FI106776B - Menetelmä osteoporoosiksen hoitoon tarkoitetun yhdistelmätuotteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä osteoporoosiksen hoitoon tarkoitetun yhdistelmätuotteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106776B FI106776B FI932385A FI932385A FI106776B FI 106776 B FI106776 B FI 106776B FI 932385 A FI932385 A FI 932385A FI 932385 A FI932385 A FI 932385A FI 106776 B FI106776 B FI 106776B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- grf
- pth
- added
- treatment
- dosing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 22
- 239000013066 combination product Substances 0.000 title description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 title description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 25
- SKCBPEVYGOQGJN-TXICZTDVSA-N 5-phospho-beta-D-ribosylamine Chemical compound N[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O SKCBPEVYGOQGJN-TXICZTDVSA-N 0.000 claims description 22
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 22
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 10
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 6
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 5
- 101000825742 Homo sapiens Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 abstract description 48
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 35
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 9
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 abstract 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 9
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 8
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 description 7
- 229960002758 sermorelin Drugs 0.000 description 7
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 5
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
106776
Menetelmä osteoporoosiksen hoitoon tarkoitetun yhdistelmätuotteen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av för behandling av osteoporosis avsett kombinationspreparat 5 Keksinnön tausta
Viimeisten 20 vuoden aikana aivolisäkkeen toiminnan fysiologiaa on opittu ymmärtämään paremmin. Aivolisäke erittää useita hormoneja, jotka puolestaan kontrolloivat muiden rauhasten kuten lisämunuaisen, lisäkilpirauhasen ja suku-10 elinteneritystä. Viime aikoina on keksitty ja karakterisoitu sarja aivolisäkkeen vapauttavia hormoneja. Uusin näistä on somatoliberiini GRF(1-44)-NH2. Tämä keksintö tapahtui vuonna 1982, jolloin kaksi tutkijaa kuvasivat toisistaan riippumatta, lähes samanaikaisesti haimakasvaimessa esiintyvän aineen läsnä olon, joka aine aiheutti kliinisen oireen, jota kutsutaan nimellä "acromegaly”. Vastaa-15 vissa artikkeleissaan he raportoivat, että kasvainten keksittiin sisältävän peptidiä, joka koostuu 44 aminohaposta, ja jonka puhdistettuna ja eläimille tai ihmiselle injisoituna keksittiin stimuloivan voimakkaasti kasvuhormonin muodostusta, Science, voi. 218, 5. marraskuuta 1982, s. 585-87 ia Nature, voi. 300, 18. marraskuuta 1982, s. 276-78. Viime aikoina jotkin tutkijat ovat syntetisoineet 20 somatoliberiiniä menestyksekkäästi synteettisesti, ja aivan hiljattain sitä on tuotettu yhdistelmä-DNA-menettelytavoilla bakteeriviljelmiä käyttämällä.
. Somatoliberiinin synteettiseen liittyvää kirjallisuutta varten, katso Gelato, M.C. et ai., 1983, "The Effects of Growth Hormone Releasing Factor in Man," Journal of Clinical Endrocrinology and Metab.. 57674.
25
Somatoliberiini on 44 aminohappoa sisältävä peptidi. On olemassa analogeja, jotka sisältävät 27 - 40 aminohappoa. Se on eräs alanäkökukkulan erittämien peptidien ryhmästä, ja normaalisti se stimuloi aivolisäkkeen kasvuhormonin vapautumista. Se on tärkeä normaalissa kasvussa ja kehityksessä lapsuuden 30 aikana.
2 106776
Viime aikoina on kuvattu, että GRF(1-44)-NH2 voi olla jonkin verran lupaava kasvuhormonin puutteen hoidossa (katso Journal of Clinical Endrocrinology and Metab.. 59:1, 1984 ja Journal of Clinical Endrocrinology and Metab.. 58:1043, 1984). GRF(1-44)-NH2:ta ei kuitenkaan ole markkinoitu tai ehdotettu 5 minkään erityisen kliinisen sairauden hoitoon. On ehdotettu, että se on todennäköisesti käyttökelpoinen aivolisäkkeen toiminnan testaamiseen käyttämällä annoksia kasvuhormonin aivolisäkkeestä erittymisen stimuloimiseksi. Teorian ollessa, että siinä tapauksessa, että se ei näin stimuloidu, tiedetään ettei aivolisäke toimi kunnolla. Aivolisäkkeen toimintaa testattaessa GRF(1-44)-NH2:ta 10 annetaan kuitenkin laskimonsisäisesti yhdellä ainoalla annosinjektiolla, ja kasvuhormonin veritasot mitataan seeruminäytteistä, jotka otetaan noin puolen tunnin välein 4 tunnin ajan. Jos kasvuhormonitasot eivät kohoa, niin oletetaan, ettei aivolisäke kykene erittämään kasvuhormonia. Tämä on yksittäinen annos diagnostisiin tarkoituksiin, ei jaksottaiseen ja säännölliseen hoitomalliin.
15
Vaihdevuosien jälkeinen osteoporoosi määritellään vakavan luukadon läsnäoloksi, johon liittyy tai ei liity luunmurtumia, naisissa, jotka ovat ohittaneet vaihdevuodet. Luukatoa ilman luunmurtumia on kutsuttu osteopeniaksi, vaikka monet kutsuvat osteoporoosiksi luukatoa, johon liittyy tai ei liity luunmurtumia. 20 Luukato tapahtuu paremminkin luuston "sisäpuolelta” kuin luuston ulkotilavuu-den pienenemisenä. Luustosta "tulee onttoa." Lääkärit ovat usean vuoden ajan : etsineet ainetta, joka aikaansaa tämän kadonneen luun uudelleen kerääntymi sen niin, että luunmurtuman vaara pienenee. Se on merkittävä terveydenhuol-lollinen ongelma, joka koskee miljoonia vaihdevuodet ohittanutta naisia. Lähes 25 puolen kaukasialaisista naisista Yhdysvalloissa voidaan odottaa kärsivän osteoporoosin aiheuttamista luunmurtumista ennen kuolemaansa.
Kahden aikaisemman patenttijulkaisuni keksintö koski osteoporoosin hoitoa, edullisesti vaihdevuosien jälkeisen osteoporoosin GRF(1-44)-NH2:lla kunnes 30 potilaan luumassa kasvaa ja potilaan kalsiumtasapaino muuttuu positiiviseksi, osoittaen mineraalin kertymisen luustoon, katso US-patenttijulkaisuja Recker, 4710382, julkaistu 01.12.1987 ja 4870054, julkaistu 26.09.1989.
106776 3
Eräs erityinen ongelma vaihdevuodet ohittaneilla naisilla on, että luumassan menetys on voimakkainta lonkassa ja selkärangassa. Siten vaikka menetelmä, jollainen kuvataan kahdessa aikaisemmassa patenttijulkaisussani, on erittäin avulias vaihevuodet ohittaneilla potilailla, olisi toivottavaa, että luumassa li-5 sääntyisi erityisesti lonkan ja selkärangan paikallisilla alueilla suuremmalla nopeudella kuin potilaan luuston muissa osissa. Ts. koska luumassa on useilla vaihevuodet ohittaneilla naisilla eniten rappioitunut lonkan ja selkärangan alueella, olisi toivottavaa, tarvittaessa, pystyä lisäämään mineraalin kertymistä näille alueille suuremmalla nopeudella suuremman menetyksen kompensoimi-10 seksi.
Sen vuoksi tämän keksinnön eräänä ensisijaisena kohteena on aikaansaada menetelmä valmistaa yhdistelmätuote vaihdevuosien jälkeisen osteoporoosin hoitamiseksi, joka ei ainoastaan kaiken kaikkiaan lisää potilaan luumassaa, 15 vaan lisää luumassaa tavalla, joka on erityisen sopiva hoitamaan potilasta, jolla menetys on merkittävä lonkassa ja selkärangassa.
Keksinnölle on tunnusomaista se, yhdistetään tehokas määrä ihmisen GRF-(1-44)-NH2:ta tai sen biologisesti aktiivista analogia ja tehokas määrä ihmisen 20 PTH:a tai sen biologisesti aktiivista analogia. Keksinnön mukaan saadulla yhdistelmällä on parantava vaikutus luumassan menetyksen kääntämiseksi vaihevuodet ohittaneissa potilaissa pitemmälle kuin mitä voidaan saavuttaa antamalla kumpaakaan yksinään.
25 Keksinnön edelleen eräässä sovellutuksessa valmistetaan nasaalinen insuff-laatiokoostumus, jota voidaan käyttää yhdistetyn hoidon hoito-ohjeissa osteoporoosin synergistiseen hoitoon.
Menetelmä ja tavat kunkin edellä olevista kohteista toteuttamiseksi, samoin 30 kuin muiden, ilmenee keksinnön kuvauksesta, joka seuraa tämän jälkeen.
On itsestään selvää, että itse somatoliberiiniin tai sitä sisältävään koostumuk- • · · • seen voidaan tehdä määrättyjä modifikaatioita keksinnön hengestä tai suoja- 106776 4 alasta poikkeamatta. Ts. voidaan tehdä modifikaatioita sekä kaavaan aikaansaamaan joitain kasvua vapauttavan tekijän sukuisia analogeja, että koostumukseen aikaansaamaan joko muita antomuotoja, tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä sukulaiskoostumuksia. Sen vuoksi modifikaatiot kuuluvat keksin-5 non suoja-alaan.
Keksinnön yhteenveto
Osteoporoosia, edullisesti vaihdevuosien jälkeistä osteoporoosia, käsitellään 10 antamalla jaksoittain ja säännölliseltä pohjalta potilaalle kasvuhormonia va-pauttavasti tehokkaan määrän GRF(1-44)-NH2:ta tai sen biologisesti hyväksyttävää analogia, ja antamalla samanaikaisesti lisäkilpirauhashormonia (PTH) tai sen biologisesti hyväksyttävää analogia, ja tarkkailemalla luuston muodostumista. Anto jatkuu kunnes luumassa kasvaa ja potilaan kalsiumtasapaino 15 muuttuu positiiviseksi, osoittaen mineraalin kertymisen luustoon.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Osteoporoosissa kasvulevyjen (growth plates) luunpäät ovat sulkeutuneet 20 näissä aikuisissa ja vaihdevuosien jälkeisen osteoporoosin tapauksessa, kuten edellä selitettiin, luustossa on luukatoa, josta jäljelle jää sellaista, mitä kuvataan "ontoiksi luiksi." Nämä ontot luut ovat hyvin alttiita murtumiselle. Aikaisemman keksinnön mukaisessa hoitomenetelmässä käytetään hyväksi sitä seikkaa, että pienimassainen aikuisen luusto vastaa kasvuhormoniin lisäämäl-25 lä uudelleen massaansa. Kasvulevyt eivät ole osallisena, ja sen vuoksi hoidon pitäisi kestää useita vuosia, ehkä toistuvin hoitokuurein mikäli luukato uusiutuu hoidon keskeyttämisen jälkeen. Hoidon tarkoitus on palauttaa luustoon mene-: tetty luu, estäen siten luunmurtumat.
30 GRF(1-44)-NH2 on kiinnostava molekyyli vaihdevuosien jälkeisen osteoporoo sin hoitoon, koska molekyyli on suhteellisen pieni ja yksinkertainen, ja sen vuoksi se voi olla tehokas nasaalisella insufflaatiolla annettaessa sopivaa ·’ väliainetta käyttäen. Se on riittävän pieni absorboituakseen nenän limakalvon 106776 5 läpi ja saavuttaakseen verenkierron ehjänä suhteellisen suuressa konsent-raatiossa. Koska on välttämätöntä antaa somatoliberiini toistuvia kertoja pitkän ajan kuluessa, tämä antoreitti, ts. nasaalinen insufflaatio, on edullinen ja sillä on suuri sopivuus ja mukavuus verrattuna parenteraaliseen antoon tekniikoilla 5 kuten lihaksensisäinen, ihonalainen tai laskimonsisäinen anto, jotka vaativat toistuvia injektioita neulalla ja ruiskulla. On kuitenkin mahdollista käyttää tällaista parenteraalista annosantotapaa, vaikkakin se on vähemmän edullista.
On myös mahdollista, että somatoliberiini voidaan antaa pillerinä tai kapselina, mutta tähän mennessä sellaisia pillereitä tai tabletteja ei ole vielä kehitetty.
10 Nasaalinen insufflaatio on edullista johtuen sen nopeasta imeytymisestä kehon systeemiseen järjestelmään.
GRF:n annostelutaso vaihtelee potilaan iästä, painostaja koosta riippuen, mutta tyypillisesti tyydyttäviä tuloksia voidaan saavuttaa annettaessa tasoilla 15 1 - noin 100 pg/päivä. Eräs edullinen annostelutaso on 1 - noin 5 pg/päivä.
Pian annon jälkeen potilas voi tuntea punerrusta, mutta tämä katoaa pian.
Antoa pitäisi jatkaa kunnes kliinisessä arvioinnissa käy ilmi, että luumassa on lisääntynyt, edullisesti alueelle noin 10 - noin 15-% kasvu. Nasaalisella insuff-20 laatiolla antoa varten insufflaation pitäisi tapahtua noin 1 - noin 6 kertaa päivässä.
Tunnetussa kirjallisuudessa on osoitettu, että potilailla, joita on hoidettu kliinisissä kokeissa PTH:lla, nähdään luumassan lisääntymistä joissain luuston 25 osissa, katso Canalis, et ai., Journal of Clinical Investigation. 83:60-65 (1989); Reeve, et ai., British Medical Journal, 1:1340-1344, 1980; ja McCarthy, et ai., Endocrinology. 124:1247-1253, 1989.
Vaikka on osoitettu, että PTH:ta voidaan käyttää tavalla, jolla sopivasti annet-30 taessa nähdään jonkin verran todisteita luuston luumassan lisääntymisestä, on myös osoitettu, että PTH:n käytöllä on joitain ei-toivottavia vaikutuksia. Erityisesti PTH:n tavallinen vaikutus on luumassan vähenemisen aiheuttaminen määrätyissä pitkissä luissa kuten reisiluussa, sääriluussa, humor ja värttinä- 106776 6 luussa, vaikka se samanaikaisesti aiheuttaa luumassan kasvua lonkassa ja selkärangassa. Siten PTH:n tai sen biologisten analogien nettovaikutus on annettaessa erään tyyppinen "Peterin ryöstäminen Paulille maksamiseksi"-vaikutus.
5
Nyt on kuitenkin keksitty, että jos lisäkilpirauhashormonia (PTH) annetaan GRF:n yhteydessä, niin hormoni-indusoidun vapautumisen systeeminen soma-toliberiinilla, jollain patentin hakijalle tuntemattomalla tavalla, minimoi ja/tai poistaa lisäkilpirauhashormonin ei-toivotun vaikutuksen aiheuttaa luumassan 10 vähenemistä pitkissä luissa, samalla kun sillä ei ole vaikutusta toivottuun (PTH) ominaisuuteen lisätä luumassaa lonkassa ja selkärangassa. Sen vuoksi ihmisen GRF:ää samanaikaisesti ihmisen lisäkilpirauhashormonin (PTH) kanssa annettaessa on synergistinen ja toivottava vaikutus.
15 Parannettu menetelmä GRF.n käyttämiseksi osteoporoosin hoitoon ei muuta GRF:n antamisen kaaviota, joka esitellään kahdessa aikaisemmassa patenttijulkaisussani, jotka mainitaan edellä, vaan se lisää kaavion PTH(1-34):n tai sen muiden biologisesti aktiivisten analogien antamiseksi, annostasolla noin 50 - noin 200 pg kahdesti päivässä, edullisesti ihonalaista reittiä GRF:n annon 20 kanssa samanaikaisesti. Tätä PTH-annosta on käytetty ihmisellä useisiin tarkoituksiin, ja se on havaittu hyvin turvalliseksi.
Vaikka PTH-annoksen on kuvattu olevan noin 50 - noin 200 pg kahdesti päivässä, olisi ymmärrettävä, että haluttaessa voidaan käyttää enemmän. Ihmis-25 testeissä on kuitenkin havaittu, että ihmis-PTH.n aktiivisuus vaikuttaa kuvatulla tavalla annettuna tasoittuvan tasolla noin 200 pg kahdesti päivässä. Sen vuoksi ei tämän asteisen kokemuksen perusteella ole mitään tieteellisesti tai lääketieteellisesti perusteltua hyvää syytä käyttää tässä kuvattuja määriä suurempia määriä. Se ei kuitenkaan tarkoita sitä, että suuremmat annokset ovat tehotto-30 mia tulevaisuudessa. On mahdollista, että ne ovat tehokkaita.
On olemassa useita ihmisen PTH:n lähteitä, jotka ovat eettisiä farmaseuttisia yhtiöitä. Sitä voidaan saada esimerkiksi yhtiöstä Rorer Pharmaceuticals, ja sitä 106776 7 voidaan haluttaessa tuottaa synteettisesti, jopa yhdistelmä-DNA-teknologiaa käyttämällä.
Tässä oleva käsittely on PTH:n käyttämiseksi GRF:n yhteydessä. On mahdol-5 lista, että voitaisiin antaa yhdistettyä koostumusta samanaikaisesti, mutta tähän mennessä ajateltu hoitosuunnitelma on annosten anto erillisistä yksiköistä mutta samalle potilaalle. Kumpaakin voidaan antaa yksittäin jolloin järjestys ei ole kriittinen. Yleensä tehokas hoito-ohje olisi antaa GRF ensin ja sitten PTH, koska GRF:llä tiedetään olevan paremminkin systeeminen vaikutus 10 kuin paikallinen. Tämä on edullinen järjestys.
Ihmisen PTH:ta, polypeptidiä, joka koostuu 84 aminohaposta erittää lisäkilpirauhasesta normaalisti vasteena seerumin alentuneelle ionisoituneelle kalsiumille. Hormonin koko tehtävä sisältyy molekyylin 1-34-aminohapposekvens-15 siin. Sen tehtävä on auttaa pitämään seerumin ionisoituneen kalsiumin tasot melko kapeiden rajojen sisällä. Vaikka edellä oleva kuvaus on pääasiassa liittynyt luonnollisesti esiintyvän ihmisen PTH(1-84)-NH2:een ja yleisesti saatavaan 1-34-aminohapposekvenssiin, jonka tiedetään sisältävän hormonin koko tehtävän, olisi huomattava, että voidaan käyttää myös sen biologisesti aktiivi-20 siä analogeja, mikäli näitä on saatavilla. Otetaan huomioon, että tällaiset analogit kuuluisivat keksinnön suoja-alaan.
Samalla lailla, somatoliberiinin GRF(1-44)-NH2 suhteen olisi huomattava, että voidaan käyttää myös sen biologisesti aktiivisia analogeja. On olemassa useita 25 GRF(-144)-NH2:n analogeja, joilla on biologista aktiivisuutta, mutta jotka ovat hieman vähemmän tehokkaita. Otetaan huomioon, että niitä analogeja, jotka ovat biologisesti aktiivisia, voidaan myös käyttää keksinnön mukaisessa hoitomenetelmässä. Niitä voivat olla GRF(1-44)-NH2, GRF(-140)-OH, GRF(1-40)-NH2, GRF(1-32)-NH2, GRF(1-39)-NH2, GRF(1-40)-Phe-NH2, GRF(1-40)-Phe-30 OH, GRF(1-40)-Phe-Gin-NH2 tai GRF(1-27)-NH2. Seuraava esimerkki esitetään näytehoito-ohjeeksi GRF(1-44)-NH2:n tai sen biologisesti aktiivisten analogien antamiseksi ihmisen lisäkilpirauhashormonin (PTH) tai sen biologisesti aktiivisten analogien yhteydessä.
a 106776
Esimerkki
Potilasprotokolla voisi olla valkoihoinen nainen, joka on ohittanut vaihdevuosi-iän, ja jolla on alhainen luumassa. Potilaalla voi olla tai olla olematta luunmur-5 tumia ajankohtana, jolloin hoito suoritetaan. On välttämätöntä, että potilaalla on ennen hoitoa ollut kliininen arviointi, joka sulkee pois muut alhaisen luu-massan syyt, jolloin osteoporoosin diagnoosi on varmistettu mittaamalla luu-massa nykyisillä menetelmillä kuten selkärangan yksifotoniabsorptiometrialla, kaksoisfotoniabsorptiometrialla tai CT-skannauksella.
10
Somatoliberiiniä annetaan edullista nasaalista insufflaatioreittiä tasoilla alueella 1 -6 kertaa päivässä kokonaisannoksella 5 pg/päivä. Tätä hoitoa jatketaan ajanjakso 2-5 vuotta, minkä aikana luumassamittaukset toistetaan 6-12 kuukauden välein. Hoitoa pitäisi jatkaa kunnes luumassassa on 10 - noin 15-% 15 lisäys. Sen jälkeen potilaan luumassa tarkistetaan ajoittain, ehkä kerran vuodessa, ja hoito palautetaan samanlaisin annoksin indenttisellä hoito-ohjeella, mikäli nähdään luukatoa.
Aikaisemmin kuvatun GRF-annon yhteydessä noudatetaan samalle potilaalle 20 PTH(1-34):n anto-ohjetta annoksella 200 pg, kahdesti päivässä, tätä ihonalais ta reittiä. Kun tämä on tehty, havaitaan verrattuna potilaisiin, joille tätä ei ole ,· tehty, luustomassan kasvu lonkassa ja selkärangassa ilman odotettua luukatoa piskissä luissa. Siten tapahtuu luumassan kasvua 10-15 %:lla alueilla, joilla sitä erityisesti tarvitaan.
25
Kun luonnollisesti esiintyvä somatoliberiini GRF(1~44)-NH2 korvataan edellä olevasa esimerkissä sen biologisesti aktiivisilla analogeilla, saadaan oleellisesti samanlaiset tulokset. Erityisesti GRF(1-44)-NH2:n biologisesti aktiivisia analogeja, joita voidaan käyttää tämän esimerkin hoitomenetelmässä, ovat 30 seuraavat: GRF(1-40)-OH, GRF(1-40)-NH2, GRF(1-32)-NH2, GRF(1-39)-NH2, GRF(1 -40)-Phe-NH2, GRF(1-40)-Phe-OH, GRF(1-40)-Phe-Gin-NH2 ja GRF(1-27)-NH2.
106776 9
Kun edellä olevassa esimerkissä käytetään luonnollisesti esiintyvää lisäkilpirauhashormonia PTH(1-84), 1-34-aminohapposekvenssiin verrattuna, havaitaan samanlaiset tulokset.
Claims (15)
106776
1. Menetelmä osteoporoosiksen hoitoon tarkoitetun yhdistelmätuotteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdistetään tehokas määrä ihmisen GRF-(1-44)-
5 NH2:ta tai sen biologisesti aktiivista analogia ja tehokas määrä ihmisen PTH:a tai sen biologisesti aktiivista analogia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että GRF(1-44)-NH2-analogia lisätään yhdistelmätuotteeseen määrä, joka vastaal pg - noin 10 100 pg päivittäisannosta laskimonsisäisenä (IV) ekvivalenttina.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että GRF lisätään ihonalaisesti annettavaksi sopivassa muodossa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että GRF lisätään sellaisessa muodossa, joka on sopiva nasaaliselle insufflaatiolle tai muille kehonpinnan jakelureiteille.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 20 lisätään GRF ja PTFI parenteraalisesti annettavaksi sopivassa muodossa.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään ihmisen PTH(1-84).
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään ihmisen PTH(1 -34). 1 2 Jonkin patenttivaatimuksen 1 -7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään PTH annosmuodossa noin 50 pg - noin 200 pg. 30 2 Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään PTFI muodossa, joka on sopiva ihonalaisesti annettavaksi. 106776
10. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään tehokas määrä ihmisen GRF(1-44)-NH2:ta tai sen biologisesti aktiivista analogia joukosta GRF(1-40)-OH, GRF(1-40)-NH2, GRF(1-32)-NH2, GRF(1-39)-NH2, GRF(1 -40)-Phe-NH2, GRF(1-40)-Phe-OH, GRF(1-40)-
5 Phe-Gln-NH2 ja GRF(1-27)-NH2, ja tehokas määrä ihmisen PTH(1-84) tai PTH(1-34) tai niiden biologisesti aktiivisia analogeja.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että PTH lisätään sellaisessa muodossa, joka on sopiva ihonalaisesti annettavaksi ja
10 GRF on sellaisessa muodossa, joka on sopiva annettavaksi nasaalisella insufflaatiolla tai muilla kehonpinnan jakelureiteillä.
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekä GRF että PTH lisätään sellaisessa muodossa, joka on sopiva annettavaksi 15 nasaalisella insufflaatiolla tai muilla kehonpinnan jakelureiteillä.
13. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 10-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään GRF(1-44)-NH2 ja PTH(1-34). » · • · 12 106776
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61754390A | 1990-11-26 | 1990-11-26 | |
| US61754390 | 1990-11-26 | ||
| PCT/US1991/008106 WO1992009304A1 (en) | 1990-11-26 | 1991-11-01 | Treatment for osteoporosis using growth hormone release factor (grf) in combination with parathyroid hormone (pth) |
| US9108106 | 1991-11-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI932385A0 FI932385A0 (fi) | 1993-05-26 |
| FI932385A FI932385A (fi) | 1993-05-26 |
| FI106776B true FI106776B (fi) | 2001-04-12 |
Family
ID=24474060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI932385A FI106776B (fi) | 1990-11-26 | 1993-05-26 | Menetelmä osteoporoosiksen hoitoon tarkoitetun yhdistelmätuotteen valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164368A (fi) |
| EP (1) | EP0559751B1 (fi) |
| JP (1) | JP2557779B2 (fi) |
| AT (1) | ATE150648T1 (fi) |
| AU (1) | AU645874B2 (fi) |
| CA (1) | CA2096350C (fi) |
| DE (1) | DE69125394T2 (fi) |
| DK (1) | DK0559751T3 (fi) |
| ES (1) | ES2099245T3 (fi) |
| FI (1) | FI106776B (fi) |
| IE (1) | IE913858A1 (fi) |
| NZ (1) | NZ240482A (fi) |
| WO (1) | WO1992009304A1 (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5494919A (en) * | 1993-11-09 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5492920A (en) * | 1993-12-10 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5492916A (en) * | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| SK56296A3 (en) * | 1993-11-09 | 1997-02-05 | Merck & Co Inc | Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721251A (en) * | 1993-12-10 | 1998-02-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5721250A (en) * | 1993-12-23 | 1998-02-24 | Merck & Co. Inc. | Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5962427A (en) * | 1994-02-18 | 1999-10-05 | The Regent Of The University Of Michigan | In vivo gene transfer methods for wound healing |
| US5763416A (en) * | 1994-02-18 | 1998-06-09 | The Regent Of The University Of Michigan | Gene transfer into bone cells and tissues |
| US6074840A (en) | 1994-02-18 | 2000-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3) |
| US5942496A (en) * | 1994-02-18 | 1999-08-24 | The Regent Of The University Of Michigan | Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells |
| US6551618B2 (en) | 1994-03-15 | 2003-04-22 | University Of Birmingham | Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival |
| US5731317A (en) * | 1995-03-10 | 1998-03-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged piperidines promote release of growth hormone |
| US5700775A (en) * | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Gutniak; Mark K. | Method and treatment composition for decreasing patient time in catabolic state after traumatic injury |
| US5559128A (en) * | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
| US5869041A (en) * | 1996-01-12 | 1999-02-09 | The Miriam Hospital | Delivery of bioactive compounds to an organism |
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| JP2000512274A (ja) * | 1996-05-31 | 2000-09-19 | ノボ ノルディスク アクティ―ゼルスカブ | 骨粗しょう症の周期的（整合性）治療における成長ホルモン成分及び骨抗吸収剤 |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| AU2002300896B2 (en) * | 1997-06-19 | 2006-03-30 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Method of enhancing bone mineral density |
| WO1999006563A1 (en) | 1997-07-30 | 1999-02-11 | Emory University | Novel bone mineralization proteins, dna, vectors, expression systems |
| US7923250B2 (en) | 1997-07-30 | 2011-04-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells |
| EP1119251A4 (en) * | 1998-10-07 | 2004-03-24 | Univ Arkansas | METHOD FOR SCREENING ON ANALOG BONE THERAPY ACTIVE SUBSTANCES THAT CONTROL APOPTOSIS AND THEIR USE |
| US6416737B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-07-09 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Increasing bone strength with selected bisphosphonates |
| RU2006143544A (ru) * | 2004-05-10 | 2008-06-20 | Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. (Us) | Композиции и способ для облегченной чресслизистой доставки паратиреоидного гормона |
| US20060052306A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | GRAS composition for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone |
| US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
| US7994129B2 (en) * | 2005-11-10 | 2011-08-09 | Michigan Technological University | Methods of using black bear parathyroid hormone |
| US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
| AR079234A1 (es) | 2009-12-01 | 2012-01-04 | Abbott Lab | Derivados heterociclicos condensados nitrogenados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar afecciones oncologicas, del sistema nervioso y/o del sistema inmune. |
| WO2011071480A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870094A (en) * | 1984-05-02 | 1989-09-26 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Substituted imidazoles and triazoles |
| US4870054A (en) * | 1985-09-27 | 1989-09-26 | Recker Robert R | Treatment for osteoporosis using GRF or a biologically active analog thereof |
| US4710382A (en) * | 1985-09-27 | 1987-12-01 | Recker Robert R | Treatment for osteoporosis using hGRF(1-40)NH2 |
| US4833125A (en) * | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
| US4833123A (en) * | 1987-10-08 | 1989-05-23 | Sumitomo Chemical Company Limited | Yellow dye-donor element used in thermal transfer and thermal transfer and thermal transfer sheet using it |
| WO1989007113A1 (en) * | 1988-01-29 | 1989-08-10 | The Upjohn Company | Grf analogs |
-
1991
- 1991-11-01 DE DE69125394T patent/DE69125394T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-01 JP JP4501851A patent/JP2557779B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-01 CA CA002096350A patent/CA2096350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-01 AU AU90735/91A patent/AU645874B2/en not_active Ceased
- 1991-11-01 DK DK92900612.0T patent/DK0559751T3/da active
- 1991-11-01 EP EP92900612A patent/EP0559751B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 WO PCT/US1991/008106 patent/WO1992009304A1/en active IP Right Grant
- 1991-11-01 ES ES92900612T patent/ES2099245T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-01 AT AT92900612T patent/ATE150648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-04 US US07/787,051 patent/US5164368A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-05 NZ NZ240482A patent/NZ240482A/en unknown
- 1991-11-05 IE IE385891A patent/IE913858A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-26 FI FI932385A patent/FI106776B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0559751T3 (da) | 1997-10-06 |
| DE69125394D1 (de) | 1997-04-30 |
| EP0559751B1 (en) | 1997-03-26 |
| CA2096350C (en) | 2001-10-16 |
| EP0559751A4 (en) | 1994-07-13 |
| ATE150648T1 (de) | 1997-04-15 |
| JP2557779B2 (ja) | 1996-11-27 |
| AU645874B2 (en) | 1994-01-27 |
| US5164368A (en) | 1992-11-17 |
| JPH06502863A (ja) | 1994-03-31 |
| CA2096350A1 (en) | 1992-05-27 |
| AU9073591A (en) | 1992-06-25 |
| IE913858A1 (en) | 1992-06-03 |
| FI932385A0 (fi) | 1993-05-26 |
| NZ240482A (en) | 1997-06-24 |
| EP0559751A1 (en) | 1993-09-15 |
| DE69125394T2 (de) | 1997-08-21 |
| FI932385A (fi) | 1993-05-26 |
| ES2099245T3 (es) | 1997-05-16 |
| WO1992009304A1 (en) | 1992-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106776B (fi) | Menetelmä osteoporoosiksen hoitoon tarkoitetun yhdistelmätuotteen valmistamiseksi | |
| EP0436469B1 (en) | Composition and method for the treatment of osteoporosis in mammals | |
| Enomoto et al. | Cardiovascular and hormonal effects of subcutaneous administration of ghrelin, a novel growth hormone-releasing peptide, in healthy humans | |
| JP6033280B2 (ja) | ＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ、および関連ペプチドの薬剤送達方法 | |
| US20070099831A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
| KR101228229B1 (ko) | 성장 호르몬 분비 촉진물질 및 그의 용도 | |
| Pihoker et al. | Diagnostic studies with intravenous and intranasal growth hormone-releasing peptide-2 in children of short stature | |
| US20070270341A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
| AU666514B2 (en) | Method and composition for the treatment of osteoporosis | |
| Miki et al. | Effect and safety of intermittent weekly administration of human parathyroid hormone 1-34 in patients with primary osteoporosis evaluated by histomorphometry and microstructural analysis of iliac trabecular bone before and after 1 year of treatment | |
| EP1221966B1 (en) | Use of a parathyroid hormone for reducing the risk of cancer | |
| US4870054A (en) | Treatment for osteoporosis using GRF or a biologically active analog thereof | |
| US4710382A (en) | Treatment for osteoporosis using hGRF(1-40)NH2 | |
| ES2391853T3 (es) | Métodos para prevenir o tratar trastornos óseos | |
| US20090010940A1 (en) | Parathyroid Hormone Analogues and Methods of Use | |
| Cassorla et al. | The effects of beta 1-adrenergic blockade on the growth response to growth hormone (GH)-releasing hormone therapy in GH-deficient children | |
| Lievre et al. | Treatment with growth hormone‐releasing hormone (GHRH) 1–44 in children with idiopathic growth hormone deficiency: a randomized double‐blind dose‐effect study | |
| Cosman | Teriparatide and abaloparatide treatment for osteoporosis | |
| Kikani et al. | Impact of HIV on the Hypothalamic-Pituitary Hormonal Axis | |
| JP2006143603A (ja) | 骨疾患治療用医薬複合剤 | |
| CN111447943A (zh) | 以按每周2次的频率给予特立帕肽或其盐为特征的骨质疏松症的预防或治疗方法 | |
| WO2022249108A1 (en) | Treatment and prevention of osteoporosis in high body mass index individuals | |
| Recker et al. | Treatment for osteoporosis using hGRF (1-40) NH 2 |