ES2250187T3

ES2250187T3 - Uso de la hormona paratiroide para reducir el riesgo de cancer.

Info

Publication number: ES2250187T3
Application number: ES00961714T
Authority: ES
Inventors: Janet M. Hock
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-09-20
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2020-09-11
Also published as: AR025718A1; WO2001021198A1; DE60024118D1; AU7363000A; PE20010666A1; CA2383574A1; EP1221966A1; DE60024118T2; SV2002000179A; US20050192227A1; ATE309820T1; EP1221966B1

Abstract

Uso de una hormona paratiroide en la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de carcinoma en un sujeto humano.

Description

Uso de la hormona paratiroide para reducir el riesgo de cáncer.

Campo técnico

Esta invención se refiere al uso de una hormona paratiroide para disminuir el riesgo de desarrollar carcinoma. Más particularmente, la invención se refiere al uso de una hormona paratiroide para disminuir el riesgo de carcinoma en una persona con riesgo de desarrollar carcinoma, incluyendo personas con riesgo relativamente bajo de osteoporosis, o con alto riesgo de o que sufre osteoporosis. La invención se refiere más particularmente al uso de una hormona paratiroide para disminuir los riesgos de carcinoma de mama o de piel.

Antecedentes de la invención

Los cánceres son tumores o masas celulares, que, cuando no se tratan, crecen. Los cánceres no tratados típicamente invaden otros tejidos, se extienden, y son fatales.

Muchos cánceres humanos se cree que implican mutaciones genéticas. Estas mutaciones genéticas dan como resultado, por ejemplo, la conversión de protooncogenes en oncogenes y/o disfunción de genes supresores de tumores. Alguna de estas mutaciones parecen que se heredan o agrupan en familias. De este modo, una persona con miembro familiar que ha tenido cáncer puede estar en riesgo elevado de cáncer. Otras mutaciones genéticas se producen espontáneamente mediante, por ejemplo, la exposición a un agente carcinogénico. Los sujetos que portan mutaciones genéticas particulares de genes particulares, tales como los genes p53, BRCA1 y RB1, tienen un riesgo elevado de desarrollar ciertos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama y retinoblastoma.

No obstante, aproximadamente el 95% de los casos de cáncer de mama se cree que son esporádicos, teniendo una causa distinta de una mutación genética heredada. Los factores de riesgo adicionales para cánceres tales como cáncer de mama incluyen edad elevada, exposición a un carcinógeno químico, a un fármaco inmunosupresor, o a una infección viral, y factores físicos tales como radiación. Con muchos de estos factores de riesgo, se estima que el 10% de la población humana femenina desarrollará cáncer de mama durante el curso de su vida. Más particularmente, por ejemplo, las poblaciones consideradas que están con riesgo relativamente alto de cáncer de mama se pueden definir usando el modelo Gail. Gail MH, Brinton LA, Byar DP y col (1989) Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81: 1879-1886.

Las hormonas tales como estrógeno asociadas a la etiología de cánceres particulares tales como cáncer de mama y de endometrio. Por ejemplo, véase Cauley J. A Lucas FL, Kuller L H, Stone K, Browner W, Cummings SR (1999). Concentraciones elevadas de estradiol y tetosetrona en suero están asociadas a un alto riesgo de cáncer de mama. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Annals of Inter. Med. 130: 270-277. Paradójicamente, una parte significativa de la población con riesgo de cáncer de mama se está tratando con estrógeno. Aunque los sujetos con osteoporosis y baja masa ósea son menos probable que muestren cáncer de mama que otras mujeres, la evitación de la terapia con estrógenos todavía puede ser deseable. De acuerdo con lo anterior, se necesitan formas de terapia, distintas la terapia de sustitución de estrógeno, para el tratamiento de osteoporosis y/o la reducción de riesgo de trauma óseo, y serían beneficiosos procedimientos para reducir el riesgo de cáncer de mama que también tratan o reducen el riesgo de osteoporosis.

Por lo tanto, una evaluación de la capacidad de composiciones terapéuticas útiles para tratar osteoporosis con el fin de reducir el riesgo de cáncer de mama es una materia de presión necesaria. Las demostraciones de la capacidad de una composición para reducir el riesgo de cáncer de mama en sujetos humanos son lo más convincente en ensayos clínicos usando tales sujetos, pero esta capacidad también se puede predecir de manera útil usando modelos de animales reconocidos. Véase, por ejemplo, Anzano MA, Peer CW, Smith JM y col (1996) Chemoprevention of mammary carcinogenesis in the rat: Combined use of raloxifene and 9-cis-retinoic acid. J. Natl Cancer Inst 88: 123-125.

La hormona paratiroide (PHT) es un agente terapéutico que tiene propiedades beneficiosas de formación ósea. La hormona paratiroide (PHT) es un producto secretado, de 84 aminoácidos de la glándula paratiroide de mamíferos que controla los niveles de calcio en suero mediante su acción en diversos tejidos, incluyendo hueso. Los 334 aminoácidos N-terminales de PHT bovina y humana (PHT (1-34)) se considera biológicamente equivalente a la hormona de longitud completa. Otros fragmentos terminales amino de PHT (incluyendo 1-31 y 1-38 por ejemplo), o PTHrP (péptido/proteína relacionado con PTH) o análogos de cualquiera o ambos, que activan el receptor de PTH/PTHrP (receptor PTH1) ha mostrado efectos biológicos similares sobre masa ósea, aunque la magnitud de tales efectos puede variar.

Los papeles percibidos de PTH y proteína relacionada con PTH (PTHrP) en cáncer de mama permanece poco claro y han cambiado con el tiempo. La PHT se implicó una vez como un agente posible en la promoción de la metástasis esquelética asociada a cáncer de mama. Posteriormente, la PTHrP se ha determinado que es el agente causante de hipercalcemia humoral de malignidad, y un factor clave en la promoción de la metástasis esquelética de tumores sólidos. La bibliografía científica reseña que los pacientes relativamente excepcionales son tanto hipertiroidismo, que incrementa los niveles de PHT, como cáncer de mama muestran supervivencia significativamente más larga que los pacientes
de cáncer sin hiperparatiroidismo. Incluso, muchos estudios centran en el papel de la PTHrP en el cáncer de mama.

Por ejemplo, se ha usado incremento de PTHrP en suero como un diagnóstico para buscar un tumor oculto. Un estudio encontró que un incremento en suero de PTHrP tenía un valor 69% predictivo de muerte en el transcurso de 100 días. Sin embargo, otro estudio no encontró valor predictivo en niveles de PTHrP. Otro estudio soporta la aserción de que, como diagnóstico, el incremento de PTHrP no predice casos de cáncer de mama adicionales más allá de los ya identificados por los marcadores actuales.

Otros trabajadores mantienen que los niveles de PTHrP pueden ser predictivos de la progresión de cáncer de mama. Por ejemplo, un estudio indica que se encuentra un incremento de PTHrP en hipercalcemia de malignidad y cuando la metástasis esquelética está presente. Otras reseñas indican que aunque existe una correlación significativa entre la expresión de PTHrP y marcadores de proliferación, esta correlación no existe necesariamente entre PTHrP e hipercalcemia. Un estudio retrospectivo de células de cáncer de mama mostró diversas transcripciones iniciadas por promotores y ARNm de PTHrP 1-139 en los casos que progresaban a metástasis, especialmente metástasis ósea. Ciertas de las transcripciones iniciadas por promotores estaban asociadas con la ausencia de receptores de estrógenos en los tumores de mama.

Sin embargo, el tamaño de muestra de estos estudios era pequeño y la PTHrP también se puede expresar en el 30% de tejido de mama normal. Adicionalmente, existe también heterogeneidad significativa en la sensibilidad de clones de células aislados de cáncer de mama. Esta heterogeneidad se evidenció mediante la expresión del receptor de PTH1, la respuesta mitogénica, y la capacidad de células tumorales de invadir el sustrato Matrigel cuando se expone a fragmentos de PTHrP in vitro. Por lo tanto, algunos trabajadores concluyen que los niveles de PTHrP pueden no ser predictivos de metástasis iguales.

Los estudios sobre los receptores para la PHT y PTHrP no han clarificado los papeles de estas proteínas en cáncer de mama. Los estudios de inmunocitoquímica e histohibridación in situ muestran que tanto PTHrP como de el receptor de PTH1 (PTH1R) se pueden localizar en lesiones de mama malignas. Entre el 50% y 70% de cánceres de mama humanos expresan PTHrP, y el 50-96% expresan el PTH1R. Las líneas celulares de cáncer de mama aisladas muestran PTHrP y/o el receptor de PTH1 tanto en células estrógeno positivas (ER+) como estrógeno negativas (ER-). La línea celular de cáncer de mama ER+, MCF-7, que produce PTHrP y expresa PTH1R prolifera en respuesta a PTHrP in vitro. Aunque PTH y PTHrP se unen de manera competitiva al receptor de PTH1, no existe evidencia que muestre que un ligando estaría favorecido sobre el otro.

Estudios en seres humanos con diversas formas de PTH han mostrado un efecto anabólico sobre hueso, y tienen interés significativo apremiante en su uso para el tratamiento de osteoporosis y trastornos óseos relacionados. Los efectos anabólicos significativos de PTH sobre el hueso, incluyendo estimulación de formación ósea que da como resultado una ganancia neta en masa y/o resistencia ósea, se han demostrado en muchos modelos de animales y en seres humanos.

Comúnmente se cree que la administración de PTH en seres humanos y en modelos de animales relevantes tienen un efecto negativo sobre el hueso cortical. De hecho, los incrementos de origen natural en PTH endógena, que se producirán en el trastorno de hiperparatiroidismo, dan como resultado el adelgazamiento de hueso cortical acompañado por un incremento en conectividad y masa de hueso trabecular. Los estudios pasados sugieren que cuando el hueso cortical Harvesiano (encontrado en seres humanos y mamíferos superiores) se remodela bajo la influencia de la PTH, habrá una redistribución de hueso de manera que la masa y resistencia ósea cortical disminuyen, mientras que el hueso trabecular incrementa en masa y resistencia. Por ejemplo, en estudios clínicos publicados de administración de la PTH, la masa ósea cortical disminuyó después de tratamiento con PTH exógeno y estos hallazgos han aumentado la consideración de que el tratamiento con la PTH conducirá a masa y resistencia ósea reducida. Un asunto que surge de tales estudios es que habría una pérdida de masa ósea esquelética debido a la pérdida de hueso cortical. Esto es de alta relevancia clínica ya que, en la osteoporosis, la mayor pérdida de hueso trabecular comparada con la pérdida de hueso cortical, significa que la carga mecánica nace predominantemente por el hueso cortical restante. La pérdida continuada de hueso cortical incrementaría el riesgo de fractura. Por lo tanto, es importante que un agente terapéutico para la osteoporosis mantenga o incremente el hueso cortical residual.

Los efectos de la PHT sobre el hueso cortical se han investigado en animales no humanos con remodelado Harvesiano, tales como perros, hurones, ovejas y monos, pero los tamaños de las muestras son típicamente demasiado pequeños para análisis estadísticos de confianza. El impacto de los cambios inducidos por el tratamiento por PTH sobre las propiedades mecánicas de hueso cortical en tales animales permanece desconocido. Los estudios publicados de roedores han mostrado incremento de masa ósea cortical durante la administración de PTH pero una pérdida de este beneficio después de la retirada de PTH. Sin embargo, hueso cortical de roedores tiene una estructura completamente diferente del hueso cortical Harvesiano, y se remodela mediante la formación adjunta de superficie y resorción, mejor que mediante remodelado intracortical de osteonas. Adicionalmente, las limitaciones técnicas en ensayo biomecánico en los huesos relativamente cortos de roedores da lugar a artefactos de medición cuando un agente, tal como PTH, altera la geometría ósea para engrosar el hueso. Tales artefactos hacen extrapolación de respuestas óseas corticales a los de seres humanos u otros animales con remodelación osteonal poco fiable. Por lo tanto, los datos existentes para animales, similares a los seres humanos, que experimentan remodelación Harvesiana indica que la PTH puede tener un impacto
adverso en el hueso cortical, provocando pérdida neta de masa ósea mediante el vaciamiento del hueso cortical.

Como consecuencia, ha sido una creencia popular con relación a la acción de la PTH que los pacientes no pueden lograr suficiente beneficio de la administración de la PTH para justificar su uso. De hecho, se cree comúnmente que los pacientes requieren terapia de fármacos adicional para tratar o prevenir afecciones o trastornos que acompañan a la osteoporosis o trauma óseo. Por ejemplo, se cree que los pacientes con osteoporosis requieren tratamiento simultáneo o posterior con un antirresortivo para minimizar la pérdida de hueso inducida por PTH. También se cree que los pacientes requerirían medicaciones adicionales para reducir el riesgo de o tratar trastornos tales como cáncer, diabetes, trastorno cerebrovascular, y otros trastornos que afectan a los sujetos que pudieran de otra manera beneficiarse de la administración de la PTH. De hecho, este modelo que requiere agentes terapéuticos adicionales para indicaciones adicionales ha sido la base de varios estudios clínicos en mujeres. Por ejemplo, tres estudios clínicos han usado la PTH en mujeres posmenopáusicas que se someten a terapia simultánea con calcitonina o estrógenos, o en mujeres premenopáusicas que toman el agonista de GnRH, Synarel, para la endometriosis. Los efectos opuestos de estrógeno y PTH sobre el recambio óseo cortical lo hacen particularmente difícil de observar los efectos de sólo la PTH durante la terapia de combinación con estos dos agentes.

La patente de estados Unidos nº 5.840.690 describe el uso de una hormona paratiroide humana o un fragmento de la misma (por ejemplo, PTH (1-34)) en el tratamiento de cáncer.

Sumario de la invención

La presente invención incluye el uso, para la fabricación de un medicamento para disminuir el riesgo de carcinoma en un sujeto, de una hormona paratiroide. El medicamento preferiblemente disminuye el riesgo de carcinoma de piel y carcinoma de mama, preferiblemente carcinoma de mama. Un sujeto preferido para el uso de la invención es un sujeto humano con riesgo de desarrollar un carcinoma, particularmente carcinoma de mama, carcinoma de piel, carcinoma de vejiga, carcinoma gástrico, o una combinación de los mismos. El sujeto con riesgo redesarrollar carcinoma puede tener un riesgo relativamente bajo de osteoporosis o un alto riesgo de o sufrir osteoporosis. En una realización preferida, el sujeto es una mujer identificada por tener un riesgo relativamente alto de cáncer de mama. El alto riesgo de cáncer de mama se puede basar en factores de riesgo conocidos que incluyen edad y principio de la menstruación, edad en el primer alumbramiento, número de biopsias previas, y número de primeros grados relativos al cáncer de mama. El alto riesgo de cáncer de mama también se puede basar en un nivel relativamente alto de estradiol en suero biodisponible o de testosterona libre. En otra realización preferida, el sujeto es una mujer identificada por tener un alto riego de o por sufrir osteoporosis, preferiblemente una mujer posmenopáusica. Un sujeto preferido en esta realización no está simultáneamente teniendo terapia de reemplazo hormonal (HRT), terapia de estrógeno o equivalente, o terapia antirresortiva. En una realización, el paciente también recibe suplementos de calcio y/o vitamina D.

Una hormona paratiroide, tal como los aminoácidos 1-34 N-terminales de hormona paratiroide humana, se puede administrar o bien clínicamente o intermitentemente. Preferiblemente, esta hormona se administra en dosis diaria en el intervalo de al menos aproximadamente 15 \mug a aproximadamente 40 \mug, durante al menos aproximadamente 12 meses. La hormona se administra con o sin administración simultánea de un agente antirresortivo, incluyendo vitamina D o calcio. En otra realización, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende material de embalaje y una composición farmacéutica contenida dentro del material de embalaje, en la que la composición comprende una hormona paratiroide constituida por la secuencia de aminoácidos 1-34 de paratiroide humana y el material de embalaje que comprende material impreso que indica que la composición es eficaz para reducir el riesgo de carcinoma en un sujeto humano en necesidad del mismo cuando se administra de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada

La invención se refiere al uso de una hormona paratiroide en la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de carcinoma en un sujeto humano. En una realización la invención se refiere a la reducción del riesgo de carcinoma humano y/o carcinoma de piel, preferiblemente carcinoma de mama. En otra realización, la invención se refiere a la reducción del riesgo de carcinoma en un sujeto con riesgo de sufrir osteoporosis y/o fractura ósea, mediante la administración de una hormona paratiroide.

Como se usa en esta memoria descriptiva, la reducción del riesgo de incidencia incluye la disminución de la probabilidad o incidencia de una indicación, enfermedad, o trastorno para un sujeto comparado con una población relevante, por ejemplo, no tratada, control, o en el mismo sujeto antes de tratamiento de acuerdo con la invención. El riesgo reducido o incidencia puede incluir el retraso o prevención del comienzo de una indicación, enfermedad, o trastorno. En algunas circunstancias la aparición del trastorno se reduce al grado de que el sujeto no presenta ningún signo de la indicación, enfermedad, o trastorno durante y/o después del período de tratamiento.

Los aspectos adicionales de los procedimientos que emplean la administración de hormona paratiroide se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 60/099.746 y la solicitud de patente PCT Nº PCT/US99/18961, publicada como documento WO 00/10596 el 2 de marzo de 2000, que reivindica prioridad para la solicitud de Estados Unidos anterior.

Cáncer

El procedimiento de la invención beneficia a un sujeto en riesgo de desarrollar carcinoma mediante la disminución de la probabilidad de que el sujeto tenga un carcinoma. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cáncer" incluye cualquier tumor celular, o masa, que, cuando no se trata, se desarrolla. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "carcinoma" incluye cualquier cáncer que surge de tejido epitelial. El procedimiento de la invención puede reducir el riesgo de una diversidad de carcinomas tales como carcinoma de piel, carcinoma de mama, carcinoma de vejiga, carcinoma gástrico, y similares.

Si se queda sin tratar, un cáncer típicamente invade otros tejidos, se difunde, y eventualmente da como resultado la muerte. Reduciendo el riesgo de incidencia de cáncer, la presente invención previene o reduce la probabilidad de esta invasión, difusión, y muerte. Los cánceres pueden surgir de una diversidad de causas, y la presente invención puede ser eficaz en la reducción del riesgo de cánceres debidos a, por ejemplo, edad elevada, historia familiar de cáncer, exposición a carcinógenos químicos, un fármaco inmunosuprersor, infección viral, o factores físicos tales como radiación. Muchos cánceres se cree que implican mutaciones genéticas que dan como resultado, por ejemplo, la conversión de protooncogenes y/o disfunción de genes supresores de tumores. El procedimiento de la presente invención puede, por ejemplo, reducir el riesgo de cáncer de mama en sujetos que llevan mutaciones asociadas a cáncer de mama y retinoblastoma, tales como mutaciones del gen BRC1 o el gen RBI.

Carcinoma de mama

El procedimiento de la invención puede beneficiar a un sujeto en riesgo de de desarrollar cáncer de mama reduciendo la probabilidad de que tengan carcinoma. El uso de la invención puede reducir el riesgo de diversos tipos de carcinoma de mama, por ejemplo, los cánceres debidos o correlacionados con una mutación genética en un gen supresor de tumores, por ejemplo, p53, BRCA1, y similares. El riesgo de carcinoma de mama de origen esporádico, o debido a, por ejemplo, edad elevada, historia familiar de cáncer, exposición a carcinógenos químicos, un fármaco inmunosupresor tal como radiación también se puede deducir mediante el procedimiento de la invención. El presente uso puede reducir el riesgo de cáncer dependiente de estrógenos e independiente de estrógenos. Preferiblemente, el procedimiento de la invención se emplea para reducir carcinoma de mama en una mujer.

Más particularmente, las poblaciones consideradas que están en necesidad de tratamiento de acuerdo con la presente invención para reducir el alto riesgo de cáncer de mama se puede definir usando el modelo de Gail. Gail MI-I Brinton LA, Byar DP y col (1989) Projecting individualizad probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J. Natl Cancer Inst 81: 1879-1886. Este artículo describe un procedimiento para estimar la probabilidad de que una mujer con una edad dada y factores de riesgo desarrollarán cáncer de mama durante un intervalo especificado. Los factores de riesgo usados eran edad de la primera menstruación, edad del primer alumbramiento, número de biopsias previas, y número de primer grado con cáncer de mama. Un modelo de riesgos relativos para diversas combinaciones de estos factores se desarrolló a partir de los datos de control del caso del Proyecto de Demostración de Detección de Cáncer de Mama (BCDDP). El modelo permitido para el hecho de esos riesgos relativos asociados a biopsias de mama previas eran más pequeñas para las mujeres de 50 años de edad o más que para las mujeres más jóvenes. De este modo, los modelos de azar proporcionales para aquellas con edad menor de 50 años y para las que tienen 50 años o más. La tasa de azar específico de la edad del estado inicial, que es la tasa para un paciente sin factores de riesgo identificados, se computa como el producto de la tasa de azar compuesta específica de la edad observada cronometra la cantidad menos 1 del riesgo atribuible. Los autores calculaban las probabilidades de cáncer de mama individualizadas a partir de la información en riesgos relativos y la tasa de azar del estado inicial. Los autores presentaron tablas para estimar los riesgos absolutos individualizados de desarrollar cáncer de mama. También apuntaban los procedimientos descritos en este artículo se pueden usar para ayudar al diseño de las pruebas de prevención en poblaciones de alto riesgo, debido a un determinante importante del tamaño de muestra requerido es el riesgo absoluto de desarrollar cáncer de mama en tal población.

El estrógeno se piensa que juega un papel en la etiología de ciertos cánceres de mama. Por ejemplo, véase Cauley J A Lucas FL, Kuller LH, Stone K, Browner W, Cummings SR (1999). En particular, las concentraciones elevadas de estradiol y testosterona en suero están asociadas a un alto riesgo de cáncer de mama. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Annals of Inter Med. 130: 270-277. Este artículo describe que las mediciones de niveles de hormona sexual puede identificar las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama que deben considerar terapias preventivas. En un estudio de cohorte de casos prospectivos de 97 mujeres con cáncer de mama incidente confirmado y 244 controles seleccionados al azar; se ensayaron concentraciones de hormona esteroide sexual usando suero que se recogió en el estado inicial y se almacenó a -190 grados centígrados. Los factores de riesgo de cáncer de mama se determinaron mediante cuestionario. Los casos incidentes de cáncer de mama se confirmaron mediante revisión de los registros médicos durante un período medio de 3,2 años. Los autores encontraron que el riesgo relativo de cáncer de mama en mujeres con la concentración más alta de estradiol biodisponible (\geq 6,83 pmoles/l) o 1,9 pg/ml) era 3,6 95% de CI, 1,3 a 10,0) comparado con las mujeres con la concentración más baja. El riesgo de cáncer de mama en mujeres a la más alta concentración de testosterona libre comparado con aquellas con la concentración más baja era 3,3 (CI, 1,1 a 10,3). La incidencia estimada de cáncer de mama por 1000 persona-año era 0,4 (CI, 0,0 a 1,3) en mujeres con los niveles más bajos de estradiol biodisponible y testosterona libre con 6,5 (CI, 2,7 a 10,3) en mujeres con las concentraciones más alteas de estas hormonas. Los factores de riesgo tradicionales eran similares a los pacientes de los casos y controles. Los ajustes para estos riesgos tenían poco efecto en los resultados. Por lo tanto los autores concluyeron que los niveles de estradiol y testosterona pueden jugar papeles importantes en el desarrollo de cáncer de mama en mujeres mayores. Adicionalmente, una única medición de estradiol biodisponible y testosterona libre se pueden usar para estimar un riesgo en mujer de cáncer de mama determinado por estos niveles de hormona puede beneficiarse del tratamiento antiestrógeno para la prevención primaria. De acuerdo con la presente invención, las mujeres identificadas por tener un alto riesgo de cáncer de mama determinado por estos mismos niveles de hormonas y se beneficiarían del tratamiento con hormona paratiroide como se describe en esta memoria descriptiva.

Los sujetos que se beneficiarían de la reducción de riesgo de desarrollar cáncer mediante la presente invención pueden o no pueden también tener riesgo relativamente alto de tener o padecer ostoporosis u osteopenia. Por ejemplo, aunque las concentraciones elevadas de estradiol en suero están asociados a un alto riesgo de cáncer de mama, los niveles bajos concentraciones de estradiol en suero están asociados con baja densidad ósea y riesgo elevado de fracturas entre las mujeres mayores con osteoporosis. Véase Ettinger B, Pressmann A, Sklarin P, Bauer CD, Cauley JA, Cummings SR (1998) Association belween low levels of serum estradiol, bone density and fractures among elderly women: the study of fractures osteoporotic. J Clin Endocrinol Metab 83: 2239-2243. Más particularmente, este informe describe un estudio para evaluar los efectos esqueléticos de estradiol en suero endógeno. Los autores midieron la densidad mineral ósea (BMD) en el calcáneo y radio (absorcimetría fotónica simple) y la cadera y columna vertebral (absorcimetría de rayos X dual) en 274 mujeres de 65 años de edad o más que participaron en el estudio de fracturas osteoporóticas. También se tomaron radiografías laterales de tórax y columna vertebral lumbar, y se ensayaron para determinar estradiol. Los que tenían niveles de estradiol entre 10-25 pg/ml tenían 4,9%, 9,6%, 7,3% y 6,8% mayor de BMD en cadera, calcáneo, radio proximal, y columna vertebral que aquellos con niveles por debajo de 5pg/ml. Después de múltiples ajustes, las diferencias de BMD permanecían estadísticamente significativas y correspondían a aproximadamente 0,4 SD. Las deformidades vertebrales eran menos frecuentes entre las mujeres cuyo nivel de estradiol era mayor de 5 pg/ml; la relación de posibilidades múltiples ajustadas era 0,4 (intervalo de confianza al 95%, 0,2-0,8). Los autores concluyeron que el estradiol fisiológicamente bajo tiene un efecto saludable sobre el esqueleto en las mujeres mayores, posiblemente mediante reducción de la remodelación esquelética. De acuerdo con lo anterior, las mujeres identificadas por tener un riesgo mayor de cáncer de mama determinado por los niveles de estradiol en suero, como se ha descrito anteriormente, se esperaría que tuviera el riesgo menor de desarrollar osteoporosis.

La presente invención también reduce la necesidad de administrar estrógeno a una población con riesgo de cáncer de mama dependiente de estrógeno. El procedimiento de la presente invención proporciona un procedimiento que no requiere terapia de reemplazo de estrógeno, que proporciona reducción del riesgo de cáncer de mama, y que también reduce los efectos o progresión de osteoporosis de osteoporosis y/o reduce los riesgos de osteoporosis y trauma óseo.

Carcinoma de piel

El uso de la invención puede beneficiar a un sujeto con riesgo de cáncer de carcinoma reduciendo la probabilidad de que tengan carcinoma. El uso de la invención puede reducir el riesgo de carcinoma de piel debido a mutaciones genéticas y/o exposición a radiación, tal como luz solar en al forma de radiación ultravioleta. El presente uso también reducen el riesgo de carcinoma de piel debido a, por ejemplo, edad elevada, historia familiar de cáncer, exposición a carcinógenos químicos, un fármaco inmunosupresor, infección viral, y similares.

Trauma óseo

Un ser humano puede sufrir cualquiera de una diversidad de trauma óseos debido, por ejemplo, a accidente, intervención médica para reparar un fractura, trastornos genéticos que aumentan la susceptibilidad a fractura ósea o lesiones líticas óseas, o la reparación de articulaciones o tejido conectivo dañado, por ejemplo, mediante atletismo. Otros tipos de trauma óseo, tal como las de osteoporosis, enfermedad ósea degenerativa (tal como artritis u osteoartritis), sustitución de cadera, o afecciones secundarias asociadas a terapia, para otras afecciones sistémicas (por ejemplo, osteoporosis por glucocorticoides, quemaduras o transplante de órganos) se encuentran más a menudo en las personas mayores.

El trauma óseo puede ser un problema para sujetos con riesgo de cáncer. Por ejemplo, muchos sujetos con los trastornos descritos anteriormente también están en riesgo de tener algunos factores de riesgo para cáncer, tales como cáncer de piel o cáncer de mama. En particular, las mujeres con o en riesgo de osteoporosis también pueden estar en riesgo de cáncer de mama. El procedimiento de la invención puede beneficiar estos tipos de sujetos.

Los sujetos preferidos son mujeres, con riesgo de sufrir osteoporosis. Los factores de riesgo para osteoporosis se conocen en la técnica e incluyen afecciones hipogonadales en hombres y mujeres, independientemente de la edad, afecciones, enfermedades o fármacos que inducen hipogonadismo, factores nutricionales asociados a osteoporosis (siendo lo más común niveles bajos de calcio o vitamina D), fumar, alcohol, fármacos asociados a pérdida ósea (tales como glucocorticoides, tiroxina, heparina, litio, anticonvulsivos, etc.), pérdida de visión o estilo de pasear que predispone a caídas, recorrido de espacio, inmovilización, hospitalización crónica o reposo en cama, otras enfermedades sistémicas que están unidas a riesgo de osteoporosis. Las indicaciones de al presencia de osteoporosis se conocen en la técnica e incluyen evidencia radiológica de al menos una fractura por compresión vertebral, masa ósea baja (típicamente al menos 1 de desviación estándar por debajo de la media de valores normales de jóvenes), y/o fracturas atraumáticas.

El uso de esta invención puede beneficiar a sujetos que padecen de, o con riesgo de, osteoporosis reduciendo el riesgo de carcinoma, tal como carcinoma de mama, tal como carcinoma de mama. La presente invención proporciona un uso, en particular, eficaz para reducir el riesgo de carcinoma, tal como carcinoma de mama, en un sujeto con o en riesgo de progresar hasta osteoporosis o pacientes que los que la osteoporosis de columna vertebral puede progresar rápidamente. Una mujer típica con riesgo de osteoporosis en una mujer posmenopáusica o con premenopausia, mujer hipogonadal. Un sujeto preferido es una mujer posmenopáusica que no tiene simultáneamente terapia de sustitución de hormonas (HRT), terapia de estrógenos o equivalente. El uso de la invención puede beneficiar a un sujeto en una fase de osteoporosis, pero especialmente en las fases tempranas y avanzadas.

Hormona paratiroide

Como ingrediente activo, la composición o solución puede incorporar la forma de 84 aminoácidos de longitud completa de hormona paratiroide, particularmente la forma humana, hPTH (1-84), obtenida o bien de manera recombinante, mediante síntesis de péptidos o mediante extracción de fluido humano. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.208.041. La secuencia de aminoácidos para la hPTH (1-84) la reseñan Kimura y col., en Biochem Biophys. Res. Comm., 114 (2): 493.

La composición o solución también puede incorporar como fragmentos de ingrediente activo o variantes de fragmentos de PTH humana o de PTH rata, porcina o bovina que tienen actividad de PTH humana como se determina en el modelo de rata ovarioectomizada de osteoporosis reseñada por Kimmel y col., Endocrinology, 1993, 32 (4):
1577.

Los fragmentos de hormona paratiroide incorporan deseablemente los primeros 28 residuos N-terminales, tales como PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) y PTH (1-41). Las alternativas en la forma de variantes de PTH incorporan entre sustituciones de 1 y 5 aminoácidos en las posiciones 8 y/o 18 con leucina u otro aminoácido hidrófobo que mejora la estabilidad de PTH contra la oxidación y la sustitución de aminoácidos en la región 25-27 con aminoácidos insensibles a tripsina tales como histidina u otro aminoácido que mejora la estabilidad de PTH contra proteasa. Otras formas adecuadas de PTH incluyen PTHrP, PTHrP (1-34), PTHrP (1-36) y análogos de PTH p PTHrP que activan el receptor PTH1. Estas formas de PTH están abarcadas por el término "hormona paratiroide" como se usa en esta memoria descriptiva genéricamente. Las hormonas se pueden obtener mediante procedimientos conocidos recombinantes o sintéticos, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos Números 4.086.196 y 5.556.940.

La hormona preferida es la PTH (1-34) humana. Las soluciones estabilizadas de PTH (1-34) (rhPTH (1-34)) que se pueden emplear en la presente invención se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 60/069.075. Las formas cristalinas de PTH (1-34) humana que se pueden emplear en el presente procedimiento se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 60/069.875.

Administración de hormona paratiroide

Una hormona paratiroide se puede típicamente administrar por vía parenteral, preferiblemente por inyección subcutánea, mediante procedimientos y en formulaciones bien conocidas en la técnica. Las formulaciones estabilizadas de la PTH (1-34) que se pueden emplear ventajosamente en el presente procedimiento se describen en la solicitud de patente de Estados unidos número de serie 60/069.075. Esta solicitud de patente también describe numerosas otras formulaciones para almacenamiento y administración de agente estabilizante, un agente de tamponación, un conservante, y similares.

El agente estabilizante incorporado en la solución o composición incorpora un poliol que incluye un sacárido, preferiblemente un monosacárido o disacárido, por ejemplo, glucosa, trehalosa, rafinosa, o sacarosa; un alcohol de azúcar tal como, por ejemplo, manitol, sorbito o inositol, y un alcohol polihidroxílico tal como glicerina o propilenglicol o las mezclas de los mismos. Un poliol preferido es manitol o propilenglicol. La concentración de poliol puede variar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20% en peso, preferiblemente aproximadamente 3 a 10% en peso de la solución total.

El agente de tamponación empleado en la solución o composición de la presente invención puede ser cualquier combinación de ácido o sal que es farmacéuticamente aceptable y capaz de mantenerla solución acuosa a un intervalo de pH se 3 a 7, preferiblemente 3-6. Los sistemas de tamponación útiles son, por ejemplo, fuentes de acetato, de tartrato o de citrato. Los sistemas de tamponación preferidos son fuentes de acetato o de tartrato, el más preferido es una fuente de acetato. La concentración de tampón puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 mM y aproximadamente 500 mM, preferiblemente aproximadamente 2 mM a 100 mM.

La solución o composición estabilizada de la presente invención también puede incluir un conservante parenteralmente aceptable. Tales conservantes incluyen, por ejemplo, cresoles, alcohol bencílico, fenol, cloruro de banzalcnio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, alcohol feniletílico, metil parabeno, propil parabeno, timerosal y nitrato y acetato fenilmercúrico. Un conservante preferido empleado puede variar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2% en peso, preferiblemente aproximadamente 0,3 y aproximadamente 1,0% en peso de la solución total.

De este modo, la solución de pH estabilizada puede contener manitol, acetato y m-cresol con una vida útil de por encima de 15 meses a 5ºC.

Las composiciones de hormona paratiroide pueden, si se desea, proporcionarse en una forma de polvo que no contiene más de 2% de agua en peso, esto se produce por el secado por congelación de una solución estéril, acuosa de hormona preparada mezclando la hormona paratiroide seleccionada, un agente de tamponación y un agente estabilizante como se ha descrito anteriormente. Especialmente útil como agente de tamponación cuando se preparan polvos liofilizados es una fuente de tratrato. Los agentes estabilizantes particularmente útiles incluyen glicina, sacarosa, trehalosa y rafinosa.

Además, la hormona paratiroide se puede formular con tampones y excipientes típicos empleados en la técnica para estabilizar y solubilizar proteínas para administración parenteral. Los vehículos farmacéuticos reconocidos y sus formulaciones se describen en Martin, "Remington's Pharmaceutical Sciences", edición 15; Mack Publishing Co., Easton (1975). Una hormona paratiroide también se puede distribuir mediante los pulmones, boca, nariz, mediante supositorio, o mediante formulaciones orales.

La hormona paratiroide se formula para administrar una dosis eficaz para reducir un riesgo en el sujeto de carcinoma, particularmente carcinoma de mama. Preferiblemente, un sujeto que recibe hormona paratiroide también recibe dosis eficaces de calcio y vitamina D, que puede potenciar los efectos de la hormona. Una dosis eficaz de hormona paratiroide es típicamente mayor que aproximadamente 5 \mug/kg/día aunque, particularmente en seres humanos, puede ser tan grande como 10 a aproximadamente 10 \mug/día por sujeto, independientemente de la masa corporal, o tan grande como sea eficaz para reducir un riesgo en un sujeto de carcinoma, particularmente carcinoma de mama. Un sujeto que padece de hipoparatiroidismo puede requerir dosis adicionales o mayores de una hormona paratiroide; tal sujeto también requiere terapia de sustitución con la hormona. Las dosis requeridas para la terapia de sustitución en hidroparatiroidismo se conocen en la técnica. En ciertos casos, los efectos relevantes de la PTH se pueden observar a dosis inferiores que aproximadamente 5 \mug/kg/día, o incluso menor que aproximadamente 1 \mug/kg/día.

La hormona se puede administrar de manera regular (por ejemplo, de manera cíclica (por ejemplo durante un período días o semanas seguido de un período sin administración). Preferiblemente la PTH se administra una vez al día durante 1-7 días a la semana durante un período que varía entre 3 meses hasta 3 años en pacientes osteoporóticos. Preferiblemente la administración cíclica incluye la administración de una hormona paratiroide durante al menos 2 ciclos de remodelación y retirada de la hormona paratiroide durante al menos 1 ciclo de remodelación. Otro régimen preferido de administración cíclica incluye la administración de la hormona paratiroide durante al menos aproximadamente 12 a aproximadamente 24 meses y retirada de la hormona paratiroide durante al menos 6 meses. Típicamente, los beneficios de la administración de una hormona paratiroide persiste después de un período de administración. Los beneficios de varios meses de administración pueden persistir durante como mucho un año o dos, o más, sin administración adicional.

Para la hPTH (1-34) en particular, en estudios por el solicitante presente la dosis más baja ensayada encontrada que es biológicamente activa en sujetos humanos; como se indica mediante cambios detectables en diversos marcadores óseos bioquímicos, era aproximadamente 15 \mug; 6 \mug se encontró que no produce ningún efecto significativo. Por lo tanto, para reducir el riesgo de carcinoma en hombres o mujeres con hPTH (1-34) de acuerdo con la presente invención, preferiblemente se debe usar una dosis diaria mayor que aproximadamente \mug, más preferiblemente al menos 15 \mug, Las dosis diarias de hPTH (1-34) de 20 \mug y 40 \mug se encontró que ambas eran de manera similar eficaces contra la osteoporosis en tanto hombres como mujeres como se muestra, por ejemplo, en el ejemplo 1 más adelante. Las dosis diarias de hPTH (1-34) mayores se han usado en sujetos humanos previamente, aunque se cree que la hormona paratiroide nunca se ha mostrado que reduce el riesgo de carcinoma en sujetos humanos. Por lo tanto cualquier dosis diaria de hPTH (1-34) en el intervalo entre mayor que aproximadamente 6 \mug y al menos aproximadamente 40 \mug sería eficaz para la reducción del riesgo de carcinoma, de acuerdo con el procedimiento presente de uso de esta forma de hormona paratiroide. Sin embargo, este solicitante ha encontrado que una dosis diaria de aproximadamente 20 \mug produjo menores efectos indeseables en sujetos humanos que una dosis diaria de aproximadamente 40 \mug. Por lo tanto dosis superiores a aproximadamente 40 \mug son menos preferidas que dosis de 40 \mug o menos; y una dosis diaria de aproximadamente 20 \mug es más preferida que cualquier dosis superior desde esta perspectiva. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona el uso de una hormona paratiroide en la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de carcinoma en un ser humano con riesgo del mismo. Preferiblemente, la hormona se administra en una dosis diaria en el intervalo entre aproximadamente 15 \mug y aproximadamente 40 \mug, durante al menos aproximadamente 12 meses. La hormona se puede administrar durante períodos más largos de varios años (por ejemplo, hasta 3 años en pacientes osteoporóticos), incluyendo el resto de la vida de un sujeto humano identificado por tener un riesgo de carcinoma humano.

Usos de formulaciones de una hormona paratiroide

Un kit que incluye las presentes compasiones farmacéuticas se pueden usar con los procedimientos de la presente invención. El kit puede contener un vial u otro recipiente, tal como un dispositivo de inyección de pluma estilo o un cartucho para tal dispositivo, que contiene una formulación de la presente invención y vehículos adecuados, o bien secos o en forma líquida. El kit puede incluir adicionalmente instrucciones en al forma de una etiqueta sobre el vial y/o en la forma de una inserción incluida en una caja en el que el vial u otro recipiente se envasa, para el uso y administración de los compuestos. Las instrucciones también pueden estar impresas en la caja en al que el vial o recipiente se envasa. Las instrucciones contienen información tal como la información suficiente de dosificación y administración como para que permita que un trabajador en el campo administre el fármaco. Se anticipa que un trabajador en el campo abarca cualquier doctor, enfermera, o técnico que pudiera administrar el fármaco o vigilar la propia administración del fármaco por un sujeto humano.

Una composición farmacéutica que incluye una formulación de una o más hormonas paratiroide, tal como PTH (1-84) humana o PHT (1-34) humana, que es adecuada para administración parenteral, se puede usar en los procedimientos de la presente invención. Una formulación para una o más hormonas paratiroide, tal como PTH (1-84) humana o PHT (1-34) humana, se puede usar para fabricar una composición o medicamento adecuado para la administración mediante administración parenteral. Una formulación líquida o sólida de una o más hormonas paratiroides, tales como PTH (1-84) humana o PHT (1-34) humana, en una forma que sea adecuada para administración parenteral se puede fabricar en varios días, usando técnicas convencionales. Una formulación líquida se puede fabricar disolviendo la una o más hormonas paratiroides, tal como PTH (1-84) humana o PHT (1-34) humana, en un disolvente adecuado, tal como agua, a un pH apropiado, incluyendo tampones u otros excipientes, por ejemplo, para formar una de las soluciones estabilizadas descritas en esta memoria descriptiva anteriormente.

El ejemplo que sigue es ilustrativo de la invención y no se pretende que sea limitante.

Ejemplo Ejemplo 1 Riesgo reducido de cáncer tras la administración de rhPTH (1-34) a seres humanos

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Número de sujetos:: rhPTH (1-34): 1093 enrolados, 848 terminados.

\quad: Placebo: 544 enrolados, 447 terminados.

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Criterios de diagnosis e inclusión: Edades de las mujeres 30 a 85 años, posmenopáusicas durante un mínimo de 5 años, con un mínimo de un moderado o dos fracturas vertebrales atraumáticas.

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Dosis y administración:: \underline{\text{Producto de ensayo (ciego)}}

\quad: rhPTH (1-34): 20 \mug/día, administrada subcutáneamente

\quad: rhPTH (1-34): 40 \mug/día, administrada subcutáneamente

\quad: \underline{\text{Terapia de referencia (ciego)}}

\quad: Estudio de placebo para inyección

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Duración de tratamiento:: rhPTH (1-34): 17-23 meses) (excluyendo ensayo de 6 meses-en fase)

\quad: Placebo (1-34): 17-23 meses) (excluyendo ensayo de 6 meses-en fase)

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Criterio de evaluación: Rayos X de columna vertebral; marcadores en suero biológico (calcio, fosfatasa alcalina específica de hueso; propéptido carboxi terminal de procolágeno I); marcadores en orina (calcio, telopéptido N, desoxipiroidolina libre); 1,25-dihidroxivitamina D; densidad mineral ósea; columna vertebral, cadera, muñeca, y cuerpo total; altura; farmacocinética de la población; biopsia de huesos (sitios de estudio seleccionados).

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Características de los pacientes

	Placebo	PTH-20	PTH-20	valor de
	(N = 544)	(N = 541)	(N = 552)	p
Caucásico	98,9%	98,9%	98,4%	0,672
Edad	69,0 \pm 7,0	69,5 \pm 7,1	69,9 \pm 6,8	0,099
Años después de la menopausia	20,9 \pm 8,5	21,5 \pm 8,7	21,8 \pm 8,72	0,273
Histerectomizada	23,8%	23,1%	21,6	0,682
Útero + 0 ó 1 ovario	57	51	58
Útero + 2 ovarios	61	57	51
Desconocido	11	17	10
Uso de fármaco antes de la osteoporosis	14,9%	15,5%	13,0%	0,479
BMD de columna vertebral de	0,82 \pm 0,17	0,82 \pm 0,17	0,82 \pm 0,17	> 0,990
estado inicial				> 0,990

(Continuación)

	Placebo	PTH-20	PTH-20	valor de
	(N = 544)	(N = 541)	(N = 552)	p
Estado inicial Nº de vert. fx
0	54 (10,4%)	45 (8,8%)	54 (10,1%)
1	144 (27,8%)	159 (31,1%)	169 (31,6%)
2	128 (24,7%)	128 (25,0%)	125 (23,4%)
3	75 (14,5%)	67 (13,1%)	81 (15,1%)
4	59 (11,4%)	49 (9,6%)	45 (8,4%)
5	28 (5,4%)	31 (6,1%)	21 (3,9%)
6	13 (2,5%)	20 (3,9%)	25 (4,7%)
7	6 (1,2%)	7 (1,4%)	10 (1,9%)
8	9 (1,7%)	5 (1,0%)	3 (0,6%)
9	1 (0,2%)	0	2 (0,4%)
10	1 (0,2%)	1 (0,2%)	0
Sin especificar	26	29	17

Resultados

La tabla 1 ilustra los datos que muestran la reducción en número de pacientes que tienen tumores detectables tras tratamiento con PTH.

TABLA 1 Efecto de la incidencia de cáncer expresado como número (y porcentaje) de pacientes con tumores detectables

	Placebo	PTH-20	PTH-20	valor de p
	(N = 544)	(N = 541)	(N = 552)
Carcinoma de mama	7 (1,29%)	1 (0,185%)	1 (0,192%)	0,017
Carcinoma de piel	5 (0,919%)	2 (0,370%)	4 (0,766%)	0,532
Todos los cánceres	21 (3,86%)	8 (1,48%)	11 (2,11%)	0,03
Todos los cánceres excepto carcinoma de mama	16 (2,94%)	7 (1,30%)	10 (1,92%)

El porcentaje de pacientes con cualquier forma de cáncer detectable era significativamente menor en los pacientes tratados con PTH que en los pacientes tratados con placebo (1,79% contra 3,86%, respectivamente, 0 = 0,03) cuando todos los pacientes tratados con PTH se compararon con el grupo control de placebo. El porcentaje de pacientes de PTH con cáncer detectable a 20 \mug/día era 1,48% y 40 \mu/día era 2,11% (tabla 1).

De manera similar, el porcentaje de pacientes con carcinoma de mama era significativamente menor en pacientes tratados con PTH que los pacientes tratados con placebo (0,188% contra 1,29%, respectivamente p = 0,017) cuando todos los pacientes tratados con PTH se compararon con el grupo tratado con placebo. El porcentaje de de PTH con carcinoma de mama detectable a 20 \mug/día era 0,185% y a 40 \mug/día era 0,195 (tabla 1). Aunque los sujetos incluidos en este estudio tenía 1 o más fracturas, muchos tenían masa ósea dentro de un intervalo normal de edad pareja. De este modo, los estudios en este ensayo clínico se podría esperar que mostrara una incidencia comparable de cáncer de mama al de la población general.

El porcentaje de pacientes con carcinoma de piel era también más bajo en pacientes tratados con PTH que en los pacientes tratados con placebo (0,564% contra 0,919%, respectivamente, p = 0,532). El porcentaje de pacientes de PTH con carcinoma de piel detectable a 20 \mug/día era 0,370% y a 40 \mug/día era 0,766% (tabla 1).

Adicionalmente, el porcentaje de pacientes con cualquier forma de cáncer detectable, excluyendo carcinoma de mama, era inferior en los pacientes tratados con PTH que en los pacientes tratados con placebo (1,60%, contra 2,94% respectivamente) cuando todos los pacientes tratados con PTH se compararon con placebo. El porcentaje de pacientes de PTH con cáncer detectable, excluyendo carcinoma de mama, a 20 \mug/día era 1,30% y a 40 \mug/día era 1,92% (tabla 1).

En resumen, los datos presentados anteriormente indican que los pacientes tratados con PTH tienen un riesgo reducido de cáncer. Particularmente, la incidencia de cáncer de mama era significativamente menor a la población de los pacientes tratados con PTH con relación a los controles de placebo. Además, la incidencia total de cualquier forma de cáncer era significativamente menor en los pacientes tratados con PTH con relación a los controles de placebo. Esta disminución en la incidencia de cáncer en los pacientes tratados con PTH no se debe enteramente a la reducción en la incidencia de carcinoma de mama, ya que la tendencia hacia la menor incidencia de cáncer permanece cuando se excluye en cáncer de mama. Por lo tanto, al administración de PTH disminuye el riesgo de cáncer.

Discusión

Estos datos sobre cáncer son los primeros datos sobre la reducción de riesgo de cáncer por PTH en seres humanos. Los hallazgos demuestran una incidencia significativamente menor de cáncer global. Además, ciertos cánceres, carcinoma de piel y carcinoma de mama, se redujeron en pacientes administrados con PTH. De particular interés es la baja incidencia de cáncer de mama observado en pacientes tratados con PTH con relación a controles de placebo. La investigación de los registros de pacientes afectados indicaron que este reducción en al incidencia de nuevos casos de cáncer de mama era un fenómeno dependiente del tratamiento.

Claims

1. Uso de una hormona paratiroide en la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de carcinoma en un sujeto humano.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento reduce la probabilidad de que el sujeto humano tenga un carcinoma.

3. El uso de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el carcinoma comprende carcinoma de mama, carcinoma de piel, carcinoma de vejiga, carcinoma gástrico, o una combinación de los mismos.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que el carcinoma comprende carcinoma de mama.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que el carcinoma de mama comprende carcinoma dependiente de estrógenos.

6. El uso de la reivindicación 4, en el que el carcinoma de mama comprende carcinoma independiente de estrógenos.

7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto es una mujer identificada por tener un riesgo relativamente alto de cáncer de mama.

8. El uso de la reivindicación 7 en el que el alto riesgo de cáncer de mama se basa en la edad de la primera menstruación, edad del primer alumbramiento, números de biopsias previas, y del primer grado relativos al cáncer de mama.

9. El uso de la reivindicación 7 en el que el alto riesgo de cáncer de mama se basa en un nivel relativamente alto de estradiol en suero biodisponible o de testosteraona libre.

10. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto es una mujer identificada por tener un riesgo alto de o que sufre ostoporosis.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que el sujeto es una mujer posmenopáusica.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que la mujer no toma simultáneamente terapia de sustitución de hormona o un antirresortivo.

13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el sujeto es una mujer en una fase temprana de osteoporosis o en una fase avanzada de osteoporosis.

14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la hormona paratiroide comprende un fragmento de una hormona paratiroide seleccionada entre el grupo constituido por PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38), y PTH (1-41).

15. El uso de la reivindicación 14, en el que la hormona paratiroide es la PTH (1-34) humana.

16. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la hormona paratiroide es PTH (1-84) humana.

17. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en el que el medicamento comprende la hormona paratiroide constituida por la secuencia de aminoácidos 1-34 de hormona paratiroide para administrar a un sujeto en una dosis diaria de al menos 15 \mug a aproximadamente 40 \mug durante al menos 12 meses.

18. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el medicamento es para uso con la administración de calcio, vitamina D, o una combinación de los mismos.

19. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es adecuado para administración parenteral.