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Technisches Gebiet
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Die
Erfindung betrifft die Verringerung des Risikos Carzinome zu entwickeln
unter Verwendung eines Parathormons. Genauer gesagt betrifft die
Erfindung die Verringerung des Risikos für ein Carzinom bei einer Person,
die einem Risiko bezüglich
der Entwicklung von Carzinomen ausgesetzt ist, einschließlich Personen mit
einem relativ geringen Risiko für
Osteoporose oder einem höheren
Risiko an Osteoporose zu erkranken oder daran zu leiden. Die Erfindung
betrifft insbesondere die Verringerung des Risikos für Brust-
oder Hautcarzinom.
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Hintergrund der Erfindung
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Krebsarten
sind zelluläre
Tumoren oder Ansammlungen, die wachsen, wenn sie nicht behandelt
werden. Unbehandelte Krebsarten dringen typischerweise in andere
Gewebe ein, verbreiten sich und sind fatal.
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Viele
humane Krebsarten dürften
genetische Mutationen umfassen. Diese genetischen Mutationen führen beispielsweise
zur Umwandlung von Protooncogenen zu Onkogenen und/oder einer Dysfunktion
von Tumorsuppressorgenen. Einige dieser Mutationen scheinen bei
Familien vererbt zu werden oder gehäuft zu sein. Daher kann eine
Peson mit einem Familienmitglied, das Krebs hatte, einem erhöhten Risiko
für Krebs ausgesetzt
sein. Andere genetische Mutationen treten spontan auf, beispielsweise
durch die Exposition gegenüber
einem carzinogenen Mittel. Personen, die bestimmte genetische Mutationen
von bestimmten Genen tragen, wie die p53, BRCA1 und RB1 Gene sind
einem Risiko ausgesetzt, bestimmte Krebsarten zu entwickeln, einschließlich Brustkrebs
und Retinoblastom.
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Trotzdem
dürften
etwa 95% der Brustkrebsfälle
sporadisch sein und eine andere Ursache als eine angeborene genetische
Mutation haben. Zusätzliche
Risikofaktoren für
Krebs, wie Brustkrebs, umfassen zunehmendes Alter, Exposition gegenüber einem
chemischen Carzinogen, einem immunsuppressiven Arzneimittel oder
einer viralen Infektion und physikalische Faktoren, wie Bestrahlung.
Mit diesen vielen Risikofaktoren schätzen manche ab, dass 10% der
weiblichen menschlichen Population während ihres Lebens Brustkrebs entwickeln.
Insbesondere können
beispielsweise Populationen, die ein relativ hohes Risiko für Brustkrebs
aufweisen, mittels des Gail-Modell definiert werden. M. H. Gail,
L. A. Brinton, D. P. Byar et al., (1989), Projecting individualized
probabilities of developing breast cancer for white females who
are being examined annually. J. Natl. Cancer Inst. 81: 1879–1886.
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Hormone,
wie Östrogen,
wurden mit der Ätiologie
von bestimmten Krebsarten assoziiert, wie Brust- und Endometriumkrebs.
Siehe beispielsweise J. A. Cauley, F. L. Lucas, L. H. Kuller, K.
Stone, W. Browner, S. R. Cummings (1999). Erhöhte Serumkonzentrationen an Östradiol
und Testosteron sind mit einem hohen Risiko für Brustkrebs assoziiert. Study
of Osteoporotic Fractures Research Group, Annals of Inter Med. 130: 270–277. Paradoxerweise
wird ein signifikanter Anteil der Population mit einem Risiko für Brustkrebs
mit Östrogen
behandelt. Obwohl Personen mit Osteoporose und geringer Knochenmasse
weniger wahrscheinlich Brustkrebs entwickeln als andere Frauen,
kann die Vermeidung der Östrogentherapie
immer noch erwünscht sein.
Demnach sind andere Therapieformen als die Östrogenersatztherapie zur Behandlung
der Osteoporose und/oder der Verringerung des Risikos für Knochentrauma
erforderlich und Verfahren zur Verringerung des Risikos für Brustkrebs,
die auch das Risiko für
Osteoporose behandeln oder verringern, wären nützlich.
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Daher
ist eine Evaluierung der Fähigkeit
von therapeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung der Osteoporose
zur Verringerung des Brustkrebsrisikos brauchbar sind, dringend
erforderlich. Demonstrationen der Fähigkeit einer Zusammensetzung
zur Verringerung des Risikos für
Brustkrebs beim Menschen sind in klinischen Versuchen mittels solcher
Personen am überzeugendsten,
aber die Fähigkeit
kann auch brauchbar mittels anerkannter Tiermodelle vorhergesagt
werden. Siehe beispielsweise M. A. Anzano, C. W. Peer, J. M. Smith
et al., (1996), Chemoprevention of mammary carcinogenesis in the
rat: Combined use of raloxifen and 9-cis-retinoic acid, J. Natl.
Cancer Inst. 88: 123–125.
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Das
Parathormon (PTH) ist ein therapeutisches Mittel das nützliche
Knochenbildungseigenschaften aufweist. Das Parathormon (PTH) ist
ein sekretiertes Produkt mit 84 Aminosäuren der Säugerschilddrüse, das die
Serumcalciumspiegel über
dessen Wirkung auf verschiedene Gewebe, einschließlich dem
Knochen kontrolliert. Die N-terminalen 34 Aminosäuren des PTH vom Rind und vom
Menschen (PTH(1-34))
dürften
zu dem Volllängenhormon
biologisch äquivalent
sein. Andere aminoterminale PTH Fragmente (einschließlich beispielsweise
1–31 und
1–38)
oder PTNrP (PTH-bezogenes Peptid/Protein) oder Analoga jeweils oder
von beiden, die den PTH/PTHrP Rezeptor (PTH1 Rezeptor) aktivieren,
haben ähnliche
biologische Effekte auf die Knochenmasse gezeigt, obwohl die Größenordnung
solcher Effekte variieren kann.
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Die
wahrgenommenen Rollen von PTH und dem PTH-bezogenen Protein (PTHrP)
bei Brustkrebs bleiben unklar und haben sich mit der Zeit verändert. PTH
wurde einst als mögliches
Mittel bei der Förderung
von Skelettmetastasen in Zusammenhang mit Brustkrebs gesehen. Anschließend wurde
das PTNrP als verursachendes Mittel der humoralen Hypercalzämie der
Malignität
bestimmt und als Schlüsselfaktor
bei der Förderung
von Skelettmetastasen solider Tumoren. Die wissenschaftliche Literatur
berichtet, dass die relativ seltenen Patienten mit sowohl Hyperparathyreoidismus,
der die PTH Spiegel erhöht,
und Brustkrebs, eine signifikant längere Überlebenszeit aufweisen, als
Brustkrebspatienten ohne Hyperparathyreoidismus. Es fokussieren
immer noch viele Studien auf die Rolle von PTHrP bei Brustkrebs.
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Beispielsweise
wurde ein erhöhtes
Serum PTHrP als Diagnostikum verwendet, um nach einem okkulten Tumor
zu suchen. Ein Studie kam zu dem Ergebnis, dass eine Erhöhung des
Serum PTHrP mit 69% den Tod innerhalb von 100 Tagen vorhersagen
kann. Jedoch hat eine weitere Studie keine Vorhersagekraft der PTHrP
Spiegel gefunden. Eine weitere Studie legt nahe, dass erhöhtes PTHrP
als Diagostikum keine zusätzlichen
Brustkrebsfälle über die
bereits durch die derzeitigen Marker identifizierten vorhersagen
kann.
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Andere
Arbeitsgruppen bleiben dabei, dass PTHrP Spiegel für die Progression
von Brustkrebs eine Vorhersagekraft aufweisen. Beispielsweise zeigt
eine Studie, dass man erhöhtes
PTHrP bei Hypercalzämie der
Malignität
und beim Vorkommen von Skelettmetastasen findet. Andere Berichte
deuten darauf hin, dass obwohl eine signifikante Korrelation zwischen
der Expression von PTHrP und den Proliferationsmarkern besteht,
diese Korrelation nicht notwendigerweise zwischen PTHrP und Hypercalzämie besteht.
Eine retrospektive Studie über
Brustkrebszellen zeigt verschiedene durch Promotoren initiierte
Transkripte und PTHrP 1–139 mRNA
in den Fällen,
die sich zu Metastasen weiterentwickelt haben, speziell Knochenmetastasen.
Bestimmte durch Promotoren initiierte Transkripte sind mit der Abwesenheit
von Östrogenrezeptoren
auf den Brusttumoren assoziiert.
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Jedoch
ist die Probenanzahl dieser Studien gering und PTHrP kann auch in
30% des normalen Brustgewebes exprimiert werden. Ferner besteht
auch eine signifikante Heterogenität beim Ansprechen der aus dem
Brustkrebs isolierten Zellklone. Diese Heterogenität wird durch
die Expression des PTH1 Rezeptors, die mitogene Reaktion und die
Fähigkeit
der Tumorzellen gezeigt, in Matrigelsubstrat einzudringen, wenn
sie in vitro gegenüber
PTHrP Fragmenten exponiert werden. Daher schließen einige Arbeitsgruppen,
dass die PTNrP Spiegel nicht einmal eine Metastase vorhersagen können.
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Studien über die
Rezeptoren für
PTH und PTNrP haben nicht die Rollen dieser Proteine für den Brustkrebs
geklärt.
Immuncytochemische und in situ Histohybridisierungsstudien zeigen,
dass sowohl der PTHrP als auch der PTH1 Rezeptor (PTH1R) in malignen
Brustläsionen
lokalisiert werden können.
Zwischen 50% und 70% der humanen Brustkrebsarten exprimieren PTHrP
und 50–96%
exprimieren den PTH1 R. Isolierte Brustkrebszelllinien zeigen PTHrP
und/oder den PTH1 Rezeptor sowohl in Östrogen-positiven (ER+) als auch Östrogen-negativen
(ER–)
Zellen. Die ER+ Brustkrebszelllinie MCF-7, die PTHrP bildet und
PTH1 R exprimiert, proliferiert in Reaktion auf PTHrP in vitro.
Obwohl PTH und PTHrP kompetitiv an den PTH1 Rezeptor binden, besteht
keine Evidenz, dass ein Ligand gegenüber dem anderen bevorzugt werden
würde.
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Studien
beim Menschen mit verschiedenen Formen von PTH haben einen anabolen
Effekt auf den Knochen gezeigt und haben ein signifikantes Interesse
für dessen
Verwendung bei der Behandlung der Osteoporose und verwandten Knochenstörungen hervorgerufen.
Die signifikanten anabolen Effekte von PTH auf den Knochen, einschließlich der
Stimulierung der Knochenbildung, die als Nettogewinn bezüglich Knochenmasse
und/oder Stärke
resultiert, wurden in vielen Tiermodellen und beim Menschen gezeigt.
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Es
wird allgemein angenommen, dass eine PTH Verabreichung beim Menschen
und in relevanten Tiermodellen einen negativen Effekt auf den Knochencortex
hat. Tatsächlich
führen
natürlich
vorkommende Erhöhungen
im endogenen PTH, die bei der Störung
Hyperparathyreoidismus vorkommen, zu einer Ausdünnung des Knochencortex, die
von einer Zunahme der Vernetzung und Masse des Trabekelknochens
begleitet wird. Frühere
Studien legen nahe, dass der Haversian Knochencortex (der beim Menschen
und in höheren
Säugern gefunden
wird) sich unter dem Einfluss von PTH verändert und eine Neuverteilung
von Knochen so stattfindet, dass die Masse und Stärke des
Knochencortex abnimmt, während
der Trabekelknochen in Masse und Stärke zunimmt. Beispielsweise
nimmt in veröffentlichten
klinischen Studien über
die Verabreichung von PTH die Knochenmasse nach einer Behandlung
mit exogenem PTH ab und diese Feststellung hat zu Bedenken geführt, dass
die Behandlung mit PTH zu einer verringerten Masse und Stärke des
Knochencortex führt.
Eine Sorge, die bei solchen Studien aufkam, ist, dass aufgrund des
Verlust des Knochencortex ein Verlust an gesamter Skelettknochenmasse
auftritt. Dies hat eine hohe klinische Relevanz, da bei Osteoporose
der stärkere
Verlust an Trabekelknochen im Vergleich zum Knochencortex bedeutet,
dass die mechanische Beladung vorwiegend vom verbleibenden Knochencortex
herrührt.
Der anhaltende Verlust an Knochencortex würde das Frakturrisiko erhöhen. Daher
ist es wichtig, dass ein therapeutisches Mittel für die Osteoporose
den verbleibenden Knochencortex erhält oder verstärkt.
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Die
Wirkungen von PTH auf den Knochencortex wurden in Tieren mit einem
Haversian Modell untersucht, wie bei Hunden, Frettchen, Schafen
und Affen, aber die Probengrößen sind
typischerweise für
eine verlässliche
statistische Analyse zu klein. Die Auswirkung der durch die PTH
Behandlung hervor gerufenen Änderungen
auf die mechanischen Eigenschaften des Knochencortex bleibt in solchen
Tieren unbekannt. Veröffentlichte
Studien über
Nager haben eine erhöhte
Knochencortexmasse während
der Verabreichung von PTH gezeigt, aber einen Verlust dieses Nutzens
nach dem Absetzen von PTH. Jedoch hat der Knochencortex des Nagers
eine etwas unterschiedliche Struktur vom Haversian Knochencortex
und wandelt sich durch appositionale Neubildung und Resorption an
der Oberfläche
statt durch Intracortexumbildung von Osteonen. Ferner führen technologische
Beschränkungen
bei den biomechanischen Tests mit den relativ kurzen Knochen von
Nagern zu Messartefakten, wenn ein Mittel, wie PTH, die Knochengeometrie
zur Verdickung des Knochens verändert. Solche
Artefakte machen eine Extrapolation der Reaktion des Knochencortex
der Ratte auf die des Menschen oder anderer Tiere mit einem osteonalen
Umbau unzuverlässig.
Daher deuten die existierenden Daten für Tiere, die einen Haversian
Umbau vollziehen, wie der Mensch, dass PTH einen schädlichen
Effekt auf den Knochencortex hat, welcher einen Nettoverlust an
Knochenmasse durch den Abbau des Knochencortex verursacht.
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Als
Konsequenz war es eine beliebte Annahme bezüglich der Wirkung von PTH,
dass die Patienten keinen ausreichenden Nutzen durch die Verabreichung
von PTH erhalten, um dessen Verwendung zu rechtfertigen. Tatsächlich wird
allgemein angenommen, dass Patienten eine zusätzliche Arzneimitteltherapie
zur Behandlung oder Prävention
von Zuständen
oder Störungen
erfordern, die Osteoporose oder Knochentrauma begleiten. Beispielsweise
nimmt man an, dass Osteoporosepatienten eine gleichzeitige oder
anschließende Behandlung
mit einem Antiresorptivum erfordern, um den durch PTH induzierten
Knochenverlust zu minimieren. Es wird auch angenommen, dass Patienten
zusätzliche
Arzneimittel erfordern, um Störungen
zu behandeln oder das Risiko hierfür zu verringern, wie Krebs,
Diabetes, cerebrovaskuläre
Störung
und andere Störungen,
die Patienten betreffen, die andererseits von einer Verabreichung
von PTH profitieren würden.
Tatsächlich war
dieses Modell, das zusätzliche
therapeutische Mittel für
zusätzliche
Indikationen erfordert, die Basis für mehrere klinische Studien
bei Frauen. Beispielsweise haben 3 klinische Studien PTH in postmenopausalen Frauen
verwendet, die einer gleichzeitigen Therapie mit Calcitonin oder Östrogen
unterzogen wurden oder bei prämenopausalen
Frauen, die einen GnRH Agonisten, nämlich Synarel, für die Endometriose
einnehmen. Die gegenläufigen
Effekte von Östrogen
und PTH auf den Umsatz des Knochencortex machen es besonders schwierig,
nur die Effekte von PTH während
einer Kombinationstherapie mit diesen zwei Mitteln zu beobachten.
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Die
US 5 840 690 A beschreibt
die Verwendung von humanem Parathormon oder eines Fragments hiervon
(beispielsweise PTH(1-34)) bei der Behandlung von Krebs.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung eines Parathormons
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung des Risikos
von Carzinom bei einem Patienten. Das Arzneimittel verringert vorzugsweise
das Risiko für
Hautcarzinom und Brustcarzinom, vorzugsweise Brustcarzinom. Eine
bevorzugte Person für
die Anwendung der Erfindung ist ein Mensch, der einem Risiko zur
Entwicklung eines Carzinoms, insbesondere Brustcarzinoms, Hautcarzinoms,
Blasencarzinoms, Magencarzinoms oder einer Kombination hiervon ausgesetzt
ist. Die dem Risiko zur Entwicklung eines Carzinoms ausgesetzte
Person kann ein relativ geringes Risiko oder ein hohes Risiko für Osteoporose
aufweisen oder an Osteoporose leiden. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Person eine Frau, bei der ein relativ hohes Risiko für Brustkrebs
identifiziert wurde. Das hohe Risiko für Brustkrebs kann auf bekannten
Risikofakto ren beruhen, einschließlich dem Alter der Menarche,
dem Alter der ersten Lebendgeburt, der Anzahl an vorangegangenen
Biopsien und der Anzahl an Verwandten ersten Grades mit Brustkrebs.
Das hohe Risiko für
Brustkrebs kann auch auf einem relativ hohen Spiegel an bioverfügbarem Serumöstradiol
oder an freiem Testosteron beruhen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist die Person eine Frau, bei der ein hohes Risiko für Osteoporose
identifiziert wurde oder die hieran leidet, vorzugsweise eine postmenopausale
Frau. Eine bevorzugte Person in dieser Ausführungsform nimmt derzeit keine
Hormonersatztherapie (HRT), Östrogen
oder eine äquivalente
Therapie oder eine antiresorptive Therapie. In einer Ausführungsform
erhält
der Patient auch Supplemente an Calcium und/oder Vitamin D.
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Ein
Parathormon, wie die N-terminalen Aminosäuren 1–34 des rekombinanten, humanen
Parathormons, kann entweder cyclisch oder intermittierend verabreicht
werden. Vorzugsweise wird das Hormon in einer Tagesdosis im Bereich
von mindestens etwa 15 μg
bis etwa 40 μg
für mindestens
etwa 12 Monate verabreicht. Das Hormon wird mit oder ohne gleichzeitiger
Verabreichung eines antiresorptiven Mittels, einschließlich Vitamin
D oder Calcium verabreicht. In einer anderen Ausführungsform
liefert die Erfindung einen Serienartikel, der Verpackungsmaterial
und eine im Verpackungsmaterial enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
umfasst, worin die Zusammensetzung ein Parathormon umfasst, das
aus der Aminosäuresequenz 1–34 des
humanen Parathormons besteht und das Verpackungsmaterial einen Aufdruck
aufweist, der angibt, dass die Zusammensetzung zur Verringerung
des Risikos von Carzinom bei einem Menschen, der dessen bedarf,
wirksam ist, wenn sie gemäß der vorliegenden
Erfindung verabreicht wird.
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Detaillierte Beschreibung
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung eines Parathormons zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Verringerung des Carzinomrisikos bei einem
Menschen. In einer Ausführungsform
betrifft die Erfindung die Verringerung des Risikos für Brustcarzinom
und/oder Hautcarzinom, vorzugsweise Brustcarzinom. In einer anderen
Ausführungsform
betrifft die Erfindung die Verringerung des Carzinomrisikos bei
einer Person, die einem Risiko ausgesetzt ist, an Osteoporose und/oder
einer Knochenfraktur zu leiden, durch die Verabreichung eines Parathormons.
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Wie
hierin verwendet umfasst die Verringerung des Risikos oder des Vorkommens
die Verringerung der Wahrscheinlich oder des Vorkommens einer Indikation,
Erkrankung oder Störung
für einen
Menschen im Vergleich zu einer relevanten, beispielsweise unbehandelten
Kontrollpopulation oder im selben Menschen vor der erfindungsgemäßen Behandlung.
Das verringerte Risiko oder Vorkommen kann die Verzögerung oder
Prävention
des Einsetzens einer Indikation, Erkrankung oder Störung umfassen.
In manchen Fällen
ist das Vorkommen der Störung
auf das Ausmaß verringert,
dass der Mensch keine Anzeichen der Indikation, Erkrankung oder
Störung
während
und/oder nach der Behandlungsperiode zeigt.
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Zusätzliche
Aspekte von Verfahren, die die Verabreichung eines Parathormons
verwenden, sind in der US Anmeldung Nr. 60/099 746 und der PCT Anmeldung
PCT/US99/18961 beschrieben, die als WO 00 10 596 A am 2. März 2000
veröffentlicht
wurde, die die Priorität
der obigen US Anmeldung beansprucht.
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Krebs
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
nützt einem
Menschen, der einem Risiko für
die Entwicklung eines Carzinoms ausgesetzt ist, durch die Verringerung
der Wahrscheinlichkeit, dass dieser Mensch ein Carzinom entwickelt.
Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "Krebs" alle zellulären Tumoren oder Ansammlungen, die
ohne Behandlung wachsen. Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "Carzinom" jede Krebsart, die
von einem Epithelgewebe stammt. Das erfindungsgemäße Verfahren
kann das Risiko einer Vielzahl an Carzinomen verringern, wie Hautcarzinom,
Brustcarzinom, Blasencarzinom, Magencarzinom und dergleichen.
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Falls
er unbehandelt bleibt, dringt ein Krebs typischerweise in andere
Gewebe ein, breitet sich aus und führt schließlich zum Tod. Durch die Verringerung
des Vorkommens von Krebs verhindert oder reduziert die vorliegende
Erfindung die Wahrscheinlichkeit dieser Invasion, Ausbreitung und
des Todes. Krebsarten können aus
einer Vielzahl an Ursachen entstehen und die vorliegende Erfindung
kann bei der Verringerung des Krebsrisikos aufgrund beispielsweise
von fortgeschrittenem Alter, Familiengeschichte bezüglich Krebs,
Exposition gegenüber
chemischen Carzinogenen, einem immunsuppressiven Arzneimittel, einer
viralen Infektion oder physikalischen Faktoren, wie Bestrahlung
wirksam sein. Es dürften
viele Krebsarten genetische Mutationen umfassen, die beispielsweise
zur Umwandlung von Protooncogenen zu Oncogenen und/oder zur Dysfunktion von
Tumorsuppressorgenen führen.
Das erfindungsgemäße Verfahren
kann beispielsweise das Risiko für Brustkrebs
bei Menschen verringern, die mit Brustkrebs und Retinoblastom assoziierte
Mutationen tragen, wie Mutationen des BRCA1 Gens oder des RBI Gens.
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Brustcarzinom
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann einem Menschen nützen,
der einem Risiko für
die Entwicklung eines Brustkrebses ausgesetzt ist, indem die Wahrscheinlichkeit
verringert wird, dieses Carzinom zu bekommen. Die Verwendung der
Erfindung kann das Risiko für
verschiedene Typen an Brustcarzinom reduzieren, beispielsweise den
Krebsarten, die aufgrund einer genetischen Mutation in einem Tumorsuppressorgen
entstehen oder hiermit korreliert sind, beispielsweise p53, BRCA1
und dergleichen. Das Risiko für
Brustkrebs sporadischen Ursprungs oder beispielsweise aufgrund fortgeschrittenen
Alters, einer Familiengeschichte mit Krebs, einer Exposition gegenüber chemischen
Carzinogenen, einem immunsuppressiven Arzneimittel, einer viralen
Infektion oder physikalischen Faktoren, wie Bestrahlung, kann ebenfalls
durch das erfindungsgemäße Verfahren
verringert werden. Die vorliegende Erfindung kann das Risiko für Östrogen-abhängiges und Östrogen-unabhängiges Brustcarzinom
verringern. Vorzugsweise wird das Verfahren zur Verringerung des
Brustcarzinoms bei einer Frau verwendet.
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Insbesondere
können
Populationen, die für
eine Behandlung gemäß der vorliegenden
Erfindung zur Verringerung des Risikos für Brustkrebs in Betracht kommen,
mittels desGail-Modells definiert werden. M. H. Gail, L. A. Brinton,
D. P. Byar et al., (1989), Projecting individualized probabilities
of developing breast cancer for white females who are being examined
annually. J. Natl. Cancer Inst. 81: 1879–1886. Dieser Artikel beschreibt
ein Verfahren zur Abschätzung
der Wahrscheinlichkeit, dass eine Frau mit gegebenem Alter und Risikofaktoren
Brustkrebs über
ein bestimmtes Intervall entwickelt. Die Risikofaktoren sind das
Alter bei der Menarche, das Alter bei der ersten Lebendgeburt, die
Anzahl der vorangehenden Biopsien und die Anzahl an Verwandten ersten
Grades mit Brustkrebs. Ein Modell der relativen Risiken für verschiedene
Kombinationen dieser Faktoren wird aus den Fallkontrolldaten aus
dem Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) entwickelt.
Das Modell erlaubt die Tatsache, dass relative Risiken, die mit
vorangehenden Brustbiopsien assoziiert sind, für Frauen, die 50 oder älter sind,
geringer ist als für
jüngere
Frauen. Daher werden proportionale Gefahrenmodelle für die unter
einem Alter von 50 und für
die mit einem Alter von 50 oder mehr erstellt. Die Grundlinie der
altersspezifischen Gefahrenrate, die die Rate für einen Patienten ohne identifizierte
Risikofaktoren ist, wird als Produkt der beobachteten altersspezifischen
Kollektivgefahrenrate mal der Menge 1 minus dem zuzuordnenden Risiko
berechnet. Die Autoren präsentieren
Tabellen für
die Abschätzung
der individualisierten, absoluten Risiken, Brustkrebs zu entwickeln.
Sie heben auch hervor, dass die in diesem Artikel offengelegten
Verfahren verwendet werden können,
um Präventionsversuche
in Hochrisikopopulationen zu entwerfen, da eine wichtige Determinante
der erforderlichen Probengröße das absolute
Risiko ist, einen Brustkrebs in einer solchen Population zu entwickeln.
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Östrogen
dürfte
eine Rolle bei der Ätiologie
von bestimmten Brustkrebsarten spielen. Siehe beispielsweise J.
A. Cauley, F. L. Lucas, L. H. Kuller, K. Stone, W. Browner, S. R.
Cummings (1999). Insbesondere sind erhöhte Serumöstradiol- und Testosteronkonzentrationen
mit einem hohen Risiko für
Brustkrebs assoziiert. Study of Osteoporotic Fractures Research
Group. Annals of Inter Med. 130: 270–277. Dieser Artikel beschreibt,
dass die Messung von Geschlechtshormonspiegeln Frauen identifizieren
könnte,
die einem hohen Risiko für
Brustkrebs ausgesetzt sind und Präventivtherapien in Betracht
ziehen sollten. In einer prospektiven Fall-Kohorten-Studie mit 97
Frauen mit bestätigtem
Brustkrebs und 244 zufällig
ausgewählten
Kontrollen wurden die Geschlechtshormonkonzentrationen mittels Serum
getestet, das zum Ausgangszeitpunkt gewonnen wurde und bei –190°C gelagert
wird. Risikofaktoren für
Brustkrebs werden durch einen Fragebogen erfasst. Die Brustkrebsfälle werden
durch eine Überprüfung der
medizinischen Aufzeichnungen während
einer durchschnittlichen Periode von 3,2 Jahren bestätigt. Die
Autoren haben festgestellt, dass das relative Risiko für Brustkrebs
bei Frauen mit der höchsten
Konzentration an bioverfügbarem Östradiol
(≥ 6,83 pmol/l
oder 1,9 pg/ml) 3,6 (95% Cl, 1,3 bis 10,0) im Vergleich zu Frauen
mit der geringsten Konzentration beträgt. Das Risiko für Brustkrebs
bei Frauen mit der höchsten
Konzentration an freiem Testosteron im Vergleich zu denen mit der geringsten
Konzentration beträgt
3,3 (Cl, 1,1 bis 10,3). Das geschätzte Auftreten von Brustkrebs
pro 1000 Personenjahren beträgt
0,4 (Cl, 0,0 bis 1,3) bei Frauen mit den geringsten Spiegeln an
bioverfügbarem Östradiol und
freiem Testosteron im Vergleich mit 6,5 (Cl, 2,7 bis 10,3) bei Frauen
mit den höchsten
Konzentrationen dieser Hormone. Die traditionellen Risikofaktoren
für Brustkrebs
sind bei den Fall-Patienten und den Kontrollen ähnlich. Anpassungen aufgrund
dieser Risikofaktoren haben einen geringen Effekt auf die Ergebnisse.
Die Autoren schließen
daher, dass Östradiol
und Testosteronspiegel eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Brustkrebs
in älteren
Frauen spielen. Ferner kann eine einzelne Messung des bioverfügbaren Östradiols
und des freien Testosterons verwendet werden, um das Brustkrebsrisiko
für eine
Frau abzuschätzen.
Die Autoren erwähnen
auch, dass Frauen, bei denen ein hohes Brustkrebsrisiko identifiziert
wurde, wie dies durch diese Hormonspiegel bestimmt wurde, von einer
Antiöstrogenbehandlung
als primäre
Prävention
profitieren können. Gemäß der vorliegenden
Erfindung würden
Frauen, bei denen ein hohes Brustkrebsrisiko identifiziert wurde, wie
dies durch dieselben Hormonspiegel bestimmt wurde, von einer Behandlung
mit einem Parathormon profitieren, wie dies hierin beschrieben ist.
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Personen,
die von einer Verringerung des Risikos zur Entwicklung von Krebs
durch die vorliegende Erfindung profitieren würden, können einem relativ hohen Risiko
für Osteoporose
oder Osteopenie ausgesetzt sein oder auch nicht oder bereits daran
leiden. Während
beispielsweise erhöhte
Serumöstradiolkonzentrationen
mit einem hohen Risiko für
Brustkrebs assoziiert sind, sind geringe Serumspiegel an Östradiol
mit einer geringen Knochendichte und einem erhöhten Risiko für Frakturen
bei älteren
Frauen mit Osteoporose assoziiert. Siehe B. Ettinger, A. Pressman,
P. Sklarin, D. C. Bauer, J. A. Cauley, S. R. Cummings (1998), Associations between
low levels of serum estradiol, bone density and fractures among
elderly women: the study of osteoporotic fractures. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 83: 2239–2243.
Genauer gesagt beschreibt dieser Bericht eine Studie zur Evaluierung
der Skeletteffekte von endogenem Serumöstradiol. Die Autoren messen
die Knochenmineraldichte (BMD) am Calcaneus und Radius (Einzelphotonenabsorptiometrie)
und an der Hüfte
und der Wirbelsäule
(Dualröntgenabsorptiometrie)
bei 274 Frauen, die 65 Jahre oder älter sind, die in der Study
of Osteoporotic Fractures teilgenommen haben. Es werden auch Lateralradiographien
des Thorax und der lumbaren Wirbelsäule gemacht und das Serum wird
auf Östradiol
getestet. Jene, die Östradiolspiegel
von 10–25 pg/ml
aufweisen haben eine um 4,9%, 9,6%, 7,3% und 6,8% größere BMD
der Gesamthüfte,
des Calcaneus, des proximalen Radius und der Wirbelsäule als
die mit Spiegeln unter 5 pg/ml. Nach mehreren Anpassungen bleiben
die BMD Unterschiede statistisch signifikant und entsprechen etwa
0,4 SD. Vertebrale Deformitäten sind
bei den Frauen weniger vorherrschend, deren Östradiolspiegel 5 pg/ml übersteigt,
wobei das mehrfach angepasste Odds-Verhältnis
0,4 beträgt
(95% Konfidenzintervall, 0,2–0,8).
Die Autoren schließen
daraus, dass physiologisch geringes Östradiol einen heilenden Effekt
auf das Skelett bei älteren
Frauen aufweist, möglicherweise
durch die Verringerung des Skelettumbaus. Demnach dürften Frauen,
die dem höchsten
Brustkrebsrisiko ausgesetzt sind, wie dies durch Serumöstradiolspiegel
bestimmt wird und oben diskutiert wird, das geringste Risiko für die Entwicklung
der Osteoporose aufweisen.
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Die
vorliegende Erfindung verringert auch den Bedarf zur Verabreichung
von Östrogen
an eine Population, die einem Risiko für Östrogen-abhängigen Krebs ausgesetzt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren
liefert ein Verfahren, das keine Östrogenersatztherapie erfordert,
das eine Verringerung des Risikos von Brustkrebs bereitstellt und
das auch die Wirkungen oder die Progression von Osteoporose verringert
und/oder das Risiko für
Osteoporose und Knochentrauma verringert.
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Hautcarzinom
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Die
Verwendung der Erfindung kann für
eine Person, die einem Risiko zur Entwicklung eines Hautcarzinoms
ausgesetzt ist, durch die Verringerung der Wahrscheinlichkeit nützlich sein,
dass sie dieses Carzinom bekommt. Die Verwendung der Erfindung kann
das Risiko für
Hautcarzinom aufgrund von genetischen Mutationen und/oder Exposition
gegenüber
Bestrahlung verringern, wie Sonnenlicht in Form einer ultravioletten
Bestrahlung. Die vorliegende Verwendung kann auch das Risiko für Hautcarzinom
beispielsweise aufgrund von fortgeschrittenem Alter, der Familiengeschichte
bezüglich
Krebs, der Exposition gegenüber
chemischen Carzinogenen, einem immunsuppressiven Arzneimittel, einer
Virusinfektion und dergleichen verringern.
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Knochentrauma
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Ein
Mensch kann an einer Vielzahl an Knochentraumata leiden, die beispielsweise
auf einem Unfall, einer medizinischen Intervention, einer Erkrankung
oder einer Störung
basieren. In der Jugend ist ein Knochentrauma möglich durch Fraktur, einer
medizinischen Intervention zur Reparatur einer Fraktur, genetischen Störungen,
die die Empfindlichkeit gegenüber
einer Knochenfraktur oder lytischen Knochenläsionen erhöhen oder der Reparatur von
Gelenken oder Bindegeweben, die beispielsweise durch Sport beschädigt wurden.
Andere Knochentraumatypen, wie die durch Osteoporose, degenerative
Knochenerkrankung (wie Arthritis oder Osteoarthritis), Hüftersatz
oder sekundäre
Bedingungen, die mit einer Therapie anderer systemischer Bedingungen
assoziiert sind (beispielsweise Glucocorticoidosteoporose, Verbrennungen
oder Organtranplantation) findet sich meist bei älteren Leuten.
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Das
Knochentrauma kann ein Problem für
Personen sein, die einem Krebsrisiko ausgesetzt sind. Beispielsweise
können
viele dieser Personen mit den oben beschriebenen Störungen auch
einem Risiko ausgesetzt sein oder einige Risikofaktoren für Krebs
aufweisen, wie Hautkrebs oder Brustkrebs. Insbesondere können Frauen
mit Osteoporose oder einem Risiko hierfür auch einem Risiko für Brustkrebs
ausgesetzt sein. Das erfindungsgemäße Verfahren kann für diese
Personentypen nützlich
sein.
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Bevorzugte
Personen sind Frauen, die einem Risiko für Osteoporose ausgesetzt sind
oder hieran leiden. Risikofaktoren für Osteoporose sind in der Technik
bekannt und umfassen Hypogonadenzustände bei Männern und Frauen, unabhängig vom
Alter, den Zuständen,
Erkrankungen oder Arzneimitteln, die diesen Hypogonadismus induzieren,
Ernährungsfaktoren,
die mit Osteoporose assoziiert sind (wobei niedriges Calcium oder
Vitamin D die häufigsten
sind), Rauchen, Alkohol, Arzneimittel, die mit Kochenverlust assoziiert
sind (wie Glucocorticosteroide, Thyroxin, Heparin, Lithium, Anticonvulsantien
usw.), Verlust des Augenlichts oder Geharten, die zum Hinfallen
prädisponiert
sind, Raumfahrt, Immobilisierung, chronische Hospitalisierung oder Bettruhe
und andere systemische Erkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko
für Osteoporose
verbunden sind. Indikationen des Vorkommens von Osteoporose sind
in der Technik bekannt und umfassen eine radiologische Evidenz von
zumindest einer Vetebralkompressionsfraktur, geringe Knochenmasse
(typischerweise zumindest 1 Standardabweichung unter dem Mittel
junger Normalwerte) und/oder atraumatische Frakturen.
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Die
Verwendung der Erfindung kann für
Personen nützlich
sein, die an Osteoporose leiden oder einem Risiko hierfür ausgesetzt
sind, indem man das Carzinomrisiko verringert, wie das Brustcarzinomrisiko.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Verwendung, die insbesondere
zur Reduzierung des Carzinomrisikos wirksam ist, wie Brustcarzinom,
bei einer Person mit einer fortschreitenden Osteoporose oder einem
Risiko hierfür
oder bei Patienten, bei denen eine Wirbelsäulenosteoporose schnell fortschreiten
kann. Eine typische Frau mit einem Risiko für eine Osteoporose ist eine
postmenopausale Frau oder eine prämenopausale, hypogonadale Frau.
Eine bevorzugte Person ist eine postmenopausale Frau, die derzeit
keine Hormonersatztherapie (HRT, Östrogentherapie oder äquivalente
Therapie oder antiresorptive Therapie nimmt. Die Verwendung der
Erfindung kann einer Person in jedem Stadium der Osteoporose nützen, aber
speziell in den frühen
und fortgeschrittenen Stadien.
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Parathormon
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Als
Wirkstoff kann die Zusammensetzung oder Lösung die 84 Aminosäuren lange
Volllängenform
des Parathormons, insbesondere die humane Form hPTH (1–84) enthalten,
die entweder rekombinant, durch Peptidsynthese oder durch Extraktion
aus Humanflüssigkeiten
erhalten wird. Siehe beispielsweise
US 5 208 041 A . Die Aminosäuresequenz für hPTH (1–84) wird
von Kimura et al. in Biochem. Biophys. Res. Comm., 114 (2): 493
beschrieben.
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Die
Zusammensetzung oder Lösung
kann auch als Wirkstoff Fragmente oder Varianten von Fragmenten
des humanen PTH oder des PTH der Ratte, des Schweins oder des Rinds
enthalten, die eine humane PTH Aktivität aufweisen, wie dies im ovarektomierten
Rattenmodell der Osteoporose detektiert wird, das von Kimmel et
al., Endocrinology, 1993, 32(4): 1577 beschrieben ist.
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Die
Parathormonfragmente umfassen wünschenswerterweise
zumindest die ersten 28 N-terminalen Reste,
wie PTH (1–28),
PTH (1–31),
PTH (1–34),
PTH (1–37),
PTH (1–38)
und PTH (1–41).
Al-ternativen in Form
von PTH Varianten umfassen 1 bis 5 Aminosäuresubstitutionen, die die
PTH Stabilität
und Halbwertszeit verbessern, wie den Ersatz der Methioninreste
an den Positionen 8 und/oder 18 durch Leucin oder eine andere hydrophobe
Aminosäure,
was die PTH Stabilität
gegenüber
Oxidation verbessert und der Austausch der Aminosäuren in
der Region 25–27
durch Trypsin-unempfindliche Aminosäuren, wie Histidin oder eine
andere Aminosäure,
die die PTH Stabilität
gegenüber
Protease verbessert. Andere geeignete Formen der PTH umfassen PTHrP,
PTHrP (1–34),
PTHrP (1–36)
und Analoga von PTH oder PTHrP, die den PTH1 Rezeptor aktivieren. Diese
Formen der PTH werden durch den Ausdruck "Parathormon" umfasst, wie er hierin allgemein verwendet wird.
Die Hormone können
durch bekannte rekombinante oder synthetische Verfahren erhalten
werden, wie sie in
US
4 086 196 A und
US
5 556 940 A beschrieben sind.
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Das
bevorzugte Hormon ist das humane PTH (1–34). Stabilisierte Lösungen von
humanem PTH (1–34),
wie rekombinantem humanem PTH (1–34) (rhPTH (1–34)), die
im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind in der US Anmeldung
60/069 075 beschrieben. Kristalline Formen von humanem PTH (1–34), die
im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind in der US Anmeldung
60/069 875 beschrieben.
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Verabreichung des Parathormons
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Ein
Parathormon kann typischerweise parenteral verabreicht werden, vorzugsweise
durch subkutane Injektion, durch Verfahren und in Formulierungen,
die in der Technik gut bekannt sind. Stabilisierte Formulierungen
von humanem PTH (1–34),
die vorteilhafterweise im vorliegenden Verfahren verwendet werden
können,
sind in der US Anmeldung 60/069 075 beschrieben. Diese Patentanmeldung
beschreibt auch mehrere andere Formulierungen zur Lagerung und Verabreichung
des Parathormons. Eine stabilisierte Lösung des Parathormons kann
ein Stabilisierungsmittel, ein pufferndes Mittel, ein Konservierungsmittel
und dergleichen umfassen.
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Das
in die Lösung
oder Zusammensetzung eingearbeitete Stabilisierungsmittel umfasst
ein Polyol, das ein Saccharid, vorzugsweise ein Monosaccharid oder
Disaccharid, beispielsweise Glucose, Trehalose, Raffinose oder Saccharose,
einen Zuckeralkohol, wie beispielsweise Mannit, Sorbit oder Inosit
und einen polyhydrischen Alkohol, wie Glycerin oder Propylenglycol
oder Gemische hiervon umfasst. Ein bevorzugtes Polyol ist Mannit
oder Propylenglycol. Die Polyolkonzentration kann von etwa 1 bis
etwa 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 3 bis 10 Gewichtsprozent
der Gesamtlösung
reichen.
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Das
puffernde Mittel, das in der Lösung
oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
kann jede Säure-
oder Salzkombination sein, die pharmazeutisch annehmbar und zur
Stabilisierung der wässrigen
Lösung
in einem pH Bereich von 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 fähig ist.
Brauchbare puffernde Systeme sind beispielsweise Quellen für Acetat,
Tartrat oder Citrat. Bevorzugte Systeme sind Acetat- oder Tartratquellen,
am bevorzugtesten ist eine Acetatquelle. Die Konzentration des Puffers
kann im Bereich von etwa 2 mM bis etwa 500 mM, vorzugsweise etwa
2 mM bis 100 mM liegen.
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Die
stabilisierte Lösung
oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch ein parenteral annehmbares
Konservierungsmittel umfassen. Solche Konservierungsmittel umfassen
beispielsweise Cresole, Benzylalkohol, Phenol, Benzalkoniumchlorid,
Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol, Methylparaben,
Propylparaben, Thimerosal und Phenylquecksilbernitrat und -acetat.
Ein bevorzugtes Konservierungsmittel ist m-Cresol oder Benzylalkohol,
am bevorzugtesten ist m-Cresol. Die Menge an verwendetem Konservierungsmittel
kann in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent, vorzugsweise
etwa 0,3 bis etwa 1,0 Gewichtsprozent der Gesamtlösung liegen.
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Daher
kann die stabilisierte PTH Lösung
Mannit, Acetat und m-Cresol mit einer vorhergesagten Haltbarkeit
von über
15 Monaten bei 5°C
enthalten.
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Die
Parathormonzusammensetzungen können,
falls dies erwünscht
ist, in einer Pulverform bereitgestellt werden, die nicht mehr als
2 Gewichtsprozent Wasser enthält,
welche aus der Gefriertrocknung einer sterilen, wässrigen
Hormonlösung
resultiert, die durch Mischen des ausgewählten Parathormons, eines Puffermittels
und eines Stabilisierungsmittel hergestellt wurde, wie dies oben
beschrieben ist. Speziell brauchbar als Puffermittel bei der Herstellung
von lyophilisierten Pulvern ist eine Tartratquelle. Besonders brauchbare
Stabilisierungsmittel umfassen Glycin, Saccharose, Trehalose und
Raffinose.
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Zusätzlich kann
das Parathormon mit typischen Puffern und Hilfsstoffen formuliert
werden, die in der Technik verwendet werden, um Proteine für eine parenterale
Verabreichung zu stabilisieren und solubilisieren. In der Technik
bekannte pharmazeutische Träger
und ihre Formulierungen sind in Martin, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 15. Ausgabe, Mack
Publishing, Co., Easton (1975) beschrieben. Ein Parathormon kann auch über die
Lungen, den Mund, die Nase, durch Zäpfchen oder durch orale Formulierungen
abgegeben werden.
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Das
Parathormon wird zur Verabreichung einer Dosis formuliert, die zur
Verringerung des Carzinomrisikos einer Person wirksam ist, insbesondere
Brustcarzinom. Vorzugsweise erhält
eine Person, die ein Parathormon erhält, auch wirksame Dosen an
Calcium und Vitamin D, die die Wirkungen des Hormons verstärken. Eine
wirksame Dosis des Parathormons ist typischerweise größer als
etwa 5 μg/kg/Tag,
obwohl sie insbesondere beim Menschen bis zu etwa 10 bis etwa 40 μg/Tag pro
Person ohne Berücksichtung
des Körpergewichts oder
mehr betragen kann, wie dies zur Reduktion eines Carcinomrisikos
einer Person wirksam ist, insbesondere Brustcarzinom. Eine Person,
die an Hypoparathyreoidismus leidet, kann zusätzliche oder höhere Dosen eines
Parathormons erfordern, wobei eine solche Person auch die Ersatztherapie
mit dem Hormon erfordert. Dosen, die für eine Ersatztherapie bei Hypoparathyreoidismus
erforderlich sind, sind in der Technik bekannt. In bestimmten Fällen können relevante
Effekte von PTH bei Dosen von weniger als etwa 5 μg/kg/Tag
oder sogar weniger als etwa 1 μg/kg/Tag
beobachtet werden.
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Das
Hormon kann regelmäßig (beispielsweise
einmal oder mehrmals pro Tag oder Woche), intermittierend (beispielsweise
unregelmäßig während eines
Tages oder einer Woche) oder cyclisch (beispielsweise regelmäßig für eine Periode
von Tagen oder Wochen nach einer Periode ohne Verabreichung) verabreicht
werden. Vorzugsweise wird PTH einmal täglich für 1 bis 7 Tage pro Woche über einen
Zeitraum verabreicht, der von 3 Monaten bis zu 3 Jahre bei Osteoporosepatienten
reicht. Vorzugsweise umfasst die cyclische Verabreichung eines Parathormons
mindestens 2 Remodellierungszyklen und den Entzug des Parathormons
für zumindest
1 Remodellierungszyklus. Ein weiterer bevorzugter Dosierungsplan
für eine
zyklische Verabreichung umfasst die Verabreichung des Parathormons
für mindestens
etwa 12 bis etwa 24 Monate und den Entzug des Parathormons für etwa 6
Monate. Typischerweise persistiert der Nutzen der Verabreichung
eines Parathormons nach einer Verabreichungsperiode. Der Nutzen
von mehreren Monaten an Verabreichung kann für mehr als ein Jahr oder zwei
oder mehr ohne eine weitere Verabreichung persistieren.
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Insbesondere
für hPTH
(1–34)
ist in Studien, die vom Anmelder ausgeführt wurden, die geringste getestete
Dosis, die beim Menschen biologisch aktiv ist, wie dies durch detektierbare
Veränderungen
in verschiedenen biochemischen Knochenmarkern gezeigt wird, etwa
15 μg, wobei
6 μg keine
signifikanten Effekte hervorrufen. Daher sollte man zur Verringerung
des Carzinomrisikos bei Männern
oder Frauen mit hPTH (1–34) gemäß der vorliegenden
Erfindung vorzugsweise eine Tagesdosis verwenden, die mehr als etwa
6 μg, bevorzugter
mindestens etwa 15 μg
beträgt.
Tagesdosen an hPTH (1–34)
von 20 μg
und 40 μg
sind gegen Osteoporose sowohl bei Männern als auch bei Frauen ähnlich wirksam
und haben beide auch gezeigt, dass sie das Carzinomrisiko beim Menschen
verringern, wie dies beispielsweise später in Beispiel 1 gezeigt ist.
Höhere
Tagesdosen an hPTH (1–34)
wurden vorher beim Menschen verwendet, obwohl angenommen wird, dass
von Parathormon nie gezeigt wurde, dass es das Carzinomrisiko beim
Menschen verringert. Daher ist jede Tagesdosis an hPTH (1–34) im
Bereich von mehr als 6 μg
bis mindestens etwa 40 μg
zur Verringerung des Carzinomrisikos gemäß der vorliegenden Erfindung
durch die Verwendung dieser Form des Parathormons wirksam. Jedoch
wurde festgestellt, dass eine Tagesdosis von etwa 20 μg weniger
unerwünschte
Nebenwirkungen beim Menschen hervorruft, als eine Tagesdosis von
etwa 40 μg.
Daher sind Tagesdosen über
etwa 40 μg
weniger bevorzugt als Dosen von 40 μg oder weniger und eine Tagesdosis
von etwa 20 μg
ist aus dieser Sicht bevorzugter als jede höhere Dosis. Demnach liefert
die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Parathormons zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung des Carzinomrisikos
bei einem Menschen, der ein Risiko hierfür aufweist. Vorzugsweise besteht
das Parathormon aus der Aminosäuresequenz
1–34 des
humanen Parathormons. Das Hormon kann mit oder ohne gleichzeitige
Verabreichung eines anderen antiresorptiven Mittels als Vitamin
D oder Calcium verabreicht werden. Vorzugsweise wird das Hormon
mit einer Tagesdosis im Bereich von etwa 15 μg bis etwa 40 μg für mindestens
etwa 12 Monate verabreicht. Das Hormon kann für längere Zeiträume von mehreren Jahren (beispielsweise
bis zu 3 Jahre wie bei Osteoporosepatienten) einschließlich des
verbleibenden Lebens eines Menschen verabreicht werden, bei dem
ein hohes Carzinomrisiko identifiziert wurde.
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Verwendungen
von Formulierungen eines Parathormons
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Ein
Kit, der die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen umfasst,
kann mit den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden. Der Kit kann ein Gläschen oder ein anderes Behältnis enthalten, wie
eine Peninjektionsvorrichtung oder eine Kartusche für eine solche
Vorrichtung, die eine erfindungsgemäße Formulierung und geeignete
Träger
entweder getrocknet oder in flüssiger
Form enthält.
Der Kit kann ferner Anleitungen in Form einer Beschriftung auf dem
Gläschen
und/oder in Form eines in der Schachtel enthaltenen Beipackzettels,
in die das Gläschen
oder das andere Behältnis
verpackt ist, zur Verwendung und Verabreichung der Verbindungen
umfassen. Die Anleitungen können
auch auf die Schachtel gedruckt sein, in der das Gläschen oder
das Behältnis
verpackt ist. Die Anleitungen enthalten Informationen, wie die ausreichende
Dosierungs- und Verabreichungsinformation, um es einem Anwender
im Fachgebiet zu erlauben, das Arzneimittel zu verabreichen. Es
wird vorweggenommen, dass ein Anwender im Fachgebiet jeden Arzt,
jede Krankenschwester oder jeden Techniker umfasst, der das Arzneimittel
verabreicht oder der die Selbstverabreichung des Arzneimittels durch
den Patienten überblickt.
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Eine
pharmazeutische Zusammensetzung einschließlich eine Formulierung eines
oder mehrerer Parathormone, wie humanes PTH (1–84) oder humanes PTH (1–34), die
zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, können in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden. Eine Formulierung eines oder mehrerer Parathormone,
wie humanes PTH (1–84)
oder humanes PTH (1–34)
können
zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels verwendet
werden, das zur parenteralen Verabreichung geeignet ist. Eine flüssige oder
feste Formulierung eines oder mehrerer Parathormone, wie humanes
PTH (1–84)
oder humanes PTH (1–34)
in einer Form, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist,
können
auf mehreren Wegen mittels herkömmlicher
Techniken hergestellt werden. Eine flüssige Formulierung kann durch
Lösen eines oder
mehrerer Parathormone, wie humanes PTH (1–84) oder humanes PTH (1–34) in
einem geeigneten Lösemittel,
wie Wasser, bei einem geeigneten pH, einschließlich Puffern oder anderen
Hilfsstoffen, beispielsweise unter Bildung einer der oben beschriebenen
stabilisierten Lösungen
hergestellt werden.
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Das
folgende Beispiel erläutert
die Erfindung und soll nicht beschränken.
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Beispiel Beispiel
1 – Verringertes
Krebsrisiko nach der Verabreichung von rhPTH (1–34) an Menschen
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Patientencharakteristiken
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Ergebnisse
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Die
Tabelle 1 zeigt Daten, die die Verringerung der Anzahl an Patienten
mit detektierbaren Tumoren nach einer Behandlung mit PTH zeigen.
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Tabelle
1: Wirkung von PTH auf das Vorkommen von Krebs, die als Anzahl (und
Prozentsatz) an Patienten mit detektierbaren Tumoren ausgedrückt wird
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Der
Prozentsatz an Patienten mit jeglicher Form an detektierbarem Krebs
ist bei PTH-behandelten
Patienten signifikant geringer als bei Placebo-behandelten Patienten
Qeweils 1,79% gegenüber
3,86%, p = 0,03) wenn alle mit PTH behandelten Patienten mit der
Placebokontrollgruppe. Der Prozentsatz an PTH Patienten mit detektierbarem
Krebs bei 20 μg/Tag
beträgt
1,48% und bei 40 μg/Tag
2,1% (Tabelle 1).
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Ähnlich ist
der Prozentsatz an Patienten mit Brustcarzinom bei PTH-behandelten
Patienten signifikant geringer als bei Placebo-behandelten Patienten
(jeweils 0,188% gegenüber
1,29%, p = 0,017) wenn alle PTH-behandelten Patienten mit der Placebo-behandelten
Gruppe verglichen werden. Der Prozentsatz an PTH Patienten mit detektierbarem
Brustcarzinom bei 20 μg/Tag
beträgt
0,185% und bei 40 μg/Tag
0,195% (Tabelle 1). Obwohl Personen in die Studie aufgenommen wurden,
die eine oder mehrere Frakturen hatten, weisen viele eine Knochenmasse
innerhalb eines dem Alter entsprechenden normalen Bereichs auf.
Daher dürften
diese Personen in diesem klinischen Test ein vergleichbares Vorkommen
von Brustkrebs zu dem der allgemeinen Bevölkerung zeigen.
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Der
Prozentsatz an Patienten mit Hautcarzinom ist bei PTH-behandelten
Patienten ebenfalls geringer als bei Placebo-behandelten Patienten
(jeweils 0,564% gegenüber
0,919%, p = 0,532). Der Prozentsatz an PTH Patienten mit detektierbarem
Hautcarzinom bei 20 μg/Tag
beträgt
0,370% und bei 40 μg/Tag
0,766% (Tabelle 1).
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Zusätzlich ist
der Prozentsatz an Patienten mit jeder Form an detektierbarem Krebs,
ausgeschlossen Brustkrebs, bei PTH-behandelten Patienten geringer
als bei Placebo-behandelten Patienten Qeweils 1,60% gegenüber 2,94%)
wenn alle PTH-behandelten Patienten mit dem Placebo verglichen werden.
Der Prozentsatz an PTH Patienten mit detektierbarem Krebs, ausgeschlossen
Brustkrebs, beträgt
bei 20 μg/Tag
1,30% und bei 40 μg/Tag
1,92% (Tabelle 1).
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Zusammengefasst
zeigen die obigen Daten, dass Patienten, die mit PTH behandelt wurden,
ein verringertes Krebsrisiko aufweisen. Insbesondere das Vorkommen
von Brustkrebs ist bei der PTH-behandelten Patientenpopulation
relativ zu den Placebokontrollen signifikant geringer. Ferner ist
das gesamte Vorkommen jeglicher Form von Krebs bei PTH-behandelten
Patienten relativ zu den Placebokontrollen signifikant geringer. Die
Abnahme des Vorkommens von Krebs bei PTH-behandelten Patienten ist
nicht vollständig
auf die Verringerung des Brustcarzinoms zurückzuführen, da der Trend in Richtung
eines geringeren Vorkommens von Krebs bestehen bleibt, wenn der
Brustkrebs ausgeschlossen wird. Daher verringert die Verabreichung
von PTH das Krebsrisiko.
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Diskussion
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Diese
Daten bezüglich
Krebs sind die ersten Daten über
die Verringerung des Krebsrisikos von PTH beim Menschen. Diese Feststellungen
zeigen ein signifikant geringeres Vorkommen von Krebs allgemein.
Zusätzlich
sind bestimmte Krebsarten, wie Hautcarzinom und Brustcarzinom, bei
Patienten verringert, denen PTH verabreicht wurde. Von besonderem
Interesse ist das niedrige Vorkommen von Brustkrebs, das bei Patienten
beobachtet wurde, die mit PTH behandelt wurden, im Vergleich zu
den Placebokontrollen. Die Untersuchung der Aufzeichnungen von betroffenen
Patienten zeigt, dass diese Verringerung des Vorkommens von neuen
Brustkrebsfällen
ein Behandlungs-abhängiges
Phänomen
ist.
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Die
Erfindungg wurde in Bezug auf die verschiedenen spezifischen und
bevorzugten Ausführungsformen
und Techniken beschrieben. Jedoch sollte verstanden werden, dass
viele Variationen und Modifikationen gemacht werden können, während man
im Umfang der Erfindung bleibt. Alle Publikationen und Patentanmeldungen
in dieser Beschreibung zeigen den Kenntnisstand des Fachmanns an,
den diese Erfindung betrifft.
