ES2211107T3 - 1-alfa-hidroxi-25-eno-vitamina d, analogos y utilizaciones de los mismos. - Google Patents

Abstract

Utilización de un compuesto vitamina D, que se representa por la fórmula (I): D-Z I en donde D es una unidad D1, D2 o D3 en la cual D1 es una unidad 1a-hidroxivitamina D, D2 es una unidad 1a10 hidroxiprevitamina D y D3 es una unidad 1a-hidroxicolesterol o una unidad 1a-hidroxiergosterol y Z es una cadena lateral C-17, que está saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, de acena lineal, de cadena ramificada o un grupo hidrocarbonado C4-C18, en el cual la posición C-24 o equivalente se encuentra unida a través de un enlace sencillo CC a un alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior, siendo el término ¿inferior¿ un modificador de alquilo, alquenilo, fluoroalquilo o fluoroalquenilo en relación con un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene hasta un máximo de 4 átomos de carbono y en el cual la posición C-25o una posición equivalente tiene un doble enlace, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de pérdida ósea o del contenido mineral óseo y/o del hiperparatiroidismo, y/o la hiperproliferación celular, y/o la modulación de la respuesta inmune e inflamatoria.

Description

1-\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina D, análogos y utilizaciones de los mismos.

Esta invención está relacionada con nuevos compuestos 1\alpha-hidroxivitamina D y con su Utilización en el tratamiento y la profilaxis del hiperparatiroidismo y de enfermedades hiperproliferativas y en la modulación de la respuesta inmune, al igual que en el tratamiento de trastornos de pérdida ósea.

Desde hace mucho tiempo se tiene conocimiento que la vitamina D desempeña un importante papel biológico en el metabolismo mineral y óseo. Por ejemplo, la vitamina D juega un papel crítico en la estimulación de la absorción del calcio y en la regulación de su metabolismo. El descubrimiento de formas activas de la vitamina D en la década de los 70 (M.F. Holick et al., 68 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 803-804 (1971); G. Jones et al., 14 Biochemistry 1250-1256 (1975)) y análogos activos de la vitamina D (M. F. Holick et al., 180 Science 190, 191 (1973); H.Y. Lam et al., 186 Science 1038-1040 (1974)), provocó mucha excitación y especulación acerca de la utilidad de estos compuestos en el tratamiento de trastornos derivados de pérdida ósea.

Estudios iniciales llevados a cabo con animales para examinar los efectos de estos compuestos activos de vitamina D, sugirieron que estos agentes resultarían útiles en la recuperación del equilibrio del calcio. Un estudio clínico inicial indicó que la administración oral de 0.5 \mug/día de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, la forma hormonalmente activa de vitamina D_{3}, a un grupo de mujeres post-menopáusicas, mejoraba la absorción intestinal del calcio, al igual que el equilibrio del calcio en las mujeres. Con esta base, la patente de EE.UU Nº 4.225.596 ("la patente 596") describía y reivindicaba el uso de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} para incrementar la absorción y la retención del calcio.

No obstante, el mejor indicador para determinar la eficacia de los compuestos de vitamina D para evitar o tratar los trastornos de pérdida ósea es el propio hueso, más que la absorción de calcio o el equilibrio del calcio. Datos clínicos más recientes indican que, en las bandas de dosificación descritas en la patente 596, la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} presenta, en el mejor de los casos, una modesta eficacia a la hora de evitar o de recuperar la pérdida de masa ósea o el contenido mineral óseo (S.M. Ott y C.H. Chesnut, 110 Ann. Int. Med. 267-274 (1989); J.C. Gallagher et al., 113 Ann. Int. Med. 649-655 (1990); J. Aloia., 84 Amer. J. Med. 401-408 (1988)).

Estos estudios clínicos con 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y otros llevados a cabo con 1\alpha-hidroxivitamina D_{3} (M. Shiraki et al., Endocrinol. Japan 305-315 (1985)) indican que la capacidad de estos dos compuestos vitamina D_{3} para recuperar la pérdida de masa ósea o el contenido mineral óseo está relacionada con la dosis. No obstante, estos estudios indican también que, en la banda de dosificación requerida para que estos agentes resulten plenamente eficaces, la toxicidad en forma de hipercalciemia e hipercalciuria se convierte en un problema importante. De manera específica, los intentos llevados a cabo para incrementar la cantidad de compuesto 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} por encima de los 0,5 \mug/día, han dado frecuentemente como resultado un incremento en la toxicidad. A niveles de dosificación por debajo de los 0,5 \mug/día, raramente se observan efectos clínicos significativos sobre los huesos. (Ver, G.F. Jensen et al., 16 Clin. Endocrinol. 515-524 (1982); C. Christiansen et al., 11 Eur. J. J. Clin. Invest. 305-309 (1981)).

Datos clínicos obtenidos a partir de estudios clínicos efectuados en Japón, una población que presenta niveles bajos de absorción de calcio, indican que la administración de 1\alpha-hidroxivitamina D_{3} resulta eficaz cuando se administra a dosis de 1 \mug/día (M. Shiraki et al., 32 Endocrinol. Japan. 305-315 (1985); H. Orimo et al., 3 Bone and Mineral 47-52 (1987)). Se averiguó que la administración de 2 \mug/día de 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}resultaba eficaz a la hora de incrementar la masa ósea en pacientes que mostraban osteoporosis senil (O.H. Serensen et al., 7 Clin. Endocrinol. 19S-175S (1977)). No obstante, con una dosificación de 2 \mug/día, la toxicidad derivada de 1\alpha-hidroxivitamina D_{3} se generaba en aproximadamente el 67 por ciento de los pacientes y, con el régimen de 1 \mug/día, este porcentaje era de aproximadamente el 20 por ciento. Por consiguiente, estos compuestos 1\alpha-hidroxivitamina D_{3} pueden producir niveles de calcio en sangre peligrosamente elevados, debido a su actividad calciémica inherente.

Debido a esta toxicidad, los compuestos vitamina D_{3} 1\alpha-hidroxilados pueden ser administrados a dosis orales que resultan, en el mejor de los casos, modestamente beneficiosas a la hora de evitar o de tratar la pérdida de masa ósea o de contenido mineral óseo. Ciertamente, Aloha recomienda la búsqueda de rutas alternativas de administración con vistas a evitar los problemas de toxicidad y permitir alcanzar niveles de dosificación más elevados. (J. Aloia et al., 84 Aner. J. Med. 401-408 (1988)). Sin embargo, a pesar de las conocidas toxicidades de la 1\alpha-hidroxivitamina D_{3} y la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, estos dos compuestos s convierten en los fármacos de elección para muchos de los tratamientos de enfermedades de pérdida ósea.

Estos dos fármacos constituyen también las únicas formas aprobadas de 1\alpha-hidroxivitamina D para el tratamiento o la prevención del hiperparatiroidismo que aparece como efecto secundario en la etapa final de la enfermedad renal, a pesar de que los dos fármacos no están actualmente aprobados en la totalidad de mercados farmacéuticos importantes. El hiperparatiroidismo constituye un trastorno generalizado que resulta de la excesiva secreción de la hormona paratiroide (PTH), a través de una o más glándulas paratiroideas. Se caracteriza, por tanto, por elevados niveles de hormona paratiroide. Habitualmente, una o más glándulas paratiroides revelan una marcada ampliación. En el caso de hiperparatiroidismo principal, la ampliación glandular es debida habitualmente a un neoplasma o tumor. En el caso de hiperparatiroidismo secundario, la hiperplasia de la glándula tiroides tiene lugar habitualmente como consecuencia de resistencia a las acciones metabólicas de la hormona. El hiperparatiroidismo secundario tiene lugar en pacientes con, por ejemplo, fallo renal, osteomalacia y síndrome de deficiente absorción intestinal. Tanto en el hiperparatiroidismo inicial cono en el secundario, resultan habituales las anormalidades óseas, por ejemplo, la pérdida de masa ósea o el descenso en contenido mineral y el fallo renal resulta posible. Por lo tanto, el hiperparatiroidismo se caracteriza también por el metabolismo anormal del calcio, fósforo y óseo.

Más recientemente, han salido a la luz otros papeles para la vitamina D. De manera específica, se han encontrado receptores nucleares específicos para la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, en células obtenidas a partir de diversos órganos no involucrados en la homeostasis del calcio. Por ejemplo, Miller et al., 52 Cancer Res. (1992) 515-520, han demostrado la existencia de receptores específicos, biológicamente activos, para la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} en la línea celular de carcinoma protático humano, LNCaP.

Se ha informado al respecto de que determinados compuestos y análogos de vitamina D resultan potentes inhibidores de la proliferación celular maligna y potentes inductores/estimuladores de la diferenciación celular. Por ejemplo, la patente de EE.UU concedida a Suda et al., describe que compuestos 1\alpha-hidroxivitamina D, específicamente, la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y la 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}, poseen una potente actividad antileucémica, como consecuencia de inducir diferenciación entre células malignas (específicamente, células leucémicas) y macrófagos no malignos (monocitos) y resultan útiles en el tratamiento de la leucemia. En otro ejemplo, Skowronski et al., 136 Endocrinology 20-26 (1995), han informado acerca de las acciones antiproliferativas y diferenciadoras de la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y de otros análogos de vitamina D_{3}, sobre líneas celulares de cáncer de próstata.

Los anteriores estudios de proliferación, tales como los mencionados anteriormente, se focalizaron exclusivamente sobre compuestos vitamina D_{3}. Si bien los citados compuestos pueden, ciertamente, resultar altamente eficaces a la hora de diferenciar células malignas en cultivos, su uso práctico en terapia de diferenciación como agentes anticancerígenos resulta gravemente limitada debido a su igualmente elevada potencia como agentes que afectan al metabolismo del calcio. A los niveles requeridos in vivo para un uso eficaz como agentes antileucémicos, estos mismos compuestos pueden provocar niveles de calcio en sangre marcadamente elevados y potencialmente peligrosos, en virtud de su inherente actividad calciémica. En otras palabras, el uso clínico de la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y de otros análogos de vitamina D_{3} como agentes anticancerígenos resulta excluido o gravemente limitado, debido al riesgo de generación de hipercalciemia.

En la modulación de la respuesta inmune se han sugerido todavía otros papeles para la vitamina D (ver, por ejemplo, la patente de EE.UU 4.749.710, concedida a Truitt et al., la patente de EE.UU 5.559.107, concedida a Gates et al., las patentes de EE.UU 5.540.919, 5.518.725 y 5.562.910, concedidas a Daynes et al.,) y la respuesta inflamatoria (ver, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.589. 471, concedida a Hansen et al.).

Teniendo en cuenta las diversas acciones biológicas de la vitamina D y su potencial como agente terapéutico, existe la necesidad de disponer de compuestos con actividad específica y selectividad de acción superior, por ejemplo, compuestos de vitamina D con efectos antiproliferativos y diferenciadores, pero que presenten menos actividad calciémica que las cantidades terapéuticas de los compuestos o análogos de vitamina D.

Breve resumen de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos 1\alpha-hidroxivitamina D, representados a través de la fórmula general (I):

(I)D - Z

En donde D es un resto que es D^{1}, D^{2} o D^{3}, en el cual D^{1} es una 1\alpha-hidroxivitamina D, D^{2} es una 1\alpha-hidroxiprevitamina D y D^{3} es un resto 1\alpha-hidroxicolesterol o un resto 1\alpha-hidroxiergosterol, descrito más adelante como las fórmulas (II), (III) y (IV), respectivamente y en donde Z representa una cadena lateral C-17, correspondiente a un grupo hidrocarbonado C_{4}-C_{18}, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, lineal, ramificado o cíclico, en el cual la posición C-25 o equivalente tiene un doble enlace. La invención proporciona también un procedimiento para el tratamiento o la prevención de determinadas enfermedades y trastornos que utilizan los citados compuestos. Tales enfermedades y trastornos incluyen (i) hiperparatiroidismo, mediante la disminución (o el mantenimiento a niveles bajos) de los niveles de hormona paratiroide en suero; (ii) enfermedades hiperproliferativas; (iii) desequilibrio de respuesta inmune; (iv) enfermedades inflamatorias, y (v) trastornos de pérdida ósea.

Las anteriores, y otras ventajas de la presente invención, son entendidas en un aspecto de la misma en un compuesto de fórmula (I), descrito más adelante. El compuesto de fórmula (I) es un compuesto de vitamina D caracterizado por un doble enlace en la posición C-25 de la cadena lateral C-17 de la vitamina D y que presenta una potente actividad biológica pero una baja actividad calciémica, en relación con las formas activas de la vitamina D_{3}. Preferiblemente, los citados compuestos son profármacos 1\alpha-hidroxilados, los cuales son hidroxilados in vivo en la posición C-24 para formar compuestos 1,24-dihidroxilados.

Tal y como se utiliza en la presente, el término "compuesto vitamina D" significa que se refiere a compuestos los cuales caen dentro de la estructura genérica de la fórmula (I) y tienen bioactividad hormonal de vitamina D. Se hace también notar que se utiliza a menudo una abreviación para las hormonas D, por ejemplo, la 1\alpha-hidroxivitamina D_{2} puede ser simplemente identificada como 1\alpha-OH-D_{2}.

En otro aspecto, la invención es una composición farmacéutica que incluye, en una dosis unitaria, una cantidad eficaz de un compuesto vitamina D de fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los procedimientos de tratamiento de la presente invención resultan alternativos a las terapias convencionales con 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} o 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}; los procedimientos se caracterizan por proporcionar el compuesto de fórmula (I) que tiene una bioactividad equivalente pero mucho menor toxicidad que la de estas terapias convencionales.

Otras ventajas y una apreciación más amplia de los atributos específicos de esta invención pueden obtenerse tras un examen de los siguientes dibujos de la descripción detallada de las realizaciones preferidas y de las correspondientes reivindicaciones. Se da expresamente por entendido que los dibujos se proporcionan únicamente a efectos ilustrativos y de descripción y no pretenden proporcionar una definición de los límites de la invención.

Breve descripción de los dibujos

La realización ejemplificada preferida de la presente invención será descrita a partir de ahora en unión de los dibujos anexados, en los que designaciones iguales se refieren a elementos iguales a lo largo del texto y en los cuales:

La Figura 1 constituye una reacción ejemplificada para la preparación de la 1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina D_{2}.

Descripción detallada de la invención

La presente invención está relacionada con compuestos 1\alpha-hidroxivitamina D, los cuales son compuestos 1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina D y análogos de los mismos. Los compuestos de la presente invención son adaptados más particularmente para ser utilizados en el tratamiento y profilaxis de determinadas enfermedades y trastornos, por ejemplo, de enfermedades hiperproliferativas, de hiperparatiroidismo y de determinadas dolencias de respuesta inmune. Las citadas enfermedades hiperproliferativas incluyen, cáncer de piel, de mama, de colon y de próstata y la psoriasis. Entre las enfermedades hiperparatiroideas se incluyen el hiperparatiroidismo principal y secundario. Entre las dolencias de respuesta inmune se incluyen la diabetes, la esclerosis múltiple y el rechazo de trasplantes. Por consiguiente, la presente invención será descrita ahora en detalle en relación con los citados esfuerzos, no obstante, los expertos en la materia valorarán el hecho de que la citada descripción de la memoria se proporciona únicamente a título ejemplificativo y no debe ser contemplada como limitativa de la plena cobertura de la misma.

Los compuestos 1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina D y los derivados de los mismos resultan valiosos como agente farmacéuticos. Estos compuestos son profármacos adecuados para compuestos 1\alpha,24-dihidroxilada vitamina D, ya que los mismos son hidroxilados in vivo en la posición 24 para convertirse en las formas activas de la vitamina D. Como profármacos, estos compuestos evitan, en efecto, el primer paso concerniente a la unión con los receptores de la vitamina D intestinales, los cuales median la absorción intestinal del calcio, dando como resultado una hipercalciemia reducida o inexistente, en comparación con una dosificación similar con compuestos activos vitamina D conocidos, tales como la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}.

En la siguiente descripción del procedimiento de la invención, los pasos del procedimiento son llevados a cabo a temperatura ambiente y a presión atmosférica, salvo que se indique lo contrario.

Tal como se utiliza en la presente, los términos "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre" se refieren a una pureza de al menos el 90%. El término "sustancialmente inferior" se refiere a al menos el 25% inferior al de la sustancia comparativa. También, tal como se utiliza en la presente, con el término "inferior" como modificador para alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, fluoroalquenilo o cicloalquilo se quiere dar a entender un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado, que tiene de entre 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos específicos de los citados grupos hidrocarbonados se encuentran metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, isopropenilo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo o ciclopropilo. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "resto hidrocarbonado" se refiere a un alquilo inferior, un alquenilo inferior o un cicloalquilo inferior, a saber, un grupo hidrocarbonado C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, saturado o insaturado. Así mismo, el término "posición equivalente", tal como, por ejemplo, en la posición 24 o posición equivalente, se quiere dar a entender un carbono en particular en la cadena lateral C17 de un compuesto de vitamina D, en el que ese carbono fuese el carbono C-24, pero por homologación de la cadena lateral.

En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos 1\alpha-hidroxilados vitamina D y análogos de los mismos. Los compuestos vitamina D operables en la presente invención son representados de manera adecuada a través de la fórmula general (I):

(I)D - Z

En donde D es un resto que es D^{1}, D^{2} o D^{3}, en el cual D^{1} es una 1\alpha-hidroxivitamina D, D^{2} es una 1\alpha-hidroxiprevitamina D y D^{3} es un resto 1\alpha-hidroxicolesterol o un resto 1\alpha-hidroxiergosterol, descrito más adelante como las fórmulas (II), (III) y (IV), respectivamente y en donde Z representa una cadena lateral C-17, correspondiente a un grupo hidrocarbonado C_{4}-C_{18}, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, lineal, ramificado o cíclico, en el cual la posición C-24 o equivalente se encuentra unida, a través de un enlace sencillo C-C, a un grupo alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior y en el cual la posición C-25 o posición equivalente tiene un doble enlace.

Se hace notar el hecho de que los compuestos previtamina D son los isómeros térmicos de los correspondientes compuestos vitamina D, por ejemplo, la 1-hidroxiprevitamina D_{2} es el térmico de 1-hidroxivitamina D_{2} y existe en equilibrio térmico con el mismo. Los compuestos colesterol y el ergosterol son precursores bien conocidos en la biosíntesis de compuestos vitamina D.

Preferiblemente, D^{1}-Z es un compuesto 1\alpha-hidroxivitamina D caracterizado por la fórmula general (II):

1

en donde Z es tal como se ha descrito anteriormente; Y es un grupo metileno si el enlace con Y es un doble enlace o un grupo metilo o hidrógeno si el enlace con Y es un enlace sencillo, por ejemplo, cuando Y es hidrógeno, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto 19-nor; y X es hidrógeno, alquilo inferior o fluoroalquilo inferior.

Otro ejemplo de compuesto D^{1}-Z es el representado por la fórmula (IIA) que sigue:

2

en donde Z, X e Y son lo que se ha definido anteriormente.

D^{2}-Z es un compuesto 1\alpha-hidroxiprevitamina D, representado a través de la fórmula general (III):

3

en donde Z y X son tal como se ha descrito anteriormente e Y es hidrógeno o un grupo metilo.

D^{3}-Z es un compuesto 1\alpha-hidroxicolesterol o 1\alpha-hidroxiergosterol, caracterizado a través de la fórmula general (IV):

4

en donde Z y X son tal como se ha descrito anteriormente e Y es hidrógeno o un grupo metilo.

Preferiblemente, Z, la cadena lateral C-17, se representa a través de la fórmula general (VA)

5

en donde n es un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre, o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno; y R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior. En lo concerniente al enlace al que se refiere n, este enlace es un grupo -CH_{2}-CH_{2}- o un grupo -CH=CH-.

Por ejemplo, Z incluye una cadena lateral en donde A es carbono, r y s son 1 y n es 1, representada a través de la fórmula (VB)

6

en donde R^{3}, R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior, y R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior.

Así mismo, Z incluye una cadena lateral representada a través de la fórmula (VC)

7

en donde una línea de puntos a lo largo de la cadena lateral representa un enlace C-C adicional opcional; q es cero o un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno; R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior. En lo concerniente a los enlaces C-C opcionales, por ejemplo, si q=0, puede haber un enlace sencillo, doble o triple entre C-22 y C-23. En lo concerniente al grupo al cual se refiere q, el mismo es un grupo -CH_{2}-.

\newpage

Por ejemplo, Z incluye una cadena lateral en donde q es cero, A es carbono, r y s son 1 y la cual se representa a través de la fórmula (VD):

8

en donde R^{3}, R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior y R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior.

Entre los compuestos preferidos de fórmula (I) se encuentran compuestos 1\alpha-hidroxi que son profármacos de la 1\alpha,24-dihidroxilada vitamina D.

Son ejemplos de compuestos de fórmula (I):

1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina D_{2}

1\alpha-hidroxi-25-oxo-vitamina D_{2}

1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina D_{4}

1\alpha-hidroxi-25-oxo-vitamina D_{4}

Entre los compuestos de fórmula (III), resultan preferidos los compuestos 1-hidroxi-previtamina D que son profármacos e isómeros de la 1\alpha,24-dihidroxilada vitamina D. Entre los ejemplos de compuestos de fórmula (III) se encuentran:

1\alpha-hidroxi-25-eno-previtamina D_{2}

1\alpha-hidroxi-25-oxo-previtamina D_{2}

1\alpha-hidroxi-25-eno-previtamina D_{4}

1\alpha-hidroxi-25-oxo-previtamina D_{4}

Entre los compuestos preferidos de fórmula (IV) se encuentra los compuestos precursores 1-hidroxilados de compuestos vitamina D, a saber, compuestos 1-hidroxilados colesterol o ergosterol, los cuales son también profármacos de la 1\alpha,24-dihidroxilada vitamina D. Entre los ejemplos de compuestos de fórmula (IV) se encuentran:

1\alpha-hidroxi-24-metil-25-eno-colesterol

1\alpha-hidroxi-25-eno-ergosterol

1\alpha-hidroxi-24-metil-25-oxo-colesterol

1\alpha-hidroxi-25-oxo-ergosterol

Entre los compuestos de la presente invención que presentan centros quirales, por ejemplo, en la cadena lateral C-17 en C20 o C-24, se da por entendido que ambos diasteroisómeros (por ejemplo, R y S) y la mezcla de los mismos se encuentran incluidos dentro del campo de cobertura de la presente invención.

Los compuestos de fórmula (I) cuando se administran in vivo se encuentran hidroxilados en la posición C-24. Por ejemplo, un compuesto 1\alpha,24-hidroxilado según la presente invención tiene una cadena lateral Z representada a través de la fórmula (VE):

9

o fórmula (VF)

10

en donde todas las líneas punteadas, n, q y los grupos A y R son tal como se ha definido anteriormente. Además, una configuración de estereoisómero específica en la posición C-24 o equivalente puede ser representada adecuadamente a través de la fórmula (VG):

11

o a través de la fórmula (VH)

12

en donde la totalidad de líneas punteadas, n, q y los grupos A y R son tal como se ha definido anteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados a través de los procedimientos de reacción ejemplificados descritos en la Figura 1. La síntesis está caracterizada por el acoplamiento de la unidad de cadena lateral adecuada, sintetizada por separado, al núcleo preformado de vitamina D deseado, el cual soporta un grupo desplazable en la posición C-22. La cadena lateral requerida se prepara como un derivado fenilfosfina, a saber, un reactivo Wittig (por ejemplo, ver, White et al., 1 J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1993) 759; Nishigaichi et al., Chem. Lett. (1996) 961, los cuales son incorporados en la presente a título de referencia) o como un derivado fenilsulfona descrito en la también pendiente solicitud de patente, del mismo titular, denominada "Procedimiento para preparar compuestos hidroxi-25-eno-vitamina D", incorporada a la presente a título de referencia.

De manera específica, el procedimiento de la presente invención para la preparación de compuestos 1\alpha-hidroxilados conlleva la utilización de vitamina D_{2} o de 1\alpha-hidroxivitamina D_{2} como producto de partida y la formación de 1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina D_{2}.

Tal como se observa en la Figura 1, se hace reaccionar la 1\alpha-hidroxivitamina D_{2} (1) con SO_{2} y se protegen las funcionalidades hidroxilo en las posiciones C-3 y C-1 con cloruro de terc-butildimetilsililo, en presencia de imidazol, proporcionando el intermedio aducto (2). La ozonólisis y la reducción proporciona un alcohol C-22 (3) (ver, Manchand et al., 60 J. Org. Chem. (1995) 6574, incorporado a la presente a título de referencia). La extrusión de SO_{2} (NaHCO_{3}; EtOH), la isomerización (no. Acetilantraceno) y la oxidación subsiguiente utilizando la conocida oxidación de Swern ((COCl)_{2}; DMSO) proporciona el aldehído en C-22 (4). La cadena lateral es introducida por medio de la reacción del aldehído (4) con el reactivo de Wittig y la adecuada desprotección a través de procedimientos conocidos, para proporcionar el compuesto 1\alpha-hidroxi-25-eno-vitamina D_{2}(5). La también pendiente solicitud mencionada anteriormente, describe el procedimiento alternativo con derivado fenilsulfona.

Los compuestos de fórmula (III) pueden ser generalmente preparados a través del procedimiento de la Figura 1, en donde los materiales de partida previtamina pueden ser preparados a través del procedimiento de reacción ejemplificado proporcionado en, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.252.191, concedida a Pauli et al., la patente de EE.UU 5.035.783, concedida a Goethals et al; la patente de EE.UU 4.388.243, la totalidad de las cuales se incorporan aquí a título de referencia. Los compuestos 19-nor de fórmula (I) pueden ser generalmente preparados a través del procedimiento de reacción ejemplificado descrito en la presente, pudiendo ser preparados los productos de partida para los mismos a través del procedimiento proporcionado en la patente de EE.UU. 5.710.294, incorporada aquí a título de referencia. El procedimiento proporcionado en la Figura 1 resulta también adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (IV) en donde los materiales de partida colesterol o ergosterol se encuentran disponibles comercialmente.

Los compuestos de la presente invención resultan útiles como compuestos activos en composiciones farmacéuticas, tienen efectos secundarios reducidos y una baja toxicidad, en comparación con las formas activas bien conocidas de la vitamina D_{3}, la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y la 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}. Los compuestos resultan especialmente valiosos para tanto la aplicación local, incluyendo la tópica, como el tratamiento generalizado y la profilaxis de los trastornos humanos y veterinarios caracterizados por (i) proliferación y/o diferenciación celular anormal, por ejemplo, cánceres tales como cáncer de piel, de mama, de colon y de próstata y trastornos dermatológicos, como la psoriasis; (ii) desequilibrio del sistema inmune, por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple y la diabetes y rechazo de trasplantes; (iii) producción anormal de interleuquina-1, por ejemplo, trastornos de respuesta inflamatoria tales como artritis reumatoide y asma; (iv) producción anormal de hormona tiroides, por ejemplo, hiperparatiroidismo, tanto principal como secundario, y (v) pérdida de masa ósea y de contenido mineral óseo.

Los compuestos 1-hidroxivitamina D de la presente invención son aquellos que tienen una tendencia más baja o incapacidad para provocar los efectos secundarios no deseados de hipercalciemia y/o hipercalciuria. En otras palabras, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a unas dosis que les permite actuar, por ejemplo, como agentes antiproliferativos y como agentes de diferenciación celular, cuando son expuestos a células malignas u a otros células hiperproliferativas, sin alterar el metabolismo del calcio de manera significativa. Esta selectividad y especificidad de acción hace que los compuestos 1-hidroxivitamina D de la presente invención resulten agentes útiles y preferidos para, por ejemplo, inhibir de forma segura la hiperproliferación y favorecer la diferenciación de las células hiperplásicas o malignas. Por consiguiente, los compuestos 1-hidroxivitamina D de la presente invención superan las deficiencias de los compuestos activos vitamina D_{3} conocidos descritos anteriormente, y pueden ser considerados agentes preferidos para el control y el tratamiento de enfermedades malignas, tales como cáncer de próstata, al igual que hiperplasia benigna de próstata, enfermedades de la piel, tales como el cáncer de piel y la psoriasis, el cáncer de mama y el cáncer de colon, trastornos de respuesta inmune e inflamatorios y el hiperparatiroidismo. Por ejemplo, en relación con lo último, los análogos de fórmula (I) son sustancialmente menos tóxicos que sus contrapartidas vitamina D_{3}, cuando son administrados a pacientes que padecen hiperparatiroidismo. Para pacientes que utilizan fijadores orales de fosfato cálcico, la administración de los análogos de fórmula (II) a niveles de dosificación más elevados que los que resultaban posibles con los compuestos vitamina D_{3}, puede proporcionar una mayor eficacia que la obtenida hasta la fecha al tratar el hiperparatiroidismo.

Los compuestos farmacológicamente activos de esta invención son procesados de manera adecuada según procedimientos convencionales de farmacia para producir composiciones medicinales para administración a pacientes, por ejemplo, mamíferos incluyendo humanos en, por ejemplo, mezclas con excipientes convencionales, tales como sustancias soporte inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, las cuales no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos y, opcionalmente, con otros ingredientes terapéuticos. Puede utilizarse cualquier ruta de administración que resulte adecuada para proporcionar una dosificación eficaz de los compuestos según la presente invención. Por ejemplo, puede utilizarse la ruta oral, rectal tópica, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, ocular, nasal, bucal, y otras rutas similares.

Las composiciones terapéuticas y profilácticas son aquellas que resultan adecuadas para las diversas rutas de administración descritas en la presente, si bien la ruta más adecuada en un caso determinado dependerá de la naturaleza y de la gravedad de la dolencia que esté siendo tratada y de la naturaleza del ingrediente activo. Las mismas se presentan convenientemente en forma de dosis unitarias.

Entre los soportes farmacéuticamente aceptables para ser utilizados en la composición y procedimiento de la presente invención se incluyen, sin que ello suponga ninguna limitación, agua, soluciones de sal (por ejemplo, soluciones tampón), alcoholes, incluyendo alcoholes bencílicos, goma arábiga, aceites de origen mineral y vegetal (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de coco), aceites de hígado de pescado, esteres aceitosos, tales como Polisorbato 80, polietilen y propilenglicoles, gelatina, carbohidratos (por ejemplo, lactosa, amilosa o almidón), estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.

Las preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y, si se desea, mezcladas con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, tampones, colorantes y aromatizantes. Si se utiliza un soporte sólido, la forma de dosificación de los compuestos de la presente invención puede ser la de comprimidos, cápsulas, polvos, supositorios o pastillas. Si se utiliza un soporte líquido, la forma de dosificación puede estar constituida por cápsulas de gelatina blanda, parches transdérmicos, rociadores de aerosol, cremas tópicas, jarabes o suspensiones líquidas, emulsiones o soluciones.

No obstante, se hace notar que las formas de dosificación de la 1-hidroxiprevitamina D más adecuadas son las formuladas con soportes tales como almidón, lactosa o amilosa, que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos. Las formulaciones pueden ser producidas en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o pastillas. No obstante, con independencia del procedimiento de formulación utilizado, deben extremarse las precauciones para evitar la exposición a disolventes y al calor, bajo las citadas condiciones, dada la tendencia manifestada por la 1-hidroxiprevitamina D a convertirse en 1-hidroxivitamina D, a saber, los compuestos de fórmula (III) son preferiblemente formulados en forma exenta de disolvente, cristalina y estable al calor. Dado que tienen que evitarse tanto el calor como los disolventes, el procedimiento preferido para la formulación de comprimidos es la granulación seca.

Para aplicación parenteral, resultan particularmente adecuadas las soluciones estériles inyectables, preferiblemente las soluciones acuosas o aceitosas, al igual que las suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo los supositorios. Las ampollas se consideran dosis unitarias adecuadas. La dosificación de los análogos según la presente invención para administración parenteral está generalmente comprendida entre 1-30 \mug, suministrada entre 1 y 3 veces por semana.

Tal como se ha indicado anteriormente, para aplicación parenteral, resultan particularmente adecuados los comprimidos, las grageas, los líquidos, las gotas, los supositorios o las cápsulas. Cuando se utiliza un vehículo azucarado puede emplearse un jarabe, un elixir o similar.

Para administración rectal, los compuestos se formulan en forma de composición farmacéutica que contiene una base de supositorio, tal como aceite de cacao u otros triglicéridos. Para prolongar el período de almacenaje, la composición incluye, de manera ventajosa, un antioxidante, tal como ácido ascórbico, hidroxianisol butilado o hidroquinona.

Para aplicación tópica, se utilizan también formas no rociables, formas que van de viscosas a semi-sólidas o formas sólidas que comprenden un soporte compatible con la aplicación tópica y que tengan una viscosidad dinámica superior a la del agua. Entre las formulaciones tópicas adecuadas se incluyen dispositivos transdérmicos, soluciones, suspensiones, emulsiones, aerosoles, cremas, pomadas, linimentos, ungüentos, lociones, polvos para uso externo y similares, los cuales son, si se desea, esterilizados o mezclados con agentes auxiliares, por ejemplo, conservantes, etc.

La magnitud de una dosis terapéutica o profiláctica de los compuestos según la invención variará en función de la naturaleza o de la gravedad de la dolencia que tenga que ser tratada y con la composición particular y con su ruta de administración. Resulta preferida la administración oral de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

En general, las dosis diarias de los compuestos según esta invención están comprendidas entre aproximadamente 0,025 y aproximadamente 7,5 nmol/kg de peso corporal del paciente, preferiblemente entre aproximadamente 0,025 y aproximadamente 1 nmol/kg. Generalmente, los compuestos de esta invención se dispensan en forma de dosis unitarias en un soporte farmacéuticamente aceptable. Generalmente, los compuestos de la presente invención se dispensan por medio de dosis unitarias que comprenden entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 50,0 \mug en un vehículo farmacéuticamente aceptable, por unidad de dosificación. La dosificación de los compuestos según la presente invención está generalmente comprendida entre 3,5 \mug y aproximadamente 1000 \mug/semana, preferiblemente entre aproximadamente 10 \mug y aproximadamente 500 \mug/semana.

Para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres y psoriasis, la dosis entérica de los compuestos de la presente invención está comprendida entre aproximadamente 1 nmol y aproximadamente 100 nmol por unidad de dosificación; para hiperparatiroidismo, entre aproximadamente 0,5 nmol y aproximadamente 50 nmol por unidad de dosificación; para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, entre aproximadamente 1 nmol y aproximadamente 150 nmol por unidad de dosificación; para modulación de respuesta inmune, entre aproximadamente 1 nmol y aproximadamente 150 nmol por unidad de dosificación. Por consiguiente, la cantidad de dosificación eficaz por día por kilogramo de peso corporal de paciente oscila entre aproximadamente 0,01 \mug/kg/día y aproximadamente 3,0 \mug/kg/día.

Además, los expertos en la materia apreciarán el hecho de que las citadas dosificaciones pueden ser encapsuladas en forma de liberación temporal, por ejemplo, en forma de sistemas de suministro de liberación sostenida, retrasada o dirigida, tal como sistemas de suministro por medio de liposomas, polisacáridos que muestran un mecanismo de liberación lenta, microesferas u otros implantes poliméricos o salísticos, al igual que aquellos en los que el ingrediente activo se encuentra adecuadamente protegido con uno o más revestimientos diferencialmente degradables, por ejemplo, mediante revestimientos múltiples, revestimientos entéricos, microencapsulación, etc y medios adecuados para llevar a cabo la dosificación continua de las composiciones contenidas en las mismas. Por ejemplo, un revestimiento entérico adecuado es uno que sea resistente a la desintegración en el jugo gástrico. Resulta también posible liofilizar el ingrediente activo y utilizar el liofilizado obtenido, por ejemplo, para la preparación de productos para inyección.

Se valorará el hecho de que las cantidades reales preferidas de análogo activo en un caso específico variarán de acuerdo con el compuesto específico que está siendo utilizado, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación y los emplazamientos particulares que estén siendo tratados. Las dosificaciones pueden ser determinadas utilizando consideraciones convencionales, por ejemplo, a través de comparación habitual de las actividades diferenciadoras de los compuestos en cuestión y de las de un agente conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacológico convencional adecuado.

Las dosis específicas para cada uno de los pacientes en particular dependerán de una diversidad de factores, por ejemplo, del la eficacia del compuesto específico que se haya utilizado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo del paciente, de la alimentación, de la cadencia y del modo de administración, de la velocidad de excreción y de los medicamentos utilizados en combinación y de la gravedad del trastorno en particular al cual se aplica la terapia.

Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la presente invención son preferiblemente administrados a pacientes humanos (o veterinarios) en formulaciones de dosificación oral. A medida que un compuesto según la presente invención se libera de la formulación de dosificación oral, el mismo es absorbido desde el intestino hacia la sangre. Los compuestos de la presente invención sufren después hidroxilación en la posición 1\alpha del anillo-D de la estructura de anillo de la vitamina, proporcionando con ello una forma activa del compuesto vitamina D, que es 1\alpha,24-dihidroxilada. En lo concerniente a los compuestos de fórmula (I), tienen que esperarse pocos o ningún primer paso de interacción con los receptores de vitamina F intestinales, generando, como consecuencia, un débil rendimiento o estimulación de la absorción cálcica intestinal. Cuando se trata de compuestos 1-hidroxiprevitamina D de fórmula (III), dado que estos compuestos son calentados por la temperatura del núcleo del animal o humano, los mismos se convierten en la correspondiente 1-hidroxivitamina D, siendo posteriormente hidroxilados en la posición 24 para formar los compuestos 1,24-dihidroxi. Se hace notar que los compuestos 1\alpha-hidroxiprevitamina D, antes de su activación térmica y metabólica, no interaccionan con los receptores intestinales de vitamina D y, por lo tanto, no estimulan el primer paso de la absorción intestinal de calcio.

Las formas de dosificación pueden también contener adyuvantes, al igual que otras sustancias terapéuticamente valiosas o pueden contener más de uno de los compuestos especificados en la presente, en forma de mezcla.

Por consiguiente, un nuevo aspecto dentro del campo de la presente invención está constituido por la administración de dosis eficaces de los compuestos de la presente invención en unión de la administración de otras hormonas o de otros agentes, acerca de los cuales se ha demostrado que resultan eficaces en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en la presente.

Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son administrados de manera adecuada con agentes acerca de los cuales se tiene conocimiento de que mejoran enfermedades o trastornos óseos. Entre los citados agentes óseos pueden incluirse estrógenos conjugados o sus equivalentes, antiestrógenos, calcitonina, bisfosfonatos, suplementos de calcio, agonistas de receptores de calcio, cobalamina, toxina de la tosferina, boro, deshidroepiandrosterona (DHEA) y otros factores de crecimiento óseo, tales como factor de crecimiento transformante beta, activina o proteína morfogénica ósea. En la Tabla 1 se proporcionan posibles bandas de dosificación para algunos de estos agentes co-administrados.

TABLA 1 Posibles bandas de dosificación oral para diversos agentes co-administrados con 1\alpha-hidroxivitamina D_{2}

Agente	Amplitud	Bandas de	Más
		dosificación	preferidas
		preferidas
Estrógenos conjugados o equivalente (mg/día)	0,3-5,0	0,4-2,4	0,6-1,2
Fluoruro sódico (mg/día)	5-150	30-75	40-60
Calcitonina (IU/día)	5-800	25-500	50-200
Agonistas receptores calcio (mg/día)	4-1000	20-800	50-60
Bisfosfonatos (\mug/día)	50-20.000	100-15.000	250-10.000
Suplementos de calcio (mg/día)	250-2500	500-1500	750-1000
Cobalamina (\mug/día)	5-200	20-100	30-50
Toxina de tosferina (mg/día)	0,1-2000	10-1500	100-1000
Boro (mg/día)	0,10-3000	1-250	2-100

Se sabe también que antiestrógenos tales como el Tamoxifeno™ son agentes óseos conocidos al igual que agentes antiproliferativos y pueden ser utilizados de manera adecuada con los compuestos 1\alpha-hidroxivitamina D y 1\alpha-hidroxiprevitamina D de la presente invención.

Si bien los ejemplos anteriores detallan dosificaciones por boca, debe darse por entendido que las combinaciones de agentes pueden ser también administradas a través de formas alternativas, incluyendo la vía intranasal, transdérmica, intrarrectal, intravaginal, subcutánea, intravenosa e intramuscular.

Se proporcionan también compuestos de la presente invención los cuales son co-administrados con agentes citotóxicos conocidos. Entre los citados agentes se incluyen fosfato de estramustina, prednimustina, cisplatino, 5-fluoro-uracilo, melfalano, hidroxiurea, mitomicina, idarubicina, metotrexato, adriamicina y daunomicina. Debe mencionarse el hecho de que una 1\alpha-hidroxivitamina D de la presente invención, usada en combinación con diversos fármacos anticancerígenos puede dar lugar a un efecto citotóxico significativamente reforzado sobre las células cancerosas, proporcionando con ello un efecto terapéutico incrementado. De manera específica, dado que con las combinaciones mencionadas anteriormente se obtiene un efecto inhibidor significativamente incrementado, utilizando concentraciones más bajas de fármacos anticancerígenos, en comparación con regímenes de tratamiento en los cuales los fármacos se utilizan en solitario, se dispone de la capacidad de suministrar terapias en las cuales los efectos secundarios adversos asociados con fármacos anticancerígenos quedan sustancialmente reducidos en comparación con los observados normalmente en relación con los fármacos anticancerígenos utilizados en dosis más grandes. Las posibles bandas de dosificación para estos segundos agentes anticancerígenos co-administrados oscilan entre aproximadamente 0,1 \mug y 1 \mug/kg/día.

Los compuestos según la presente invención son también co-administrados de manera adecuada con agentes antiinflamatorios conocidos. Entre los citados agentes se incluyen tanto agentes antiinflamatorios esteroides, por ejemplo, corticosteroides), como agentes antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, salicilatos, naproxeno). Debe mencionarse el hecho de que un compuesto de la presente invención utilizado en combinación con estos diversos fármacos antiinflamatorios puede dar lugar a una actividad antiinflamatoria significativamente reforzada, proporcionando como consecuencia un efecto terapéutico incrementado.

Dentro del campo de cobertura de la presente invención se incluye también la co-administración de compuestos según la presente invención en unión de agentes acerca de los cuales se sabe que incrementan la respuesta inmune. Entre los citados agentes se incluyen las ciclosporinas, DHEA y derivados de DHEA tales como sulfato de DHEA, 16\alpha-bromo-DHEA, 7-oxo-DHEA, sulfato de 16\alpha-bromo-DHEA y sulfato de 7-oxo-DHEA. Se informa también al respecto de que un compuesto de la presente invención utilizado en combinación con estos diversos fármacos que incrementan la respuesta inmune puede dar lugar a una actividad inmunomoduladora significativamente reforzada, proporcionando con ello un efecto terapéutico incrementado.

La presente invención se explica de manera adicional a través de los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser valorados como limitativos de la cobertura de la presente invención.

Ejemplo 1 Generación in vivo de 1\alpha,24(S)-(OH)_{2}-25-eno-D_{2}, a partir de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}

La 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} se administra (ya sea a través de vía oral o de suplemento intraperitoneal) a ratas con deficiencia de vitamina D. Se preparan extractos de lípidos del plasma y se purifican los metabolitos utilizando el procedimiento de Strugnell et al., Biochem. J. 310: 233-241 (1995) (incorporado aquí a título de referencia) descrito más adelante para la síntesis estándar de compuestos biológicos 1\alpha,24-dihidroxilados vitamina D_{2}.

1\alpha,24-(OH)_{2}-25-eno D_{2} biológica estándar se sintetiza in vitro a partir de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}, por medio de incubación de 10 \mug de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} en un matraz que contiene 5 mL de homogeneizado de hígado al 20%, preparado a partir de pollitos con deficiencia de vitamina D. El producto de esta reacción es aislado por medio de HPLC e identificado a través de espectrometría de masas. En los extractos de lípidos obtenidos a partir de ratas con deficiencia de vitamina D a las que se las había administrado 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}, se averiguó que un metabolito aislado había co-migrado sobre HPLC con la 1\alpha,24-(OH)_{2}-25-eno-D_{2} estándar.

Ejemplo 2 Generación in vivo de 1\alpha,24(S)-(OH)_{2}-25-eno-D_{2} a partir de 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}

Ratas weanling macho son alimentadas con una dieta deficiente en vitamina D y normal en calcio (0,47%). Una vez transcurrido un período de cuatro semanas, las ratas son divididas en dos grupos y se las administra por vía oral ya sea 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}(0,25 \mug/kg) en un vehículo tal como lactosa o únicamente vehículo control. Transcurridas cuatro horas desde la administración, las ratas son sacrificadas y se mide su nivel de 1\alpha,24(S)-(OH)_{2}-25-eno-D_{2} en sangre, utilizando una técnica estándar.

Siguiendo este procedimiento se demuestra que el nivel de 1\alpha,24(S)-(OH)_{2}-25-eno-D_{2} es significativamente elevado.

Ejemplo 3 Producción de 1\alpha,24(S)-(OH)_{2}-25-eno-D_{2} en mujeres con osteoporosis a las que se les ha administrado 1\alpha-(OH)-25-eno-D_{2}

Mujeres a las cuales les ha sido diagnosticada osteoporosis reciben dosis diarias de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} por espacio de una semana. Se recogen muestras de sangre y se analizan en búsqueda del metabolito 1\alpha,24(S)-(OH)_{2}-25-eno-D_{2}. Se extraen los lípidos de la sangre y se purifica el metabolito a través de HPLC, utilizando los procedimientos habituales y se cuantifica por medio del ensayo con el radiorreceptor fabricado por Incstar (Stillwater, Minnesota). Un día después de la última dosis de 25 \mug, los resultados muestran la existencia de un nivel significativo de 1\alpha,24(S)-(OH)_{2}-25-eno-D_{2} en sangre.

Ejemplo 4 Tratamiento de osteoporosis con 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}

Se lleva a cabo un ensayo clínico con pacientes externas con osteoporosis postmenopáusica, con edades comprendidas entre 55 y 75 años. El estudio conlleva la participación de hasta 120 pacientes divididas aleatoriamente en tres grupos de tratamiento y se desarrolla durante un período de 24 meses. Dos de los grupos de tratamiento reciben dosis constantes de 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2} (u.i.d.; dos niveles de dosis por encima de 5,0 \mug/día) administrada por vía oral y el otro grupo recibe un placebo adecuado. La totalidad de pacientes mantiene una ingesta normal de calcio en dieta (500 a 800 mg/día) y se abstienen de utilizar suplementos de calcio. Se evalúa la eficacia por medio de comparaciones pre- y post-tratamiento de los grupos de pacientes, en relación con (a) la densidad mineral ósea total del cuerpo, la radial, la femoral y/o la espinal, tal como se determina a partir de absorciometría por rayos X (DEXA), (b) biopsias óseas de la cresta ilíaca, y (c) determinaciones de osteocalcina en suero. Se evalúa la seguridad por medio de comparaciones de excreción urinaria de hidroxiprolina, niveles de calcio en orina y suero, liberación de creatinina, nitrógeno uréico en sangre y otras determinaciones rutinarias.

Este estudio demuestra que los pacientes tratados con 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}, administrada por vía oral muestran densidades óseas totales corporales, radiales, femorales y/o espinales, significativamente más elevadas que las correspondientes a pacientes tratados con placebo. Los pacientes tratados muestran también incrementos significativos en osteocalcina en suero. Las biopsias óseas obtenidas a partir de pacientes tratados muestran que la 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} estimula la formación ósea normal. Los parámetros de seguridad monitorizados confirman una incidencia insignificante de hipercalciemia o de hipercalciuria o de cualquier trastorno metabólico con 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}.

Ejemplo 5 Tratamiento preventivo de pérdida de masa ósea en mujeres con osteoporosis post-menopáusica con 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}

Se lleva a cabo un ensayo clínico con pacientes externas con osteoporosis postmenopáusica, con edades comprendidas entre 55 y 75 años. El estudio conlleva la participación de hasta 120 pacientes divididas aleatoriamente en tres grupos de tratamiento y se desarrolla durante un período de entre 24 a 36 meses. Dos de los grupos de tratamiento reciben dosis constantes de 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2} (u.i.d.; dos niveles de dosis, a razón de o por encima de 5,0 \mug/día) administradas por vía oral y el otro grupo recibe un placebo adecuado. La totalidad de pacientes mantiene una ingesta normal de calcio en dieta (500 a 800 mg/día) y se abstienen de utilizar suplementos de calcio. Se evalúa la eficacia por medio de comparaciones pre- y post-tratamiento de los grupos de pacientes, en relación con (a) la retención total de calcio en el cuerpo, y (b) densidad mineral ósea radial y espinal, tal como se determina a través de absorciometría de fotón dual (DPA) o absorciometría de rayos x de energía dual (DEXA). Se evalúa la seguridad por medio de comparaciones de excreción urinaria de hidroxiprolina, niveles de calcio en orina y suero, liberación de creatinina, nitrógeno uréico en sangre y otras determinaciones rutinarias.

Los resultados muestran que los pacientes tratados con 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2} muestran densidades totales corporales de calcio y densidades óseas radiales y espinales, significativamente más elevadas que las correspondientes a pacientes tratados con placebo. Los parámetros de seguridad monitorizados confirman una incidencia insignificante de hipercalciemia o hipercalciuria o cualquier otro trastorno metabólico con terapia de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}.

Ejemplo 6 Tratamiento de la psoriasis con 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}

Se evalúa una formulación para dosificación oral que contiene 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}, en un estudio doble ciego, con la finalidad de determinar la eficacia terapéutica de la formulación en el tratamiento de la dermatitis (de contacto y ectópica). La formulación evaluada contiene entre 100 y 200 \mug de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}. La formulación control es idéntica, con la excepción de que la misma no contiene 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}. Los pacientes son tratados en una clínica para pacientes externos y divididos en población experimental y población control. Se les proporciona instrucciones a los efectos de que tomen la medicación una vez al día, por la mañana, antes del desayuno.

En cada uno de los pacientes (experimentales y de control), se selecciona un área de piel que contiene una lesión, la cual es protegida habitualmente con un vendaje y los pacientes reciben instrucciones de no exponer el área de piel seleccionada para el estudio a la luz del sol. El área de la lesión es estimada y registrada y la(s) lesión(es) fotografiada(s). Se registran los detalles relevantes del procedimiento fotográfico, con vistas a que pueda ser reproducido cuando las lesiones sean fotografiadas de nuevo (distancia, abertura, ángulo, fondo, etc.).

Se llevan a cabo evaluaciones de eritemas, de descamación y de grosor, a intervalos semanales, a través de un médico. La evaluación final se lleva habitualmente a cabo al final del período de cuatro a seis semanas de tratamiento. Los resultados del estudio muestran que la administración diaria por vía oral de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} reduce de manera significativa el grado de eritema, la descamación y el grosor, frente a los pacientes control.

Ejemplo 7 Tratamiento de la psoriasis con 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}

Se evalúa una formulación para dosificación oral que contiene 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}, en un estudio doble ciego, con la finalidad de determinar la eficacia terapéutica de la formulación en el tratamiento de la dermatitis (de contacto y ectópica). La formulación evaluada contiene entre 10,0 y 20,0 \mug de 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}. La formulación control es idéntica, con la excepción de que la misma no contiene 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}. Los pacientes son tratados en una clínica para pacientes externos y divididos en población experimental y población control. Se les proporciona instrucciones a los efectos de que tomen la medicación una vez al día, por la mañana, antes del desayuno.

En cada uno de los pacientes (experimentales y de control), se selecciona un área de piel que contiene una lesión, la cual es protegida habitualmente con un vendaje y los pacientes reciben instrucciones de no exponer el área de piel seleccionada para el ensayo a la luz del sol. El área de la lesión es estimada y registrada y la lesión fotografiada. Se registran los detalles relevantes del procedimiento fotográfico, con vistas a que pueda ser reproducido cuando las lesiones sean fotografiadas de nuevo (distancia, abertura, ángulo, fondo, etc.).

Se llevan a cabo evaluaciones de eritemas, de descamación y de grosor, a intervalos semanales, a través de un médico. La evaluación final se lleva habitualmente a cabo al final del período de cuatro a seis semanas de tratamiento. Los resultados del ensayo muestran que la administración diaria por vía oral de 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2} reduce de manera significativa el grado de eritema, la descamación y el grosor, frente a los pacientes control.

Ejemplo 8 Tratamiento de cáncer de próstata utilizando 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}

En un estudio clínico con 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} participan pacientes con cáncer de próstata avanzado, independiente de andrógeno. Los pacientes seleccionados tienen al menos 40 años de edad, muestran evidencia histológica de adenocarcinoma de próstata y presentan una enfermedad progresiva, la cual había respondido previamente con intervención(es) hormonal(es). En el momento de su admisión en el estudio, los pacientes empiezan una terapia oral, a base de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}, durante un período de 26 semanas, dejando de utilizar cualquier tipo de suplementos de calcio, suplementos de vitamina D y de terapias sustitutivas hormonales a base de vitamina D. Durante el tratamiento, los pacientes son monitorizados a intervalos regulares en busca de (1) hipercalciemia, hiperfosfatemia, hipercalciuria, hiperfosfaturia y otras toxicidades; (2) pruebas de cambios en el avance de la enfermedad metastática; y (3) grado de cumplimiento con prueba de dosificación de fármaco prescrito.

El estudio se lleva a cabo en dos fases. Durante la primera fase, se determina la dosis máxima tolerada (MTD) diaria, por vía oral, de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}, mediante la administración de dosis progresivamente más elevadas a grupos sucesivos de pacientes. Todas las dosis son administradas por la mañana, antes del desayuno. El primer grupo de pacientes es tratado con 25,0 \mug de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}. Los grupos subsiguientes de pacientes son tratados con 50, 75 y 100 \mug/día. Se continua con la dosificación de manera ininterrumpida durante el transcurso del estudio, salvo que el nivel de calcio en suero exceda de 11,6 mg/dL, o se observe otro tipo de toxicidad de grado 3 ó 4, en cuyo caso, la dosificación se mantiene en suspenso hasta que se solucione(n) el(los) efecto(s) de la(s) toxicidad(es) y se reanuda entonces a un nivel reducido de 10 \mug/día.

Los resultados obtenidos a partir de la primera fase del estudio muestran que la MTD para 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} se sitúa por encima de los 25,0 \mug/día, un nivel que es entre 10 y 50 veces más elevado que el que puede ser alcanzado con 1\alpha,25-(OH)_{2}-D_{3}. Los análisis de muestras de sangre recogidas a intervalos regulares a partir de pacientes que participan, revelan que los niveles de 1,24(S)-(OH)_{2}-25-eno-D_{2} se incrementan en sentido proporcional con la dosis administrada, elevándose hasta alcanzar niveles situados bien por encima de los 100pg/mL a las dosis más elevadas, y que los niveles circulantes de 1\alpha,25-(OH)_{2}-D_{3} han sido suprimidos, a menudo hasta niveles indetectables. Los niveles de calcio en suero y orina son elevados, en función de la respuesta a la dosis. Los pacientes tratados con la MTD de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} durante al menos un período de seis meses informan en el sentido de una reducción significativa en el dolor óseo asociado con la metástasis.

Durante la segunda fase, los pacientes son tratados con 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} durante un período de 24 meses, a razón de entre 0,5 y 1,0 veces la MTD. Transcurridos entre uno y dos años de tratamiento, las tomografías axiales computerizadas, los rayos-X y las gammagrafías óseas utilizadas para evaluar el avance de la metástasis indican una estabilidad en la enfermedad o una remisión parcial en muchos de los pacientes tratados a una dosis más baja y una estabilidad de la enfermedad o una remisión completa de la misma en muchos de los pacientes tratados con las dosis más elevadas.

Ejemplo 9 Tratamiento de cáncer de próstata utilizando 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}

Se repitió en ensayo del Ejemplo 8 para el compuesto vitamina D, 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}. Los resultados del estudio en fase uno indican que los pacientes tratados con la MTD de 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2} durante al menos un período de seis meses, informan al respecto de una reducción significativa en el dolor asociado con metástasis. Los resultados del estudio en fase dos indican que al cabo de dos años, las tomografías axiales computerizadas, los rayos-X y las gammagrafías óseas utilizadas para evaluar el avance de la metástasis muestran una enfermedad estable o una remisión parcial en muchos pacientes tratados a una dosis más baja y una estabilidad en la enfermedad o una remisión completa en muchos pacientes tratados con la dosis más elevada.

Ejemplo 10 Tratamientos de sujetos de edad avanzada, con elevada PTH en sangre, de hiperparatiroidismo secundario con 1\alpha-OH-25-eno-D_{4}

Se lleva a cabo un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, de doce meses de duración, con cuarenta sujetos afectados de hiperparatiroidismo secundario. Los sujetos seleccionados tienen edades comprendidas entre 60 y 100 años y presentan un historial de hiperparatiroidismo secundario. Los sujetos padecen también osteopenia de cuello de fémur (densidad mineral ósea en cuello de fémur \leq 0,70 g/cm^{2}).

La totalidad de sujetos se incorpora a un período de control de seis semanas, después del cual los sujetos son distribuidos aleatoriamente en dos grupos de tratamiento: uno de los grupos recibe una dosis constante de 15 \mug/día de 1\alpha-OH-25-eno-D_{4} y el otro grupo un placebo adecuado. Ambos grupos mantienen una ingesta normal de calcio en dieta, sin utilizar suplementos cálcicos. Se evalúa la eficacia por medio de comparaciones pre y post-tratamiento de los dos grupos de pacientes, en relación con (a) PTH intacta (iPTH); (b) densidad mineral ósea radial, femoral y espinal; y (c) marcadores de orina específicos de hueso (por ejemplo, retículos con piridinio. Se evalúa la seguridad a través de (a) niveles de fósforo y de calcio en suero; y (b) fósforo y calcio en orina.

El análisis de los datos clínicos muestra que la 1\alpha-OH-25-eno-D_{4} disminuye de manera significativa la iPTH y los marcadores de la orina específicos de los huesos. Los sujetos tratados con este compuesto muestran niveles de calcio en suero normales y densidades óseas radiales y espinales estables, en relación con los valores de base. Por el contrario, los pacientes tratados con placebo no muestran reducción en la iPTH y en los marcadores de orina específicos de los huesos. En el grupo de tratamiento se muestra una incidencia insignificante de hipercalciemia.

Ejemplo 11 Tratamiento de sujetos de edad avanzada, con elevada PTH en sangre, afectados de hiperparatiroidismo secundario, con 1\alpha-OH-25-eno-D_{4}

Se lleva a cabo un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, de doce meses de duración, con cuarenta sujetos afectados de hiperparatiroidismo secundario. Los sujetos seleccionados tienen edades comprendidas entre 60 y 100 años y presentan un historial de hiperparatiroidismo secundario. Los sujetos padecen también osteopenia de cuello de fémur (densidad mineral ósea en cuello de fémur \leq 0,70 g/cm^{2}).

La totalidad de sujetos se incorpora a un período de control de seis semanas, después del cual los sujetos son distribuidos aleatoriamente en dos grupos de tratamiento: uno de los grupos recibe una dosis constante de 15 \mug/día de 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2} y el otro grupo un placebo adecuado. Ambos grupos mantienen una ingesta normal de calcio en dieta, sin utilizar suplementos cálcicos. Se evalúa la eficacia por medio de comparaciones pre y post-tratamiento de los dos grupos de pacientes, en relación con (a) PTH intacta (iPTH); (b) densidad mineral ósea radial, femoral y espinal; y (c) marcadores de orina específicos de hueso (por ejemplo, retículos con piridinio. Se evalúa la seguridad a través de (a) niveles de fósforo y de calcio en suero; y (b) fósforo y calcio en orina.

El análisis de los datos clínicos muestra que la 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2} disminuye de manera significativa la iPTH y los marcadores de la orina específicos de los huesos. Los sujetos tratados con este compuesto muestran niveles de calcio en suero normales y densidades óseas radiales y espinales estables, en relación con los valores de base. Por el contrario, los pacientes tratados con placebo no muestran reducción en la iPTH y en los marcadores de orina específicos de los huesos. En el grupo de tratamiento se muestra una incidencia insignificante de hipercalciemia

Ejemplo 12 Tratamiento de pacientes que sufren de hiperparatiroidismo secundario en estadio final de enfermedad renal, con 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}

Treinta pacientes renales ingresan en un ensayo clínico para estudiar el hiperparatiroidismo secundario. Los pacientes muestran niveles iPTH de base superiores a 1000 pg/mL. Estos altamente elevados valores indican un componente de la enfermedad como principal para la glándula, al igual que un componente secundario para la pérdida de la función renal. Una dosis inicial de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}(50 \mug 3 veces/semana) se incrementa (máximo 100 \mug 3 veces/semana) o se reduce según resulte necesario para alcanzar y mantener la iPTH en la banda de 150-300 pg/mL. Transcurridas entre 11 y 12 semanas de tratamiento, los niveles de iPTH de los pacientes se sitúan por debajo de los 1000 pg/mL, y en muchos casos por debajo de los 500 pg/mL. Se producen unos pocos episodios de hipercalciemia con los pacientes durante el estudio.

Ejemplo 13 Tratamiento de hiperparatiroidismo principal con 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}

Veinte pacientes renales ingresan en un ensayo clínico para estudiar el hiperparatiroidismo principal. Los pacientes muestran niveles iPTH de base superiores a 200 pg/mL. Una dosis inicial de 1\alpha-OH-25-eno-preD_{2}(2-4 \mug/día) se incrementa (máximo 10 \mug/día) o se reduce según resulte necesario para alcanzar y mantener la iPTH en la banda de normalidad. Transcurridas entre 11 y 12 semanas de tratamiento, los niveles de iPTH de los pacientes se sitúan por debajo de los 100 pg/mL, y en muchos casos por debajo de los 50 pg/mL. Se producen unos pocos episodios de hipercalciemia con los pacientes durante el estudio.

Ejemplo 14 Comprobación inmunológica de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}

Se utilizan ratones C57BL/6 hembras de entre 9-12 semanas de edad. Los ratones reciben alimento y agua a discreción y se mantienen en un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.

Se prepara una solución de sal equilibrada (BSS) conocida y se suplementa hasta 0,01 molar con tampón HEPES.

El compuesto objeto de comprobación, 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} se disuelve en dimetilsulfóxido a concentraciones finales comprendidas entre 0,2 y 0,4 mg por ml. Cuando se trabaja con compuestos vitamina D, se utilizan condiciones de iluminación reducidas.

Los ratones son divididos a razón de cuatro por grupo y se les inocula intraperitonealmente 3 x 10^{6} células tumorales P815 alógenas y se valora la actividad linfocítica citotóxica resultante procedente del timo (CTL), al cabo de 10 días. Los ratones son tratados a través de la vía intraperitoneal con 25 microlitros del compuesto de prueba disueltos en dimetilsulfóxido o con dimetilsulfóxido únicamente (vehículo control). En la prueba 1, a los ratones se les proporciona tratamientos diarios de 5 microgramos de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} por día, a partir de un día antes de la inmunización y se continua hasta el día anterior al ensayo. En la prueba 2, los ratones son tratados con 10 microgramos de 1\alpha-OH-25-eno-D_{2} únicamente dos veces: el día anterior a la inmunización y el día de la inmunización.

Diez días después de la inmunización de los ratones con células P815, se preparan suspensiones de células de bazo sencillas haciendo pasar los bazos a través de un tamiz de acero hacia BBS y lavando subsiguientemente dos veces con BSS. Las posteriores manipulaciones de las células de bazo, El marcaje de las células objetivo P815 con Cr y el cálculo de los resultados a partir del ensayo CTL son conocidos y se describen en la patente de EE.UU 4.749.710, incorporada a la presente como referencia. La actividad citotóxica de los linfocitos T se determina individualmente sobre las células de bazo a partir de cada uno de los animales en cada uno de los grupos y los resultados se expresan como la actividad CTL promedio (como porcentaje específico de liberación de Cr) de cada uno de los grupos \pm la desviación estándar.

Los resultados muestran que los ratones inmunizados con células P815 desarrollaron sustancialmente una actividad CTL, dentro de un período de 10 días en los grupos de control vehículos. En ambas pruebas se observa una reducción significativamente estadística en la actividad CTL en aquellos grupos que son tratados con 1\alpha-OH-25-eno-D_{2}, documentando de este modo la actividad inmunosupresora del compuesto cuando el mismo es administrado a animales.

Los anteriores ejemplos demuestran que los compuestos de la presente invención resultan valiosos como agentes terapéuticos, al tiempo que son sustancialmente menos tóxicos que los compuestos 1\alpha,25-(OH)_{2}-vitamina D_{3} y 1\alpha-OH-vitamina D_{3}. Debe darse por entendido que, si bien los ejemplos anteriores detallan el uso de compuestos específicos 1\alpha-OH-25-eno-D, pueden utilizarse rápidamente otros compuestos que caen dentro del campo de cobertura de las reivindicaciones con resultados esencialmente equivalentes.

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En resumen, la presente invención proporciona compuestos 1\alpha-OH-25-eno-D y procedimientos terapéuticos para su utilización en determinadas enfermedades y trastornos, al tiempo que originan menos hipercalciemia e hipercalciuria.

Claims (19)

1. Utilización de un compuesto vitamina D, que se representa por la fórmula (I):

(I)D - Z

en donde D es una unidad D^{1}, D^{2} o D^{3} en la cual D^{1} es una unidad 1\alpha-hidroxivitamina D, D^{2} es una unidad 1\alpha-hidroxiprevitamina D y D^{3} es una unidad 1\alpha-hidroxicolesterol o una unidad 1\alpha-hidroxiergosterol y Z es una cadena lateral C-17, que está saturada o insaturada, sustituida o no sustituida, de acena lineal, de cadena ramificada o un grupo hidrocarbonado C4-C18, en el cual la posición C-24 o equivalente se encuentra unida a través de un enlace sencillo C-C a un alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior, siendo el término "inferior" un modificador de alquilo, alquenilo, fluoroalquilo o fluoroalquenilo en relación con un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene hasta un máximo de 4 átomos de carbono y en el cual la posición C-25 o una posición equivalente tiene un doble enlace, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de pérdida ósea o del contenido mineral óseo y/o del hiperparatiroidismo, y/o la hiperproliferación celular, y/o la modulación de la respuesta inmune e inflamatoria.

2. Utilización de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto 1\alpha-hidroxivitamina D es un compuesto de fórmula (II):

13

en donde Y es un grupo metileno si el enlace con Y es un doble enlace o un grupo metilo o un grupo hidrógeno si el enlace con Y es un enlace sencillo; y X es hidrógeno, alquilo inferior o fluoroalquilo inferior.

3. Utilización según la reivindicación 2, en donde dicho compuesto 1\alpha-hidroxivitamina D es 1\alpha-hidroxi-25-eno-D_{2}, 1\alpha-hidroxi-25-eno-D_{4}, 1\alpha-hidroxi-25-oxo-D_{2} o 1\alpha-hidroxi-25-oxo-D_{4}.

4. Utilización de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto 1\alpha-hidroxivitamina D es un compuesto de fórmula (IIA):

14

en donde Y es un grupo metileno si el enlace con Y es un doble enlace o es un grupo metilo o hidrógeno si el enlace con Y es un enlace sencillo; y X es hidrógeno, alquilo inferior o fluoroalquilo inferior.

5. Utilización de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto 1\alpha-hidroxiprevitamina D es un compuesto de fórmula (III)

15

en donde X es hidrógeno, alquilo inferior o fluoroalquilo inferior; e Y es hidrógeno o un grupo metilo.

6. Utilización de la reivindicación 1, en donde Z es una cadena lateral representada por la fórmula (VA)

16

en donde n es un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior y fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r y s son 1 cuando A es carbono; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son cero cuando A es oxígeno o azufre; y R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior.

7. Utilización de la reivindicación 1, en donde Z es una cadena lateral representada a través de la fórmula (VC):

17

en donde una línea de puntos a lo largo de la cadena lateral representa un enlace C-C adicional opcional; q es cero o un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior y fluoroalquenilo inferior; A es carbono; oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno y R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior.

8. Utilización de un compuesto vitamina D representado por la fórmula (I):

(I)D - Z

en donde D es una unidad D^{1}, D^{2} o D^{3} en el cual D^{1} es una unidad 1\alpha-hidroxivitamina D, D^{2} es una unidad 1\alpha-hidroxiprevitamina D y D^{3} es una unidad 1\alpha-hidroxicolesterol o un resto 1\alpha-hidroxiergosterol y Z es una cadena lateral C-17, que es un grupo hidrocarbonado C_{4}-C_{18}, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, en el cual la posición C-24 o posición equivalente se encuentra unida a través de un enlace sencillo C-C a un alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior, siendo el término "inferior" un modificador de alquilo, alquenilo, fluoroalquilo o fluoroalquenilo en relación con un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene 4 átomos de carbono y en el cual la posición C-25 o una equivalente tiene un doble enlace, para la fabricación de un medicamento destinado a incrementar o conservar la masa ósea o el contenido mineral óseo y/o para reducir o mantener reducido el nivel de hormona paratiroide y/o para inhibir los efectos hiperproliferativos y/o para inducir o reforzar la respuesta inmune moduladora de la diferenciación celular y/o para modular la respuesta inflamatoria.

9. Utilización de la reivindicación 8, en donde dicho compuesto vitamina D es un compuesto de fórmula (II):

18

o de fórmula (III):

19

en donde X es hidrógeno, alquilo inferior o fluoroalquilo inferior; e Y es un grupo metileno si el enlace con Y es un doble enlace o es un grupo metilo o hidrógeno si el enlace con Y es un enlace sencillo; y donde Z es una cadena lateral de fórmula (VA):

20

en donde n es un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno; y R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior; o de fórmula (VC):

21

en donde una línea de puntos a lo largo de la cadena lateral representa un enlace C-C adicional opcional; q es cero o un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son 1 cuando A s carbono; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno; y R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior.

10. Utilización de un compuesto vitamina D representado por la fórmula (I):

(I)D - Z

en donde D es una unidad D^{1}, D^{2} o D^{3} en el cual D^{1} es una unidad 1\alpha-hidroxivitamina D, D^{2} es una unidad 1\alpha-hidroxiprevitamina D y D^{3} es una unidad 1\alpha-hidroxicolesterol o una unidad 1\alpha-hidroxiergosterol y Z es una cadena lateral C-17, que es un grupo hidrocarbonado C_{4}-C_{18}, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, en el cual la posición C-24 o equivalente se encuentra unida a través de un enlace sencillo C-C a un alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior, siendo el término "inferior" un modificador de alquilo, alquenilo, fluoroalquilo o fluoroalquenilo en relación con un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene hasta 4 átomos de carbono y en el cual la posición C-25 o equivalente tiene un doble enlace, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la osteoporosis, y/o hiperparatiroidismo, y/o psoriasis, y/o cáncer de piel, y/o cáncer de mama, y/o cáncer de colon, y/o cáncer de próstata, y/o hiperplasia de próstata y/o respuesta inmune deficiente.

11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto 1\alpha-hidroxivitamina D, representado a través de la fórmula (I):

(I)D - Z

en donde D es una unidad D^{1}, D^{2} o D^{3} en el cual D^{1} es una unidad 1\alpha-hidroxivitamina D, D^{2} es una unidad 1\alpha- hidroxiprevitamina D y D^{3} es una unidad 1\alpha-hidroxicolesterol o una unidad 1\alpha-hidroxiergosterol y Z es una cadena lateral C-17, la cual es un grupo hidrocarbonado C_{4}-C_{18}, de cadena lineal, ramificada o cíclica, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, en el cual la posición C-24 o equivalente se encuentra unida a través de un enlace sencillo C-C a un alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior, siendo el término "inferior" un modificador de alquilo, alquenilo, fluoroalquilo o fluoroalquenilo en relación con un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene hasta 4 átomos de carbono y en el cual la posición C-25 o equivalente tiene un doble enlace y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Composición de la reivindicación 11, en donde la composición es administrable por vía oral.

13. Composición de la reivindicación 11, en donde el citado compuesto vitamina D se encuentra presente a una dosis de 3,5 \mug a aproximadamente 1000 \mug/semana.

14. Utilización de la reivindicación 1, en donde dicho medicamento incluye además un agente óseo, un agente citotóxico, un agente regulador de la inmunorrespuesta, un agente antiinflamatorio o una de sus combinaciones.

15. Utilización de la reivindicación 14, en donde dicho agente óseo es otros compuestos vitamina D, estrógenos conjugados, fluoruros sódicos, bifosfonatos, cobalamina, agonista de los receptores de calcio, toxina de tosferina, boro o DHEA.

16. Compuesto 1\alpha-hidroxivitamina D, que es un compuesto de fórmula (II):

22

o un compuesto de fórmula (III):

23

en donde Z es una cadena lateral C-17, correspondiente a un grupo hidrocarbonado C_{4}-C_{18}, de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, en el cual la posición C-24 o equivalente se encuentra unida a través de un enlace sencillo C-C a un alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior, y en la cual la posición C-25 o equivalente tiene un doble enlace; Y es un grupo metileno si el enlace con Y es un doble enlace o un grupo metilo o hidrógeno, si el enlace con Y es un enlace sencillo; y X es hidrógeno, alquilo inferior o fluoroalquilo inferior, siendo el término "inferior" un modificador de alquilo, alquenilo, fluoroalquilo o fluoroalquenilo en relación con un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene hasta 4 átomos de carbono.

17. Compuesto de la reivindicación 16, en donde Z es una cadena lateral de fórmula (VA):

24

en donde n es un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno, r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A es oxígeno o azufre; y R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; o de fórmula (VC):

25

en donde una línea de puntos a lo largo de la cadena lateral representa un enlace C-C adicional opcional; q es cero o un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior y fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno; y R^{6} y R^{7} son, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior.

18. Compuesto 1\alpha,24-dihidroxivitamina D, el cual es un compuesto de fórmula (II):

26

o un compuesto de fórmula (III):

27

o un compuesto de fórmula (IV):

28

en donde Z es una cadena lateral de fórmula (VE)

29

en donde n es un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son 1 cuando A es carbono; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno; y R^{6} y R^{7} son, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior; o de fórmula (VF):

30

en donde q es cero o un número entero que es 1 ó 2; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alquenilo inferior o fluoroalquenilo inferior; R^{4} y R^{5} son, independientemente, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior y fluoroalquenilo inferior; A es carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; r es 1 y s es cero cuando A es nitrógeno; r y s son 1 cuando A s carbono; r y s son cero cuando A es azufre u oxígeno; y R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior o fluoroalquenilo inferior, siendo el término "inferior" un modificador de alquilo, alquenilo, fluoroalquilo o fluoroalquenilo en relación con un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que tiene hasta 4 átomos de carbono.

19. Compuesto de la reivindicación 18, en donde Z es una cadena lateral de fórmula (VG):

31

o de fórmula (VH):

32