KR101228229B1 - 성장 호르몬 분비 촉진물질 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ⑴ 대상의 지질 매개변수를 변경시키고, ⑵ 대상의 체구성분 매개변수를 변경시키고, ⑶ 대상의 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징화된 질환을 치료하고, ⑷ 대상의 주간 불면증 및/또는 인지기능을 개선하고, ⑸ 대상의 대사성질환을 개선하고, ⑹ 대상의 이화성 질환시 동화작용을 개선하고/개선하거나, ⑺ 대상의 면역기능을 개선 및/또는 복원하기 위한 GH 분비촉진물질(예를 들어, GRF 또는 GRF의 유사체)의 용도에 관한 것이다.
GH 분비촉진물질

Description

성장 호르몬 분비 촉진물질 및 그의 용도{GH SECRETAGOGUES AND USES THEREOF}
본 발명은 GH 방출인자(GH releasing factor: GRF) 및 그의 유사체과 같은 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질 및 그의 용도에 관한 것이다.
지방 축적과 관련한 증후군
생리적 시스템은 트리글리세라이드 및 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤)과 같은 수많은 지방 화합물/분자, 및 HDL, LDL 등과 같은 관련 담체/복합체를 포함한다. 그러한 분자들의 부작용 수준(adverse level) 또는 대사는 지방 축적과 같은 관련 질병 및, 관련 질환과 관련이 있다.
지방 축적은 비만, 대사 증후군, 및 최근 기술된 HIV-관련 지방이상증(lipodystrophy) 증후군과 같은 질환 또는 증후군에서 관찰된다. 이들 질환 모두는 당뇨 및/또는 심혈관 질환의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 특징들을 포함한다.
X 증후군으로 알려진 대사 증후군은 명백한 비만(frank obesity) 뿐만 아니라 복부 지방량이 증가된 사람들에 영향을 미치며, 인슐린 저항성, 이상지혈증(dyslipidemia)[고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 낮은 혈청 HDL 콜레스테 롤 수준, 및 증가된 LDL 콜레스테롤 수준) 및 고혈압으로 특징된다.
높은 활성 항레트로바이러스 치료법(high active antiretroviral therapy: HAART)로 치료한 HIV-감염된 환자들은 일반적으로 지방 분포에 변화를 경험하며 이는 내장 및 중앙 지방축적의 증가(1)뿐만 아니라 인슐린 저항성 및 이상지혈증과 관련하여 말단 및 피하지방(특히 얼굴 지방 패드, 수족 및 엉덩이)의 손실(2, 3)을 포함한다. 최근 데이터에 의하면 장기 항레트로바이러스 치료(antiretroviral therapy: ART)를 받은 환자들이 심혈관 질환 및 심근경색증(myocardial infarction)율이 증가하는 것으로 나타났다(4). 지방 분포 변화를 격은 HIV-비감염 환자들(5)과 HIV-감염 환자들(6)에서 허리대 엉덩이에 대한 비(waist to hip ratio: WHO)의 증가와 중앙 지방 축적은 대사 위험 지표가 증가된 것과 관련이 있다.
성장 호르몬은 지질분해성질이 있는 것으로 알려져 있으며, 몇몇 신체 지방의 역전에서 그의 잠재적 역할 및 관련 대사 이상증이 활발히 연구되어 왔다. 유익한 효과는 GH 결핍 대상들(Gotherstrom G. et al., J Clin Endocrinol Metab 2001 86(10): 4657-4665) 및 복부 비만인 HIV-비대상(Johannsson G, et al., J Clin Endocrinol Metab 1997, 82(3): 727-734)에 기재되어 있다. 최근 연구에 의하면 HIV-감염 대상들에서 GH 수준의 감소하고 과량의 내장 지방 축적과 반비례적으로 관련이 있는 것을 암시하고 있다(7, 8). 더 많은 투여량을 사용한 연구에 의하면, 약리학적 GH 투여로 인해 이러한 대상의 내장 지방증이 감소되었으나, 인슐린 저항성이 증가하였으며 부작용이 발생하였다(9-12).
인지 기능(Cognitive function)
노화를 포함하여 여러 수많은 질환에서 인지 능력이 손상된다. 노화에 따라 관찰되는 나쁜 변화는 특히 유동성 지능(fluid intelligence), 또는 개념 형성관련 능력(abilities involving concept formation), 법칙 발견(rule discovery), 계획 행동(planning behavior), 및 비언어추론(non-verbal reasoning)에 영향을 준다. 바꿔말하면, 결정성 지능(crystallized intelligence), 또는 축적 경험에 관련한 능력 및 교육이 나이 관련한 감퇴에 상대적으로 반대가 된다. 이것은 노화에 따라 관찰된 GH 및 IGF-1의 감소가 인지기능 손상에 영향을 준다는 것을 암시하고 있다.
이것에 관한 증거들은 GRF, GH 또는 IGF-1을 투여한 것이 인지 기능 손상된 질환에서 인지 기능에 영향을 준다는 동물 및 인간에 대한 연구에서 얻어진다. 예를 들어, GH-결핍 성인에 GH 치료(Deijen JB, et al., Psychoneuroendocrinology 1998 23(1): 45-55), 건강한 노인에 IGF-1 또는 GRF를 투여(Aleman A et al., J Clin Endocrinol Metab 1999 84(2): 471-475; Vitiello M.V., et al., Gerontologist 2002 40(Special Issue 1): 39)한 것으로 보여졌다.
면역 기능
노화는 면역시스템의 기능 감퇴, 특히 T-세포 매개 면역성에 영향을 주는 면역 시스템의 기능 감퇴와 평행하게 GH 및 IGF-1 수준의 순환의 감소를 동반한다. 상기 노화-관련한 T-세포 면역 결핍성은 부분적으로 가슴샘(thymus gland)의 점진적 위축에 영향을 미치며 때때로 노인들에게 관찰된 후천성 감염의 위험성 및 심각 성이 증가된 것과 관련이 있는 것으로 생각된다.
GH 및 IGF-1은, 엔도크린(endocrine) 및/또는 오토크린/파라크린 인자들로서, 면역 시스템의 발달 및 기능에 통합적 역할(integrating role)을 하는 것으로 알려져 있으며, 이들을 투여하는 것은 노화 관련 면역 변화를 역으로 만드는 것으로 나타났다. 이들 인자들의 면역 증가 효과는 다른 면역 결핍 상태에서 연구되었으며 HIV-양성 환자들(Napolitano LA, et al., AIDS 2002 16(18): 1103-1111) 및 방사성치료 진행 골수 이식의 동물 모델(Sun R, et al., BMT Meetings, Feb 22-26 Orlando, FL, Abstract 27 2002: 68-69)에서 고무되는 결과가 관찰되었다.
이화작용(catabolism) 또는 근육 쇠약(muscle wasting)
근육 단백질 이화작용 또는 근육 쇠약은 질병의 주요 원인과 관계없이 모든 심각한 질환을 포함하는 많은 질병을 수반한다. 이것은 장기간 예후 및 병원체류 및 회복 기간에 대한 중요 인자이며, 또한 생존을 위한 제한 인자(limiting factor)일 수도 있다. 특정 영양 치료를 포함하여 많은 치료 방법들을 조사해 왔으나, 여전히 단백질 이화작용을 방해하기 위한 더욱 효과적인 전략이 매우 필요하다.
이전 연구들은 GH 치료가 노인 환자들의 근육량을 증가시키는 것으로 보고되어 왔다. 근육 쇠약을 전환시키거나 완화시키는 GH의 동화작용이나 능력들을 몇가지 환자 집단으로 조사해왔었다. GH는, 주요 위장관(gastro-intestinal) 수술, 화상 손상(burn injury), 또는 큰 외상 후 전신 단백질 균형의 순수지표인 질소 균형 을 개선하는 것으로 나타났다. 동화적 효과는, COPD 환자(최대 들숨압 개선: improvement of the maximal inspiraory pressure)(Papte GS, et al., Chest 1991 99(6):1495-1500) 및 골반골절(hip fracture)에 따른 수술을 받은 노인 환자(독립으로 정의되는 기능적 회복의 개선)(Vander Lely AJ, et al., Eur J Endocrinol 2000 143(5): 585-592)에서 임상적 장점들로 나타났다. 마침내, rGH가 최근 치료 12주 후 체중, 제중체중(lean body mass) 및 기능적 수행능력이 증가된 결과를 기초로 에이즈 소모증 치료제로 승인되었다(Schambelan M, et al., Ann Intern Med 1996 125(11): 873-882).
그러나 상기 언급된 것과 같은 질환 치료를 위하여 GH를 사용하는 것은 일부 경우에는 부작용과 관련이 있었다.
본 발명은 GH 분비촉진물질(예를 들어, GRF 및 그의 유사체) 및 그의 용도에 관한 것이다.
그러므로, 제1 양상에서, 본 발명은 대상의 지질 매개변수(parameter)를 변경시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상에게 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제와, 대상에 지질 매개변수를 변경시키는 지침서를 포함하는 약제포장을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제의, 대상의 지질 매개변수를 변경시키기 위한 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상의 지질 매개변수를 변경시키는 약제를 제조하기 위한 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상의 제1 체구성분 매개변수를 변경시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제와, 대상에 제1 체구성분 매개변수를 변경시키는 지침서를 포함하는 약제 포장을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제의, 대상의 제1 체구성분 매개변수를 변경시키기 위한 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상의 제1 체구성분 매개변수를 변경시키기 위한 약제 제조용 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상의 결핍성 또는 감소성 골형성으로 특징되는 질환의 치료방법을 제공하며, 상기 방법은 대상에 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제와, 대상의 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징된 질환 치료를 위한 지침서를 포함하는 약제 포장을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질; 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제의, 대상에 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징된 질환 치료를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상의 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징된 질환을 치료하기 위해 약제 제조를 위한 성장 호르몬(GH) 분비 촉진물질의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 ⑴ 주간 불면증 및/또는 인지 기능, 예를 들어 노화 또는 가벼운 인지 약화에 관련한 질환에서 인지기능을 자극하는 단계, ⑵ 지방축적 및/또는 고콜레스테롤혈증(예를 들어, 비만, HIV 관련 지방이상증, 대사성 증후군 또는 증후군 X를 포함하는 대사성 질환)와 관련한 대사성 질환을 개선하는 단계, ⑶ 이화/소모 상태(만성 신부전증, 울혈심부전증, AIDS, 연속 엉덩이 골절, 외상 또는 특히 노인 대상의 중대한 수술에서 관찰되는 것)에서 동화작용을 개선하는 단계, 및/또는 ⑷ 노화, HIV 또는 연속 과량허용 화학요법 및/또는 방사요법과 관련하는 면역기능 또는 면역결핍 상태의 복원을 개선하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상에게 GH 분비 촉진물질(예를 들어, GRF 및 GRF의 유사체) 또는 GH 분비 촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 GH 분비 촉진물질(예를 들어, GRF 및 GRF의 유사체), 또는 GH 분비 촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것으로, 이러한 용도는 ⑴ 주간 불면증 및/또는 인지 기능, 예를 들어 노화 또는 가벼운 인지 약화에 관련한 질환에서 인지기능을 자극하고 ⑵ 지방축적 및/또는 고콜레스테롤혈증(예를 들어, 비만, HIV 관련 지방이상증, 대사성 증후군 또는 증후군 X를 포함하는 대사성 질환)와 관련한 대사성 질환을 개선하고, ⑶ 이화/소모 상태(만성 신부전증, 울혈심부전증, AIDS, 연속 엉덩이 골절, 외상 또는 특히 노인 대상의 중대한 수술에서 관찰되는 것)에서 동화작용을 개선하고/개선하거나, ⑷ 노화, HIV 또는 연속 과량허용 화학요법 및/또는 방사요법과 관련하는 면역기능 또는 면역결핍 상태의 복원을 개선하기 위함이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 유사하게 ⒜ 성장호르몬(GH) 분비 촉진물질 및 ⒝ GH 분비 촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성된 군으로 부터 선택된 약제를 포함하는 약제 포장과, ⑴ 주간 불면증 및/또는 인지기능을 자극하고 ⑵ 지방축적 및/또는 고콜레스테롤혈증와 관련한 대사성 질환을 개선하고 ⑶ 이화/소모 상태의 동화작용을 개선하고/개선하거나 ⑷ 면역기능 또는 면역결핍 상태의 복원을 개선하기 위한 지침서에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 유사하게 ⑴ 주간 불면증 및/또는 인지기능을 자극하고 ⑵ 지방축적 및/또는 고콜레스테롤혈증와 관련한 대사성 질환을 개선하고 ⑶ 이화/소모 상태의 동화작용을 개선하고/개선하거나 ⑷ 면역기능 또는 면역결핍 상태의 복원을 개선하기 위한 약제의 제조를 위한 GH 분비 촉진물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 ⑴ 대상의 지질 매개변수를 변경하고, ⑵ 대상의 체 구성분 매개변수를 변경하고, ⑶ 대상의 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징환된 질환을 치료하고, ⑷ 대상의 주간 불면증 및/또는 인지기능을 개선하고, ⑸ 대상의 대사성 질환을 개선하고, ⑹ 대상의 이화성 상태 시에 동화상태를 개선하고, ⑺ 대상의 면역 기능을 개선하거나/개선하고 복원하는 조성물이 제공되고, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 관련하여 GH 분비 촉진물질(예를 들어, GRF 화합물 및 상기 화합물의 유사체)의 유효량을 포함한다.
실시예에서, 대사성 질환은 지방 축적 및/또는 고콜레스테롤혈증, 예를 들어 비만, HIV 관련 지방이상증, 대사성 증후군 및 증후군 X와 관련된다.
실시예에서, 이화성 질환은 만성 신부전, AIDS, 엉덩이 골절, 외상 또는 대상의 중대한 수술로 구성된 군으로부터 선택된 것에 관한 것이다.
본 명세서에서 설명된 연구에서, (헥세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2(또한 본 명세서에서 TH9507로 정의됨), 즉 성장호르몬 방출인자(GRF) 유사체의 효과는 지방 재분포 및 몸통 비만증 증가의 증거로 HIV 감염 남성 및 여성을 대상으로 12주 동안 분석되었다. 본 명세서의 데이터는 제중체중을 증가시키고 몸통지방(truncal fat)과 내장지방을 감소시켜서 지질 매개변수, 보존 말단(sparing extremity) 및 피하지방(실시예 6)를 개선시키는 TH9507의 상당한 효과를 증명한다. 이러한 효과는 혈당 수준에 부작용 없이 GH 분비의 생리학적 증가로 성취되었다.
또한 본 명세서에서 설명되는 연구는 골 표지자(bone marker)에 유리한 효과를 증명한다.
또한 본 명세서에서 설명되는 연구는 주간 불면증 및 인지 기능(실시예 2), 면역반응(실시예 3), 소모/이화 상태(실시예 4) 및 비-HDL 콜레스테롤(실시예 5)에 대한 TH9507의 유리한 효과를 증명한다.
따라서, 제 1의 양상에서 본 발명은 대상의 지질 매개변수를 변경하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 대상에 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성된 군으로부터 선택된 약제를 투여하는 단계를 포함한다. 실시예에서, 상기 방법은 상기 대상의 혈당 수준을 증가시키지 않거나 실질적으로 증가시키지 않는다.
추가의 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성되는 군으로 부터 선택된 약제와, 상기 대상에 지질 매개변수를 변경시키기 위한 지침서를 포함하는 약제 포장을 제공한다. 실시예에서, 지질 매개변수의 상기 기재된 변경은 상기 대상의 혈당수준을 증가시키지 않거나 실질적으로 증가시키지 않는다.
추가의 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성되는 군으로 부터 선택된 약제를 대상의 지질 매개변수를 변경시키기 위한 용도로 제공한다. 실시예에서, 지질 매개변수의 상기 기재된 변경은 상기 대상의 혈당 수준을 증가시키지 않거나 실질적으로 증가시키지 않는다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 대상의 지질 매개변수를 변경시키는 약제 제조용 성장호르몬(GH) 분비촉진물질의 용도를 제공한다. 실시예에서, 지질 매개변수의 상기 기재된 변경은 상기 대상의 혈당수준을 증가시키지 않거나 실질적으로 증가시키지 않는다.
실시예에서, 상기 기재된 지질 매개변수의 변경은 ⒜ 콜레스테롤 감소; ⒝ 비 HDL 콜레스테롤의 감소; ⒞ 트리글리세라이드의 감소; ⒟ 총 콜레스테롤 대 HDL 콜레스테롤의 비 감소; ⒠ ⒜ 내지 ⒟의 임의의 조합으로 구성된 군으로 부터 선택된다.
실시예에서, 상기 기재된 지질 매개변수는 지방이상증, 지방비후증(lipohypertrophy), 비만, 이상지혈증(dyslipidemia), 고중성지방혈증 및 증후군 X로 구성된 군으로부터 선택된 질환된 관련된다.
추가 양상에서, 본 발명은 대상의 제1 체구성분 매개변수를 변경시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성되는 군으로 부터 선택된 약제를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 실시예에서, 상기 방법은 상기 대상의 제 2 체구성분 매개변수를 감소시키지 않거나 실질적으로 감소시키지 않는데, 여기서 제 2 체구성분 매개변수는 (ⅰ) 수족 지방; (ⅱ) 피하지방; (ⅲ) 복부피하지방조직(SAT); 및 (ⅳ) (ⅰ) 내지 (ⅲ)의 임의의 조합으로 구성된 군으로 선택된다.
추가 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성되는 군으로 부터 선택된 약제와, 상기 대상의 제1 체구성분 매개변수를 변경시키기 위한 지침서를 포함하는 약제 포장을 제공한다. 실시예에서, 상기 기재된 제 1 체구성분 매개변수의 변경은 대상의 제 2 체구성분 매개변수를 감소시키지 않거나 또는 실질적으로 감소시키지 않는데, 여기서 제 2 체구성분 매개변수는 (ⅰ) 수족 지방; (ⅱ) 피하지방; (ⅲ) 복부피하지방조직(SAT); 및 (ⅳ) (ⅰ) 내지 (ⅲ)의 임의의 조합으로 구성된 군으로 선택된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성되는 군으로 부터 선택된 약제를, 대상의 제 1 체구성분 매개변수를 변경시키기 위한 용도로 제공한다. 실시예에서, 상기 기재된 제 1 체구성분 매개변수의 변경은 상기 대상의 제 2 체구성분 매개변수를 감소시키지 않거나 또는 실질적으로 감소시키지 않는데, 여기서, 제 2 체구성분 매개변수는 (ⅰ) 수족 지방; (ⅱ) 피하지방; (ⅲ) 복부피하지방조직(SAT); 및 (ⅳ) (ⅰ) 내지 (ⅲ)의 임의의 조합으로 구성된 군으로 선택된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 대상의 제 1 체구성분 매개변수를 변경시키는 약제 제조용 성장호르몬(GH) 분비촉진물질의 용도를 제공한다. 실시예에서, 상기 기재된 제 1 체구성분 매개변수의 변경은 상기 대상의 제 2 체구성분 매개변수를 감소시키지 않거나 또는 실질적으로 감소시키지 않는데, 여기서 제 2 체구성분 매개변수는 (ⅰ) 수족 지방; (ⅱ) 피하지방; (ⅲ) 복부피하지방조직(SAT); 및 (ⅳ) (ⅰ) 내지 (ⅲ)의 임의의 조합으로 구성된 군으로 선택된다.
실시예에서, 상기 기재된 제 1 체구성분 매개변수는 ⒜ 제중체중의 증가; ⒝ 몸통지방(trunk fat)의 감소; ⒞ 내장지방의 감소; ⒟ 복부 치수의 감소; ⒠ 복부 내장 조직의 감소(VAT); ⒡ VAT 대 SAT 비의 감소; 및 ⒢ ⒜ 내지 ⒡의 임의의 조합으로 구성된 군으로 부터 선택된다.
실시예에서, 제 1 체구성분 매개변수는 지방이상증, 지방비후증, 비만, 이상지혈증, 고중성지방혈증 및 증후군 X로 구성된 군으로부터 선택된 질환에 관련된다.
실시예에서, 상기 기재된 제 1 체구성분 매개변수의 변경은 대상의 생명의 질을 개선시킨다.
추가의 양상에서, 본 발명은 대상의 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징화된 질환을 치료하거나 또는 골 기능장애 또는 결함을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성되는 군으로 부터 선택된 약제를 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성되는 군으로 부터 선택된 약제와, 대상의 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징화된 질환을 치료하기 위한 지침서를 포함하는 약제 포장을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 ⒜ 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성되는 군으로 부터 선택된 약제를 대상의 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징화된 질환을 치료하는 용도로 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 대상의 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징화된 질환을 치료하는 약제 제조용 성장호르몬(GH) 분비촉진물질 용도를 제공한다.
실시예에서, 상기 기재된 결핍성 또는 감소성 골 형성으로 특징화된 질환은 골감소증(osteopenia) 및 골다공증(osteoporosis)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 ⑴ 주간 불면증 및/또는 인지기능 예를 들어, 노화 또는 가벼운 인지기능 손상과 관련한 질환에서 인지기능을 자극하고, ⑵ 지방축적 및/또는 고콜레스테롤혈증과 관련한 대사성 질환(예를 들어, 비만, HIV 관련 지방이상증, 대사성 증후군 또는 증후군 X)을 개선하고, ⑶ 이화성/소모성 질환(예를 들어, 만성 신부전, 울혈 심부전, AIDS, 연속 엉덩이 골절, 외상 또는 특히 노인 대상의 중대한 수술에서 관찰되는 것과 같은 질환)의 동화작용을 개선하고, ⑷ 노화, HIV 또는 연속 고용량 화학요법 및/또는 방사요법과 관련하는 면역기능 또는 면역결핍 상태의 복원을 개선하기 위한 GH 분비촉진물질(예를 들어, GRF 및 GRF의 유사체) 또는 GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 유사하게 ⒜ 성장호르몬(GH) 분비촉진물질; 및 ⒝ GH 분비촉진물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로 구성된 군으로 부터 선택된 약제와, ⑴ 주간 불면증 및/또는 인지기능을 자극하고, ⑵ 지방축적 및/또는 고중성지방혈증과 관련한 대사성 질환을 개선하고, ⑶ 이화성/소모성 질환시에 동화작용을 개선하고/개선하거나, ⑷ 면역기능 또는 면역결핍 상태의 복원을 개선하기 위한 지침서를 포함하는 약제 포장에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 유사하게 ⑴ 주간 불면증 및/또는 인지기능을 자극하고, ⑵ 지방축적 및/또는 고콜레스테롤혈증과 관련한 대사성 질환을 개선하고, ⑶ 이화성/소모성 질환시 동화작용을 개선하고/개선하거나, ⑷ 면역기능 또는 면역결핍 상태의 복원을 개선하기 위한 약제 제조용 GH 분비촉진물질의 용도에 관한 것이다.
실시예에서, 상기 기재된 지방이상증은 HIV 관련 지방이상증이다.
실시예에서, 상기 기재된 대상는 HIV 양성이다.
실시예에서, 상기 기재된 대상는 항바이러스 요법을 받고 있다.
실시예에서, 상기 기재된 대상는 당뇨병, 포도당 불내증 및 인슐린 저항성으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 겪고 있다.
실시예에서, 상기 기재된 GH 분비촉진물질은 약 0.0001 내지 약 4 ㎎, 추가의 실시예에서 약 0.0001 내지 약 2 ㎎, 추가 실시예에서 약 1 ㎎ 내지 약 2 ㎎, 추가 실시예에서 약 1 ㎎ 및 추가 실시예에서, 약 2 ㎎의 용량이 투여된다.
실시예에서, 상기 약제는 정맥, 경구, 경피, 피하, 점막, 근육내, 코안, 허파내, 비경구, 창자내 및 국소로 구성된 군으로 부터 선택된 경로에 의해 투여된다. 실시예에서, 상기 약제는 피하 경로를 통해 투여된다.
실시예에서, 상기 대상는 포유류, 추가 실시예에서, 인간이다.
본 발명의 목적을 위해서, 이하의 용어는 다음과 같이 정의된다.
"유사체" 용어는 다른 구조의 분자이지만 GRF 구조 또는 펩티도미메틱(peptidomimetics)를 포함할 수 있는 GRF의 생물학적으로 기능적 부분과 유사한 생물 기능을 갖는 것을 의미하도록 의도된다. 펩티도미메틱은 기술분야에서 공지된 방법을 이용하는 직접 화학 합성으로 일반적으로 제조된다.
"대상" 용어는 인간, 개, 고양이, 말, 염소, 소, 돼지 및 양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 동물을 의미하는 것으로 의도된다.
"인지 기능" 용어는 사고, 논리, 기억 및 문제 해결을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기능을 의미하는 것으로 의도된다.
"이화적/소모성 질환" 용어는 부러지기 쉬운 뼈, 저 근육량 및 근육 쇠약을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명에서, TH9507로 확인되는 화합물은 [헤세노일-트랜스-3-Tyr1]hGRF(1-44)NH2이다.
다양한 양상에서, 본 명세서에서 설명되는 방법 및 해당 용도 및 약제 포장은 대상에게 성장 호르몬(GH) 분비촉진물질을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "GH 분비촉진물질"은 임의의 화합물 또는 분자, 천연 또는 합성 화합물로 정의되며, 직접 또는 간접적으로 GH 분비 및/또는 GH 분비의 증가를 초래할 수 있다.
실시예에서, GH 분비촉진물질은 성장호르몬 방출인자(growth hormone-releasing factor){GRF; 또한 성장호르몬 방출호르몬(growth hormone-releasing factor)[GHRH]으로 정의됨} 또는 GRF 유사체이다.
실시예에서, GRF는 인간 GRF(hGRF)이다.
인간 성장 호르몬 방출인자(hGRF)는 본 명세서에서 hGRF(1-44)NH2로 정의되는, C-말단 NH2 변형을 갖는 44개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드이고, 이하의 구조를 갖는다.
Figure 112007036182999-pct00001
그러므로, 단지 44개의 아미노산 형태의 아미노산 염기서열은 다음과 같다.
Figure 112007036182999-pct00002
최소한의 활성 중심은 본 명세서에서 hGRF(1-29)NH2로 정의되는 최초 29개의 아미노산을 포함하고, 다음의 구조를 갖는다.
Figure 112007036182999-pct00003
그러므로, 단지 29개의 아미노산 형태의 아미노산 염기서열은 다음과 같다.
Figure 112007036182999-pct00004
1-44 및 1-29 형태는 1-44 형태가 이하의 추가 아미노산을 포함하는데, 이것은 1-44 형태 중 30-44 위치에 해당한다는 점에서 다르다.
Figure 112007036182999-pct00005
실시예에서, 상기 기재된 GRF 유사체는 식 A의 GRF 유사체이다.
X-GRF 펩타이드 (A)
여기서, GRF 펩타이드는 식 B의 펩타이드이다.
Figure 112007036182999-pct00006
여기서,
A1은 Tyr 또는 His;
A2는 Val 또는 Ala;
A8은 Asn 또는 Ser;
A13은 Val 또는 Ile;
A15는 Ala 또는 Gly;
A18은 Ser 또는 Tyr;
A24는 Gln 또는 His;
A25는 Asp 또는 Glu;
A27은 Met, Ile 또는 Nle;
A28은 Ser 또는 Asn;
A30은 결합 또는 1 내지 15개 잔기의 아미노산 염기서열이다.
R0은 NH2 또는 NH-(CH2)n-CONH2(여기서, n은 1 내지 12)이고,
X는 펩타이드의 N-말단에 아미드 결합을 통해서 고정된 소수성 기이고, 상기 소수성기는 5 내지 7개의 원자의 골격을 가지며,
여기서, 상기 골격은 C1-6 알킬, C3-6 씨클로알킬 또는 C6-12 아릴로 치환될 수 있고, 상기 골격은 적어도 두개의 골격원자에 결합된 적어도 한개의 단단한 부분을 포함하고,
상기 단단한 부분은 이중결합, 삼중결합, 포화 또는 불포화된 C3-9 씨클로알킬 및 C6-12 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시예에서, 상기 기재된 X는 다음의 군으로 부터 선택된다.
Figure 112007036182999-pct00007
Figure 112007036182999-pct00008
Figure 112007036182999-pct00009
Figure 112007036182999-pct00010
Figure 112007036182999-pct00011
Figure 112007036182999-pct00012
Figure 112007036182999-pct00013
Figure 112007036182999-pct00014
Figure 112007036182999-pct00015
Figure 112007036182999-pct00016
실시예에서, 상기 기재된 A30은
⒜ 결합;
⒝ 천연 GRF 펩타이드의 30-44 위치에 해당하는 아미노산 염기서열; 및
⒞ 이것의 C 말단으로 부터 1-14 아미노산 결손을 갖는 ⒝의 상기 아미노산 염기서열로 구성된 군으로 부터 선택된다.
실시예에서, 상기 기재된 GRF 펩타이드는
⒜ 염기서열 No.3의 아미노산 염기서열을 포함하는 폴리펩타이드;
⒝ 염기서열 No.5의 아미노산 염기서열을 포함하는 폴리펩타이드;
⒞ 이것의 C-말단으로 부터 1-14 아미노산 결손을 갖는 ⒜의 폴리펩타이드로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시예에서, 상기 기재된 GRF 유사체는 (헤세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2이다.
상기 기재된 GRF 유사체의 제조방법은 미국특허 US 제 5,861,379(아이베 등, 1999.01.19); 제 6,020,311(브라쥬 등, 2000.02.01); 제6,458,764(그라벨 등, 2002.10.01) 및 미국공개특허공보 제2004/0171534 A1(그라벨 등, 2004.09.02 공개)에 기재되어 있다.
상기 기재된 바와 같이, 다양한 실시예에서, 상기 기재된 GH 분비촉진물질은 상기 기재된 변경을 달성하고 상기 기재된 질환을 예방 또는 치료하기 위해 배합 또는 약제에 치료적으로 사용될 수 있다. 본 발명은 GH 분비촉진물질의 치료적 용량을 약리학적으로 허용가능한 배합물을 예를 들어, 상기와 같은 배합물을 필요로 하는 환자 또는 대상에게 투여하는 해당 의학적 치료방법을 제공한다. 따라서, 또한 본 발명은 GH 분비촉진물질 및 약리학적으로 허용가능한 부형제 및 담체를 포함하는 치료조성물을 제공한다. 일 실시예에서, 이러한 조성물은 상기 기재된 변경을 달성하고 상기 기재된 질환을 치료하는데 충분한 치료적 또는 예방학적 유효량의 GH 분비촉진물질을 포함한다. 치료 조성물은 생리적으로 적합한 pH의 수용액에서 용해될 수 있다.
"치료적 유효량" 용어는 상기 기재된 변경을 달성하고 상기 기재된 질환의 진행을 줄일 수 있도록 바림직한 치료적 결과를 성취하기 위해 필요한 시간 동안 용량으로 유효량을 나타낸다. GH 분비촉진물질의 치료적 유효량은 병의 상태, 나이, 성별 및 개인의 체중과 같은 인자, 개인의 바람직한 반응을 유도하는 화합물의 작용에 따라 다양할 수 있다. 투여요법(dose regimens)은 최적의 치료반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 또한 치료적 유효량은 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과는 치료적으로 유리한 효과만큼 중요시된다. "예방학적 유효량(prophylactically effective amount)"은 상기 기재된 질환의 발병률 또는 진god을 예방하거나 억제하는 것과 같은 바람직한 예방학적 결과를 성취하기 위해서 필요한 시간 동안 용량의 유효량을 나타낸다. 예방학적 유효량은 치료적 유효량에 대개 상기 기재된 바와 같이 정해질 수 있다. 임의의 특수한 대상에 대해, 특수한 투여요법은 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 장시간 조절될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "부형제"는 임의 및 모든 용매, 분산매체, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 및 생리적으로 적합한 것과 등을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 담체는 비경구 투여에 적합하다. 또한 상기 담체는 정맥내, 복막내, 근육내, 피하, 설하 또는 경구 투여에 적합할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균분말을 포함한다. 약학적 활성 물질용 매체 및 약제의 용도는 기술분야에서 잘 알려져 있다. 임의의 종래 매체 또는 약제가 활성 화합물에 부적합한 것을 제외하고, 본 발명의 약학적 조성물의 용도는 고려된다. 또한 보충 활성화합물은 조성물에 혼합될 수 있다.
일반적으로 치료 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 멸균 및 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 미세유화액, 리포솜 또는 고농도 약에 적합한 다른 규칙적인 구조로 배합될 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이상과 같은 것에 적합한 혼합물을 포함하는 용매 도는 분산 매체일 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자크기의 유지, 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다. 많은 경우에, 이것은 등장제, 예를 들어 설탕, 조성물의 만니톨, 솔비톨 또는 염화나트륨과 같은 다가알콜을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사조성물의 장기 흡수는 예를 들어 모노스테아레이트염(monostearate salt) 및 겔라틴의 흡수를 지연하는 약제를 조성물에 포함하여 유발될 수 있다. 또한 GH 분비촉진물질은 예를 들어 저 방출 중합체를 포함하는 조성물에서 시간방출배합(time release formulation)으로 투여될 수 있다. 활성 화합물은 삽입물 및 마이크로캡슐화된 전달 체계를 포함하는 조절된 방출배합과 같은 빠른 방출에 대해 화합물을 보호하는 담체로 제조될 수 있다. 생물분해성, 생리적으로 친숙한 중합체는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글로콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리락틱산 및 폴리락틱, 폴리글리콜릭 공중합체(PLG)와 같은 것이 사용될 수 있다. 이러한 배합물의 많은 제조방법은 특허화되거나 기술분야의 당업자에게 일반적으로 알려져 있다.
멸균 주사 용액은 적당한 용매에 필요량의 활성 화합물(예를 들어 GH 분비촉진물질)과 상기 열거된 성분의 한 개 이상의 조합성분과 결합하여 제조될 수 있고, 필요하다면 다음에 여과 멸균이 이어질 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본적인 분산 매체 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 포함하는 멸균 매개체에 상기 활성 화합물을 결합하여 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 미리 멸균여과된 용액으로부터 추가된 임의의 바람직한 성분을 더한 활성 성분 분말을 생산하는 진공건조 및 동결건조이다. 본 발명의 대안적인 양상에 따라, GH 분비촉진물질은 GH 분비촉진물질의 용해도를 증가시키는 한개 이상의 추가 화합물과 배합될 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 본 발명의 GH 분비촉진물질을 포함하는 치료 조성물은 용기, 키트 또는 상기 기재된 변경을 달성하고 상기 기재된 질환을 예방 또는 치료하는데 이 조성물의 용도에 대한 지침서를 더 포함하는 약제 포장(예를 들어, 상업적인 포장재)에 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 기재된 변경을 달성하고 상기 기재된 질환을 예방 또는 치료하는 지침서와 함께 GH 분비촉진물질 또는 상기 기재된 조성물을 포함하는 약제 포장을 더 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 변경을 달성하고 상기 기재된 질환을 예방 또는 치료하는 GH 분비촉진물질의 용도를 더 제공한다. 본 발명은 상기 기재된 변경을 달성하고 상기 기재된 질환을 예방 또는 치료하는 약제 제조용 GH 분비촉진물질의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 다양한 실시예가 본 명세서에 기재된다 할지라도, 많은 개조와 변형은 기술분야의 당업자의 통상의 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 만들어질 수 있다. 이러한 변형은 실질적으로 동일한 방법으로 동일한 결과를 성취하기 위해서 공지된 등가물을 본 발명의 임의의 양상으로의 치환을 포함한다. 수의 범위는 범위를 정의하는 수를 포함한다. 특허청구범위에서, "포함하는"용어는 "포함하지만 이하의 것에 제한되지 않는다"는 문구와 실질적으로 동등한 개방형 용어로서 사용된다. 이하의 실시예들은 본 발명의 다양한 양상의 도시적인 것이며, 본 명세서에 개시된 본 발명의 광범위한 양상을 제한하지 않는다.
이러한 응용을 통하여, 다양한 참고문헌은 본 발명이 속하는 기술상태를 보다 넓게 기재하도록 정의된다. 그러므로 이러한 참고문헌의 개시는 참고문헌이 본 발명의 개시에 결합된다.
도 1은 연속수행검사(Continuous Performance Test)(CPT)의 평균반응시간(mean reaction time) 동안 기준선(baseline)에서 2주까지의 시험군 간의 변화 차이를 도시한 도면.
도 2는 각성 상태 동안 Pz 유발관련전위 진폭(P300)에 대해 기준선과 9일간의 변화를 도시한 도면.
도 3은 항원 특이성 증식 T 세포 반응의 평균 AUC를 도시한 도면.
도 4는 B/빅토리아용 방어항체 역가(>1/40)로 대상의 퍼센티지를 도시한 도면.
도 5는 무효약(placebo), 2 ㎎/일 TH9507, 0.5㎎/일 TH9507 및 1 ㎎/일TH9507로 반응시간 동안 평균(mean) IGF-1 수준의 변화를 도시한 도면.
도 6은 실시예 6에 기재된 연구에 관한 대상 배치의 흐름도를 도시한 도면.
도 7은 실시예 6에 기재된 바와 같이 DEXA로 측정된 A) IGF-1 및 B) 몸통 지방의 TH9507 반응용량의 결과를 도시한 도면(도 7a에서 "ng/㎖"은 측정된 바와 같이 IGF-1의 ng/㎖을 나타낸다. 도 7b에서 "㎏"은 몸통지방의 감소를 나타내는 음의 값으로 몸통지방의 변화를 나타낸다. 도 7a와 도 7b에서, "무효약", "1 ㎎" 및 "2 ㎎"은 무효약, TH9507 1 ㎎, TH9507 2 ㎎ 각각의 투여에 해당한다. 이러한 결과는 평균(SD)이고, *=P<0.01 대 ANOVA사가 제조한 무효약)
실시예 1 : 약제 연구
이하의 연구에서 사용되는 화합물은 (헥세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2(또한 본 명세서에서 TH9507로 정의됨)이며, 이것은 헥세노일 부분, 즉 C6 측쇄가 n 말단의 Tyr 1에 고정된 인간 성장 호르몬 방출인자(hGRF)의 44개 아미노산 염기서열을 포함하는 합성 인간 성장호르몬 방출인자 유사체이다. (헥세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2 또는 TH9507은 이하의 구조를 갖는다.
Figure 112007036182999-pct00017
(헥세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2 은 미국 특허 US 제 5,861,379(아이베 등, 1999.01.19)에 기재된 방법을 통해 합성되었다.
TH9507의 시험관 내 반감기는 hGRF에 대한 0.56 시간에 비교하면 3 내지 8시간이다. 일일 1 및 2 ㎎ 용량은 젊은 성인(14)에 나타낸 생리학적 범위로 IGF-I이 증가하는 것을 나타낸다. TH9507의 안전성 형태는 일반적으로 양호하다. TH9507은 타입 Ⅱ DM이 있는 환자로 연구되었고, 일일 용량 최대 2 ㎎(15)를 투여했을 때 전체적인 글리세믹 대조구는 약화되지 않는 것으로 나타났다.
실시예 2 : 수면유지 불면증이 있는 대상에서 주간 불면증 개선을 위한 TH9507 투여
본 실시예는 수면유지 불면증을 나타내는 35 내지 50세의 환자의 불면증 매개변수에 대한 TH9507 2회 용량(0.1 ㎎ 및 1 ㎎)으로 14일간 투여의 효과를 나타낸다.
재료 및 방법
본 연구는 수면유지 불면증을 나타내는 82 명의 환자들을 수반하였다(여성 20명, 남성 62명, 평균연령 43.2 ± 5.4세). 환자들은 피츠버그 수면 질 지수(Pittsburgh Sleep Quality Index)(점수 ≥ 5), 수면유지 불면증에 대한 월터스 기준(Walters Criteria for Sleep Maintainance Insomina) 및 벡 척도(Beck Questionnaire)(점수 ≤ 17)를 기준으로 선택되었다. 주요한 배제 기준은 다른 주요한 수면 질환 및 본 연구를 시작하기 전 30일 동안 수면 또는 불면증에 영향을 미치는 임의의 제품의 사용이었다.
본 연구는 무작위 추출군, 이중 맹검군, 무효약 대조군, 병행군 및 연속 14일 동안 취침시간에 피하 주사로 투여된 일일 TH9507의 2회 용량(0.1 ㎎ 및 1 ㎎) 의 멀티센터 평가로 이루어져 있다. 불면증 및 아침의 상태를 평가하기 위해서, 환자들은 기준선 및 치료기간의 말기에 연속수행검사(Continuous Performance Test)(CPT)를 포함하는 인지 테스트의 베터리를 거쳤다.
CPT는 반응시 일관성 측정 및 장시간 처리 유지력으로써 문헌에 기재되었다(알레만 등, J Clin Endocrinol Metab 1999 84(2):471-475). 이 실험은 대상들이 문자 "A" 다음에 "X"가 이어지는 각 시간마다 스페이스바를 누를 것을 요구한다.
누락, 명령의 에러 및 정확한 반응의 평균반응시간이 분석되었다.
결과
처리군에 의한 인구통계적 특징은 이하의 표에 나타내었다.
처리군에 의한 인구통계적 (선별)데이터
무효약
N = 29		 0.1 ㎎
N = 26		 1 ㎎
N = 27		 P 값
연령
(평균±표준편차)		 44.0±5.8
(35-56)		 43.2±5.8
(34-60)		 42.3±4.5
(34-50)		 0.53
(F 테스트)
남성 21 19 22 0.68
여성 8 7 5 카이스퀘어 테스트
체중(㎏)
(평균±표준편차)		 78.0±14.3 78.2±12.4 79.3±15.3 0.94
(F 테스트)
도 1에 도시한 바와 같이, CPT의 평균 반응 시간은 무효약과 비교했을때 0.1 ㎎ 군에서 상당히 그리고 현저하게 감소되었다. 기준선과 9일 사이의 감소는 45.85 ms 였다(ANOVA 모델로 분석된 무효약군과 비교했을때 P는 0.023이다). 1 ㎎ 군에서는 상당한 효과가 관찰되지 않았다. 순환 IGF-1 및 IGFBP-3 수준은 무효약군과 비교했을때 1 ㎎군에서 2주째에 상당히 증가되었다(P < 0.0001, 기준선에서 변화한 ANOVA). 예상한 바와 같이, 0.1 ㎎ 군은 이러한 매개변수에 영향을 미치지 않았다(IGF-1 및 IGF-BP3 각각에 대해 P=0.07 및 P=0.99, 기준선에서 변화한 ANOVA 모델).
이전 연구에서 획득된 불면증에 대한 TH9507 효과의 추가 데이터는 도 2에 나타내었다. 본 연구에서, TH9507은 교차설계(cross－over design)시에 7일동안 매일 투여되었다. 본 연구는 노화 관련 수면 장해을 나타내는 50 내지 65세의 12명의 건강한 노인 대상을 수반하였다(피츠버그 수면 질 지수 점수는 3 내지 7이다). 치료기간의 말기에, 주간 불면증은 P300, 즉 경험관련 전위 시험(event-related potential test)로 분석된 바와 같이 TH9507 1 ㎎을 복용하는 대상에서 무효약군과 비교했을때 상당히 증가되었다. 무효약군과 1 ㎎ 군에서 관찰된 유발관련 전위(Evoked Related Potential)(P300)의 Pz 진폭에서 기준선과 9일째 사이의 변화는 이하, 즉 ANOVA 모델로 분석된 바와 같이 무효약군은 -15 %, 1 ㎎군은 +55 %, P = 0.0114이다.
양쪽 연구에서, TH9507의 안전성 형태는 불면증연구에서 1 ㎎군에서 관찰되는 주사부위의 높은 반응발생률을 제외하고, 무효약군의 안전성 형태와 비교할 만하다.
요약해 보면, 이러한 결과는 TH9507은 대상이 수면유지불면증일때 주간 불면증을 개선한다는 것을 증명하고, IGF-1에 의해 조절되는 것이 아닌, TH9507 작용의 정확한 기작을 유리하게 할 수 있다는 것을 증명한다. 데이터는 정신운동(psychomotor) 및 지각처리속도를 수반하는 인지테스트상의 hGRF를 이용하면서(Deijin JB 등, Psychoneuroendocrinology 1998 23(1):45-55), 바이티엘로 등이 연구한 것에 의해 뒷받침되고{Vitiello M.V.,등, Gerontologist 2002 40(Special Issue 1):39-N/A}, 손상된 인지기능이 있는 대상들에서 추가의 임상적 조사를 뒷받침할 수 있다.
실시예 3 : 노인을 대상으로한 감기 예방접종의 면역반응에 대한 TH9507 의 효과
본 실시예는 노인을 대상으로 한 감기 예방접종 검사 후의 면역 발견을 기재한다.
재료 및 방법
평균 연령 75세의 87 명 대상들은 이중맹검, 무작위 추출, 무효약 연구에 포함된다. TH9507 또는 무효약은 8주 동안 피하지방 주사로 일일 1 또는 2 ㎎의 용량으로 투여되었다. 추적 평가(Follow-up assessment)는 처리기간 말기 후에 12 주 동안 수행되었다. 4주째, 치료기간의 중기에, 대상들은 A/뉴 칼레도니아(New Caledonia)/20/99, A/파나마(Panama)/2007/99, B/빅토리아(Victoria)/504/2000 항원 각각 15 ㎍을 포함하는 상업적으로 입수가능한 캐나다산 감기 백신(Vaccine Fluviral? S/F. Shire, Montreal, Canada)를 복용하였다.
감기 특이성 증식 T 세포 반응 및 항체가(antidody titers)는 백신에 포함된 3개의 균주 각각으로 평가되었다. 증식 T세포 반응은 삼가 티미딘(3H)결합을 사용하는 미토젠 분석에 의해 평가되었고, 그 결과는 분석에 앞서 변형된 로그-베이스10(log-base 10)이었다. 항체가는 표준 적혈구응집(hemaglutination)억제 분석에 의해 결정되고 결과는 분석에 앞서 변형된 로그-베이스2(log-base 2)였다.
81명의 대상들이 프로토콜에 따라 연구를 마쳤다. 대상 인구 통계는 이하의 표에 나타내었다.
대상 인구통계
무효약 1 ㎎
TH9507		 2 ㎎
TH9507		 모두 P 값
연령(년) 75.9±6.5 74.9±6.1 73.2±4.4 74.6±5.8 0.21
총 N 29 29 29 187 0.96
여성 13 13 14 40
남성 16 16 15 47
BMI(㎏/m2) 27.4±5.8 26.9±4.2 29.2±6.0 27.8±5.4 0.26
연령 및 BMI에 관한 데이터를 평균 ± 표준편차로 나타내었다. 처리군 중 기준선 비교성은 ANOVA(연령, BMI) 또는 피어슨의 카이스퀘어 시험(성별)로 시험하였다.
결과
도 3에 나타낸 바와 같이, 처리 및 추적기간(0 주 내지 20 주) 모두를 포함하는 전체 연구 기간 동안 계산된 평균 AUC는 무효약군과 비교했을때 통계적으로 2 ㎎ 군 보다 높았다(파나마, P=0.03; 뉴칼레도니아, P=0.001; 빅토리아, P=0.02, 처리군 간의 차이점에 대한 짝방식 비교 및 전체 처리 중요성에 대한 ANCOVA 분석).
도 4에 도시한 바와 같이, TH9507의 투여는 무효약군과 비교했을때 빅토리아 항원에 대한 보호항체 수준에 이르는 환자의 비율을 증가시킨다. 이러한 관찰은 2 ㎎ 용량으로 통계적 중요성에 달하고, 처리기간과 처리종료 후에 최대 16주 동안 지속적인 효과를 나타내는 추적기간(6주: P=0.02; 8주: P=0.01; 12주: P=0.02; 16주: P=0.004; 20주: P=0.01, 처리군간 차이점에 대한 짝방식 비교 및 전체 처리 차이점에 대한 피어슨 카이스퀘어 시험) 동안 유의된다. 대상 퍼센티지의 통계적인 차이는 파나마와 뉴 칼레도니아 균주에서 관찰되지 않았다.
평균 IGF-1 값에서 용량관련 증가는 기준선과 비교했을때 양쪽 TH9507군에서 전체 처리 기간동안 관찰되었다. 값은 처리 종료 후에 기준선으로 돌아갔다.
부작용 발생률의 주요한 차이는 주사 부위에서 반응발생률의 용량관련 경향을 제외하고 처리군들 간에는 관찰되지 않았다.
요약하자면, 본 연구에서 관찰된 발견은 TH9507이 면역 지시에 치료적 전위를 갖는다는 것을 중요하게 나타낸다. 특히, 예방접종에 따른 T 림프구의 증식반응효과는 노인 및 HIV 감염에 따른 면역결핍 상태에서 바이러스 감염, 고용량 화학요법 또는 방사요법과 같은 세포 매개 면역 시스템이 저하되는 임상상태를 발현시키는데 유리하게 만든다.
실시예 4 : 소모/ 이화성 질환의 ThGRF 의 효과
본 실시예는 건강한 중년 남성의 IGF-1 수준를 순화시키는데 7일간 TH9507 투여의 효과를 나타낸다.
재료 및 방법
본 연구는 무작위 추출, 이중맹검, 무효약 대조 설계를 사용하고, 50 내지 60 세의 건강한 남성을 대상으로 수행되었다. 대상(군 당 8명)은 무효약, TH9507 0.5 ㎎, TH9507 1 ㎎ 또는 TH9507 2 ㎎과 함께 연속 7일간 1일 일회 S.C.가 주사되었다. 순환 IGF-1 수준는 1 내지 7일 간 측정되었다. 12 시간 GH 반응 및 TH9507 PK 형태는 1 내지 7일 동안 결정되었다.
결과
도 5에 나타낸 바와 같이, IGF-1은 8%(무효약), 37%(0.5 ㎎), 89%(1 ㎎) 및 106% (2 ㎎) 만큼 기준선 값 이상 증가하였는데, 즉 이러한 증가는 TH9507의 모든 3가지 용량에 대해 통계적으로 중요하다. 1 ㎎ 및 2 ㎎ 용량은 동일하게 강력하고, 젊은 성인에게 예측되는 최대 2배 IGF-1 수준를 유발하고(각각 286 ± 25 및 284 ± 55 ng/㎖), 대상은 400 ng/㎖ 이상의 수준를 나타내지 않았다. 정점지속(plateau)은 각각 1 ㎎ 및 2 ㎎ 용량에 대해 4일 및 6일째에 도달한다.
TH9507에 대한 GH 반응은 1일 및 2일 모두 빠르게 증가하였다. 이러한 증가는 0.5 ㎎ 및 1 ㎎ 용량(P<0.01) 사이의 용량에 의존하며, 1 ㎎ 및 2 ㎎ 용량에서도 유사하다. 프로락틴, ACTH, 코티솔, TSH, LH 또는 FSH의 상당한 변화는 TH9507 단일 또는 반복 처리 후에 관찰되지 않았다.
PK 분석은 Cmax 및 AUC 매개변수가 투여된 용량 작용에 따라 증가함을 나타내었다. TH9507의 반감기는 2 내지 5시간의 범위이다.
이러한 결과는 TH9507가 GH 분비 및 강력한 IGF-1 유발인자에 상당히 특이적이며, 소모/이화성 질환에 잠재적인 임상 효과를 제시하는 것을 분명히 나타낸다.
실시예 5 : 타입 2 당뇨병이 있는 환자의 비 HDL 콜레스테롤에 대한 GRF 의 효과
본 실시예는 당뇨병 인구의 비 HDL 콜레스테롤 준위에 대한 TH9507의 유리한 효과를 나타낸다.
재료 및 방법
이중 맹검 무효약 대조 연구는 안정한 항당뇨 치료(인슐린 26%)를 받고 있는 53명의 타입 Ⅱ 당뇨병 환자(연령= 61 ± 7[SD]; 여성 34%)를 대상으로 수행되었다. 환자는 무효약, TH9507 1 ㎎ 또는 2 ㎎ 각각의 일일 피하 투여받는 병행군에서 무작위 추출되었다.
결과
통계적으로 상당한 차이는 기준선(P=0.04)에서 평균 총 콜레스테롤 변화가 있는 3개의 처리군 중에서 12주째에 관찰되었다. 값은 무효약(+9.7 ± 22.6 ㎎/㎗; +5%) 및 1 ㎎ 군(+6.1 ± 16.2 ㎎/㎗; +3%)의 증가와 비교할 때, 2 ㎎ 군(-11.1 ± 21.9 ㎎/㎗; -6%)으로 감소하였다. 이러한 효과는 2 ㎎ 군의 평균 비 HDL 콜레스테롤 값(-10.1 ± 19.0 ㎎/㎗; -7%)의 감소 및 무효약(+6.8 ± 17.8 ㎎/㎗; +5%) 및 1 ㎎ 군(+3.8 ± 15.5 ㎎/㎗; +3%)의 증가를 수반한다.
통계적으로 상당한 차이는 경구 포도당 저항성 시험에 인슐린의 상대적인 반응에 대한 처리기간 동안 3개의 군에서는 관찰되지 않았다. 12주째에, 글리코실화된 헤모글로빈(HbAlc) 수준는 무효약 군에서는 감소, 1 ㎎ 군에서 감소, 2 ㎎ 군에서 무변화 경향을 나타내었다. 항당뇨 치료에서 임상 관련 변화는 3개의 처리군에서 유사한 발생률로 발생한다.
IGF-1 준위의 용량관련 증가는 처리기간의 말기에 관찰되었다.
요약하자면, 본 연구는 12주 동안 TH9507의 반복투여는 당뇨 대상의 전체 및 비 HDL-콜레스테롤 부분을 감소시키고, 포도당 조절을 손상시키지 않고 이러한 당뇨대상에게 안전하게 투여될 수 있음을 나타낸다. 이러한 효과는 지혈(blood lipid)에서 관찰되었고, 공지된 GH 증거의 지질분해특성은 내장 지방 축적관련 질환 치료에 대한 TH9507의 조사를 필요로 한다.
실시예 6 : HIV 감염 환자의 지질 형태, 체구성 및 생명 질에 대한 GRF 유사체의 효과
본 연구는 HIV 지방이상증과 관련하는 복부 지방 축적에 대한 TH9507의 효과를 조사한다.
설계: 무작위 추출, 무효약 조절, 멀티센터, 용량 범위(무효약, 1 ㎎ 또는 2 ㎎ SC QD), 병행군, 12 주간 연구
환자: 허리둘레(102 ㎝ ± 8[SD]) 및 허리/엉덩이(1.0 ± 0.1[SD])가 증가된 61명의 HIV 감염환자(BMI 28 ± 3[SD] ㎏/m2, 28% 당뇨 또는 포도당 내성)
측정: 체구성분은 DXA 및 복부 CT 스캔으로 평가되었고, IGF-I, 인슐린, 포도당, 지질, 골 전환, 면역 및 안전성 매개변수로 평가되었다.
결과: TH9507을 이용한 치료는 생리적 범위 내에서 혈청 IGF-1 준위에서 용량관련 증가를 초래한다[무효약의 평균(SD), 1 ㎎, 2 ㎎ 각각에 대해 8(32) ng/㎖, 87(67) ng/㎖, 123 (79) ng/㎖, 각각의 활성군 대 무효약의 변화에 대해 P < 0.01)]. 제중체중은 무효약과 비교했을 때 양쪽 처리군에서 상당히 증가하였다[각각 무효약, 1 ㎎, 2 ㎎ 군에 대해 -0.5(1.6) ㎏, 0.7(2.0) ㎏ 및 1.7(2.3) ㎏; 2 ㎎ 용량 대 무효약에 대해 P<0.01, 1 ㎎ 군 대 무효약에 대해 P<0.05]. 몸통지방은 팔다리 지방에 상당한 변화없이 무효약(각각 무효약, 1 ㎎, 2 ㎎ 군에 대해 0.8%, -4.6% 및 -9.2%; 2 ㎎ 대 무효약에 대해 P=0.01)과 비교해서 2 ㎎군에서 감소한다. 내장 지방은 2 ㎎ 군에서 대부분 감소하는 반면(각각 무효약, 1 ㎎, 2 ㎎군에 대해 4%, -3.6% 및 -15.7%; 2 ㎎ 군 내의 변화에 대해 P=0.03이지만 2 ㎎ 대 무효약은 P=NS), 피하지방은 보존되며 군 간에 또는 군 내에서 변화하지 않는다. VAT:SAT의 비는 무효약에 비교해서 양 처리군에서 상당히 개선하였다{-0.01(0.10), -0.23(0.47) 및 -0.14(0.18), 2 ㎎ 군 대 무효약에 대해 P<0.01 및 1 ㎎ 군 대 무효약에 대해 P<0.05)}. 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 대 HDL 비는 무효약과 비교해서 2 ㎎ 처리군에서 상당히 감소하였다. 처리는 빠른 포도당 또는 2시간 OGTT에 변화없이 일반적으로 잘 허용하였다.
결과:TH9507은 체구성분을 효과적으로 개선하고, HIV 지방이상증이 있는 환자에서 피하지방을 유지하면서, 내장 지방을 바람직하게 감소시킴으로써 줄기지방을 감소시킨다. TH9507은 포도당 수준, 심지어 손상된 포도당 불내증 또는 기준선에서 당뇨병을 가진 사람들의 포도당 수준를 증가시키지 않고, 지질 형태를 개선한다. 이러한 데이터는 TH9507, 즉 GRF 유사체는 HIV 지방이상증에 대한 유리한 치료전략일 수 있다고 제시한다.
방법
대상
88명의 대상은 2003년 5월 및 2003년 11월 사이에 선별되었다. 61명의 대상이 등록하였다. 등록대상은 HIV에 감염된 18 내지 65세의 남성 및 HIV 지방이상증 증후군의 일부로 고려되는 내장 지방축적이 있는 18세 이상의 비폐경 예성, 허리둘레가 95 ㎝ 이상의 남성 및 94 ㎝ 이상의 여성, 및 허리 대 엉덩이의 비가 0.94 이상의 남성 및 0.88 이상의 여성이었다. 본 발명자는 다음과 같은 사항이 있는 대상은 제외시켰는데, 사항은 BMI ≤ 20 ㎏/m2, CD4 세포수 ≤ 100 세포/㎣, 바이러스 부하(viral load) ≥ 10,000 복사체/㎖, 연구의 3개월 이내에 기회감염(opportunistic infection) 또는 HIV 관련 질병 병력, 남성 대상에서 프로스트레이트 암(prostrate cancer) 또는 PSA > 5 ng/ ㎖의 병력, 여성 대상에서 연구의 6개월 이내에 유방암 또는 이상 유방조영술(abnormal mammography)의 병력(이러한 시간의 범위 내에서 유방조영(mammogram) 없는 환자에 대해서 연구의 일부로서 수행되었다), 공지된 뇌하수체저하증(hypopituitarism) 또는 뇌하수체 수술(pituitary surgery), 방사선 또는 심각한 뇌 외상, 비치료 갑상샘저하증(hypothyroidism), 과거의 타입 I 당뇨(DM) 병력, 본 연구의 6 개월 이내에 과거에 GH 또는 GH 관련 제품, GH 실험제품, 또는 GH 시판제품의 사용, 본 연구의 60일 이내에 전신 스테로이드 투여 또는 메게스테롤 아세테이트(Megestrol acetate) 투여, 공복혈당(fasting glucose) > 150 ㎎/㎗, SGOT 또는 SGPT > 3x 정상 최대치, 크레아티닌 > 1.5x 정상 최대치, 또는 헤모글로빈 < 9 g/㎗이다. 또한 공지된 약, 알코올 의존성이 있거나 또는 30일 이내에 임상시험제로 또 다른 임상시험에 참여한 사람으로 이전의 6개월 이내에 테스토스테론 또는 에스트로겐을 복용한 대상은 본 연구에서 제외되었다. 모든 대상은 등록 전 8주 동안 안정한 항레트로바이러스성 요법(antiretroviral regimen)받는 것이 요구되었다. 치료를 저하시키는 지질을 복용하는 대상은 등록 전 3 개월 동안 안정한 요법이 요구되었다. 대상은 항당뇨치료를 시작하거나, 10일 이상의 전신 코르티코스테로이드를 사용하거나 또는 연구 동안 에스트로젠 또는 테스토스테론 제조의 시작이 허용되지 않는다.
연구 절차
대상은 적합성을 결정하기 위하여 선별 관찰을 거쳤다. 모든 대상은 본 연구의 참여자에게 동의서를 제출하였고, 본 연구는 각각의 참여 부위를 임상시험심사위원회(Institution Review Board)에 승인받았다. BMI, 인체계측(Anthropometic measurements), TSH 및 프로락틴이 수행되었다. 바이러스 부하 및 CD4 계수가 본 연구의 8 주 이내에 이전에 수행되지 않았다면 수행하였다. PSA는 남성 대상으로 수행되었고 임신 시험은 여성 대상으로 수행되었다. 또한 유방조영술이 본 연구의 6 개월 이내에 이전에 수행되지 않았다면, 여성을 대상으로 수행하였다.
기준선 관찰로, 인체계측이 획득되었다. 총 제중 체중 및 지방량 뿐만 아니라 몸통 및 팔다리의 국소 지방량이 DEXA에 의해 평가되었다.
복부 피하 및 내장 지방 영역 및 VAT 대 SAT의 비는 L4-L5에서 단면 CT로 측정되었다. 인슐린 유사 성장인자-I, 포도당, 인슐린, 지질 형태(콜레스테롤, HDL, LDL, 트리글리세라이드, 비 HDL, 콜레스테롤 대 HDL의 비), 유리지방산, HbAlC, IGFBP-3 및 골 표지자(혈청 오스테오칼신 및 NTX-1), CD4, 바이러스 부하 및 여성을 대상으로 임신시험을 포함하는 생화학적 매개변수는 공복상태에서 측정되었다. 또한, 인슐린 및 75 g 표준 포도당검사에 반응하는 포도당이 측정되고, 생명 척도(life questionaire)의 질이 투여되었다.
기준선 평가가 완료된 후에, 대상은 세개의 군, 즉 무효약, 1 ㎎ TH9507 또는 2 ㎎ TH9507 중 어느 하나를 동등하게 무작위 추출되었다. 무작위 추출은 블록 크기(block size)가 3인 치환블록 알고리즘을 사용하는 독자적인 컨설팅회사에 의해 수행되었고, 비맹검까지 테라테크놀로지 질 보증부(Theratechnologies Quality Assurance Department)에서 보증받았다. 대상은 치료 위임시에 성별을 분류하였다. 치료위임은 조사자와 환자로 맹검되었다. 활성 약 및 무효약(만니톨)은 각각 재료 1.1 ㎎을 포함하는 동일한 형태의 유리병에 감압동결건조 분말로서 제공된다. 각각의 유리병은 주입 바로 직전에 멸균수를 타서 원래대로 되게 한다. 환자는 거의 0900 h에 각각의 AM에 주사하도록 지시받는다.
대상은 부작용 발생과 순응도를 평가하기 위해서 1 주째에 안전성을 관찰에 응하였다. 대상은 2 주째에 체중, 인체계측, 지질형태, 유리지방산, IGFB-1, IGFBP-3, 포도당, 부작용 및 순응도 측정에 응하였다. 대상은 기준선에 동일한 6 주째에 관찰과 순응도 및 부작용을 측정하기 위해서 9 주째에 측정에 응하였다. 대상은 12 주째에 지난 연구 관찰, 또는 기준선 관찰에 동일한 초기 종료시에 가능하다면 언제든지 응한다.
연구 약
TH9507은 상기 기재한 바와 같이 본 연구에서 사용되었다.
방법
생화학 지수
임상 실험실 시험은 중앙 실험실에서 수행되었다. 혈청 IGF-1은 감수성이 10 ng/㎖인 Esoterix RIA 킷트(Esoterix Inc., Calabasas Hill, CA)를 사용하는 산-에탄올 추출 후에 측정되었다. 인트라- 및 인트라 분석 변이계수는 각각 4.6 내지 20% 및 9 내지 10% 였다. 혈청 IGFBP-3은 감수성이 0.3 ㎎/㎖인 Esoterix RIA 킷트(Esoterix Inc., Calabasas Hill, CA)를 사용하여 측정되었다. 인트라 및 인트라분석 변이계수는 각각 5.1 내지 13% 및 5.5 내지 17% 였다. HDL, LDL, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 FFA는 효소색도분석(enzymatic colorimetric assay)에 의해 측정되었다. 포도당은 엔지매트릭 시험(enzymatric test)(Gluco-quant?, Roche diagnostics, Indianapolis, IN)으로 측정하였다. HbAlc는 크래마토그래피로 측정하였다. PSA는 Hybritech?PSA 시험(Beckman Coulter, Mississauga, Canada)를 사용하여 측정하였다. TSH는 미세입자 효소 면역분석(AxSYM hTSH Ⅱ, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)으로 측정하였다. NTX(타입 I 콜라겐의 N-말단 텔로펩타이드; 골 재흡수 표지자)는 상업적으로 입수가능한 킷트를 사용하는 엘리자(ELISA)(OsteomarkTM, Ostex International INc., Seattle, WA)로 측정하였다. 오스테오칼신은 상업적으로 입수가능한 효소면역분석 킷트(MetraTM 오스테오칼신, Quidel Corporation, San Diego, CA)를 사용하여 측정하였다. CD4 및 바이러스 부하는 일반 방법론으로 개별적인 실험실에서 수행되었다.
HOMA는 이하의 식으로 계산되었다.
Figure 112007036182999-pct00018
체 구성분
전신 및 국소적 DEXA{이중 에너지 X-레이 흡수법(Dual energy X-ray absorptiometry)} 및 단면 복부 CT 스캔은 미리 계획된 프로토콜을 기초로한 개별적인 연구 부위에서 수행되었고 교차부위를 표준화하였다. 디지털 영상은 치료 위임의 지식이 없는 독립적인 전문가에 의한 분석을 위해, 중앙판독센터인 세인트 루크스 루즈벨트 병원으로 보내졌다. 각각의 부위는 체구성 데이터를 획득시에 따르는 절차 메뉴얼이 주어지고 적당한 기법으로 증명되었다. CT 스캔에 대해, 매개변수는 이하와 같이, 즉 튜브 전압이 120 ㎸, 튜브 전류가 250 ㎃, 노출이 375 mAs, 기판(matrix)이 512 × 512로 표준화되었다. DEOV는 시야 영역으로 전체 슬라이스(slice)가 포함되도록 배치되었다. DEXA 스캔을 위해서, 전신 스캔은 제중체중, 총지방량 및 상기에 기재된 바와 같이 몸통 및 팔다리의 국소지방량(16)의 분석으로 수행되었다. 분석 후에 상기 데이터는 데이터 관리 센터로 전달되고 연구 데이터베이스에 결합되었다.
통계
체구성분 종료점은 DEXA와 VAT와 CT 스캔으로 측정한 VAT 대 SAT에 의한 몸통지방 및 몸통 대 팔다리 지방의 비를 포함하였다. 다른 종료점은 IGF-1, 지질 매개변수, 포도당 및 인슐린, CD4, 바이러스 부하, 골 표지자 및 생명의 질을 포함하였다. 20명의 환자/군의 표본 크기는 인트라군 분석에서 10% 이상의 통계상 상당한 변화를 측정하도록 계획되었다. 계획된 탈락률은 25%이므로 60명의 환자가 본 연구에 등록되었다. 기준선 데이터는 계속 변수에 대한 ANOVA 및 분류 변수에 대한 카이스퀘어 시험(Chi-Square test)를 기초로 한 F 시험에 의한 군들 사이에서 비교되었다. 군들 사이의 시간경과 변화는 ANOVA 또는 카이스퀘어 시험으로 비교되었다. 적합할 경우, 데이터는 분석 전에 변형되어 정렬되었다. 각 군 내의 변화는 T 시험에 의해 측정되었다. ITT(치료계획, intent to treat) 명수는 연구 치료의 적어도 한개 용량을 복용하는 모든 대상들로 정의된다. 상세한 통계치 및 모든 효험을 위한 분석 및 안전성 분석은 ITT 명수로 수행되었다. 연구의 말기, 12주째에, 데이터는 체구성분의 변화를 계산하기 위해서 사용되었다. 생화학적 지수에 대해, 최종적인 이용가능한 관찰은 변화를 관찰하는데 사용되었다. 누락 데이터에 대한 전가(imputation)는 수행되지 않았다. 체구성분에 대해, 연구데이터의 종료는 변화를 계산하는데 사용된다. 중간분석은 수행되지 않았다. 결과는 다르게 기재되지 않는다면 평균(SD)이다. 모든 통계적인 시험은 0.05의 두 측면을 가진 타입 I 에러 수준로 수행되었다.
결과
61명의 대상은 무효약에 21명, TH9507 1 ㎎에 19명 및 TH9507 2 ㎎에 21명을 무작위 추출하였다. 다섯명의 대상은 79% 완성률에 대해 무효약, TH9507 1 ㎎에 2명 및 TH9507 2 ㎎에 6명이 중지되었다. 도 6에 환자배치와 흐름도를 나타낸다.
세개의 연구 군에 대해 기준선 인구통계를 표 3에 나타낸다. 기준선에서 상당한 효과는 항레트로바이러스 치료의 사용을 포함하는 것을 제외한 군 사이에서는 나타내지 않았다. 당뇨병이 있는 환자의 퍼센티지(공복혈당 ≥7.0 m㏖/ℓ 또는 2h-포도당 ≥ 11.1 m㏖/ℓ) 및 손상된 포도당 저항성(6.1 m㏖/ℓ≤ 공복혈당 ≤ 6.9 m㏖/ℓ 또는 7.8 m㏖/ℓ ≤ 2h-포도당 < 11.1 m㏖/ℓ)은 군 사이에서 차이를 나타내지 않았다. 전체 연구군 중에서, 대상 23%가 IGT를 나타내었고 기준선에서 대상 5%가 당뇨병을 나타내었다.
기준선 특징
무효약 1 ㎎ 2 ㎎ P
연령 46.1(7.4) 46.5(6.4) 44.6(7.1) 0.64
성별(남성/여성) 18/3 18/1 18/3 NA
인종
(코카시안/기타)		 18/3 15/4 17/4 0.84
BMI 28.9(2.7) 28.0(3.2) 27.3(4.1) 0.30
WHR 1.0(0.1) 1.0(0.1) 1.0(0.1) 0.65
WC 103.4(8.0) 100.3(6.1) 100.7(9.1) 0.40
IGT-당뇨 7 4 6 NA
데이터는 평균(SD)이다. BMI{체중지수(body-mass index)}, WHR{허리 대 엉덩이 비(waist/hip ratio)}, WC{허리둘레(waist circumference)}
체구성분
제중체중은 무효약에 비교해서 양쪽 처리군에서 증가하였다[무효약, 1 ㎎, 및 2 ㎎ 각각에 대한 평균 -0.5(1.6)㎏, 0.7(2.0)㎏ 및 1.7(2.3)㎏, 2 ㎎ 대 무효약의 변화에 대해 P < 0.01, 1 ㎎ 대 무효약의 변화에 대해 P < 0.05, 표 3]. 총지방량은 무효약에 비교해서 2 ㎎군에서 감소하였다[무효약, 1 ㎎, 및 2 ㎎ 각각에 대해 0.3(1.7) ㎏, -0.4(1.8) ㎏, 및 -1.4(2.0) ㎏, 2 ㎎ 군 대 무효약에 대해 P=0.01]. 몸통지방은 무효약과 비교해서 2 ㎎ 군에서 감소하였다(무효약, 1 ㎎, 및 2 ㎎ 각각에 대해 0.8%, -4.6% 및 -9.2%, 2 ㎎ 군 대 무효약에 대해 P=0.01)(도 2). VAT는 2 ㎎ 군에서 더 감소하는 경향이 있다(무효약, 1 ㎎, 및 2 ㎎ 각각에 대해 15.4%, -3.6% 및 -15.7%), (2 ㎎ 군 대 무효약의 비교에 대해 P=NS, 2 ㎎ 군 내의 변화에대해 P=0.03). SAT는 군들 내에서는 상당한 변화를 나타내지 않았고, VAT:SAT의 비는 무효약과 비교한 처리군에서 더 감소하였다[0.01(0.10), -0.23(0.47), -0.14(0.18)](표 2)(2 ㎎ 대 무효약에 대해 P < 0.01, 및 1 ㎎ 대 무효약에 대해 P=0.04).
생화학적 지수
IGF-1은 무효약과 비교해서 1 ㎎ 및 2 ㎎ 용량로 상당히 증가하였다[무효약, 1 ㎎ 및 2 ㎎ 각각에 대해 18(32) ng/㎖, 87(67) ng/㎖, 123(79) ng/㎖, 각각의 활성군 대 무효약에 대해 P < 0.01](도 3). 트리글리세라이드 수준는 무효약에 비교해서 2㎎ 군에서 감소하였고{무효약, 1 ㎎ 및 2 ㎎ 각각에 대해 최종관찰 값으로 -0.2(1.3), -0.9(4.2), -0.9(1.2), P < 0.05} 콜레스테롤 대 HDL의 비는 무효약과 비교해서 양쪽 처리군에서 개선하였다{무효약, 1 ㎎ 및 2 ㎎ 각각에 대해 최종관찰 값으로 0.3(1.1), -0.3(0.7), -0.3(0.6), P < 0.05}.
삭제
공복 혈당 및 120분 혈당의 변화는 처리군 사이 또는 처리군 내에서 현저하지 않았다.
골 표지자
오스테로칼신은 2 ㎎ 군 내에서 상당히 증가한 반면, NTX로의 변화는 나타내지 않았다(표 4).
Figure 112007036182999-pct00019
Figure 112007036182999-pct00020
생명의 질
생명 척도의 건강관련 질(PLC, Quality of Life Profile for the Chronocally Ill)은 일일 무효약 또는 TH9507 1 ㎎ 또는 2 ㎎ s.c.를 복용하는 무작위 추출된 61명의 환자들에 자가 투여되었다. PLC 척도는 세계 보건의 6개 규모를 평가하는 일반적이고 비 특이적인 부분 뿐만 아니라 증가된 복부 치수, 복부팽창, 긴장도 및 통증, 뿐만 아니라 설사, 분명한 안색변화, 분명한 신체변화 및 HIV가 양성인 사람으로 인식되는 느낌을 포함하였다.
연구 명수는 남성 54 명과 여성 7명을 포함하였다. 기준선 평균연령은 46 ±7[SD], BMI 28 ± 3[SD]㎏/m2, WC 102 ㎝ ± 8[SD] 및 WHR 1.0 ± 0.1[SD]이었다. 군들 간에 상당한 차이는 PLC의 주요한 부분의 서브스케일(subscale)에 대해 나타나지 않았다. 경미한 변화는 양성 상태에서 처리군 내에서 관찰되었지만, 사회적인 복지점수는 임상적으로 중요하게 고려되지 않았다. 임상적으로 상당한 개선은 증가된 복부치수(무효약: -0.13, 1 ㎎: -0.93, P=0.06 대 기준선; 2 ㎎:-1.19, P<0.05 대기준선, NS 대 무효약) 및 팽창 점수(무효약:0.56, 1 ㎎:-0.50, 2 ㎎: -0.69, P<0.05 대 무효약)에 기재하였다. 복부 통증의 개선은 긴장도(P=0.07 대 기준선, NS 대 무효약) 개선에 대한 경향에 따라 1 ㎎ 만(P < 0.05 대 기준선, NS 대 무효약)이 관찰되었다. 다른 질환의 특이적 사항은 상당한 변화를 나타내지 않았다.
이러한 데이터는 TH9507, 즉 GRF 유사체의 투여는 복부지방이 축적된 HIV 환자의 증가된 복부 치수 및 이에 관련한 항목에 관한 QOL을 개선시키며, 이러한 것은 대상 명수에서 관찰된 줄기 및 복부지방의 감소와 일치하는 것을 나타낸다.
AE's 및 종료
종료율은 군들 간에 차이가 없었다(무효약, 1 ㎎ 및 2 ㎎ 각각에 대해 24%, 11%, 29%). 무효약군에서 대상 1명(관절염), 1 ㎎ 군에서 무(none) 대상 및 2 ㎎ 군에서 3명(발진, 관절통, 감각이상)이 처리 종료에 이르는 AE's를 경험하였다. 심각한 AE's는 무효약군에서 6 %, 1 ㎎군에서 13 %, 2 ㎎군에서 10 %로 보고되었다. 근골격의 AE's, 예를 들어 통증 및 관절통은 무효약군, 1 ㎎군, 2 ㎎군에서 각각 환자에 대해 24%, 26% 및 29%로 기록되었다. 수근관증후군(carpal tunnel syndrome)은 어떤 환자에도 기록되지 않았다. 부종 및/또는 상피세포 팽창은 단지 2 ㎎군에서만 1명의 환자가 기록되었다. 두통 및/또는 감각이상은 무효약군, 1 ㎎군, 2 ㎎군에서 각각 환자의 19%, 32% 및 52%로 기록되었다. 혈압 및 심장박동수는 군들간에 또는 군들 내에서 변화하지 않았다. 무효약군 1명의 환자는 부작용에 관련한 연구에서 선발된 2 ㎎군 중 3명과 비교하였다. 헤모글로빈, WBC, LFT's 및 크레아티닌을 포함하는 안전성 실험값은 군들 사이에서 차이를 나타내지 않았다(데이터 미기재). CPK는 무효약군(19 %)과 비교해서 1 ㎎(47 %) 및 2 ㎎ 처리된 환자(38 %)의 더 높은 퍼센티지로 증가하였으나, 이러한 변화는 작고 군들 간에 비정상적인 CPK 값의 더 높은 비율을 초래하지 않는다. 항-TH9507 항체는 임의의 환자에서 12주 이후에 탐지되지 않았다. CD4 계수 및 바이러스 부하는 변하지 않았다.
이러한 연구에서 GRF 유사체를 이용하는 결과의 일부는 HIV 지방이상증이 있는 남성에 대한 최근 공개된 논문에서 GHRH 1-29에 반응하는 것으로 보여지고, 여기서 팔다리 지방 또는 피하지방이 아닌 줄기지방은 GH(13)의 생리학적 증가에 반응하여 감소하는 것과 비교할 만하다. 현재 연구는 남성 및 여성을 포함하는 환자의 큰 군에서 코우티가 등의 발견을 연장하는 것이며, 하루에 2회 이상 투여된 신규한 1-44 아미노산 GRF 유사체의 선별된 용량을 사용한다. 2 용량 이하가 IGF-I을 상당히 감소시킨다 할지라도, 이것은 몸통 지방의 상당한 감소를 초래하지 않으며, 줄기지방을 감소시키기에 필수적인 IGF-1의 역치가 증가할 수 있다고 제안한다. 또한 내장 지방은 2 ㎎ 군 내에서 3 개월 동안 15% 이상 정도 상당히 감소하였다. 중요한 것으로, 퍼센티지 기초에 대한 이러한 변화의 크기는 GH(9)의 약리학적 용량으로 보여지는 것과 동등하며, 이러한 전략은 GH의 생리학적 증가와 관련한 일반적인 부작용의 부족으로 인하여 매우 효과적이고 잠재적으로 매우 유용하다는 것을 제시한다.
줄기지방을 감소시킬 뿐만 아니라, GRF 2 ㎎ 용량은 트리글리세라이드 수준 및 콜레스테롤 대 HDL 비를 상당히 개선시켰다. 이것은 HIV 지방이상증(17, 18)에 대한 다른 치료전략에서는 보이지 않는 GRF 유사체의 상당한 이점이다. 트리글리세라이드에 대한 유사한 유리한 효과는 코텔러 등이 보고한 연구에서 GH의 높은 용량은 아니지만 격일로 낮아지는 것을 나타낸다. 성장 호르몬은 GH 결핍 환자 및 이와는 다른 복부 비만(19, 20)이 있는 건강한 남성의 콜레스테롤와 트리글리세라이드의 수준를 감소시키는 것으로 나타났다.
종합해 보면, 본 발명의 데이터는 TH9507을 이용한 치료는 HIV 지방이상증이 있는 이상지혈 및 복부 비만 환자의 개선된 지질 형태를 초래한다.
GH 사용 또는 HIV 지방이상증에 관련한 전략에 관한 중요한 사항은 포도당 조절이다. HIV 지방이상증이 있는 환자는 종종 인슐린 저항성이 있고, ⅓ 이상의 상당한 퍼센티지가 약화된 포도당 저항성(3)을 가질 수 있다. 이러한 연구에서, 심지어 2 ㎎의 높은 용량에도, 공복혈당 또는 표준 GTT에 반응하는 2 시간째 혈당에는 상당한 차이가 없었고, HbAIc의 증가도 없었다.
또한 TH9507은 본 연구에서 다른 효과와 관련되었다. 오스테오칼신, 즉 골형성 표지자는 2 ㎎ 군 내에서 증가하는 반면, NTX, 즉 골 재흡수 표지자는 골 전환에 대한 순 양성 효과를 나타내지 않는다. 감소된 골 밀도는 HIV 질환이 있는 환자 및 지방이상증이 있는 환자, 반대로 내장 및 줄기 지방증(25, 26)과 관련하는 환자에서 기재되었다. 성장 호르몬이 골 형성(27)을 자극한다는 것을 이미 공지되어 있다. 그러므로 GH 분비에 대한 상대적 감소는 GH의 생리학적 증가가 TH9507의 부가적인 이익이기 때문에, 지방이상증이 있는 일부의 환자의 감소된 골밀도 및 골 형성에 대한 긍정적인 효과에 기인할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 구체적인 실시예와 관련하여 기재되면서, 본 발명은 본 발명이 속하는 기술분야 내의 공지 또는 통상 실시 내에 있는 것 및 상기에 기재된 필수적인 특징을 응용할 수 있는 것, 및 첨부된 청구항의 범위에 따르므로써 추가의 변경이 가능하고 이러한 응용은 임의의 변화, 사용, 일반적으로 본 발명의 원 리를 따르고 본 발명으로 부터 개시를 포함하는 본 발명의 개조를 포함하도록 의도되는 것으로 이해할 것이다.
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상기에서 상세히 설명한 바와 같이 본 발명은 GH 방출인자(GH releasing factor: GRF) 및 그의 유사체과 같은 성장 호르몬 분비 촉진물질 및 그의 용도에 사용된다.
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Claims (157)

  1. 지질 매개변수와 관련한 질환 치료용 약제학적 조성물이며,
    SEQ ID NO:7을 갖는 (헤세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
    Figure 112012039563205-pct00084
    상기 지질 매개변수와 관련한 질환 치료의 대상에서의 포도당 조절을 크게 손상시키지 않고,
    상기 지질 매개변수가 ⒜ 콜레스테롤; ⒝ 비-HDL 콜레스테롤; ⒞ 트리글리세라이드; ⒟ 총 콜레스테롤 대 HDL 콜레스테롤 비율; 및 ⒠ ⒜ 내지 ⒟의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 (헤세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2 가 0.0001mg 내지 2 mg의 용량으로 투여되고,
    상기 질환이 지방이상증(lipodystrophy), 지방비후증(lipohypertrophy), 비만, 이상지혈증(dyslipidemia), 고중성지방혈증 및 증후군 X 로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 지질 매개변수에 관련한 질환 치료용 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
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  5. 제1항에 있어서,
    상기 지방이상증이 HIV-연관 지방이상증인 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 질환 치료의 대상이 당뇨병, 포도당 불내증 및 인슐린 저항성으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 또한 겪고 있는 것인 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    상기 (헤세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2 가 2 ㎎의 용량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 (헤세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2 가 정맥, 경구, 경피, 피하, 점막, 근육내, 비강내, 허파내, 비경구, 창자내 및 국소로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의해 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 (헤세노일 트랜스-3)hGRF(1-44)NH2 가 피하 경로를 통해 투여되는 것인 약제학적 조성물.
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