ES2616004T3 - Agente profiláctico y/o agente terapéutico y/o agente supresor de exacerbación para osteortritis de rodilla humana - Google Patents
Agente profiláctico y/o agente terapéutico y/o agente supresor de exacerbación para osteortritis de rodilla humana Download PDFInfo
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Abstract
Una hormona paratiroidea (PTH), o un derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana para uso para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbación de la osteoartritis en la rodilla humana.
Description
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DESCRIPCION
Agente profilactico y/o agente terapeutico y/o agente supresor de exacerbacion para osteortritis de rodilla humana Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana para uso en la prevencion y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla en seres humanos.
Antecedentes de la invencion
La osteoartritis de la rodilla es un trastorno cronico, degenerativo y proliferativo del cardlago articular, menisco, ligamentos y otros tejidos que constituyen la articulacion. El dolor en las articulaciones debido a la osteoartritis de la rodilla y el deterioro de la marcha debido a la progresiva deformacion de la articulacion reducen marcadamente las actividades de la vida diaria (ADL) y la calidad de vida (QOL) (documento no de patente 1). Estimaciones del numero de pacientes con osteoartritis de la rodilla en Japon en 2009 estan en el intervalo de siete a 10 millones. Cuando se incluyen los casos que son asintomaticos pero en los que se detectan cambios caractensticos de la osteoartritis de la rodilla radiograficamente, el numero llega a 30 millones. El establecimiento de metodos para prevenir la aparicion de los smtomas y para tratar la osteoartritis de la rodilla es un tema sociologico importante.
El tratamiento de la osteoartritis de la rodilla comprende tratamientos conservadores y remedios quirurgicos, pero no existen actualmente tratamientos para limitar la progresion de la enfermedad. Las terapias conservadoras se centran en tratamientos sintomaticos para el dolor, inflamacion y similares. Osteotomfa tibial alta, reemplazo artificial de la articulacion y otros remedios quirurgicos se aplican en casos resistentes a tratamientos conservadores, pero se ha informado de la perdida de sangre, infeccion, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, abrasion y distension de la articulacion artificial, y muchas otras complicaciones y problemas. El estado actual del tratamiento de la osteoartritis de la rodilla no se considera como que sea satisfactorio (documento no de patente 1).
Se ha realizado en todo el mundo la investigacion de descubrimiento de farmacos para un agente terapeutico que se pueda esperar limite la progresion de la enfermedad. Varias sustancias candidato que se encontro teman efectos medicinales en modelos animales de osteoartritis de la rodilla actualmente se han evaluado clmicamente, pero la mayona de estos ensayos termino en fracaso. Por ejemplo, se encontro que el risedronato tiene el efecto de limitar la degeneracion del cartflago en un modelo de inicio espontaneo en el conejillo de Indias (documento no de patente 2, documento no de patente 3). Sin embargo, sus efectos medicinales no se encontraron en los ensayos clmicos en pacientes de osteoartritis de la rodilla (documento no de patente 4).
Se ha encontrado histopatologicamente que una combinacion de los farmacos condroitina y glucosamina limita la degeneracion del cartflago en un modelo de rata de transeccion del ligamento cruzado anterior (documento no de patente 5). Sin embargo, pruebas clmicas en pacientes de osteoartritis de la rodilla no pudieron demostrar actividad para el alivio del dolor (documento no de patente 6), actividad para la limitacion de la perdida de anchura del espacio articular (JSW) ni actividad para limitar la progresion de la enfermedad (documento no de patente 7), ni actividad para mejorar la distancia andada y la funcion de WOMAC (una escala de evaluacion de QOL espedfica para la osteoartritis) (documento no de patente 8).
Se encontro que la doxiciclina tema un efecto de prevencion de la progresion de la enfermedad en un modelo de la transeccion del ligamento cruzado anterior en el perro (documento no de patente 9). Se esperaba un efecto de mejora de la osteoartritis de inicio temprano, pero las pruebas clmicas en pacientes de osteoartritis de la rodilla con problemas leves de la rodilla correspondientes al inicio temprano no pudieron demostrar efectos de reduccion de la perdida de JSW o de reduccion del dolor (documento no de patente 10).
Se ha divulgado que el hialuronato tiene actividad para limitar la progresion de la enfermedad en un modelo de transeccion del ligamento cruzado anterior en el conejo (documento no de patente 11) y para acelerar la curacion del dano del menisco en un modelo en el conejo (documento no de patente 12). En investigaciones donde se han usado celulas de cartflago obtenidas de pacientes de osteoartritis de la rodilla, el hialuronato demostro actividad para limitar la produccion de los enzimas que degradan la matriz del cartflago (documento no de patente 13) y actividad para limitar la apoptosis de las celulas del cartflago (documento no de patente 14). Sin embargo, segun el meta analisis de los ensayos clmicos en pacientes de osteoartritis de la rodilla, la eficacia del hialuronato como un medicamento para limitar la progresion de la enfermedad esta en duda (documento no de patente 15, documento no de patente 16).
Se ha divulgado que el estrogeno tiene actividad para mejorar la degeneracion del cartflago en ratones sometidos a orquiectomfa (documento no de patente 17), en ratas sometidas a ovariectoirna (documento no de patente 18) y en monos sometidos a ovariectom^a (documento no de patente 19), pero segun una revision sistematica de los resultados clmicos, no se ha encontrado que la terapia con estrogenos tenga efectos claros sino que mas bien se ha divulgado que actualmente aumenta el riesgo de osteoartritis de la cadera (documento no de patente 20).
Se ha sugerido el uso de analogos peptidos de la hormona paratiroidea para el tratamiento de un trastorno de deficit oseo incluyendo la osteoporosis (documento de patente 6). El documento de patente 7 divulga un metodo para
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aumentar la densidad mineral osea, que comprende administrar a un mairnfero una cantidad eficaz de un inhibidor de decatepsina K y un tipo de hormona paratiroidea. Ademas, se ha divulgado que la hormona paratiroidea 1-34 inhibe la diferenciacion terminal de los condrocitos articulares humanos y la progresion de la osteoartritis en las ratas (documento no de patente 46).
Los efectos medicinales demostrados por los compuestos probados para la osteoartritis de la rodilla asf a menudo difieren entre los modelos animales y estudios clmicos. De hecho, han surgido dudas sobre la validez de los modelos animales como un medio de investigacion sobre la osteoartritis (documento no de patente 21) y tambien se ha senalado la necesidad de establecer un modelo animal de estandar de oro que sea predictivo de los efectos clmicos (documento no de patente 22). Por lo tanto, no se puede predecir eficacia en los seres humanos a partir de los resultados de las pruebas en modelos animales existentes, y por lo tanto las pruebas en seres humanos son actualmente el unico medio de evaluacion en el descubrimiento y la identificacion de agentes para prevenir, y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla en los seres humanos.
[Documentos de la tecnica anterior]
[Documentos de patente]
[Documento de patente 1] Documento de patente japonesa N° 3901761 [Documento de patente 2] Publicacion de solicitud de patente japonesa N° 7-238033 [Documento de patente 3] Publicacion de solicitud de patente japonesa N° 2006-137768 [Documento de patente 4] Publicacion de solicitud de patente japonesa N° 64-16799 [Documento de patente 5] Documento de patente internacional WO 02/002136 [Documento de patente 6] Documento de patente de Estados Unidos US2009/0010940 A1 [Documento de patente 7] Documento de patente de Estados Unidos US2007/0238769 A1 [Documentos no de patente]
[Documento no de patente 1] Hayami, Tadashi. "Osteoarthritis of the knee joint as a cause of musculoskeletal ambulation disability symptom complex (MADS)" Clinical Calcium 18: 32-38, 2008.
[Documento no de patente 2] Mayer, J et al. "Risedronate but not alendronate slows disease progression in the guinea pig model of primary osteoarthritis (abstract)" J Bone Miner Res 16, Suppl 1: SA472, 2001.
[Documento no de patente 3] Spector, TD et al. "Potential therapeutic agents for disease modification in osteoarthritis" Aging Clin Exp Res 15: 413-418, 2003.
[Documento no de patente 4] Bingham, CO et al. "Risedronate decreases biochemical markers of cartilage degeneration but does not decrease symptoms or slow radiographic progression in patients with medial compartment osteoarthritis of the knee" Arthritis Rheum 54: 3494-3507, 2006.
[Documento no de patente 5] Silva, FS et al. "Combined glucosamine and chondroitin sulfate provides functional and structural benefit in the anterior cruciate ligament transaction model" Clin Rheumatol 28:109-117, 2009.
[Documento no de patente 6] Clegg, DO et al. "Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis" N Engl J Med 354:795-808, 2006.
[Documento no de patente 7] Sawitzke, AD et al. "The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis." Arthritis Rheum 58: 3183-3191, 2008.
[Documento no de patente 8] Messier, SP et al. "Glucosamine/chondroitin sulfate combined with exercise for the treatment of knee osteoarthritis: a preliminary study" Osteoarthritis and Cartilage 15: 1256-1266, 2007.
[Documento no de patente 9] Lucino, PY et al. "Reduction of the severity of canine osteoarthritis by prophylactic treatment with oral doxycycline" Arthritis Rhem 35: 1150-1159, 1992.
[Documento no de patente 10] Brandt, KD et al. "Effects of doxycycline on progression of osteoarthritis: Result of randomized, placebo-controlled, double-blind trial" Arthritis Rheum 52: 2015-2025, 2005.
[Documento no de patente 11] Amiel, D et al. "Long-term effect of sodium hyaluronate (Hyalgan) on osteoarthritis progression in rabbit model" Osteoarthritis and Cartilage 11: 636-643, 2003.
[Documento no de patente 12] Ishima, M et al. "Effects of hyaluronan on the healing of rabbit meniscus injured in the peripheral region" J Orthop Sci 5: 579-584, 2000.
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[Documento no de patente 13] Tanaka, M et al. "Suppressive effects of hyaruronan on MMP-1 and RANTES production from chondrocytes" Rheumatol Int 26: 185-190, 2006.
[Documento no de patente 14] Lisignoli, G et al. "Anti-Fas-induced apoptosis in chondrocytes reduced by hyaluronan "Arthritis Rheum 44: 1800-1807, 2001.
[Documento no de patente 15] Lo, GH et al. "Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: metaanalysis" JAMA 290: 3115-3121,2003.
[Documento no de patente 16] Arrich, J et al. "Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis" Can Med Assoc J 172: 1039-1043, 2005.
[Documento no de patente 17] Silberberg, M et al. "Effect of castration and intermittent administration of estrogen on knee joint and femoral shafts of mice" Pathol Microbiol (Basel) 33: 274-286, 1969.
[Documento no de patente 18] Oestergaard, S et al. "Effects of ovariectomy and estrogen therapy on type II collagen degradation and structural integrity of articular cartilage in rats" Arthritis Rheum 54: 2441-2451, 2006.
[Documento no de patente 19] Ham, KD et al. "Effects of long-term estrogen replacement therapy on osteoarthritis severity in cynomolgus monkeys" Arthritis Rheum 46: 1956-1964, 2002.
[Documento no de patente 20] de Klerk, BM et al. "Limited evidence for a protective effect of unopposed oestrogen therapy for osteoarthritis of the hip: a systematic review" Rheumatology 48: 104-112, 2009.
[Documento no de patente 21] Sasho, Takahisa et al. "Aging and exercise equipment: Basic strategies and goals for osteoarthritis" Journal of the Japan Medical Association 132: 974-976, 2004.
[Documento no de patente 22] Ameye, LG et al. "Animal models of osteoarthritis: lessons learned while seeking the Holy Grail" Curr Opin Rheumatol 18: 537-547, 2006.
[Documento no de patente 23] Neer, RM et al. "Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in post-menopausal women with osteoporosis" New Engl J Med 344: 1434-1441,2001.
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[Documento no de patente 28] Kitamura H et al. "Establishment of a bipotent cell line CL-1 which differentiates into chondrocytes and adipocytes from adult mouse" Osteoarthritis and Cartilage 12: 25-37, 2004.
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[Documento no de patente 30] Yamamoto, Michiko. "Physiological activity of parathyroid hormone-related peptide" Japanese Journal of Clinical Medicine 63 (Clinical Molecular Endocrinology 3): 377-381,2005.
[Documento no de patente 31] Kohno, H et al. "Synovial fluids from patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis contain high levels of parathyroid hormone-related peptide" J Bone Miner Res 12: 847-854, 1997.
[Documento no de patente 32] Terkeltaub, R et al. "Parathyroid hormone-related protein is abundant in osteoarthritic cartilage, and the parathyroid hormone-related protein 1-173 isoform is selectively induced by transforming growth factor beta in articular chondrocytes and suppresses generation of extracellular inorganic pyrophosphate" Arthritis Rheum 41: 2152-2164, 1998.
[Documento no de patente 33] Nakase, T et al. "Localization of bone morphogenetic protein-2 in human osteoarthritic cartilage and osteophytes" Osteoarthritis and Cartilage 11: 278-284, 2003.
[Documento no de patente 34] Scharstuhl, A et al. "Reduction of osteophyte formation and synovial thickening by adenoviral overexpression of transforming growth factor p/bone morphogenetic protein inhibitors during experimental osteoarthritis" Arthritis Rheum 48: 3442-3451,2003.
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[Documento no de patente 35] Davidson, ENB et al. "Resemblance of osteophytes in experimental osteoarthritis to transforming growth factor p-induced osteophytes" Arthritis Rheum 56: 4065-4073, 2007.
[Documento no de patente 36] Massicotte, F et al. "Modulation of insulin-like growth factor levels in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts" Bone 38: 333-341,2006.
[Documento no de patente 37] Uchio, Yuji. "Definition of knee OA" in Guidebook of Conservative Medical Management of Knee Osteoarthritis (Iwaya Tsutomu, ed.). Medical Review, Co. Tokyo, 2005. p. 16-26.
[Documento no de patente 38] Brandt, KD et al. "Workshop on etiopathogenesis of osteoarthritis" J Rheumatol 13: 1126-1160, 1986.
[Documento no de patente 39] Keuttner, K et al. "Osteoarthritic disorders" American Academy of Orthopaedic Surgeons, Rosement, PA USA, 1995. p. 21-25.
[Documento no de patente 40] Altman, R et al. "Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis" Arthritis Rheum 29: 1039-1049, 1986.
[Documento no de patente 41] "Definition and concept of osteoporosis" in Guidelines for the Treatment and Prevention of Osteoporosis, edicion de 2006 (editada por el Committee for Creating Guidelines for the Treatment and Prevention of Osteoporosis). Life Sciences Publishing, 2006. p. 2-3.
[Documento no de patente 42] Orimo, Hajime et al. "Diagnostic criteria for primary osteoporosis (1996 revised edition)" Japan Journal of Bone Metabolism 14: 219-233, 1997.
[Documento no de patente 43] Takai, M et al. Peptide Chemistry 1979: 187-192, 1980.
[Documento no de patente 44] Marcus, R et al. "Bioassay of parathyroid hormone in vitro with a stable preparation of adenyl cyclase from rat kidney" Endocrinology 85: 801-810, 1969.
[Documento no de patente 45] Kojima, Toshihisa et al. "III. Evaluating joint cartilage degeneration in OA. 3. Clinical pathology of knee osteoarthritis" The Bone 23: 51-54, 2009.
[Documento no de patente 46] Je-Ken Chang et al. “Parathyroid hormone 1-34 inhibits terminal differentiation of human articular chondrocytes and osteoarthritis progression in rats” Arthritis Rheum 60: 3049-3060, 2009.
Compendio de la invencion
Problema a resolver por la invencion
Es un objeto de la invencion presente identificar y proporcionar un agente terapeutico que es muy util para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana.
Medios para resolver el problema
Como resultado de los esfuerzos profundos de investigacion de los inventores de la presente invencion, se descubrio que los smtomas de la osteoartritis de la rodilla son notablemente limitados cuando se administra la hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de PTH a los seres humanos una vez por semana.
Como compuestos terapeuticos para la osteoporosis, PTH y los derivados de PTH han demostrado que tienen actividad para aumentar la densidad osea de la columna lumbar y cuello femoral y para limitar las fracturas vertebrales y no vertebrales (documento no de patente 23). Sin embargo, no ha habido informes mostrando que PTH o derivados de PTH tengan el efecto de prevenir, tratar o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla en los seres humanos. Mas espedficamente, convencionalmente, se divulgo un ligero efecto terapeutico para PTH usando un modelo de rata de osteoartritis (documento no de patente 24), pero, como se explica en la seccion de antecedentes de la tecnica, el hecho de que la eficacia en seres humanos no se puede predecir por los resultados de las pruebas en modelos animales tambien se demostro al mismo tiempo (documentos no de patente 21, 22, et al.). En ultima instancia, absolutamente no se han divulgado datos que muestren efectos de prevencion o limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana y ciertamente ningun efecto del tratamiento de la enfermedad para PTH o derivados de PTH en ningun documento de la tecnica anterior. Sugerencias de la invencion presente, por tanto, tambien estan ausentes en la tecnica anterior.
Se ha divulgado la actividad de PTH y derivados de PTH en celulas y tejidos cultivados de cartflago (documentos no de patente 25 a 28), pero ninguno de los casos fue mas alla de observaciones sobre los efectos en celulas cultivadas. Ademas del hecho de que estos resultados no se consideran como calificativos de una descripcion de los efectos en el cuerpo humano, es bien sabido que la accion de PTH y derivados de PTH en celulas y tejidos cultivados de cartflago se ve afectada considerablemente por la especie animal que es la fuente de las celulas o tejidos, la celula tipo, la densidad celular, la etapa de diferenciacion de las celulas y el tiempo de estfmulo (documento no de patente 29), tal que incluso las conclusiones y predicciones obtenidas de los resultados reales en
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estos documentos son diferentes. Por consiguiente, en el mejor de los casos, las observaciones de los experimentos de cultivo obviamente no pueden proporcionar un atajo para las predicciones de eficacia en el cuerpo humano.
El peptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) ha sido descrito como un agente terapeutico para la osteoartritis y trastornos inflamatorios artnticos en el documento de patente 1, pero, para empezar, PTHrP no es solamente una sustancia que tiene una estructura qmmica completamente diferente de PTH y derivados de PTH, sino que su actividad farmacologica es tambien diferente de la de PTH y derivados de PTH, que sobre todo actuan para regular el metabolismo del calcio y esta sobre todo relacionada con las interacciones entre las celulas epidermicas y las celulas mesenquimales, por ejemplo, la erupcion de los dientes y la histogenesis de las papilas y glandulas mamarias (documento no de patente 30). Debido al hecho de que se han encontrado altas concentraciones de PTHrP en el lfquido articular de pacientes de osteoartritis de la rodilla, se ha planteado tambien la posibilidad de que PTHrP sea en realidad un factor exacerbante en la osteoartritis de la rodilla (documentos no de patente 31 y 32). La descripcion en el documento de patente 1 descrita anteriormente por lo tanto tampoco permite predecir que PTH o derivados de PTH tengan efectos de prevencion y/o tratamiento y/o limiten la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla en los seres humanos.
El documento de patente 2 y documento de patente 3 describen tecnicas para el uso de PTH y derivados de PTH como agentes de aceleracion en la condroplastia quirurgica. Sin embargo, mientras que en estas tecnicas se utilizan PTH y derivados de PTH de una forma auxiliar durante penodos limitados a las operaciones para la realizacion del curetaje quirurgico del cartflago articular con el fin de llegar hasta el hueso subcondral, la presente invencion tiene como diana la osteoartritis de la rodilla caracterizada por la degeneracion del cartflago y se relaciona con un agente para prevenir, y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de esa enfermedad. El mecanismo de accion por lo tanto es completamente diferente entre los dos enfoques. Como se ha comentado anteriormente en la tecnica anterior, la eficacia en seres humanos tampoco se puede predecir por los resultados de las pruebas en los modelos animales descritos como ejemplos de prueba en el documento de patente 2 y documento de patente 3, y el conocimiento existente en los documentos de la tecnica anterior descritos anteriormente por lo tanto no permite predecir que PTH y derivados de PTH tengan efectos de prevencion y/o tratamiento y/o limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla en los seres humanos.
Por ultimo, un punto particularmente importante es que la formacion de osteofitos en, por ejemplo, las partes vecinas del hueso subcondral acompana la progresion de la enfermedad en la osteoartritis de la rodilla. Los osteofitos per se o sus cuerpos libres restringen la gama de actividad y son un factor importante en la reduccion de ADL y QOL del paciente. Sin embargo, se ha divulgado que el factor morfogenetico oseo-2 (BMP-2) y el factor de crecimiento de transformacion-13 (TGF-U) participan en la formacion de osteofitos (documentos no de patente 33 a 35). BMP-2 y TGF-U son factores de la estimulacion de la osteogenesis conocidos. Por lo tanto se piensa que una persona con habilidad ordinaria en la tecnica podna facilmente y sin ambiguedades presumir el peligro de que la administracion de PTH y derivados de PTH, que tienen una actividad similar de estimulacion de la osteogenesis, actualmente estimulana la aparicion de la osteoartritis de la rodilla y/o exacerbana la osteoartritis de la rodilla. De hecho, la cantidad del factor I de crecimiento tipo insulina (IGF-I) producido en los osteoblastos del hueso subcondral de los pacientes de osteoartritis de la rodilla se ha correlacionado positivamente con la progresion de la enfermedad, y se ha sugerido la posibilidad de que PTH pueda funcionar como uno de los factores biologicos que facilitan la produccion de IGF-I (documento no de patente 36).
En contraste con el anterior estado de la tecnica, los presentes inventores, al emplear pruebas clmicas para la investigacion exhaustiva sobre los efectos de PTH y derivados de PTH en la osteoartritis de la rodilla humana, han descubierto que estos compuestos tienen efectos extremadamente excepcionales en la prevencion y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana y han logrado la invencion presente.
En otras palabras, los efectos clmicos de PTH y de derivados de PTH en la osteoartritis de la rodilla que han quedado claros aqrn por primera vez por los presentes inventores eran totalmente desconocidos hasta el presente. En pocas palabras, los informes del estado de la tecnica anterior no pasan de las pruebas en modelos animales y cultivos de celulas y no pueden utilizarse para predecir estos efectos. Partes del estado de la tecnica anterior presentan resultados inconsistentes y discusiones entre informes, y ya que actualmente se ha sugerido que PTH, derivados de PTH y similares tienen un papel como factores de exacerbacion en la osteoartritis de la rodilla, la evidencia solida recien descubierta en los seres humanos, dicha evidencia el resultado de pruebas clmicas realizadas por los presentes inventores, es un descubrimiento de gran avance que es muy util para el avance de la tecnologfa medica.
Como ingredientes activos en un agente terapeutico para la osteoporosis, PTH y los derivados de PTH de la invencion presente tambien tienen actividad excepcional para aumentar la densidad osea en la columna lumbar y cuello femoral y para limitar las fracturas vertebrales y no vertebrales, como se describio anteriormente (documento no de patente 23) y por lo tanto son particularmente ventajosos como medicamentos para los pacientes en los que la osteoporosis y la osteoartritis de la rodilla coinciden. El descubrimiento de tal medicamento es extremadamente compatible con objetivos medicos relacionados, esta ligado a la disminucion de la carga de pacientes y profesionales de la salud y tambien es muy significativo desde el punto de vista de la parte economica de la salud.
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Por lo tanto, la presente invencion se refiere a la hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana.
En un aspecto preferido de la invencion, la PTH para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana es la PTH (1-84) humana.
En otro aspecto preferido de la invencion el derivado de PTH para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana es la PTH (1-34) humana o una sal de acetato de PTH (1-34) humana.
La presente invencion ademas se refiere a una PTH o derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana concomitante con la osteoporosis.
De la misma manera, en un aspecto preferido de la invencion la PTH para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana concomitante con la osteoporosis es la PTH (1-84) humana.
En otro aspecto preferido de la invencion, el derivado de PTH para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana concomitante con la osteoporosis es la PTH (134) humana o una sal de acetato de PTH (1-34) humana.
La presente invencion se refiere tambien a un medicamento que comprende la hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana como un ingrediente activo para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana y especialmente para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana concomitante con la osteoporosis.
Efectos de la invencion
La hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana pueden prevenir, y/o tratar y/o limitar de una forma extremadamente eficaz la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla en los seres humanos, y en particular la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana concomitante con la osteoporosis. El medicamento de la invencion presente, que se caracteriza porque comprende la hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana como un ingrediente activo para uso en la prevencion, y/o tratamiento y/o la limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana, puede extremadamente eficazmente prevenir, y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla en los seres humanos. El medicamento de la invencion presente tambien puede prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana concomitante con la osteoporosis.
Descripcion de las realizaciones preferidas
El "ingrediente activo" en la medicina de la invencion presente se designa como una hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de PTH seleccionada del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana.
La PTH en la presente invencion puede ser cualquier compuesto que es al menos una hormona peptfdica que tiene actividad para aumentar la concentracion de calcio en la sangre dentro del cuerpo e incluye PTH nativa, PTH fabricada usando metodos de ingeniena genetica y PTH qmmicamente sintetizada. La PTH comprende preferentemente la PTH humana que se compone de 84 aminoacidos (PTH (1-84) humana).
Los derivados de PTH se seleccionan del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana.
En particular, PTH (1-34) se corresponde con un fragmento de la hormona paratiroidea, compuesto de 34 aminoacidos desde el N-terminal al aminoacido 34 de la hormona paratiroidea. La actividad biologica de la PTH de origen natural se sabe que se replica para la PTH (1-34) (Biochemistry Dictionary, Tokio Kagaku Dojin, 1984), que se utiliza clmicamente como un agente de diagnostico para la funcion paratiroidea y como un agente terapeutico para la osteoporosis.
La PTH o derivado de PTH descritos anteriormente tienen una toxicidad extremadamente baja. Una toxicidad fatal nunca se observa incluso cuando se administran 3.300 o 2.000 unidades/kilo (peso corporal) de PTH (1-34) humana a ratones y ratas por via intravenosa, intramuscular, subcutanea u oral.
La medicina de la invencion presente es util para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana. La medicina de la invencion presente tambien es util para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana concomitante con la osteoporosis.
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El termino "osteoartritis" utilizado en el presente documento se define como "un trastorno que se presenta como resultado de la degeneracion regresiva del cartflago articular y constituyentes de la articulacion, as^ como la subsecuente destruccion y cambios proliferativos del carrtlago y del hueso." En particular, la "osteoartritis de la rodilla" se define como "un trastorno que resulta de los cambios antes mencionados en una articulacion de rodilla, por lo que se presentan signos y smtomas en la rodilla" (documento no de patente 37). Para definiciones mas detalladas, consulte los documentos no de patentes 38 y 39.
Desde la perspectiva de la atencion medica de rutina, una definicion de la osteoartritis para la que la prevencion y/o tratamiento y/o limitacion de la exacerbacion debe ser instituida usando la medicina de la invencion presente tambien puede darse en el contexto de los criterios de diagnostico de la osteoartritis u osteoartrosis de la rodilla. Los criterios de diagnostico de la osteoartritis u osteoartritis de la rodilla que se utilizan pueden ser, por ejemplo, pautas propuestas publicamente o los criterios establecidos por instituciones medicas, pero los criterios de diagnostico que son ampliamente utilizados en todo el mundo son los criterios de clasificacion de la osteoartritis de la rodilla propuestos por la Asociacion Americana de reumatismo (American Rheumatism Association) en 1986 (documento no de patente 40). La osteoartritis de la rodilla para la que debena instituirse la prevencion y/o tratamiento y/o limitacion de la exacerbacion usando la medicina de la invencion presente puede ser definida con referencia a estos criterios.
La medicina de la invencion presente se utiliza para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de enfermedades definidas como osteoartritis de la rodilla como se describio anteriormente. Es decir, la medicina de la invencion presente puede utilizarse para la finalidad anteriormente mencionada, en la medida en que las condiciones de la enfermedad del sujeto corresponden a la osteoartritis de la rodilla definida como anteriormente.
El termino "osteoporosis" utilizado en el presente documento designa el trastorno definido por una conferencia de desarrollo de consenso del American National Institute of Health (NIH) en el ano 2000 como "un trastorno esqueletico caracterizado por la resistencia comprometida del hueso lo que predispone a un mayor riesgo de fractura" (documento no de patente 41). Desde la perspectiva de la atencion medica de rutina, una definicion de la osteoporosis concomitantemente con osteoartritis de la rodilla para la que la prevencion y/o tratamiento y/o limitacion de la exacerbacion debe ser instituida usando la medicina de la invencion presente tambien puede darse en el contexto de los criterios de diagnostico para la osteoporosis. Los criterios de diagnostico de la osteoporosis que se utilizan pueden ser, por ejemplo, directrices propuestas publicamente o los criterios establecidos por instituciones medicas, pero tambien puede hacerse referencia a los criterios diagnosticos propuestos por la Japanese Society for Bone and Mineral Research en 1997 (documento no de patente 42).
La osteoporosis generalmente se clasifica segun el tipo en osteoporosis primaria, cuando ningun trastorno subyacente esta presente y osteoporosis secundaria, cuando acompana a cualquiera de varias trastornos endocrinos, trastornos de la sangre u otros trastornos. Sin embargo, la osteoartritis de la rodilla que esta prevenida, y/o tratada y/o limitada en la exacerbacion por la medicina de la invencion presente puede ser concomitante con la osteoporosis de cualquier tipo, sin limitaciones debido a, por ejemplo, el tipo de osteoporosis, el grado de progresion o la presencia o ausencia de fracturas existentes. Sin embargo, debe senalarse que incluso en casos donde la osteoporosis y la osteoartritis de la rodilla son coincidentes, la enfermedad definida como osteoartritis de la rodilla en la presente invencion y la definida como osteoporosis no son necesariamente lo mismo y, ademas, los pacientes que reciben tratamiento para prevenir, tratar o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla no son necesariamente los mismos que los pacientes que reciben tratamiento para la osteoporosis. En otras palabras, la perdida de masa de hueso que la acompana, es la regla general en la osteoporosis, pero en cambio, en la artrosis de la rodilla los huesos exhiben con frecuencia proliferacion y endurecimiento para compensar el desgaste del cartflago articular. Dequecker et al senalan que la osteoporosis es comun en ectomorfos, mientras que la osteoartritis de la rodilla es comun en endomorfos y que desde una perspectiva clmica, tambien, pacientes que desarrollan solamente uno u otro de estos trastornos no son infrecuentes (vease Dequecker, J, Goris, P. "Osteoarthritis and osteoporosis" JAMA 249:1448-1451, 1983).
La medicina de la invencion presente, por tanto, se usa preferentemente para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana y la medicina de la presente invencion es aun mas preferentemente usada para prevenir, y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana concomitante con la osteoporosis.
Preferentemente se agregan ingredientes auxiliares a PTH o el derivado de PTH, que es el ingrediente activo, segun sea necesario y permitido farmaceuticamente en la fabricacion de la medicina de la invencion presente, creando una composicion medicinal. Sin embargo, la seleccion de los ingredientes auxiliares y la mezcla con el ingrediente activo preferiblemente se ajustan adecuadamente para evitar las interacciones que reducen sustancialmente la eficacia farmaceutica de PTH o el derivado de pTh en condiciones rtpicas de uso. Tambien sera evidente que los ingredientes auxiliares farmaceuticamente admisibles necesitan proporcionarse con adecuada alta pureza y toxicidad adecuadamente baja para asegurar que no hay problemas de seguridad que se puedan presentar en la administracion a los seres humanos. Ejemplos de ingredientes auxiliares farmaceuticamente admisibles incluyen azucares, almidon, derivados de celulosa, gelatina, acido estearico, estearato de magnesio, aceites vegetales, polioles, acido algmico, agentes de tonicidad, agentes para tamponar, humectantes, lubricantes, colorantes,
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odorantes, conservantes, agentes estabilizadores, agentes antioxidantes, agentes antisepticos y agentes antimicrobianos.
Ejemplos de la forma medicinal de la medicina de la invencion presente incluye agentes inyectables, agentes de absorcion por v^a rectal, agentes de absorcion por v^a vaginal, agentes de absorcion por v^a nasal, agentes de absorcion por via transdermica, agentes de absorcion por via transpulmonar, agentes de absorcion por via intraoral y agentes administrados por via oral. Estas formas espedficas de la administracion no se dan en forma limitante.
Cuando se administra la medicina de la invencion presente como, por ejemplo, un agente inyectable, la medicina es preferiblemente ajustada para administracion intramuscular, subcutanea o intravenosa. Cuando se administra la medicina como un agente de absorcion por via rectal o vaginal, la forma es generalmente la de un supositorio. Al administrar la medicina como un agente de absorcion nasal o transdermica, la forma farmaceutica puede implicar la adicion de absorbentes apropiados. Cuando se administra la medicina como un agente de absorcion transpulmonar, la forma puede ser la de una composicion de aerosol que contienen agua o un dispersante adecuado, asf como un propelente. Al administrar la medicina como un agente de absorcion intraoral, puede utilizarse la forma de, por ejemplo, un comprimido sublingual al que se han anadido absorbentes apropiados. Al administrar la medicina como un agente administrado por via oral, la forma puede ser la de una formulacion de liposomas, una formulacion de microcapsulas u otro formato oral.
Como ejemplo mas concreto de la medicina de la invencion presente cuando se formula como un agente inyectable; por ejemplo, PTH (1-34) humana se disuelve en agua destilada para la inyeccion, en la que han sido disueltas cantidades apropiadas de los agentes tampon, agentes de tonicidad y agentes de regulacion de pH y la solucion se pasa a traves de un filtro de esterilizacion. La solucion esterilizada se dispensa en ampollas, y de esta forma se puede preparar el agente inyectable deseado.
Cuando la medicina de la invencion presente esta formulada como un agente de absorcion por via rectal o vaginal; por ejemplo, PTH (1-34) humana se disuelve o dispersa en agua destilada o un disolvente a base de aceite junto con absorbentes con habilidades quelantes apropiadamente seleccionados (por ejemplo, pectato de sodio, alginato de sodio) y agentes de hipertonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, glucosa) y puede crearse un agente inyectable anal o vaginal o un supositorio (vease las especificaciones en los documentos de patente britanica numeros 2092002 y 2095994).
Cuando la medicina de la invencion presente esta formulada como un agente de absorcion por via nasal; por ejemplo, puede crearse una formulacion lfquida o en polvo en la que se agrega a PTH (1-34) humana acido glucuronico, acido sucdnico, acido tartarico (acidos organicos solubles en agua) u otro absorbente (documento de solicitud de las patentes japonesas numeros 63-243033, 63-316737, 1-230530, 2-111, 2-104531). Un agente de absorcion nasal puede obtenerse tambien, por ejemplo, anadiendo PTH (1-34) humana a una emulsion adecuada (documento de solicitud de patente japonesa N° 4-99729).
Cuando la medicina de la invencion presente esta formulada como un agente de absorcion transdermica; por ejemplo, se han descrito metodos para agregar Azone u otro absorbente y promover la absorcion del ingrediente activo por la piel (segunda reunion anual de la academia de ciencias farmaceuticas y tecnologfa, (Academy of Pharmaceutical Science and Technology), Japon, coleccion de resumenes de las presentaciones paginas 57-58) y metodos que emplean la iontoforesis (Ann NY Acad Sci 507:32, 1998). La medicina de la invencion presente se puede preparar, por lo tanto, con referencia a estas tecnicas.
Cuando la medicina de la invencion presente esta formulada como un agente de absorcion transpulmonar se han revelado metodos en los que, por ejemplo, el ingrediente activo y Arlacel, Span 80, u otro dispersante se pulverizan y se mezclan, y se obtiene una pasta homogenea, despues de lo cual la pasta es dispersada y enfriada en freon 11 y freon 12 u otro propelente, y posteriormente embalada en un recipiente provisto de una valvula (documento de solicitud de patente japonesa numero 60-161924). La medicina de la invencion presente se puede preparar, por lo tanto, con referencia a estas tecnicas.
Cuando la medicina de la invencion presente esta formulada como un agente de absorcion intraoral, se han revelado, por ejemplo, metodos en los que se anaden acidos ascorbicos, aminoacidos acidos, acidos dtricos y acidos grasos insaturados, solos o en una combinacion de dos o mas; glucosa u otro excipiente; mentol u otro aromatizante; y semejantes al ingrediente activo y se preparan como trociscos, comprimidos sublinguales, en polvo o similares (documento de solicitud de la patente japonesa no. 56-140924). La medicina de la invencion presente se puede preparar, por lo tanto, con referencia a estas tecnicas.
Cuando la medicina de la invencion presente esta formulada como un agente administrado por via oral, se han divulgado metodos para, por ejemplo, preparar agentes para administracion oral de PTH o derivados de PTH (Pharm Res 18: 964-970, 2001). La medicina de la invencion presente se puede preparar, por lo tanto, con referencia a estas tecnicas.
La dosificacion de PTH o derivado de PTH incluido como ingrediente activo de la medicina de la invencion presente es diferente segun la edad, tipo corporal, sexo, salud del sujeto, actividad espedfica de PTH o derivado de PTH administrado, forma farmaceutica y frecuencia de la administracion, entre otros parametros, pero usando como
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estandar, por ejemplo, una dosis eficaz de PTH (1-34) humana administrada por v^a subcutanea para el tratamiento de la osteoporosis, la dosis es de 10 a 2000 unidades/personaMa (semana), preferentemente de 20 a 1000 unidades/persona/dfa (semana), mas preferentemente de 60 a 700 unidades/persona/dfa (semana) y aun mas preferiblemente de 100 a 200 unidades/personaMa (semana). Cuando se administran las dosis eficaces usando los pesos correspondientes como un estandar, la dosis eficaz (unidades) de la PTH dada o derivado de PTH dado se puede convertir a la dosis eficaz del estandar de peso utilizando el metodo de medicion de actividad descrito en un artfculo por Marcus et al., (documento no de patente 44). Utilizando como ejemplo la dosis eficaz del estandar de peso para administracion subcutanea de PTH (1-34) humana, se administra al sujeto aproximadamente de 3 a 560 |jg/persona/dfa (semana), preferiblemente aproximadamente de 6 a 280 jg/personaMa (semana), mas preferiblemente aproximadamente de 20 a 212 jg/persona/dfa (semana) y mas preferiblemente de aproximadamente 30 a 60,6 jg/persona/dfa (semana). Se pueden hacer ajustes adecuados con referencia a los intervalos de estas cantidades de uso segun el estado del sujeto y la forma farmaceutica de la medicina.
La frecuencia de la administracion de la PTH o derivado de PTH incluido como ingrediente activo de la medicina de la invencion presente difiere segun la edad, tipo corporal, sexo, salud del sujeto, actividad espedfica de la PTH o derivado de PTH administrado, dosis y forma medicinal, entre otros parametros, pero puede variar de una vez por mes hasta tres veces al dfa, preferiblemente una vez por semana a una vez al dfa y mas preferiblemente una vez por semana o una vez al dfa.
La medicina de la invencion presente no interactua con otros agentes y por lo tanto puede combinarse con una variedad de agentes medicinales segun la condicion del sujeto. No hay ninguna limitacion sobre los agentes medicinales para posible combinacion con la medicina de la invencion presente.
[Ejemplos]
A continuacion, se mencionan ejemplos de trabajo y ejemplos de prueba de la presente invencion que se describen en detalle, pero la invencion presente no esta en modo alguno limitada por ellos.
Ejemplo 1
[Ejemplo de prueba 1] Efectos de la PTH (1-34) humana en la osteoartritis de la rodilla concomitante con la osteoporosis (1).
Pacientes femeninos diagnosticados con osteoporosis primaria en base a los criterios diagnosticos del documento no de patente 42 recibieron administraciones subcutaneas intermitentes de 5 o 100 unidades de una sal de acetato de la PTH (1-34) humana, que fue preparada usando el metodo de Takai (documentos de patente 4 y 5, documento de no patente 43), una vez por semana (por consiguiente, habfa un grupo de administracion de 5 unidades y un grupo de administracion de 100 unidades). La actividad medida de la sal de acetato de la PTH (1-34) humana fue de 3300 unidades/mg en el presente ejemplo de prueba segun el artfculo de Marcus et al., (documento no de patente 44).
Una formulacion inyectable que contema 5 o 100 unidades por vial de la sal de acetato de la PTH (1-34) humana se disolvio en 1 ml de solucion salina normal en el momento de uso y se administro subcutaneamente 1 ml/persona a los grupos de 5 unidades y 100 unidades. Dos comprimidos de un agente de calcio (que contema 500 mg de carbonato de calcio precipitado (200 mg de calcio) por comprimido) fueron administrados por via oral una vez al dfa a los grupos de 5 unidades y 100 unidades.
Durante el curso de administracion, ambos grupos teman prohibido el uso concurrente de formulaciones de calcitonina, formulaciones de vitamina D3 activada, formulaciones de vitamina K, formulaciones de ipriflavona, formulaciones de sales de acido bisfosfonico, formulaciones de estrogeno, formulaciones de hormona anabolica, formulaciones de calcio prescritas por el medico (excepto el agente de calcio descrito anteriormente administrado como dos comprimidos por dfa) y otros agentes medicinales que se piensa ejercen un efecto sobre el metabolismo del hueso.
Los medicos a cargo evaluaron la osteoartritis de la rodilla segun los criterios de diagnostico de cada centro de atencion medica sobre la base de, por ejemplo, las principales quejas del paciente, tales como dolor de la articulacion de la rodilla y dolor de la rodilla.
Las edades y los penodos de administracion media de la PTH (1-34) humana de los dos grupos son como se muestra en la tabla 1. No se encontro ninguna diferencia estadfsticamente significativa entre los antecedentes de los dos grupos.
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[Tabla 1]
Tabla 1: Antecedentes de los pacientes de los grupos de administracion de 5 y 100 unidades
- Numero de casos Edad (anos, media ± desviacion estandar) Promedio del penodo de administracion de la PTH humana (1-34) (dfas)
- Grupo de administracion de 5 unidades
- 165 71,2 ± 7,2 330,1 ± 241,3
- Grupo de administracion de la unidad de 100
- 314 70,2 ± 8,1 295,2 ± 190,7
El numero de casos nuevos reconocidos como de osteoartritis de la rodilla y la frecuencia de inicio durante el penodo de administracion se muestran en la tabla 2. La frecuencia de inicio de la osteoartritis de la rodilla en el grupo de administracion de 100 unidades fue significativamente menor que en el grupo de administracion de 5 unidades (p < 0,05).
Tabla 2
Tabla 2: Inicio de la osteoartritis de la rodilla
- Numero de casos de inicio de la osteoartritis de la rodilla Frecuencia de inicio (%)
- Grupo de administracion de 5 unidades
- 11 6,67
- Grupo de administracion de 100 unidades
- 4 1,27*
* Diferencia con el grupo de administracion de 5 unidades: p < 0,05
La frecuencia de inicio de la osteoartritis de la rodilla en el grupo de administracion de 5 unidades en el presente ejemplo de prueba tambien fue comparada a la frecuencia de inicio natural. El valor utilizado para la frecuencia de inicio natural resulto de dividir a 174.000 pacientes femeninos de artritis de edad de 70 a 74 en todo el pafs en The Japanese Nationwide Patient Survey (2005, editado por el Departamento de Informacion de la Secretana del Ministro del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (Statistics and Information Department of the Minister's Secretariat of the Ministry of Health, Labour and Welfare), publicado por The Health and Welfare Statistics Association) para una poblacion de 3.597.754 mujeres de la misma edad en todo el pafs, segun el Statistic Bureau of the Ministry of Internal Affairs and Communications.
La frecuencia de inicio natural de la osteoartritis de la rodilla, calculada a partir de lo anterior es de 4,84% y no se encontro una diferencia estadfsticamente significativa con la frecuencia de inicio de 6,67% en el grupo de administracion de 5 unidades. Segun lo anterior, la frecuencia de inicio de la osteoartritis de la rodilla en el grupo de administracion de 5 unidades se asumio igual al inicio natural, y se penso que el grupo de administracion de 100 unidades tuvo significativamente un inicio de la osteoartritis de la rodilla mas limitado que en el caso del inicio natural.
[Ejemplo 2 de prueba] Efectos de la PTH (1-34) humana en la osteoartritis de la rodilla concomitante con la osteoporosis (2).
Pacientes femeninos diagnosticados con osteoporosis primaria en base a los criterios diagnosticos del documento no de patente 42 recibieron las administraciones subcutaneas intermitentes de solucion salina normal y 200 unidades de una sal de acetato de la PTH (1-34) humana, que fue preparada usando el metodo de Takai (documentos de patente 4 y 5, documento no de patente 43), una vez por semana (por consiguiente, habfa un grupo de administracion de placebo y un grupo de administracion de 200-unidades).
Dos comprimidos de un agente de calcio (que contema 500 mg de carbonato de calcio precipitado (200 mg de calcio) por comprimido) se administraron ademas por via oral una vez al dfa para el grupo placebo y el grupo de administracion de 200 unidades.
Durante el curso de administracion, ambos grupos tuvieron prohibido el uso concurrente de formulaciones de calcitonina, formulaciones de vitamina D3 activada, formulaciones de vitamina K, formulaciones de ipriflavona,
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formulaciones de sales de acido bisfosfonico, formulaciones de estrogeno, formulaciones de hormona anabolica, formulaciones de calcio prescritas por el medico (excepto el agente de calcio anteriormente mencionado administrado como dos comprimidos por d^a) y otros agentes medicinales que se piensa ejercen un efecto sobre el metabolismo del hueso.
Los medicos a cargo evaluaron la osteoartritis de la rodilla segun los criterios de diagnostico de cada centro de atencion medica sobre la base de, por ejemplo, las principales quejas del paciente, tales como dolor de la articulacion de la rodilla y dolor de la rodilla.
Las medias de las edades y penodos de administracion de ambos grupos fueron como se muestran en la tabla 3. No se encontro ninguna diferencia estadfsticamente significativa entre los antecedentes de los dos grupos.
Tabla 3
Tabla 3: Antecedentes de los pacientes de placebo y el grupo de administracion de 200 unidades
- Numero de casos Edad (anos, media ± desviacion estandar) Media del penodo de administracion (semanas)
- Grupo placebo
- 278 75,4 ± 5,8 65,5 ± 17,0
- Grupo de administracion de 200 unidades
- 277 75,1 ± 5,9 55,7 ± 26,4
El numero de casos recientemente reconocidos como osteoartritis de la rodilla, el numero de casos de osteoartritis de la rodilla encontrados que se habfan exacerbado y las respectivas frecuencias de los mismos durante el penodo de administracion se muestran en la tabla 4. La frecuencia de inicio de la osteoartritis de la rodilla en el grupo de administracion de 200 unidades fue menor que en el grupo placebo. El efecto de la medicina de la invencion presente es mas pronunciado en pacientes menores de 75 anos de edad, que se supone son comparativamente activos.
Tabla 4
Tabla 4: Inicio y exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla
- Inicio de la osteoartritis de rodilla Exacerbacion de la osteoartritis de rodilla
- Numero de casos de inicio Frecuencia de inicio (%) Numero de casos de exacerbacion Frecuencia de la exacerbacion (%)
- Grupo placebo
- 17 6,1 7 2,5
- Grupo de administracion de 100 unidades
- 15 5,4 4 1,4
Segun el ejemplo de prueba presente, la administracion de PTH (1-34) humana a los pacientes con osteoporosis clara y marcadamente limita el inicio y exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla, y se manifiesta la eficacia de la PTH (1-34) humana para tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla.
Aplicacion industrial
La medicina de la invencion presente puede ser usada apropiadamente en campos de prevencion y/o tratamiento y/o limitacion de la exacerbacion de la osteoartritis de la rodilla humana
Claims (13)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Una hormona paratiroidea (PTH), o un derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste en PTH (1-34) humana y una sal de acetato de PTH (1-34) humana para uso para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis en la rodilla humana.
- 2. La PTH o derivado de PTH para uso segun la reivindicacion 1, en donde la PTH es PTH (1-84) humana.
- 3. La PTH o derivado de PTH para uso segun la reivindicacion 1, en donde el derivado de PTH es PTH (1-34)humana.
- 4. La PTH o derivado de PTH para uso segun la reivindicacion 1, en donde el derivado de PTH es una sal de acetato de PTH (1-34) humana.
- 5. Una hormona paratiroidea (PTH), o un derivado de PTH seleccionado del grupo que consiste de PTH (1-34) humana) y una sal de acetato de PTH (1-34) humana para uso para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis en la rodilla humana concomitante con la osteoporosis.
- 6. La PTH o derivado de PTH para uso segun la reivindicacion 5, en donde la PTH es PTH (1-84) humana.
- 7. La PTH o derivado de PTH para uso segun la reivindicacion 5, en donde el derivado de PTH es PTH (1-34)humana.
- 8. La PTH o derivado de PTH para uso segun la reivindicacion 5, en donde el derivado de PTH es una sal de acetato de PTH (1-34) humana.
- 9. Una medicina que comprende la hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de (PTH) seleccionado del grupo que consiste en la PTH (1-34) humana y una sal de acetato de la PTH (1-34) humana, como ingrediente activo para uso para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis en la rodilla humana.
- 10. Una medicina que comprende la hormona paratiroidea (PTH) o un derivado de (PTH) seleccionados del grupo que consiste en la PTH (1-34) humana y una sal de acetato de la PTH (1-34) humana, como ingrediente activo para uso para prevenir y/o tratar y/o limitar la exacerbacion de la osteoartritis en la rodilla humana concomitante con la osteoporosis.
- 11. La medicina para uso segun las reivindicaciones 9 o 10, en donde la medicina comprende PTH (1-84) humana como ingrediente activo.
- 12. La medicina para uso segun las reivindicaciones 9 o 10, en donde la medicina comprende PTH (1-34) humana como ingrediente activo.
- 13. La medicina para uso segun las reivindicaciones 9 o 10, en donde la medicina comprende una sal de acetato de PTH (1-34) humana como ingrediente activo.
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