JP2612123B2 - ステロイド性グリコシドの製造方法 - Google Patents
ステロイド性グリコシドの製造方法Info
- Publication number
- JP2612123B2 JP2612123B2 JP3503078A JP50307891A JP2612123B2 JP 2612123 B2 JP2612123 B2 JP 2612123B2 JP 3503078 A JP3503078 A JP 3503078A JP 50307891 A JP50307891 A JP 50307891A JP 2612123 B2 JP2612123 B2 JP 2612123B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glycosides
- activity
- pyranoside
- novel
- glycosylation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J17/005—Glycosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、分子状ヨウ素を用いることを特徴とするス
テロイド性グリコシドの製造方法に関する。
テロイド性グリコシドの製造方法に関する。
発明の背景 アルコールまたはフェノールのグリコシル化、特にヒ
ドロキシ−ステロイドのグリコシル化はそれ自体既知で
ある。しかしながら、グリコシル化は、例えばChemical
Abstracts,105巻、1986年、172882sに記載されている
ように、望ましくないオルトエステルを生成することが
よくある。好ましくないオルトエステルの含有量を低減
する方法は、Chemical Abstracts,104巻、1986年、2251
1g（Liebigs Ann.Chem.,1986年、717〜733頁）に開示さ
れているが、この方法でもオルトエステルの形成は完全
には回避されず、更に、この方法はピバロイルグルコピ
ラノシルブロミドを使用しなければならない（このピバ
ロイル基はオルトエステルの形成を抑制する保護基とし
て働く）。グリコシドとステロイドとの反応は、酸化銀
または炭酸銀触媒によって進行する。
ドロキシ−ステロイドのグリコシル化はそれ自体既知で
ある。しかしながら、グリコシル化は、例えばChemical
Abstracts,105巻、1986年、172882sに記載されている
ように、望ましくないオルトエステルを生成することが
よくある。好ましくないオルトエステルの含有量を低減
する方法は、Chemical Abstracts,104巻、1986年、2251
1g（Liebigs Ann.Chem.,1986年、717〜733頁）に開示さ
れているが、この方法でもオルトエステルの形成は完全
には回避されず、更に、この方法はピバロイルグルコピ
ラノシルブロミドを使用しなければならない（このピバ
ロイル基はオルトエステルの形成を抑制する保護基とし
て働く）。グリコシドとステロイドとの反応は、酸化銀
または炭酸銀触媒によって進行する。
ステロイド、特にコレステロールのグリコシル化に普
通に用いられるα−ハロゲン−テトラアセチルグリコー
スの使用は、Ag2O、Ag2CO3、PbCO3、Hg（CN）２などの
高価なまたは毒性のある反応触媒を使用する必要があ
り、そしてこれらは大規模にその技術の応用を行うこと
を阻害することがよくある。更に、このグリコシル化法
は一般的に多段階工程から成っており、これによっても
好ましくないα−およびβ−グリコシル化を生じる。
通に用いられるα−ハロゲン−テトラアセチルグリコー
スの使用は、Ag2O、Ag2CO3、PbCO3、Hg（CN）２などの
高価なまたは毒性のある反応触媒を使用する必要があ
り、そしてこれらは大規模にその技術の応用を行うこと
を阻害することがよくある。更に、このグリコシル化法
は一般的に多段階工程から成っており、これによっても
好ましくないα−およびβ−グリコシル化を生じる。
本発明は、薬理学的用途に新規なグリコシド、特にス
テロイド性グリコシドを提供する課題を解決する。この
グリコシル化は、既知の出発物質が用いられ、窒素ガス
気流および／または低温度のような費用のかかる実験室
的方法なしに一段階で進行し、そしてハロゲン化グリコ
シドおよび毒性のある触媒、例えばAg2O、Ag2CO3、PbCO
3、Hg（CN）２などの使用を避け、かつオルトエステル
の形成も回避される。
テロイド性グリコシドを提供する課題を解決する。この
グリコシル化は、既知の出発物質が用いられ、窒素ガス
気流および／または低温度のような費用のかかる実験室
的方法なしに一段階で進行し、そしてハロゲン化グリコ
シドおよび毒性のある触媒、例えばAg2O、Ag2CO3、PbCO
3、Hg（CN）２などの使用を避け、かつオルトエステル
の形成も回避される。
発明の要約 驚くべきことに、アルコール類、フェノール類および
好ましくはヒドロキシステロイド類（これらのヒドロキ
システロイドはアルコール類とステロイド性フェノール
類からなる群より選ばれる部類のものと理解されるもの
である）からなる群より選ばれる部類のものを、触媒と
して分子状ヨウ素の存在下に一段階でグリコシド性ビニ
ルエーテルと反応させて高収率でグリコシドを提供でき
ることが見出された。したがって、この反応段階では高
価な毒性試薬が不要である。さらに、この方法で得られ
るあるステロイド性グリコシドは高い効能の薬剤、特に
制ガン剤として、老人医療において、また鎮静剤および
／もしくは機能向上剤として使用できることが見出され
た。ガン疾患、老人性疾患、機能亢進病期および虚弱病
期からなる群より選ばれる少なくとも１種の症状の治療
方法は、式 で示される化合物の薬学上の有効量をガン疾患、老人性
疾患、機能亢進病期および虚弱病期に苦しむ患者に投与
することを含んでなる。
好ましくはヒドロキシステロイド類（これらのヒドロキ
システロイドはアルコール類とステロイド性フェノール
類からなる群より選ばれる部類のものと理解されるもの
である）からなる群より選ばれる部類のものを、触媒と
して分子状ヨウ素の存在下に一段階でグリコシド性ビニ
ルエーテルと反応させて高収率でグリコシドを提供でき
ることが見出された。したがって、この反応段階では高
価な毒性試薬が不要である。さらに、この方法で得られ
るあるステロイド性グリコシドは高い効能の薬剤、特に
制ガン剤として、老人医療において、また鎮静剤および
／もしくは機能向上剤として使用できることが見出され
た。ガン疾患、老人性疾患、機能亢進病期および虚弱病
期からなる群より選ばれる少なくとも１種の症状の治療
方法は、式 で示される化合物の薬学上の有効量をガン疾患、老人性
疾患、機能亢進病期および虚弱病期に苦しむ患者に投与
することを含んでなる。
本発明の好ましい実施例に関して、添付の図面におい
て、 第１図は、実施例１の反応に用いられるグリカールの
赤外吸収スペクトルであり、 第２図は、実施例１のグリコシル化生成物の赤外吸収
スペクトルであり、 第３図は、実施例１の同じグリコシル化生成物のNMR
スペクトルであり、 第４図および第５図は、それぞれ実施例２のケトン生
成物のIR−スペクトルおよびNMR−スペクトルであり、 第６図および第７図は、それぞれ実施例３の７β−OH
コレステロール生成物のIR−スペクトルおよびNMR−ス
ペクトルであり、 第８図は、細胞培養液中の７β−OHコレステロールの
選択された濃度による腫瘍細胞の増殖阻害を示すプロッ
トである。
て、 第１図は、実施例１の反応に用いられるグリカールの
赤外吸収スペクトルであり、 第２図は、実施例１のグリコシル化生成物の赤外吸収
スペクトルであり、 第３図は、実施例１の同じグリコシル化生成物のNMR
スペクトルであり、 第４図および第５図は、それぞれ実施例２のケトン生
成物のIR−スペクトルおよびNMR−スペクトルであり、 第６図および第７図は、それぞれ実施例３の７β−OH
コレステロール生成物のIR−スペクトルおよびNMR−ス
ペクトルであり、 第８図は、細胞培養液中の７β−OHコレステロールの
選択された濃度による腫瘍細胞の増殖阻害を示すプロッ
トである。
発明の詳細な記述 本発明の方法の一つの好ましい態様によれば、オキシ
ステリル化合物、好ましくは３β−オールステロール化
合物、更に好ましくはコレステロールのようなΔ５−３
β−オールステロイド化合物（例えばΔ５−コレスタン
−３β−オール）を、触媒としての分子状ヨウ素の存在
下にて不活性溶媒中で3,4,6−トリ−Ｏ−アシル−Ｄ−
グルカールと反応させてグリコシル化する。反応は、一
段階で、且つ高収率で行われる。したがって、C4,C6−
アシル基によって極度に障害を受けて不活性な二重結合
が分子のグリコシドの部分のC2〜C3の間に導入され、こ
れによってペルヒドロ−シクロペンタノ−フェナントレ
ン骨格のΔ５二重結合は変化せずに残る。
ステリル化合物、好ましくは３β−オールステロール化
合物、更に好ましくはコレステロールのようなΔ５−３
β−オールステロイド化合物（例えばΔ５−コレスタン
−３β−オール）を、触媒としての分子状ヨウ素の存在
下にて不活性溶媒中で3,4,6−トリ−Ｏ−アシル−Ｄ−
グルカールと反応させてグリコシル化する。反応は、一
段階で、且つ高収率で行われる。したがって、C4,C6−
アシル基によって極度に障害を受けて不活性な二重結合
が分子のグリコシドの部分のC2〜C3の間に導入され、こ
れによってペルヒドロ−シクロペンタノ−フェナントレ
ン骨格のΔ５二重結合は変化せずに残る。
更に、本発明の方法によれば、中間体として得られる
不飽和のグリコシドの官能性コレステロール誘導体への
反応が行われる。官能基は、不飽和アセトグリコシドの
ペルヒドロ−シクロペンタノール−フェナントレン骨格
中に導入することができ、こうしてアセトグリコシドの
α−結合が同時にフェナントレン骨格のC3の元のOH基の
保護基として機能する。
不飽和のグリコシドの官能性コレステロール誘導体への
反応が行われる。官能基は、不飽和アセトグリコシドの
ペルヒドロ−シクロペンタノール−フェナントレン骨格
中に導入することができ、こうしてアセトグリコシドの
α−結合が同時にフェナントレン骨格のC3の元のOH基の
保護基として機能する。
S.SiggiaとR.L.EdsbergのInd.Eng.Chem.Anal.,20,762
（1978）によるアルコール中でのイオン化したヨウ素に
よりビニルエーテルのヨウ素滴定法の分析法であって、
反応にイオン化したヨウ素を用いる方法と対照的に、本
発明の方法は、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2ジクロロメ
タン、CHCl3クロロホルム、CCl4四塩化炭素、C6H4（C
H3）２キシレン、C6H3（CH3）３メシチレン、C6H5CH（C
H3）２クメン、C6H12シクロヘキサンおよびそのメチル
誘導体、並びにリグロイン、石油エーテルおよび飽和炭
化水素、例えばｎ−ペンタンまたはｎ−ヘプタン、好ま
しくはC6H6ベンゼンまたはC6H5CH3トルエン中に分子状
に溶解したヨウ素を使用する。
（1978）によるアルコール中でのイオン化したヨウ素に
よりビニルエーテルのヨウ素滴定法の分析法であって、
反応にイオン化したヨウ素を用いる方法と対照的に、本
発明の方法は、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2ジクロロメ
タン、CHCl3クロロホルム、CCl4四塩化炭素、C6H4（C
H3）２キシレン、C6H3（CH3）３メシチレン、C6H5CH（C
H3）２クメン、C6H12シクロヘキサンおよびそのメチル
誘導体、並びにリグロイン、石油エーテルおよび飽和炭
化水素、例えばｎ−ペンタンまたはｎ−ヘプタン、好ま
しくはC6H6ベンゼンまたはC6H5CH3トルエン中に分子状
に溶解したヨウ素を使用する。
本発明の方法は、一般的で広範なヒドロキシ化合物、
例えば、第一、第二もしくは第三アルコール基を有する
脂肪族、脂肪族−芳香族もしくは芳香族のような遊離の
アルコール性HO基をともなうすべての化合物のグリコシ
ル化に適用可能である。グリコシル化に好ましいヒドロ
キシ化合物としては、コレステロール類、胆汁酸塩、ス
テロイドホルモンおよびビタミンＤ化合物類ならびに引
用することにより本明細書の内容となるStryer′s Bioc
hemistry,第３版、559〜570頁、（Freeman and Compan
y,New York,1988）に記載されるような前駆体が挙げら
れる。具体的なステロイド誘導体としては、例えば、コ
ール酸および誘導体、25−ヒドロキシ−コレステロー
ル、25−ヒドロキシ−カルシフェロール、プレグネノロ
ン、17α−ヒドロキシ−プレグネノロン、17α−ヒドロ
キシ−プロゲステロン、11−デスオキシ−コルチコステ
ロン、11−デスオキシ−コルチゾール、コルチコステロ
ン、コルチゾール、コルチゾン、アンドロステロン、テ
ストステロン、エストロン、17β−エストラジオール、
エストラトリオール−3,16α,17β,3α,5β−テトラヒ
ドロ−コルチコステロン、ウロコルチゾールおよびアル
コルトロン、好ましくはΔ５−３β−OHステリル部分を
有するシクロペンタノ−ペルヒドロフェナントレン化合
物類が挙げられる。
例えば、第一、第二もしくは第三アルコール基を有する
脂肪族、脂肪族−芳香族もしくは芳香族のような遊離の
アルコール性HO基をともなうすべての化合物のグリコシ
ル化に適用可能である。グリコシル化に好ましいヒドロ
キシ化合物としては、コレステロール類、胆汁酸塩、ス
テロイドホルモンおよびビタミンＤ化合物類ならびに引
用することにより本明細書の内容となるStryer′s Bioc
hemistry,第３版、559〜570頁、（Freeman and Compan
y,New York,1988）に記載されるような前駆体が挙げら
れる。具体的なステロイド誘導体としては、例えば、コ
ール酸および誘導体、25−ヒドロキシ−コレステロー
ル、25−ヒドロキシ−カルシフェロール、プレグネノロ
ン、17α−ヒドロキシ−プレグネノロン、17α−ヒドロ
キシ−プロゲステロン、11−デスオキシ−コルチコステ
ロン、11−デスオキシ−コルチゾール、コルチコステロ
ン、コルチゾール、コルチゾン、アンドロステロン、テ
ストステロン、エストロン、17β−エストラジオール、
エストラトリオール−3,16α,17β,3α,5β−テトラヒ
ドロ−コルチコステロン、ウロコルチゾールおよびアル
コルトロン、好ましくはΔ５−３β−OHステリル部分を
有するシクロペンタノ−ペルヒドロフェナントレン化合
物類が挙げられる。
好ましくは、本発明の方法は、前記溶媒の一つの中で
触媒として分子状で溶解したヨウ素を用いて、3,4,6−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グリカールのビニルエーテル
とΔ５−コレスタン−３β−オールの反応に向けられ、
こうして生成するコレステリルグリコシドのグリコシド
部分におけるC2にヨウ素原子を導入する代わりに、C3の
アシル基を除去しながら２および３のＣ原子の間に二重
結合を導入する。触媒として用いられるヨウ素の量は、
例えば0.1N水性チオ硫酸ナトリウム（Na2S2O3）による
逆滴定により定量される。この反応は続いてIR−分光分
析で追跡し、1650cm-1のグルカールのピークが消失した
ときにのみ完了する。
触媒として分子状で溶解したヨウ素を用いて、3,4,6−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グリカールのビニルエーテル
とΔ５−コレスタン−３β−オールの反応に向けられ、
こうして生成するコレステリルグリコシドのグリコシド
部分におけるC2にヨウ素原子を導入する代わりに、C3の
アシル基を除去しながら２および３のＣ原子の間に二重
結合を導入する。触媒として用いられるヨウ素の量は、
例えば0.1N水性チオ硫酸ナトリウム（Na2S2O3）による
逆滴定により定量される。この反応は続いてIR−分光分
析で追跡し、1650cm-1のグルカールのピークが消失した
ときにのみ完了する。
次の段階では、前記反応で得られる生成物を、そのス
テロイド部分を酸化することによって、α−グリコシル
化 ７−ケト−コレステロールへ転化できる。酸化は、
好ましくはクロムを含む酸化剤で行われ、ピリジン−三
酸化クロム（C5H5N）2CrO3またはピリジン−クロロクロ
メート（C6H5NHCrO3）Clが好ましく、ｔ−ブチルクロメ
ートが特に好ましい。C6、C4のアセチル基で遮蔽されて
いるのでC2〜C3間の不活性なグリコシド性二重結合はそ
のまま残存する。例えば、C7α−ヒドロキシ誘導体、３
β−Ｏ−（4,6−ジヒドロキシ−2,3−ジデオキシ−Ｄ−
エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ５−コレステン−７
α−オールを適当な溶媒混合液、好ましくはジクロロメ
タン：アセトン（1:1）を用いてクロマト分離した後、
適当な、好ましくは錯金属水素化物、例えば、NaBH4、L
iBH4、KBH4および好ましくはLiAlH4によるこの７−ケト
ンの還元を行い、本発明のステロイドグリコシド、式 の３β−Ｏ−（4,6−ジヒドロキシ−2,3−ジデオキシ−
Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ５−コレステン
−７β−オールに誘導する。この化合物は、多様な薬理
学的特性を有し、とりわけ、悪性細胞に対して副作用を
ともなうことなく細胞破壊作用を示し、そして機能亢進
作用ならびに鎮静作用も示す。ステロイド成分、Δ５−
コレステン−３β,7β−ジオールは、既にすべての表現
型のガン疾患の治療に有意に（副作用をともなうことな
く）使用されてきた胸膜特有のステロイドを構成し、細
胞性免疫応答の生体由来のシグナル物質である。一方、
Δ５−コレステン−３β,7β−ジオールはコレステロー
ルの最初の分解生成物として肝臓で生成されるが、生理
活性をまったく持たず、Δ５−コレステン−３β,7β−
ジオールは、哺乳類の免疫防御の普遍的なシグナル物質
としてすべての哺乳類の胸腺で生成される。それは、細
胞内へのコレステロールの本来的な運搬および細胞膜の
構成に関与するLDL（低密度リポタンパク質）により非
特異的に結合され、そして、細胞膜、おそらくNK−細胞
（ナチュラルキラー細胞）を経て誘導組織（特に、ガン
性組織）上に運ばれるので、悪性細胞表面にだけ向けら
れるその活性をする。正常な体細胞とは対照的に、ガン
細胞表面のLDLレセプターは退行的に変性されており、
それらの空間構造が変性しているので、７β−ヒドロキ
シ−コレステロールはこの状態に変性されたレセプター
をブロックする作用がある。このことはボトルのプラグ
に比喩でき、ガン細胞は生存に必要なコレステロールの
供給が遮断される。したがって、過剰の浸透圧が癌細胞
の内部に生じることになり、最終的に癌細胞がコロイド
−浸透圧誘発破壊を起こす。次いで、癌細胞の細胞質が
押出される。したがって、癌細胞は死滅する（第８
図）。
テロイド部分を酸化することによって、α−グリコシル
化 ７−ケト−コレステロールへ転化できる。酸化は、
好ましくはクロムを含む酸化剤で行われ、ピリジン−三
酸化クロム（C5H5N）2CrO3またはピリジン−クロロクロ
メート（C6H5NHCrO3）Clが好ましく、ｔ−ブチルクロメ
ートが特に好ましい。C6、C4のアセチル基で遮蔽されて
いるのでC2〜C3間の不活性なグリコシド性二重結合はそ
のまま残存する。例えば、C7α−ヒドロキシ誘導体、３
β−Ｏ−（4,6−ジヒドロキシ−2,3−ジデオキシ−Ｄ−
エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ５−コレステン−７
α−オールを適当な溶媒混合液、好ましくはジクロロメ
タン：アセトン（1:1）を用いてクロマト分離した後、
適当な、好ましくは錯金属水素化物、例えば、NaBH4、L
iBH4、KBH4および好ましくはLiAlH4によるこの７−ケト
ンの還元を行い、本発明のステロイドグリコシド、式 の３β−Ｏ−（4,6−ジヒドロキシ−2,3−ジデオキシ−
Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ５−コレステン
−７β−オールに誘導する。この化合物は、多様な薬理
学的特性を有し、とりわけ、悪性細胞に対して副作用を
ともなうことなく細胞破壊作用を示し、そして機能亢進
作用ならびに鎮静作用も示す。ステロイド成分、Δ５−
コレステン−３β,7β−ジオールは、既にすべての表現
型のガン疾患の治療に有意に（副作用をともなうことな
く）使用されてきた胸膜特有のステロイドを構成し、細
胞性免疫応答の生体由来のシグナル物質である。一方、
Δ５−コレステン−３β,7β−ジオールはコレステロー
ルの最初の分解生成物として肝臓で生成されるが、生理
活性をまったく持たず、Δ５−コレステン−３β,7β−
ジオールは、哺乳類の免疫防御の普遍的なシグナル物質
としてすべての哺乳類の胸腺で生成される。それは、細
胞内へのコレステロールの本来的な運搬および細胞膜の
構成に関与するLDL（低密度リポタンパク質）により非
特異的に結合され、そして、細胞膜、おそらくNK−細胞
（ナチュラルキラー細胞）を経て誘導組織（特に、ガン
性組織）上に運ばれるので、悪性細胞表面にだけ向けら
れるその活性をする。正常な体細胞とは対照的に、ガン
細胞表面のLDLレセプターは退行的に変性されており、
それらの空間構造が変性しているので、７β−ヒドロキ
シ−コレステロールはこの状態に変性されたレセプター
をブロックする作用がある。このことはボトルのプラグ
に比喩でき、ガン細胞は生存に必要なコレステロールの
供給が遮断される。したがって、過剰の浸透圧が癌細胞
の内部に生じることになり、最終的に癌細胞がコロイド
−浸透圧誘発破壊を起こす。次いで、癌細胞の細胞質が
押出される。したがって、癌細胞は死滅する（第８
図）。
約８〜10分間しか継続しないこの方法は、Alex Matte
rによって顕微鏡的に研究され、記録されている〔細胞
毒性Ｔリンパ球によって誘発される標的細胞の融解のマ
イクロシネマトグラフィーおよび電子顕微鏡による分
析、Immunology,36,179〜190（1979）〕。身体自身の活
性物質の化学的性状に関しては、何ら記載されていな
い。
rによって顕微鏡的に研究され、記録されている〔細胞
毒性Ｔリンパ球によって誘発される標的細胞の融解のマ
イクロシネマトグラフィーおよび電子顕微鏡による分
析、Immunology,36,179〜190（1979）〕。身体自身の活
性物質の化学的性状に関しては、何ら記載されていな
い。
1976年に、ステノールに対する三塩化アンチモン反
応、IR分光分析法およびNMR分光分析法を用いて、Klemk
e（未発表結果）によって初めて胸腺抽出物中の、７β
−ヒドロキシコレステロールが、プロゲステロン、11β
−ヒドロキシプロゲステロン、コルテキソンおよび７−
ケト−コレステロールと共に検出された。Lateron Reis
chとEl Shakary、Scientia Pharmaceutica,50,75〜78
（1982）は、ストラスブルクのJ.P.BeckのグループJ.Ch
em.Res.（Ｓ）,1977,217〜219が７β−ヒドロキシコレ
ステロールが非常に古い中国の医薬であるボンビックス
・カム・ボトライト（Bombyx cum Botryte）、すなわち
微少なカビ〔ボトリチス・バシアナ・バルス（Botrytis
bassiana Balls）〕によって殺された蚤〔ボンビック
ス・モリ（Bombyx mori）〕の抗増殖活性物質を構成す
ることを以前に見出されていたこれらの知見を確認し
た。その他の詳細は、フェアラグ・フュル・メディツィ
ン、ハイデルベルグのVol.32/TUMOSTERON“Schriftenre
ihe Krebsgeschehen",1986年に記載されている。Δ５−
コレステン−３β,7β−ジオールは、身体の自己免疫防
御系の生化学的シグナル化合物であると認められた。従
来の細胞毒性治療とは対照的に、この化合物は実質的に
毒性を示さず、健康な細胞には悪影響を及ぼすことなく
いずれかの表現型の癌細胞を除去することができること
が判った。
応、IR分光分析法およびNMR分光分析法を用いて、Klemk
e（未発表結果）によって初めて胸腺抽出物中の、７β
−ヒドロキシコレステロールが、プロゲステロン、11β
−ヒドロキシプロゲステロン、コルテキソンおよび７−
ケト−コレステロールと共に検出された。Lateron Reis
chとEl Shakary、Scientia Pharmaceutica,50,75〜78
（1982）は、ストラスブルクのJ.P.BeckのグループJ.Ch
em.Res.（Ｓ）,1977,217〜219が７β−ヒドロキシコレ
ステロールが非常に古い中国の医薬であるボンビックス
・カム・ボトライト（Bombyx cum Botryte）、すなわち
微少なカビ〔ボトリチス・バシアナ・バルス（Botrytis
bassiana Balls）〕によって殺された蚤〔ボンビック
ス・モリ（Bombyx mori）〕の抗増殖活性物質を構成す
ることを以前に見出されていたこれらの知見を確認し
た。その他の詳細は、フェアラグ・フュル・メディツィ
ン、ハイデルベルグのVol.32/TUMOSTERON“Schriftenre
ihe Krebsgeschehen",1986年に記載されている。Δ５−
コレステン−３β,7β−ジオールは、身体の自己免疫防
御系の生化学的シグナル化合物であると認められた。従
来の細胞毒性治療とは対照的に、この化合物は実質的に
毒性を示さず、健康な細胞には悪影響を及ぼすことなく
いずれかの表現型の癌細胞を除去することができること
が判った。
グリコシル化したコレステロールは、Chemical Abstr
acts,第97巻、1982年、6734sから知られており、腫瘍形
成抑制剤を構成することができることは真実である。し
かしながら、この分子は、C2のグリコシル残基におい
て、大きな２−クロロエチル−アミノ−カルボキサイド
基を有し、このコレステロールのC7の７β−ヒドロキシ
基が欠けている。しかしながら、この後者の基は本発明
のステロイド性グリコシドの活性に重要であり、その立
体配置がそれぞれの細胞レセプターに対しても重要であ
る。
acts,第97巻、1982年、6734sから知られており、腫瘍形
成抑制剤を構成することができることは真実である。し
かしながら、この分子は、C2のグリコシル残基におい
て、大きな２−クロロエチル−アミノ−カルボキサイド
基を有し、このコレステロールのC7の７β−ヒドロキシ
基が欠けている。しかしながら、この後者の基は本発明
のステロイド性グリコシドの活性に重要であり、その立
体配置がそれぞれの細胞レセプターに対しても重要であ
る。
本発明の治療方法では、本発明の化合物が薬理学的に
許容できるギャリヤーとの混合状態でこの化合物を含ん
でなる医薬製剤状の薬剤として使用できる。製剤分野の
当業者は、選択する化合物の特性、治療する疾患の状
態、疾患の段階および他の関連の環境に応じて適切な投
与剤型および投与方法を容易に解決することができる。
これらの製剤は、例えば錠剤，糖衣錠，ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセル、液剤、乳剤もしくは懸濁液の形態で
経口的にまたは、例えば注射可能な溶液状で非経口的に
または、例えばグリーム剤の形態で局所的に投与するこ
とができる。この化合物は、単独あるいは薬学的に許容
できるキャリヤー、防腐剤、可溶化剤、安定剤、保湿
剤、乳化剤、甘味料、色素、芳香剤、浸透圧調節用の
塩、緩衝剤、コーチィング剤、例えばトコキノン類（ト
コフェロール類）、グルタチオン、システイン、アスコ
ルビン酸ナトリウム塩などの抗酸化剤と組み合わさった
医薬組成物の状態で投与できる。
許容できるギャリヤーとの混合状態でこの化合物を含ん
でなる医薬製剤状の薬剤として使用できる。製剤分野の
当業者は、選択する化合物の特性、治療する疾患の状
態、疾患の段階および他の関連の環境に応じて適切な投
与剤型および投与方法を容易に解決することができる。
これらの製剤は、例えば錠剤，糖衣錠，ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセル、液剤、乳剤もしくは懸濁液の形態で
経口的にまたは、例えば注射可能な溶液状で非経口的に
または、例えばグリーム剤の形態で局所的に投与するこ
とができる。この化合物は、単独あるいは薬学的に許容
できるキャリヤー、防腐剤、可溶化剤、安定剤、保湿
剤、乳化剤、甘味料、色素、芳香剤、浸透圧調節用の
塩、緩衝剤、コーチィング剤、例えばトコキノン類（ト
コフェロール類）、グルタチオン、システイン、アスコ
ルビン酸ナトリウム塩などの抗酸化剤と組み合わさった
医薬組成物の状態で投与できる。
前記のキャリヤーは、製薬上不活性な無機または有機
物質を構成することができる。錠剤、カプセルおよび硬
質ゼラチンカプセル用のキャリヤーの例には、ラクトー
ス、とうもろこし澱粉またはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸またはその塩が挙げられる。軟質ゼラチンカプ
セルのキャリヤーの例には、植物油、ワックス、脂肪、
半固形および液体ポリオールが挙げられる。液剤または
シロップの製造用のキャリヤーの例には、水、ポリオー
ル、サッカロース、転化糖およびグルコースが挙げられ
る。注射用溶液のキャリヤーの例には、水、アルコール
類、ポリオール、グリセロールおよび植物油が挙げられ
る。製剤は従来の製薬用アジュバント、例えば防腐剤、
可溶化剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味料、色素また
は芳香剤、浸透圧を改善するための塩、緩衝剤、コーチ
ィング剤または酸化防止剤を含んでもよい。それらは、
他の治療上重要な成分を含むこともできる。
物質を構成することができる。錠剤、カプセルおよび硬
質ゼラチンカプセル用のキャリヤーの例には、ラクトー
ス、とうもろこし澱粉またはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸またはその塩が挙げられる。軟質ゼラチンカプ
セルのキャリヤーの例には、植物油、ワックス、脂肪、
半固形および液体ポリオールが挙げられる。液剤または
シロップの製造用のキャリヤーの例には、水、ポリオー
ル、サッカロース、転化糖およびグルコースが挙げられ
る。注射用溶液のキャリヤーの例には、水、アルコール
類、ポリオール、グリセロールおよび植物油が挙げられ
る。製剤は従来の製薬用アジュバント、例えば防腐剤、
可溶化剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味料、色素また
は芳香剤、浸透圧を改善するための塩、緩衝剤、コーチ
ィング剤または酸化防止剤を含んでもよい。それらは、
他の治療上重要な成分を含むこともできる。
製剤は、本発明の化合物を所望ならば他の治療上重要
な物質の組み合わせて、許容できる製薬用のキャリヤー
と、所望ならば製薬用アジュバントと混合し、混合物を
服用するのに望ましい形態に変型させることによって製
造することができる。
な物質の組み合わせて、許容できる製薬用のキャリヤー
と、所望ならば製薬用アジュバントと混合し、混合物を
服用するのに望ましい形態に変型させることによって製
造することができる。
用 量： ガンの治療では、１日当り最大80mg、好ましくは１日
当り10mg〜30mg、より好ましくは10mg〜20mgの用量であ
る。
当り10mg〜30mg、より好ましくは10mg〜20mgの用量であ
る。
非経口的な治療上の投与目的では、本発明の化合物を
溶液または懸濁液中に組み入れてもよい。これらの製剤
は、本発明の化合物の少なくとも0.1％含める必要があ
るが、それらの0.1重量％と約50重量％の間になるよう
に変えてもよい。これらの組成物に存在する本発明の化
合物の量は、適切な用量が得られるような量である。本
発明の好ましい組成物および製剤は、非経口用量単位が
5mg〜80mg間、より好ましくは５〜40mg、最も好ましく
は10〜40mgを含むように調製する。
溶液または懸濁液中に組み入れてもよい。これらの製剤
は、本発明の化合物の少なくとも0.1％含める必要があ
るが、それらの0.1重量％と約50重量％の間になるよう
に変えてもよい。これらの組成物に存在する本発明の化
合物の量は、適切な用量が得られるような量である。本
発明の好ましい組成物および製剤は、非経口用量単位が
5mg〜80mg間、より好ましくは５〜40mg、最も好ましく
は10〜40mgを含むように調製する。
治療上有効な投与量は、当業者として担当の診断医に
より、常法を用いて類似の環境下で得られる観察結果か
ら容易に決定できる。治療上の有効投与量を決定するに
際し、限定されるものでないが、哺乳類種、大きさ、年
齢および個々の患者の一般的な応答；投与される特定の
化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用能；
選んだ投薬規制；併用薬剤；ならびに他の環境を初めと
する多様なファクターが担当の診断医により考慮され
る。本発明の治療上の有効量は、１日につき体重1kg当
り約0.07mg（mg/kg/day）から約1.25mg/kg/dayまでで変
動することが予期される。好ましい量は、約0.15mg/kg/
dayから約0.3mg/kg/dayまでで変動することが予期され
る。
より、常法を用いて類似の環境下で得られる観察結果か
ら容易に決定できる。治療上の有効投与量を決定するに
際し、限定されるものでないが、哺乳類種、大きさ、年
齢および個々の患者の一般的な応答；投与される特定の
化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用能；
選んだ投薬規制；併用薬剤；ならびに他の環境を初めと
する多様なファクターが担当の診断医により考慮され
る。本発明の治療上の有効量は、１日につき体重1kg当
り約0.07mg（mg/kg/day）から約1.25mg/kg/dayまでで変
動することが予期される。好ましい量は、約0.15mg/kg/
dayから約0.3mg/kg/dayまでで変動することが予期され
る。
連続的に記載される反応段階は、以下のとおりに配置
される。
される。
実施例１ ３β−Ｏ−（4,6,−Ｏ−アセチル−2,3−ジデオキシ−
Ｄ−エリトロ−α−ヘキシル）−Δ５−コレステンの製
造 5.0g（0.02モル）の分子状ヨウ素を、撹拌装置、還流
冷却器および温度計を供えた２リットルの三つ口フラス
コ中で300mlのベンゼンに撹拌しながら溶解した。この
ようにして得られるワイン・レッド色をした溶液に、2
7.2g（0.10モル）の3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
グルカールと38.6g（0.10モル）のコレステロール（Δ
５−コレステン−３β−オール）を700mlのベンゼンに
溶解したものを加えた。２時間をかけて、混合物を70〜
75℃に加熱した。反応はIR分光分析法によって追跡し、
1650cm-1（第１図）のグルカールのピークが消失したと
きに反応を停止した。反応溶液の赤色は顕著ではない。
フラスコヒーターを取り外した後、反応溶液を水溶液中
で速やかに約20〜30℃まで冷却する。２リットル分液漏
斗に移した後、冷却したワイン・レッド色をした反応溶
液を500ml＋10％の0.1N＝12.5g＋10％＝13.8gのNa2SO4
水溶液で完全に脱色するまで抽出し、水で２回洗浄し、
活性炭で処理し、無水Na2SO4上で乾燥し、溶媒を最終的
に真空で留去した。
Ｄ−エリトロ−α−ヘキシル）−Δ５−コレステンの製
造 5.0g（0.02モル）の分子状ヨウ素を、撹拌装置、還流
冷却器および温度計を供えた２リットルの三つ口フラス
コ中で300mlのベンゼンに撹拌しながら溶解した。この
ようにして得られるワイン・レッド色をした溶液に、2
7.2g（0.10モル）の3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
グルカールと38.6g（0.10モル）のコレステロール（Δ
５−コレステン−３β−オール）を700mlのベンゼンに
溶解したものを加えた。２時間をかけて、混合物を70〜
75℃に加熱した。反応はIR分光分析法によって追跡し、
1650cm-1（第１図）のグルカールのピークが消失したと
きに反応を停止した。反応溶液の赤色は顕著ではない。
フラスコヒーターを取り外した後、反応溶液を水溶液中
で速やかに約20〜30℃まで冷却する。２リットル分液漏
斗に移した後、冷却したワイン・レッド色をした反応溶
液を500ml＋10％の0.1N＝12.5g＋10％＝13.8gのNa2SO4
水溶液で完全に脱色するまで抽出し、水で２回洗浄し、
活性炭で処理し、無水Na2SO4上で乾燥し、溶媒を最終的
に真空で留去した。
粗収率:58.3g（＝理論収率の97.4％）。
原料生成物を２リットルのCH3OHから再結晶する。
収率:56.95g（＝理論収率の95.1％）。
融点:118〜120℃。
IRスペクトル：第２図。
NMRスペクトル：第３図。
実施例２ ３β−Ｏ−（4,6−Ｏ−アセチル−2,3−ジデオキシ−Ｄ
−エリトロ−α−ヘキシル）−Δ５−コレステン−７−
オンの製造 還流冷却器、滴下漏斗、温度計およびマグネチック・
スターラーを供えた250mlの三つ口フラスコで、実施例
１由来の不飽和グリコシド6.00g（0.01モル）、融点118
〜120℃をCCl445mlに溶解して、加熱沸騰させた（80
℃）。30分間をかけて、10mlのAc2O（無水酢酸）と40ml
の備考にしたがって調製したｔ−ブチルクロメート溶液
の混合物を沸騰溶液に徐々に滴下して、沸点で更に10時
間撹拌した。冷却した後、6.0gのシュウ酸を60mlの水に
溶解したものを氷浴中、５℃〜10℃で45分間をかけて滴
下した後、4.2gの固形のシュウ酸を加えた。次いで、撹
拌を更に２時間継続した。その後、分液漏斗で分離し、
上部の暗色の水性相をCCl4で２回抽出し、併せたCCl4溶
液を水、NaHCO3の飽和溶液および再度水の順序で抽出
し、Na2CO4上で乾燥した。最後に、溶液を活性炭で脱色
した。真空で濃縮した後、藁の黄色をした残渣を、シク
ロヘキサン40:酢酸エチル10:クロロホルム１から成る混
合物25mlに溶解し、シリカゲル40（メルク製品10180）6
0gを充填したシリカゲルカラム（直径2.5cm、高さ25c
m）と同じ溶媒混合物によってクロマトグラフィを行っ
た。
−エリトロ−α−ヘキシル）−Δ５−コレステン−７−
オンの製造 還流冷却器、滴下漏斗、温度計およびマグネチック・
スターラーを供えた250mlの三つ口フラスコで、実施例
１由来の不飽和グリコシド6.00g（0.01モル）、融点118
〜120℃をCCl445mlに溶解して、加熱沸騰させた（80
℃）。30分間をかけて、10mlのAc2O（無水酢酸）と40ml
の備考にしたがって調製したｔ−ブチルクロメート溶液
の混合物を沸騰溶液に徐々に滴下して、沸点で更に10時
間撹拌した。冷却した後、6.0gのシュウ酸を60mlの水に
溶解したものを氷浴中、５℃〜10℃で45分間をかけて滴
下した後、4.2gの固形のシュウ酸を加えた。次いで、撹
拌を更に２時間継続した。その後、分液漏斗で分離し、
上部の暗色の水性相をCCl4で２回抽出し、併せたCCl4溶
液を水、NaHCO3の飽和溶液および再度水の順序で抽出
し、Na2CO4上で乾燥した。最後に、溶液を活性炭で脱色
した。真空で濃縮した後、藁の黄色をした残渣を、シク
ロヘキサン40:酢酸エチル10:クロロホルム１から成る混
合物25mlに溶解し、シリカゲル40（メルク製品10180）6
0gを充填したシリカゲルカラム（直径2.5cm、高さ25c
m）と同じ溶媒混合物によってクロマトグラフィを行っ
た。
収量：画分1:1.8g（＝理論量の30.1％）の未変化出発物
質。
質。
画分2:4.2g（＝理論量の68.5％）７−ケトー化合物。
融点:113〜115℃。
IRスペクトル：第４図。
NMRスペクトル：第５図。
備考： ｔ−ブチルクロメートの調製 500mlビーカー中で、融点が24.5℃のｔ−ブタノール1
87.2g（＝2.5モル）を28℃まで加温して、融解した。こ
の溶融物に、CrO374g（＝0.74モル）を撹拌棒として温
度計を用いて加えた。反応温度を30℃未満に保持するた
め、氷水で時々冷却する必要があった。液状の反応生成
物を分液漏斗中で520mlのCCl4で希釈して、一晩静置し
た。この静置は溶液を透明にする上で重要である。翌
朝、上部の暗色層を分離した。透明なCCl4溶液を無水Na
2SO450gで乾燥し、濾過して、Na2SO4を320mlのCCl4で洗
浄した。その後、併せたCCl4溶液を40℃〜45℃の温度の
水浴中で真空下で400mlまで濃縮し、過剰のｔ−ブタノ
ールとCCl4を共沸によって蒸留した。こうして得られる
溶液は、少なくとも１カ月間−１℃の冷蔵庫中で変化し
ないままであることができる。
87.2g（＝2.5モル）を28℃まで加温して、融解した。こ
の溶融物に、CrO374g（＝0.74モル）を撹拌棒として温
度計を用いて加えた。反応温度を30℃未満に保持するた
め、氷水で時々冷却する必要があった。液状の反応生成
物を分液漏斗中で520mlのCCl4で希釈して、一晩静置し
た。この静置は溶液を透明にする上で重要である。翌
朝、上部の暗色層を分離した。透明なCCl4溶液を無水Na
2SO450gで乾燥し、濾過して、Na2SO4を320mlのCCl4で洗
浄した。その後、併せたCCl4溶液を40℃〜45℃の温度の
水浴中で真空下で400mlまで濃縮し、過剰のｔ−ブタノ
ールとCCl4を共沸によって蒸留した。こうして得られる
溶液は、少なくとも１カ月間−１℃の冷蔵庫中で変化し
ないままであることができる。
実施例３ ３β−Ｏ−（4,6−ヒドロキシ−2,3−ジデオキシ−Ｄ−
エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ５−コレステン−７
β−オールの製造 実施例２由来の純粋な化合物、融点113〜115℃の6.13
g（＝0.01モル）を、金属ナトリウムで乾燥した100mlの
過酸化物不含有エーテルに加熱することによって溶解し
た後、室温まで冷却した。100mlの無水エーテルに0.8〜
1.0g（＝0.021モル）のLiAlH4を溶解したものを、マグ
ネチック・スターラーと還流冷却器と温度計を供えた50
0mlの三つ口フラスコに加えた。次に、不飽和のアセト
−７−ケト−グリコシドのエーテル溶液を、十分に撹拌
しながら滴下して、反応温度が実質的に20℃を超えない
ようにした。添加を停止した後、混合物を２時間処理
し、撹拌を更に２時間継続した。
エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ５−コレステン−７
β−オールの製造 実施例２由来の純粋な化合物、融点113〜115℃の6.13
g（＝0.01モル）を、金属ナトリウムで乾燥した100mlの
過酸化物不含有エーテルに加熱することによって溶解し
た後、室温まで冷却した。100mlの無水エーテルに0.8〜
1.0g（＝0.021モル）のLiAlH4を溶解したものを、マグ
ネチック・スターラーと還流冷却器と温度計を供えた50
0mlの三つ口フラスコに加えた。次に、不飽和のアセト
−７−ケト−グリコシドのエーテル溶液を、十分に撹拌
しながら滴下して、反応温度が実質的に20℃を超えない
ようにした。添加を停止した後、混合物を２時間処理
し、撹拌を更に２時間継続した。
その後、反応混合物を氷水中で冷却し、総てのH2が発
生してしまうまでH2Oを滴下することによって処理した
（チューブによるフードの出口にまで行った）。H2Oの
消費は約5.0mlであった。大規模では、CH3COOC2H5の使
用が好ましい。形成されたLiAlO2を溶解するために、溶
液を10％H2SO416mlと共に撹拌した後、500mlの分液漏斗
に移し、100mlのエーテルで希釈し十分に振盪した。こ
うして結晶として分離した反応生成物を完全に溶解す
る。酸性の水性溶液をエーテルで一回抽出し、併せたエ
ーテル溶液を飽和のNaCl溶液100mlをそれぞれ50mlずつ
２回に分けて洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥した後、濾
液を９時間冷蔵庫中で−１℃に保持した。こうして得ら
れる結晶をG4吸引フィルターを介して吸引によって集
め、秤量した。
生してしまうまでH2Oを滴下することによって処理した
（チューブによるフードの出口にまで行った）。H2Oの
消費は約5.0mlであった。大規模では、CH3COOC2H5の使
用が好ましい。形成されたLiAlO2を溶解するために、溶
液を10％H2SO416mlと共に撹拌した後、500mlの分液漏斗
に移し、100mlのエーテルで希釈し十分に振盪した。こ
うして結晶として分離した反応生成物を完全に溶解す
る。酸性の水性溶液をエーテルで一回抽出し、併せたエ
ーテル溶液を飽和のNaCl溶液100mlをそれぞれ50mlずつ
２回に分けて洗浄した。無水Na2SO4上で乾燥した後、濾
液を９時間冷蔵庫中で−１℃に保持した。こうして得ら
れる結晶をG4吸引フィルターを介して吸引によって集
め、秤量した。
粗収量:5.10g（＝理論量の96.32％）。
融点:165〜167℃。
この化合物を25mlのジオキサンに加熱によって溶解
し、シリカゲル40（メルク製品10180）300gを充填した
シリカゲル（直径5.0cm、高さ70cm）のカラムでジクロ
ロメタン1:アセトン１から成る溶媒混合物を用いてクロ
マトグラフィを行った。
し、シリカゲル40（メルク製品10180）300gを充填した
シリカゲル（直径5.0cm、高さ70cm）のカラムでジクロ
ロメタン1:アセトン１から成る溶媒混合物を用いてクロ
マトグラフィを行った。
収量： 画分1:0.35g（6.8％）７α−OH−化合物、融点161〜195
℃。
℃。
画分2:4.60g（＝90.2％）７β−OH−化合物、融点181〜
183℃。
183℃。
IRスペクトル：第６図、 NMRスペクトル：第７図。
フロントページの続き (56)参考文献 仏国特許2007410（ＦＲ，Ｂ) Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄ ｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（1985）Ｐ．2135− 2150 「ＳＴＥＲＯＩＤ ＤＲＵＧＳ」ＮＯ ＲＭＡＮ ＡＰＰＬＥＺＷＥＩＧ著（昭 和39年８月24日特許庁資料館受入）Ｍｃ ＧＲＡＷ−ＨＩＬＬ社発行 Ｐ．435− 731
Claims (3)
- 【請求項１】触媒量の分子状ヨウ素の存在下で、ヒドロ
キシステロイドをグリコシド性ビニルエーテルと反応さ
せることによるグリコシル化を含んでなるグリコシドの
製造方法。 - 【請求項２】前記ヒドロキシステロイドがΔ５−コレス
テン−３β−オールであり、グリコシド性ビニルエーテ
ルが3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グリカールであ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項３】前記グリコシル化によって生成される生成
物が、３β−Ｏ−（4,6−Ｏ−ジアセチル−2,3−ジデオ
キシ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ５−コレ
ステンである請求項２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4001895A DE4001895A1 (de) | 1990-01-23 | 1990-01-23 | Herstellung von insbesondere steroidglykosiden |
| DE4001895.4 | 1990-01-23 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7181812A Division JP2636208B2 (ja) | 1990-01-23 | 1995-07-18 | ステロイド性グリコシドおよびその使用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05504565A JPH05504565A (ja) | 1993-07-15 |
| JP2612123B2 true JP2612123B2 (ja) | 1997-05-21 |
Family
ID=6398603
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3503078A Expired - Lifetime JP2612123B2 (ja) | 1990-01-23 | 1991-01-22 | ステロイド性グリコシドの製造方法 |
| JP7181812A Expired - Lifetime JP2636208B2 (ja) | 1990-01-23 | 1995-07-18 | ステロイド性グリコシドおよびその使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7181812A Expired - Lifetime JP2636208B2 (ja) | 1990-01-23 | 1995-07-18 | ステロイド性グリコシドおよびその使用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278296A (ja) |
| EP (1) | EP0594581B1 (ja) |
| JP (2) | JP2612123B2 (ja) |
| KR (1) | KR100192005B1 (ja) |
| CN (1) | CN1050365C (ja) |
| AT (1) | ATE167868T1 (ja) |
| AU (1) | AU7148991A (ja) |
| CA (1) | CA2073692A1 (ja) |
| DE (2) | DE4001895A1 (ja) |
| HU (1) | HU214873B (ja) |
| IL (1) | IL96982A (ja) |
| WO (1) | WO1991011452A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5496806A (en) * | 1990-01-23 | 1996-03-05 | R. Erich Klemke | Glycoside compounds and production and use thereof |
| US5693767A (en) * | 1991-01-22 | 1997-12-02 | Harrier Inc. | Glycoside derivatives of acetaminophen |
| IL102566A0 (en) * | 1991-07-22 | 1993-01-14 | Harrier Inc | Glycoside compounds and production and use thereof |
| US5677286A (en) * | 1995-04-27 | 1997-10-14 | The University Of Michigan | Glycosylated analogs of camptothecin |
| KR0169536B1 (ko) * | 1996-02-27 | 1999-01-15 | 손경식 | 신규한 인삼 사포닌, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 |
| US6103884A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-15 | The University Of Michigan | Glycosylated analogs of fusidic acid |
| CN1064048C (zh) * | 1996-08-29 | 2001-04-04 | 中国科学院昆明植物研究所 | 青阳参甙丙至甙庚五个化合物及其制备方法和应用 |
| CN1980675A (zh) * | 2004-05-05 | 2007-06-13 | 茵妙挪制药股份公司 | 一种治疗癌症的制剂 |
| FR2953154B1 (fr) * | 2009-11-30 | 2013-07-12 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'un catalyseur de deperoxydation |
| US8921533B2 (en) | 2011-07-25 | 2014-12-30 | Chromatin Technologies | Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof |
| KR102141656B1 (ko) | 2019-07-16 | 2020-08-05 | 선문대학교 산학협력단 | 글루코실트랜스퍼라제를 이용한 코르티코스테론의 생물 전환 방법 및 이로부터 얻어진 코르티코스테론 글루코시드 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2007410A1 (ja) | 1968-04-06 | 1970-01-09 | Hoechst Ag |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857832A (en) * | 1972-03-21 | 1974-12-31 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of cardiotonic glycosides |
| US3859047A (en) * | 1973-05-29 | 1975-01-07 | Hoffmann La Roche | Standard for serum cholesterol determination |
| DE2523284B2 (de) * | 1975-05-26 | 1977-03-24 | Nippon Shiny aku Co., Ltd., Kyoto (Japan) | Haemostatische, gefaesstabilisierende und antischockmittel |
| GB1553540A (en) * | 1977-02-23 | 1979-09-26 | Green Cross Corp | Medicaments containing cholesterol derivatives |
| JPS56113799A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-07 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Glucoside derivative |
| DE3127933A1 (de) * | 1980-07-18 | 1982-04-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von (delta)- oder (beta)-o-glycosyimidaten |
| US4415731A (en) * | 1981-03-30 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of methyl 2,6-dideoxy-α-D-arabino-hexopyranoside |
| US4629768A (en) * | 1986-05-02 | 1986-12-16 | Olin Corporation | Thermally stable polyurethane elastomers containing glycoside polyols and a method of producing them |
-
1990
- 1990-01-23 DE DE4001895A patent/DE4001895A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-01-21 IL IL9698291A patent/IL96982A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 US US07/644,002 patent/US5278296A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-22 AU AU71489/91A patent/AU7148991A/en not_active Abandoned
- 1991-01-22 HU HU9202121A patent/HU214873B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 JP JP3503078A patent/JP2612123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-22 EP EP91902953A patent/EP0594581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-22 CN CN91100394A patent/CN1050365C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-22 CA CA002073692A patent/CA2073692A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-22 AT AT91902953T patent/ATE167868T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 DE DE69129700T patent/DE69129700T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-22 WO PCT/EP1991/000115 patent/WO1991011452A1/en active IP Right Grant
-
1992
- 1992-07-22 KR KR1019920701739A patent/KR100192005B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-18 JP JP7181812A patent/JP2636208B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2007410A1 (ja) | 1968-04-06 | 1970-01-09 | Hoechst Ag |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 「ＳＴＥＲＯＩＤ ＤＲＵＧＳ」ＮＯＲＭＡＮ ＡＰＰＬＥＺＷＥＩＧ著（昭和３９年８月２４日特許庁資料館受入）ＭｃＧＲＡＷ−ＨＩＬＬ社発行 Ｐ．４３５−７３１ |
| Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９８５）Ｐ．２１３５−２１５０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08109192A (ja) | 1996-04-30 |
| WO1991011452A1 (en) | 1991-08-08 |
| JPH05504565A (ja) | 1993-07-15 |
| AU7148991A (en) | 1991-08-21 |
| DE69129700T2 (de) | 1999-02-18 |
| EP0594581A1 (en) | 1994-05-04 |
| DE69129700D1 (de) | 1998-08-06 |
| HU9202121D0 (en) | 1992-12-28 |
| KR100192005B1 (en) | 1999-06-15 |
| DE4001895A1 (de) | 1991-07-25 |
| CN1050365C (zh) | 2000-03-15 |
| EP0594581B1 (en) | 1998-07-01 |
| US5278296A (en) | 1994-01-11 |
| CN1053239A (zh) | 1991-07-24 |
| HU214873B (hu) | 1998-07-28 |
| CA2073692A1 (en) | 1991-07-24 |
| JP2636208B2 (ja) | 1997-07-30 |
| IL96982A0 (en) | 1992-03-29 |
| ATE167868T1 (de) | 1998-07-15 |
| HUT61778A (en) | 1993-03-01 |
| IL96982A (en) | 1996-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6069096A (ja) | 新規ステロイド | |
| JP2612123B2 (ja) | ステロイド性グリコシドの製造方法 | |
| Herzog et al. | 11-Oxygenated Steroids. XIII. Synthesis and Proof of Structure of Δ1, 4-Pregnadiene-17α, 21-diol-3, 11, 20-trione and Δ1, 4-Pregnadiene-11β, 17α, 21-triol-3, 20-dione | |
| Neeman et al. | The structure of estriol monoglucosiduronic acid from human pregnancy urine | |
| Fishman | Rearrangements of Steroidal Ring D Ketols1 | |
| NZ226433A (en) | 14-aminoandrostane 17-carboxylic acid ester derivatives | |
| US3200113A (en) | 7-cyano steroids and derivatives thereof | |
| Taylor | The metabolism of progesterone by animal tissue in vitro. 2. Factors influencing the metabolism of progesterone by rabbit liver and the investigation of the products of metabolism | |
| JP2643943B2 (ja) | 新規な６−もしくは７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| MXPA01011227A (es) | Glicosidas androgenas y su actividad androgenica. | |
| IE58540B1 (en) | Steroids useful as anti-cancer, anti-obesity, anti-hyperglycemic, anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents | |
| US5693767A (en) | Glycoside derivatives of acetaminophen | |
| US3380886A (en) | 7alpha-methyl-3beta-hydroxy-5-androstenes | |
| KR20020092907A (ko) | 11번 위치에 탄화수소 치환기를 보유한 비방향족에스트로겐 스테로이드 | |
| JPH09505802A (ja) | １，３，５▲（１０）▼−エストラトリエンの経口活性誘導体 | |
| Iriarte et al. | Steroids. XCIX. Synthesis of Ring B Oxygenated Estrogens1 | |
| Marwah et al. | Ergosteroids IV: synthesis and biological activity of steroid glucuronosides, ethers, and alkylcarbonates | |
| JP2566574B2 (ja) | 抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド | |
| FR2658516A1 (fr) | Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| MEYER et al. | Identification of three transformation products after an adrenal perfusion with epiandrosterone | |
| Kubota et al. | Studies on A-Norsteroids. I. Synthesis of A-Nor-Δ3 (5)-1, 2-dioxo Steroids | |
| JPS62155294A (ja) | １−メチル−１５α−アルキル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、その製法およびこれを含有するエストロゲン生合成を阻止する医薬調剤 | |
| Wolff et al. | Synthesis and activity of some nitro steroids | |
| EP0597018B1 (en) | Glycosidation reaction | |
| NAMBARA et al. | Studies on Metabolism of 3-Deoxysteroids. VIII. Isolation and Characterization of Conjugated Metabolites of 3-Deoxyestrone |