、懸濁液もしくはエリキシルのような剤形で、非経口用の場合には溶液又は懸濁液のような処方の無菌液体で使用できる。一方、化合物はパッチ又は軟膏等で経皮投与してもよい。活性成分は、通常、組成物の総重量に基づき少くとも１０^-6重量％、９０重量％以下の量で存在する。不活性な製薬上許容されるキャリアが好ましくは用いられる。このようなキャリアの中には９５％エタノール、植物油、プロピレングリコール、塩水溶液等がある。本発明を一般的に記載してきており、本発明は下記例を参考にして理解されるが、それは本明細書において説明のみの目的で示され、他で指摘されないかぎり制限するためではない。例１雄性ラットにおける１，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃‐３β‐グルコシドの生物活性雄性ラットでの試験は、１α‐（３β‐グルコピラノシル）、２５‐ジヒドロキシビタミンＤ₃（１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃‐３β‐グルコシド）の可能性のある生物活性を評価するために行った。チャールズ・リバー（Charles River）からの雄性ラットをラット食下に３日間おいた。それらはプロピレングリコール０．１ml中で下記化合物：１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃（０．６２５ηmol）、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃（６．２５ηmol）、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃‐３β‐グルコシド（６．２５ηmol）のうち１つを経口投与によりうけた。コントロール群はプロピレングリコール０．１mlをうけた。動物に５日間投薬した。２４時間尿採取を実験の４日目に行い、５日目に血液を血清カルシウム及び１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃濃度の測定用に集めた。表１でみられるように、１，２５（ＯＨ）₂ Ｄ₃は尿カルシウム排出を増加させ、コントロール値以上にカルシウムの血清濃度を増加させた。１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃‐３β‐グルコシド６．２５ηmolも尿中のカルシウム排出を増加させたが、血清カルシウム濃度には有意の効果を有しなかった。１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の血清濃度の測定では、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃ レベルの上昇が双方の用量で１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃をうけたラットと１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃‐３β‐グルコシドをうけたラットで起きることを示した。尿カルシウムの排出に関する増加は、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃及び１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃‐３β‐グルコシドが双方とも腸カルシウム吸収と骨からのカルシウム代謝の効率を増加させている指標である。しかしながら、低及び高用量の１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃のとき、正常範囲を超えて血中カルシウムを増加させる望ましくない効果が観察された。他方、高用量の１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃‐３β‐グルコシドをうけた動物は、正常範囲を超えた血中カルシウムの増加を示さなかった。骨粗鬆症では、血中カルシウムレベルは正常である。骨粗鬆症を有効に治療するためには、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃を与えて、骨細胞の同化活性を促進することが必要である。しかしながら、上記のように、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃は血中カルシウムレベルで望ましくない増加を起こす。したがって、ビタミンＤグリコシド及びオルトエステルグリコシドは、１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の投与に伴う副作用なしに、腸カルシウム吸収及び骨カルシウム代謝の効率を生理的に増加させ、しかも１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃の循環濃度を増加させることにより、骨粗鬆症の治療に対して唯一有効である。前記載から、当業者であれば容易に本発明の本質的特徴を確かめることができ、しかもその精神及び範囲から逸脱せずに、本発明の様々な変更及び修正を行って、過度の実験なしに様々な用法及び条件にそれを適合させることができる。本明細書で引用されたすべての特許明細書及び公開文献は参考のためそれら全体で組み込まれる。

Claims

【特許請求の範囲】１．骨粗鬆症を有する又は骨粗鬆症になりやすい個体における骨粗鬆症の治療又は予防方法であって、上記個体に有効量の下記式を有する化合物：〔上記式中Ｃ‐２２及びＣ‐２３間の結合は単結合又は二重結合である；Ｙ²は水素、フッ素、メチル、エチル又はＯＲ¹である；Ｚ²はＦ、Ｈ又はＸ²である；Ｕは水素、‐ＯＨ又は‐Ｏ‐（Ｃ₂‐Ｃ₄アルキル）‐ＯＨである；Ｑ^aはＣＦ₃又はＣＨ₂Ｘ²である；Ｑ^bはＣＦ₃又はＣＨ₃である；Ｒは二重結合又はエポキシ基である；Ｘ¹及びＸ²は水素及びＯＲ¹からなる群より選択される；Ｒ¹は水素、又は残基当たり１〜２０のグリコシド単位を含む直鎖又は分岐鎖グリコシド残基であるか、あるいはＲ¹は下記式のオルトエステルグリコシド部分である：上記式中Ａはグリコフラノシル又はグリコピラノシル環を表す；Ｒ²は水素、低級アルキル（Ｃ₁‐Ｃ₄）、アラルキル（Ｃ₇‐Ｃ₁₀）又はアリールであるが、但しアリールはフェニル又はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ₁‐Ｃ₄アルキル、低級Ｃ₁‐Ｃ₄アルコキシで置換されたフェニル、あるいはナフチルである；Ｒ³は水素、又は残基当たり１〜２０のグリコシド単位を含む直鎖又は分岐鎖グリコシド残基である；ＷはＣＨ‐ＣＨ₃又はＯである；及びＶはＣＨ₂又はＯである；但しＷ及びＶの双方は共にＯではない；及び “＝＝＝”はＱ^a及びＱ^b間の単結合又はＱ^a及びＱ^b上の水素原子であるが、但し“＝＝＝”が単結合であるときＸ²はＨである；及び但しＲ¹のうち少くとも１つはグリコシド残基又はオルトエステルグリコシド部分である〕を投与することからなる方法。２．化合物が１，２５（ＯＨ）₂Ｄ₃‐３β‐グルコシドである、請求項１に記載の方法。３．化合物が約０．１〜１００μg/kg/日範囲の量で投与される、請求項１に記載の方法。４．化合物が製薬上許容されるキャリアを含んだ医薬組成物の一部として投与される、請求項１に記載の方法。５．個体が閉経期にいる又は閉経した、請求項１に記載の方法。６．化合物が、閉経の開始前の女性に投与される、請求項１に記載の方法。