DE60021720T2

DE60021720T2 - Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon

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Publication number: DE60021720T2
Application number: DE60021720T
Authority: DE
Inventors: Francis Michael HOLICK; Antony John KANIS
Original assignee: Strakan International Ltd Great Britain
Current assignee: Strakan International Ltd Great Britain
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-04
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2020-05-05
Also published as: US6630453B1; DK1175433T3; WO2000066612A1; ES2246234T3; NO20015338D0; KR20020013533A; IL146284A0; EP1175433A1; CA2372720C; DE60021720D1; AU4589300A; CZ20013912A3; CN1250563C; EP1175433B1; BR0010708A; HUP0200871A3; US6916791B2; JP5005127B2; NO321296B1; CN1360590A

Description

Gegenstand der Erfindung sind Androgenderivate und ihre Anwendung in der Therapie.
Testosteron, ein anabolisches, androgenes C19-Steroid mit einer Hydroxygruppe in Position 17, stellt das wichtigste männliche Geschlechtshormon dar. Es wird entweder aus Cholesterol synthetisiert und von den Leydig-Zellen in den Hoden sezerniert oder in der Nebennierenrinde gebildet [Ganong, Kapitel 23 in Review of Medical Physiology, (1979), S. 336–339]. Testosteron wird in Androgen-abhängigen Zielgeweben, wie zum Beispiel in den Hoden, den Nieren, der Haut, der Leber und der Prostata gefunden, wo es von der 5α-Reduktase in 5α-Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt wird. DHT ist für die männliche Sexualdifferenzierung erforderlich. Testosteron kommt auch im Gehirn vor, wo es von der Aromatase in Estradiol umgewandelt wird. Diese Umwandlung erlaubt die Vermittlung androgener Effekte, zu denen die Regulation der Gonadotropinsekretion, die sexuelle Funktion und Proteinsynthese gehören [Handelsman, „Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use", in Endocrinology- Volume 3, Hrsg. DeGroot et al., (1995), S. 2351–2361].
Testosteron kommt auch im Skelettmuskel vor. Im Skelettmuskelgewebe wird Testosteron jedoch aufgrund der geringen 5α-Reduktaseaktivität nicht in DHT umgewandelt [Handelsman, vorstehend]. Nach Catlin erhöhen die anabolischen, androgenen Steroide, wie zum Beispiel Testosteron, die Breite und die Querschnittsfläche der Muskelfasern durch Erhöhung der Myofilament- und Myofaserzahl [Catlin, „Anabolic Steroids", in Endocrinology – Volume 3, Hrsg. DeGroot et al., (1995), S. 2362–2376]. Bei hypogonadalen Männern führt dies zu einer Zunahme der Lean Body Mass und des Körpergewichts und einer Abnahme des Körperfettes [Hndelsman, „Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use", in Endocrinology- Volume 3, Hrsg. DeGroot et al., (1995), S. 2351–2361; Catlin, „Anabolic Steroids", in Endocrinology – Volume 3, Hrsg. DeGroot et al., (1955), S, 2362–2376].
Testosteron und verwandte synthetische Androgene werden häufig in der Androgen-Substitutionstherapie angewendet, um pharmakologische androgene Wirkungen zur Behandlung von Zuständen, wie zum Beispiel Hypogonadismus, zu erhalten. Hypogonadismus kann durch eine Testosterondefizienz hervorgerufen werden, die zu Manifestationen der Androgendefizienz, wie zum Beispiel uneindeutigen Genitalien, sexueller Dysfunktion, Osteoporose, Hitzewallungen, verzögerter Pubertät, Mikrophallus, Anämie, zufälliger biochemischer Diagnose oder exzessiver Ermüdbarkeit führen [Handelsman, „Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use", in Endocrinology-Volume 3, Hrsg. DeGroot et al. (1995), S. 23512361]. Die Androgen-Substitutionstherapie wurde auch zur Behandlung von Muskelerkrankungen angewendet. Eine derartige Behandlung beinhaltet jedoch im Allgemeinen die orale Verabreichung von aktiven 17α-alkylierten Androgenen, die hepatotoxisch sind [Handelsman, „Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use", in Endocrinology – Volume 3, Hrsg. DeGroot et al., (1995), S. 2351–2361].
Bei der Behandlung des Hypogonadismus besteht die Androgen-Substitutionstherapie häufig aus der Verabreichung von Testosteron-Verbindungen an einen Patienten zur Aufrechterhaltung der Testosteronspiegel über eine verlängerte Zeitdauer. Wenn es oral verabreicht wird, ist Testosteron aufgrund der schlechten Absorption im Darm und dem raschen hepatischen Metabolismus unwirksam [Daggett et al., Hormone Res. 9:121–129 (1978)]. Deshalb müssen die Wirkungen des Testosterons durch alternative Mittel, einschließlich der Verabreichung von sublingualem Methyltestosteron, der Injektion von Testosteron oder von Testosteronestern, der Implantation von Testosteron, der Verabreichung oraler Testosterondertvate, z. B. Fluoxymesteron, oder Applikation von Testosteron durch transdermale Mittel, erhalten werden [Bals-Pratsch et al., Acta Endocrinologica (Copenh), 118:7–13 (1988)]. Für das letztere Verfahren werden große Pflaster benötigt, die irritieren können oder wenn sie auf das Skroturn appliziert werden, unbequem sind. Die Applikation von Pflastern kann außerdem unpraktisch sein und nur wirksam sein, wenn die Anweisungen in aller Einzelheit befolgt werden.
Orale Testosterondertvate schließen 17β-Ester, 7α-Methyl, 17α-Alkyl oder -Methyl, 19-Normethyl und D-Homoandrogene ein [Handelsman, „Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use", in Endocrinology – Volume 3, Hrsg. DeGroot et al. (1995), S. 2351–2361]. Andere bekannte Testosterondervate schließen Testosteron ein, das an der C1-Position mit Methyl, z. B. Methenolon und Mesterolon, substituiert ist. Diese Verbindungen weisen jedoch eine reduzierte orale Potenz auf. Verbindungen mit Substitutionen im und Additionen am A-Ring, z. B. Oxandrolon und Stanozolol, sind auch bekannt (Catlin, vorstehend).
Testosteron wurde auch in Kombination mit einem Progestogen angewendet, um eine reversible männliche Kontrazeption zu erreichen [Wu et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84(1): 112–122 (Jan. 1999)].
US-A-5612317 offenbart Verfahren zur Behandlung und Prävention der Osteoporose und der Linderung der Menopause-Symptome durch Verabreichung eines Estrogen-Glycosids oder Orthoester-Glycosids von Estrogen. Die Verbindungen weisen die Formel (I) auf:
worin R₁ und R₂ unabhängig Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1–20 Glycosideinheit(en) pro Rest darstellen, oder R₁ oder R₂ eine Orthoester-Glycosidkomponente der Formel (II) darstellt:
worin A einen Glycofuranosyl- oder Glycopyranosylring darstellt;
R₃ Wasserstoff; niederes C_1-4-Alkyl; C_7-10-Aralkyl; Phenyl oder Phenyl substituiert durch Chloro, Fluoro, Bromo, Iodo, niederes C_1-4-Alkyl oder niederes C_1-4-Alkoxy; oder Naphthyl darstellt; und
R₄ Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1–20 Glycosideinheit(en) pro Rest darstellt;
unter der weiteren Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁ und R₂ entweder einen glycosidischen Rest oder eine Orthoester-Glycosidkomponente darstellen.
Hirotani und Furuya offenbaren die Biotransformation durch kultivierte Tabakzellen des C-19-Steroid-Testosterons zu einer Reihe verschiedener Steroid-Glucoside, von denen eines Testosteron-17-glucosid darstellt [Hirotani und Furuya, Phytochemistry 13:2135–2142 (1974)].
Kocovský et al. offenbaren die Synthese einer Reihe verschiedener Steroid-Glucoside, einschließlich des Testosteron-17-glucosids und Testosteron-17-glucosid-Tetraacetats [Kocovský et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 38:3273–3278 (1978)].
Becker und Galili offenbaren die Synthese von Testosteron-17-glucosid [Becker und Galili, Tetrahedron Lett. 33:4775–4778(1992)].
Vojtíšková et al. offenbaren eine Studie zur biologischen Aktivität von Testosteron-17-glucosid in Mäusen [Vojtíšková et al., Int. J. Immunopharmac. 4:469–474 (1982)]. Dieses Glucosid wies sehr wenig in vivo-Aktivität und bestimmt weniger als über die gleiche Route verabreichtes Testosteron auf.
Mellor et al. offenbaren eine Studie zur Steroid-β-D-glucosidase-Aktivität in Kaninchengeweben [Mellor et al., J. Biol. Chem. 246, 2377–80 (1971)]. Die Synthese einer Anzahl von Steroid-Glucosiden wird offenbart, einschließlich Estradiol-17-gucoside.
In zwei getrennten Studien von Cunningham et al. werden die Faktoren, die sich auf die Steroid-Bindungsspezifität von Androgen-Rezeptoren auswirken, untersucht [Cunningham et al., Steroids 33, 261–76 (1979) und Steroids 41, 617–26 (1983)]. Es wird eine Reihe verschiedener Androgenderivate offenbart, einschließlich 17-Glucuronide.
GB 1175219 betrifft die 3-substituierten Steroidderivate, die eine Digitalis-ähnliche Aktivität aufweisen. Eine Synthese des 17β-Glucosids von Dihydrotestosteron wird auch offenbart.
Schneider et al. offenbaren die Synthese einer Anzahl von Steroid-17-β-D-glucopyranosiden, einschließlich des 17-β-D-Glucopyranosids von Androstendiol [Schneider et al., Carbohyd. Res 17, 199–207 (1971)].
Es wurde nun überraschend gefunden, dass oral eingenommene Androgen-Glycoside für den Abbau in der Leber weniger anfällig sind als das entsprechende nicht glycosylierte Androgen und nur nach der ersten Passage durch die Leber wesentlich deglycosyliert werden, wobei sie zu höheren zirkulatorischen Spiegeln des Androgens führen. Diese Verbindungen scheinen auch mehr für eine Aufnahme im Magen bereit zu sein.
Folglich wird in einem ersten erfindungsgemäßen Aspekt eine Verbindung bereitgestellt, die die Formel (III) aufweist:
worin die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
die Ringe P und Q unabhängig gesättigt oder teilweise ungesättigt sind;
R Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1 – 20 Glycosideinheit(en) pro Rest darstellt oder R eine Orthoester-Glycosidkomponente der Formel (IV) darstellt:
worin der bei „C" angezeigte halb gestrichelte Ring einen Glycofuranosyl- oder Glycopyranosylring darstellt;
R₈ Wasserstoff; C_1-4-Alkyl; C_7-10-Aralkyl; Phenyl; Phenyl substituiert durch Chloro, Fluoro, Bromo, Iodo, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy darstellt; oder Naphthyl darstellt;
R₉ Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1 – 20 Glycosideinheit(en) darstellt;
R₁ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkynyl, C_1-4-Alkanoyl darstellt oder R₁ und R zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden;
R₂ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₃ Wasserstoff oder Hydroxy darstellt;
R₄, wenn anwesend, Wasserstoff oder ein Halogenatom darstellt;
R₅, wenn anwesend, Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₆ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt;
R₁₄ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt;
A Sauerstoff, ≡H, >C=CHOH darstellt, oder die Gruppe >CHR₁₃ darstellt, worin R₁₃ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt, oder A und B zusammen einen optional substituierten Pyrazol- oder Isoxazolrig bilden;
B eine Carbonylgruppe, ≡H, >CH₂, >CHOR₇ oder =C(OR₇)- darstellt, worin R₇ Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1 – 20 Glycosideinheit(en) darstellt, oder R₇ eine Orthoester-Glycosidkomponente der Formel (V) darstellt:
worin der bei „D" angezeigte halb gestrichelte Ring einen Glycofuranosyl- oder Glycopyranosylring darstellt;
R₁₀ Wasserstoff; C_1-4-Alkyl; C_7-10-Aralkyl; Phenyl; Phenyl substituiert durch Chloro, Fluoro, Bromo, Iodo, C_1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy darstellt; oder Naphthyl darstellt; und
R₁₁ Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1 – 20 Glycosideinheit(en) darstellt;
und Ester davon;
vorausgesetzt, dass die Verbindung kein nicht substituiertes Glucosid von Testosteron, 5αAndrostan-3β,17β-diol oder Epiandrosteron darstellt und dass, wenn R Wasserstoff darstellt, B dann >CHOR₇ oder =C(OR₇)- darstellt, und R₇ einen glycosidischen Rest oder eine Orthoester-Glycosidkomponente darstellt,
und vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht Folgendes darstellt:
Testosteron-Glucosid,
17β-Estradiol-l7-gucosid,
17β-(β-D-Glucopyranosyloxy)-5α-androstan-3-on,
ein nicht substituiertes Glucosid von Epiandrosteron,
ein nicht substituiertes Glucosid von 5α-Androstan-3β,17β-diol,
ein Glucopyranosid von Androstendiol oder einen Ester davon.
Man sollte zur Kenntnis nehmen, dass die Ringe P und Q niemals vollkommen ungesättigt sind, und es ist bevorzugt, dass die tetracyclische Kernstruktur der eines bekannten Androgens entspricht. Wenn hierin Substituenten spezifiziert sind, so sind diese im Allgemeinen unter Bezugnahme auf eine derartige Erwägung bevorzugt.
Wenn in den Verbindungen der Formel (III) A und B zusammen einen Ring bilden, dann ist es bevorzugt, dass der Ring einen [2,3-d]-Isoxazol- oder einen [3,2-c]-Pyrazolring darstellt. Wenn C und D anwesend sind, wird bevorzugt, dass sie Glycopyranosylringe darstellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform steht R₁₃ nicht für Wasserstoff.
Wenn die Verbindung einen Ester darstellt, dann ist es bevorzugt, dass es sich um ein Orthoester-Glycosid handelt, worin bevorzugt mindestens ein glycosidischer Rest acyliert ist. Die Acylierung erfolgt bevorzugt durch eine Gruppe R₁₂-(=O)-, worin R₁₂ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-10-substituiertes oder nicht substituierts Aryl steht oder für C_1-6-Aralkyl steht. Insbesondere bevorzugt ist, wenn R₁₂ für Methyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiter ein Androgen-Glycosid zur Anwendung in der Therapie und kann jedwede Verbindung wie vorstehend definiert, einschließlich Testosteron-Glucosid sein. Die Therapie stellt bevorzugt jedwede der hierin beschriebenen dar.
Besonders bevorzugte Verbindungen stellen 17β-O-(1'-β'-Glucopyranosyl)-3-androsteron, 5-Androsen-3-β-O-(1'-β'-glucopyranosyl)-17-on und Testosteron-17-β-1'-β'-D-glucopyranose dar.
Man wird erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Präkursoren für das freie Androgen darstellen.
Gegenstand der Erfindung sind weiter Verfahren zur Behandlung der Androgendefizienz bei einem Tier mit Bedarf daran; ein Verfahren zur Behandlung des Hypogonadismus und verwandter Zustände, wie zum Beispiel Osteoporose, sexueller Dysfunktion und Gewichtsverlust bei einem Tier mit Bedarf daran; ein Verfahren zur Steigerung der Muskelmasse bei einem Tier mit Bedarf daran; und ein Verfahren zur Induktion der Kontrazeption bei einem männlichen Tier mit Bedarf daran; umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an das Tier.
Eine der potenziellem Nebenwirkungen der oralen Gabe von Testosteron stellt sein biologischer First-pass-Effekt in der Leber dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren das Potenzial für solche Effekte. Testosteron-17β-gycosid wird durch den Darm absorbiert und tritt in den Portalkreislauf ein. Dann wird es als nicht metabolisierte Testosteron-Glycoside in den systemischen Kreislauf abgegeben. Die β-Glycosidasen im Körper entfernen das β-Glycosid zur Freisetzung von freiem Testosteron, was zu einer biologischen Wirkung auf die Zielgewebe führt.
Die Nummerierung des Steroid-Ringsystems erfolgt gemäß den IUPAC-Regeln. Die Valenz von jedwedem gegebenem Kohlenstoff der Formel III stellt immer 4 dar.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Man wird erkennen, dass der Begriff „Androgen" überall bekannt und im Stand der Technik anerkannt ist und im Allgemeinen jedwede Verbindung betrifft, die eine dem Testosteron ähnliche Wirkung im System eines Säugers, insbesondere eines Menschen, ausübt. Als ein Androgen kann insbesondere eine Verbindung in Betracht gezogen werden, wenn sie in der Substitutionstherapie bei den zum Beispiel hypogonadalen Erkrankungen des Mannes und in anderen Situationen angewendet werden kann, in denen Testosteron anderweitig angezeigt ist.
Zu bevorzugten Androgenen, die glycosyliert werden können, zählen: Boldenon, Clostebol, Drostanolon, Epitiostanol, Formebolon, Mepitiostan, Mesterolon, Methenolon, Nandrolon, Oxabolon, Prasteron, Quinbolon, Stanolon, Testosteron und Trenbolon. Die Anwendung solcher Verbindungen wie Danazol, Ethylestrenol, Fluoxymestron, Furazabol, Methandienon, Methyltestosteron, Norethandrolon, Oxandrolon, Oxymetholon und Stanozolol werden auch erfindungsgemäß in Betracht gezogen. Diese letzteren Verbindungen stellen 17α-alkylierte Verbindungen dar und können gelegentlich von Hepatotoxizität begleitet sein, man wird aber erkennen, dass jedwede Verbindung, die als ein Androgen dient und die zur therapeutischen Verabreichung zugelassen ist, erfindungsgemäß eingesetzt werden kann.
Die Glycosylierung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann an jedem geeigneten Punkt erfolgen, fimdet aber bevorzugt an entweder der 3- oder 17-Position statt. Die allgemeine Struktur des Kerns der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nachstehend dargelegt:
Man wird erkennen, dass diese Struktur auf dem Cholesterol-System basiert und jedwede Bezugnahme auf die Ringnummerierung hierin unter Bezugnahme auf die vorstehende Figur erfolgt.
Im Allgemeinen kann jedwede Form der Glycosylierung eingesetzt werden, vorausgesetzt, dass sie im Wesentlichen nicht toxisch für den Patienten ist. Viele geeignete glycosidische Komponenten sind bekannt und bevorzugte glycosidische Komponenten schließen die Glycoside und Orthoester davon ein, von denen nachstehend Beispiele gegeben sind.
Die erfindungsgemäßen Verfahren und Verbindungen umfassen allgemeiner Glycoside und Orthoester-Glycoside von Steroiden mit androgener Aktivität, wie zum Beispiel diejenigen, die in den folgenden US-Patenten offenbart sind: 3862193; 3917831; 3944576; 3966713; 3983144; 4220599; 4292251; 4329296; 5486511; 5545634; 5629303; 5753639; 5795883; 5855905 und 5872114.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Entdeckung, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prävention der hierin beschriebenen verschiedenen Zustände angewendet werden können.
In bevorzugten Ausführungsformen stellt R₁ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethynyl dar oder R₁ und R, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, bilden eine Carbonylgruppe; stellt R₂ Methyl dar; stellt R₃ Wasserstoff oder Hydroxy dar; stellt R₄ Wasserstoff oder Fluor dar; stellt R₅ nichts, Wasserstoff oder Methyl dar; stellt R₆ Wasserstoff oder Methyl dar; stellt A Sauerstoff, =CH, C=CHOH oder CH₂ dar; stellt B Carbonyl, CH₂, =CH oder CHOH dar; stellt R₁₄ Wasserstoff oder Methyl dar; oder bilden A und B zusammen ein [2,3-d]-Isoxazol oder ein [3,2-c]-Pyrazol; können sich Doppelbindungen, wann immer sie anwesend sind, an den 1,2; 4,5; 5,6; 9,10; 11,12; oder an den 5,10 Positionen am Steroidring befinden; und stellen C und D Glycopyranosylringe dar.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen stellen R₁, R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff dar, stellen R₂ und R₅ Methyl dar, stellt A Methinyl dar und stellt B Carbonyl dar; stellen R₁, R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff dar, stellen R₂ und R₅ Methyl dar, stellt A Methinyl dar und stellt B CHOH dar; stellen R₁, R₂ und R₅ Methyl dar, stellen R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff dar, stellt A Methinyl dar und stellt B ein Carbonyl dar; stellt R₁ Ethyl dar, stellt R₂ Methyl dar, stellen R₃, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff dar und stellen A und B Methinyl dar; stellen R₁, R₂ und R₅ Methyl dar, stellt R₃ eine Hydroxygruppe dar, stellt R₄ Fluor dar, stellt R₆ Wasserstoff dar, stellt A Methinyl dar und stellt B ein Carbonyl dar; stellen R₁, R₂ und R₅ Methyl dar, stellen R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff dar und bilden A und B einen Pyrazolring; stellen R₁, R₃, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff dar, stellt R₂ Methyl dar, stellt A Methinyl dar und stellt B Carbonyl dar; stellen R₁, R₂ und R₅ Methyl dar, stellen R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff dar, stellt A Methinyl dar und stellt B CHOH dar; stellen R, und R₂ Methyl dar, stellen R₃ und R₆ Wasserstoff dar, stellen R₅ und R₄ nichts dar, stellt A Methinyl dar, stellt B eine Carbonylgruppe dar und es befindet sich eine Doppelbindung zwischen den Positionen 9 und 10 des Steroidrings; stellen R₁, R₂ und R₆ Methyl dar, stellen R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff dar, stellt A Methinyl dar und stellt B eine Carbonylgruppe dar; stellt R₁ Ethyl dar, stellt R₂ Methyl dar, stellen R₃, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff dar, stellt A Methinyl dar und stellt B eine Carbonylgruppe dar; stellt R₁ eine Ethynylgruppe dar, stellen R₂ und R₅ Methyl dar, stellt R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff dar und bilden A und B eine Isoxazolgruppe; stellen R₁, R₂ und R₅ Methyl dar, stellen R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff dar, stellt A Sauerstoff dar und stellt B eine Carbonylgruppe dar; stellt R₁ eine Acetylgruppe dar, stellen R₂ und R₅ Methyl dar, stellen R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff dar, stellt A CHR₁₃ dar, worin R₁₃ für Methyl steht und B für eine Carbonylgruppe steht; stellen R₁, R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff dar, stellen R₂ und R₅ Methyl dar, stellt A CHR₁₃ dar, worin R₁₃ für Methyl steht und B für eine Carbonylgruppe steht; stellen R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff dar, stellen R₂ und R₅ Methyl dar, befindet sich ein Carbonyl an der 17-Position des Steroidrings, stellt A CHR₁₃ dar, worin R₁₃ für Wasserstoff steht, B für CHOH steht und sich eine Doppelbindung zwischen Positionen 5 und 6 des Steroidrings befindet; oder stellen R, R₁, R₃, R₄ und R₆ Wasserstoff dar, stellen R₂ und R₅ Methyl dar, stellt A CHR₁₃ dar, worin R₁₃ für Wasserstoff steht und B für eine Carbonylgruppe steht. Man wird erkennen, dass erfindungsgemäß jede der vorstehend bevorzugten Ausführungsformen individuell in Betracht gezogen wird. Dies trifft auch auf jegliche Listen oder Gruppen zu, die hierin in irgendeiner Weise als bevorzugt angegeben sind.
Bevorzugte Verbindungen weisen Doppelbindungen zwischen den Positionen 4 und 5 oder Positionen 5 und 6 des Steroidrings und Einfachbindungen in allen anderen Positionen des Steroidrings auf.
Obwohl sie nicht darauf beschränkt sind, schließen bevorzugte Verbindungen folgende ein: Testosteron-17β-glucosid, 4-Androstendiol-17β-glucosid, 5α-Dihydrotestosteron-17β-glucosid, Methyltestosteron-17β-glucosid, Ethylestrenol-17β-glucosid, Fluoxymesteron-17β-glucosid, Stanozolol-17β-glucosid, Nandrolon-17β-glucosid, Methandriol-17β-glucosid, Methyltrienolon-17β-glucosid, Dimethyl-19-nortestosteron-17β-glucosid, Norethandrolon-17β-glucosid, Danazol-17β-glucosid, Oxandrolon-17β-glucosid, Oxymetholon-17β-glucosid, Methandrostenolon-17β-glucosid, Miboleron-17β-glucosid, Boldenon-17β-glucosid, Methenolon-17β-glucosid, Tibolon-17β-glucosid, Stanolon-17β-glucosid, Prasteron-3β-glucosid und Ester, insbesondere Orthoester davon. Erfindungsgemäß wird, wie vorstehend angemerkt, jede der vorstehend individuell aufgelisteten in Betracht gezogen.
Jedes Tier, das von Androgen-Glycosiden profitieren kann, z. B. diejenigen, die eine Androgendefizienz und Hypogonadismus und damit verwandte Zustände, wie zum Beispiel Osteoporose, sexuelle Dysfunktion und Gewichtsverlust, erfahren haben oder die dafür anfällig sind und diejenigen, die eine Abnahme der Muskelmasse erfahren haben oder dafür anfällig sind, können erfindungsgemäß behandelt werden. Bevorzugte Tiere sind Menschen, insbesondere, ältere Männer und Frauen und humane Patienten, die an AIDS und anderen schwächenden Erkrankungen leiden. Es ist beabsichtigt, dass die Phrase „schwächende Erkrankungen" Erkrankungen umfasst, die zu einem Kräfteverlust oder -mangel führen. Nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es möglich, die adversen Folgen der geringen Muskelmasse umzukehren und aufzuhalten und/oder die weitere Verschlechterung des Muskelgewebes umzukehren.
Die hierin definierten Verbindungen können auch an männliche Tiere als ein Kontrazeptivum verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen mit einer progestativen Verbindung, wie zum Beispiel Progesteron, kombiniert und/oder mit ihm gemeinsam verabreicht werden [vgl. Zhengwei, Y et al., Fert. Steril. 69:89–95 (1998); Meriggiola, M. C. et al., Fert. Steril. 68:844–850 (1997); und Wu, F. C. W. et al., J. Clin. Endocrin. Met. 84:112–122 (1999) für verwandte Verfahren mit Testosteron und -derivaten davon]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folglich zusammen mit der progestativen Verbindung, entweder als getrennte Dosierungsformen oder als eine einheitliche pharmazeutische Zusammensetzung, verabreicht werden.
Unter Glycosideinheiten versteht man Glycopyranosyl oder Glycofuranosyl ebenso wie ihre Aminozuckerderivate. Die Reste können Homopolymere, statistische oder alternierende, oder Blockcopolymere davon darstellen. Die Glycosideinheiten besitzen freie Hydroxygruppen, die optional verestert sein können, wie zum Beispiel durch Acylierung mit einer Gruppe R₁₂-(C=O)-, worin R₁₂ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_6-10-substituiertes oder nicht substituiertes Aryl oder C_7-16-Aralkyl darstellt. Die Acylgruppen stellen bevorzugt Acetyl oder Propionyl dar. Andere bevorzugte R₁₂-Gruppen stellen Phenyl, Nitrophenyl, Halophenyl, niederes Alkyl-substituiertes Phenyl, niederes Alkoxy-substituiertes Phenyl und dergleichen oder Benzyl, niederes Alkoxy-substituiertes Benzyl und dergleichen dar.
Die bei der erfindungsgemäßen praktischen Ausführung nützlichen Verbindungen enthalten mindestens einen Glycosid- oder Orthoester-Glycosidrest, bevorzugt an der Position 3 oder 17. Das Glycosid oder Orthoester-Glycosid ist bevorzugt über den 1-Kohlenstoff mit der 17-Position am Testosteron und Stanolon-basierenden Molekülen und an der 3-Position von Prasteron-basierenden Molekülen verknüpft.
Das Glycosid kann bis zu und einschließlich 20 Glycosideinheiten umfassen. Bevorzugt sind jedoch diejenigen, die weniger als 10 aufweisen, während die mit 3 oder weniger Glycosideinheiten am bevorzugtesten sind. Spezifische Beispiele stellen diejenigen dar, die 1 oder 2 Glycosideinheit(en) im Glycosidrest enthalten.
Im Allgemeinen ist das vollständig oder teilweise veresterte Glycosid als ein definiertes Intermediärprodukt bei der Synthese des deacylierten Materials nützlich.
Unter den bevorzugten möglichen Glycopyranosylstrukturen befinden sich Glucose, Mannose, Galactose, Gulose, Allose, Altrose, Idose oder Talose. Bevorzugte Furanosylstrukturen leiten sich von Fructose, Arabinose oder Xylose her. Unter bevorzugten Diglycosiden befinden sich Saccharose, Cellobiose, Maltose, Lactose, Trehalose, Gentiobiose und Melibiose. Bevorzugte Triglycoside schließen Raffinose und Gentianose ein. Zu den bevorzugten Aminoderivaten gehören N-Acetyl-D-galactosamin, N-Acetyl-D-glucosamin, N-Acetyl-D-mannosamin, N-Acetylnewaminsäure, D-Glucosamin, Lyxosylamin, D-Galactosamin und dergleichen.
Wenn an einer einzelnen Hydroxygruppe mehr als eine Glycosideinheit vorliegt, d. h. di- oder polyglycosidische Reste, dann können die individuellen glycosidischen Ringe durch 1-1-, 1-2-, 1-3-, 1-4-, 1-5- oder 1-6-, am bevorzugtesten 1-2-, 1-4- und 1-6-Bindungen gebunden sein. Die Verknüpfungen zwischen individuellen glycosidischen Ringen können α oder β darstellen.
Die wasserlöslichen Glycosidderivate der vorstehend erwähnten Verbindungen können gemäß den von Holick in US-A-4410515 offenbarten allgemeinen Verfahren erhalten werden, deren Inhalt unter Bezugnahme hierin vollständig enthalten ist. Die Glycosyl-Orthoesterverbindungen können gemäß US-A-4521410 erhalten werden, deren Inhalt unter Bezugnahme hierin vollständig enthalten ist. Bevorzugte Testosteron-glycosyl-Orthoester stellen Testosteron-17β-(α1-D-glucopyranosyl-1',2'-orthoacetat) und Testosteron-17β-1-glucopyranosyl-1',2'-orthoacetat dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jedwedem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger zur oralen Gabe verabreicht werden, da die Testosteron-Glycoside und -derivate davon nach der oralen Verabreichung biologisch aktiv sind, wobei es sich um die bevorzugte Route handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in jedwedem geeigneten pharmazeutischen Träger zur parenteralen, intramuskulären oder topischen Gabe verabreicht werden. Sie können durch jedwedes Mittel zur Behandlung der Androgendefizienz und Hypogonadismus und verwandten Zuständen, wie zum Beispiel der Osteoporose, sexuellen Dysfunktion und Gewichtsverlust, zur Behandlung oder Prävention der verminderten Muskelmasse oder Steigerung der Muskelmasse, insbesondere bei älteren Menschen oder Patienten, die an Muskelschwäche, AIDS oder jedweder schwächenden Erkrankung leiden, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem durch jedwedes Mittel verabreicht werden, wobei die Verbindungen als männliche Kontrazeptiva funktionieren.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, Gesundheitsheitszustand und Gewicht des Empfängers, gegebenenfalls von der Art der Begleitbehandlung, der Frequenz der Behandlung und der Natur der gewünschten Wirkung ab. Eine beispielhafte systemische tägliche Dosierung besteht aus ca. 0,001 bis ca. 100,0 mg/kg Körpergewicht. In der Regel sind zum Erhalt der gewünschten Ergebnisse von ca. 0,01 bis ca. 10,0 mg/kg Körpergewicht des Glycosids oder des Orthoester-Glycosids, in einer oder mehr Dosierungen) pro Tag, wirksam. Ein Durchschnittsfachmann kann die optimalen Dosierungen und Konzentrationen von anderen aktiven Testosteron-Verbindungen und Orthoester-Glycosid-Verbindungen lediglich anhand der Routineexperimentierung ermitteln.
Die Verbindungen können in Dosierungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln oder Pulverpackungen oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Verabreichung ebenso wie als sterile Flüssigkeit für Formulierungen, wie zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Anwendung eingesetzt werden. Ein Lipidvehikel kann bei der parenteralen Verabreichung verwendet werden. Die Verbindungen könnten auch topisch über Pflaster, Salben, Gele oder andere transdermale Applikationen verabreicht werden. In solchen Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von mindestens 0,1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung und nicht mehr als 90 Gew.-% vor. Ein inerter pharmazeutisch verträglicher Träger ist bevorzugt, wie zum Beispiel 95 % Ethanol, pflanzliche Öle, Propylenglykole, Puffer aus Kochsalzlösung, Sesamöl usw. Hinsichtlich der Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen wird auf Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Gennaro et al. (Hrsg.), 1990, verwiesen.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Kombinationen, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einer progestativen Verbindung, wie zum Beispiel Progesteron, worin jede Verbindung in einer Menge vorliegt, die zur Induktion der Kontrazeption in einem männlichen Tier wirksam ist. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger wie hierin beschrieben umfassen.
Die verabreichten Verbindungen sind bevorzugt im Wesentlichen rein, worunter man versteht, dass die Verbindungen durch chemische Synthese und/oder im Wesentlichen frei von Chemikalien erzeugt werden, welche die Verbindungen im natürlichen Zustand begleiten können, wie anhand der Dünnschichtchromatographie (DC) oder der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) belegt werden konnte (siehe Beispiel 3). Man sollte zur Kenntnis nehmen, dass einige erfindungsgemäße Verbindungen als Keto-/Enol-Isomere vorliegen können. Einige der Verbindungen können überdies als Stereoisomere, einschließlich optischer Isomere vorliegen. Die Erfindung schließt alle Stereoisomere und sowohl die racemischen Gemische solcher Steroisomere als auch die individuellen Enantiomere ein, die gemäß dem Durchschnittsfachmann überall bekannten Verfahren getrennt werden können.
Die vorliegende Erfindung wird nun weiter anhand der folgenden Beispiele, die lediglich zu Zwecken der Erläuterung und sofern nicht anderweitig spezifiziert, nicht zur Einschränkung beabsichtigt sind, erläutert. Alle hierin angeführten Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen sind unter Bezugnahme vollständig enthalten.
BEISPIEL 1
Organische Synthese von Testosteron-Glucosid
Die synthetische Sequenz beginnt mit dem Testosteron, das im Handel von der Sigma Chemical Co., St. Louis, MO (T-1500) erhältlich ist. Bei 4-Androsten-17-β-ol-3-on handelt es sich um die IUPAC-Bezeichnung für Testosteron (CAS-Nr. 58-22-0). Acetobrom-α-D-glucose, der bei der Konjugation verwendete Bromzucker, ist im Handel von der Sigma Chemical Co. (A-1750) erhältlich. Die IUPAC-Bezeichnung für Acetobrom-α-D-glucose ist 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl-bromid (CAS-Nr. 572-09-8). Cadmiumsalze wurden von der Aldrich Chemical Co. Inc., Milwaukee, WI, bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Silberfluorid und Silbernitrat wurden von der Aldrich Chemical Co., Inc. bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Hydratisiertes Natriummetasilikat, Valerolacton und Maleinsäureanhydrid wurden auch von Aldrich bezogen und ohne weitere Reinigung zur Synthese von Silbersilikat und Silbersalzen von Carbonsäuren verwendet. Silbersilikat zur Konjugation von Acetobrom-α-D-glucose wurde aus Silberfluorid und Natriummetasilikat hergestellt. Silbernitrat wurde bei der Herstellung von Silbercarboxylaten entweder durch den Austausch von Natriumanionen der Carboxylat- oder Lanthanidsalze, bevorzugt Uran-carboxylaten gegen Silberionen verwendet. Die Silbersalze wurden frisch hergestellt und vor Gebrauch getrocknet.
Die synthetische Sequenz beinhaltet die Konjugation von Testosteron mit Acetobrom-α- D-glucose mit Salzen wie Cadmiumcarbonat oder Cadmiumacetat in inerten Lösungsmitteln wie Benzen, Toluen oder Xylen, worin die Ausgangsmaterialien und -produkte, während sie heiß vorlagen, löslich waren. Die Reaktionen von Silbersalzen wurden in der Nähe der Raumtemperatur in chlorierten organischen Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Ether oder Acetonitril durchgeführt.
BEISPIEL 2
Testosteron-17-β-(2',3',4',6'-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyraaose)
(Testosteron-gucosid-Tetraacetat)
Testosteron (2,3 g; 8 mmol) und Acetobrom-α-D-glucose (3,94 g; 9,6 mmol) wurden einer Suspension aus Cadmiumcarbonat (2,06 g) in Xylen (100 ml) zugefügt. Die Suspension wurde auf Rückfluss erhitzt und unter einer inerten Atmosphäre ca. 5 Stunden gerührt, während welcher Zeit die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war. Der Reaktionsablauf wurde mithilfe von Umkehrphasen-DC-Platten überwacht. Die Reaktion ergab einen blauen Farbton auf der Cadmiumoberfläche. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung von Xylenen unter reduziertem Druck verdampft und auf Silikagel chromatographiert und mit Ethylacetat und Hexan eluiert, was im vorstehend benannten Tetraacetat zu einem kristallinen Feststoff (1,1 g, aus Diethylether) führte. Testosteron (1 g) wurde zurückgewonnen und in sich anschließenden Reaktionen ohne irgendwelche Reinigung verwendet.
BEISPIEL 3
Testosteron-17-β-1'-β'-D-glucopyranose: Testosteron-Glucosid
Ein Gemisch aus Testosteron (5,76 g; 20 mmol) und Acetobrom-α-D-glucose (9,86 g; 24 mmol) wurde frisch hergestelltem trockenem Cadmiumacetat (aus 5,4 g Dihydrat; 20 mmol) zugefügt, das in trockenem Benzen (85 ml) suspendiert war. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, zu welcher Zeit festgestellt wurde, dass die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war. Auf der Cadmiumoberfläche trat während des Einsetzens der Reaktion ein distinkter purpurfarbener Farbton auf. Testosteron (3,2 g) und Testosteron-Tetraacetat (2,6 g) wurden nach der Chromatographie als weiße Feststoffe erhalten.
1 g Tetraacetat von Testosteron-Glucosid wurde in 80 ml Methanol aufgelöst, und es wurden 4 g Dowex 550 A-OH-Harz zugefügt. Die gerührte Suspension wurde 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit die Reaktion abgeschlossen war. Das Produkt wurde durch Abfiltrieren des Harzes, Abdampfung der Lösungsmittel und Kristallisation des Rohgummis aus Ethylacetat isoliert, was 800 mg weiße Kristalle ergab.
Testosteron-17β-1'-β'-D-glucopyranose
Spectraldaten
NMR-Spektrum des Tetraacetats von Testosteron-β-glucosid:

δ 0,9 (Singulett, 3H, 18 gewinkeltes Methyl);
δ 1,1 (Singulett, 3H, gewinkeltes Methyl);
vier überlappende Singuletts, zentriert bei δ 2,0 (Acetat-Methylgruppen);
Multiplett δ 2,5–0,9 (20H; CH₂- und CH-Protonen);
δ 5,7 (Singulett; 1H, Enon);
δ 5,25 bis 4,9 (drei überlappende Tripletts 3H; Kopplungskonstante 10 Hertz);
δ 4,5 (1H; Dublett, Kopplungskonstante 10,2 Hertz; kennzeichnet eine β-glycosidische Verknüpfung);
δ 3,2–4,25 (4H; 3 Protonen vom Zuckerrest und 1H von der 17-Position).
NMR-Spektrum von Testosteron-17-β-glucosid:
δ 0,9 (Singulett, 3H, C18-Methyl);
δ 1,1 (Singulett, 3H, gewinkeltes Methyl);
δ 0,91–2,5 (komplexe Multipletts für 20H, CH₂- und CH-Protonen);
δ 5,8 (Singulett, 1H, Enon);
δ 4,3 (Dublett, Kopplungskonstante 9,8 Hertz; 1H, anomerer Zucker-Wasserstoff);
δ 3,2–3,9 (Multipletts, 7H, 1 Proton von der 17-Position des Steroids und der Rest vom Zucker).

Massenspektrum:
Die Natriumionenbombardierung ergab ein molekulares Ion bei 473,27, d. h. es entspricht einem Molekulargewicht von 450,27, was mit der Struktur übereinstimmt.
HPLC-Analyse:
Die Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer C18-Säule ergab einen einzelnen Peak. Retentionszeit 5,04 unter Verwendung von einem Gemisch aus Wasser: Methanol (2: 1).
BEISPIEL 4
17-β-O-[1'-β'-Glucopyranosyl]-3-androstanon: Stanolon-Guucosid
Ein Gemisch aus Cadmiumcarbonat (6 g), Stanolon (2 g) und Acetobrom-α-D-glucose (6,8 g) wurde als eine Aufschlämmung in trockenem Toluen (80 ml) unter Argon auf Rückfluss erhitzt. Die Feuchtigkeit in den Ausgangsmaterialien wurde unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparates azeotrop abdestilliert. Das Gemisch wurde weitere 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die DC-Untersuchung zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war (zum Färben wurde eine 2%ige Kupfersulfatlösung in 10 % Schwefelsäure verwendet). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen. Stanolon-glucosid-Tetraacetat (17-β-O-[1'-β'-2',3',4',6'-Tetra-O-acetyl-glucopyranosyl]-3-androstanon) wurde als ein gummiartiger Feststoff erhalten. Es wurde trockener Diethylether zugefügt, und das Produkt wurde als ein weißer Feststoff auskristallisiert (2,4 g).
Stanolon-glucosid-Tetraacetat (1,8 g) und Dowex-110-OH-Harz (5,8 g) in Methanol (60 ml) wurden 6 Stunden unter Argon auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde, während es heiß war, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt kristallisierte als ein harter Feststoff. Dieser wurde pulverisiert und mit einem 50%igen Ethylacetat-Ethergemisch gewaschen. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Das Produkt, Stanolon-Glucosid (17-β-O-[1'-β'-Glucopyranosyl]-3-androstanon), wog 850 mg, und es wurde mittels spektroskopischer Mittel festgestellt, dass es homogen war.
Spectraldaten
NMR-Spektrum von Stanolon-glucosid-Tetraacetat: (CDCl₃)

δ 5,3 bis 3,5 (8H, Zucker-H und C17-H),
δ 1,9 bis 2,1 (überlappende Singuletts, 12H, Acetate),
δ 2,4 bis 0,8 (Multipletts, aliphatisches H, 22H),
δ 1,0 (Singulett, 3H, Methyl) und
δ 0,7 (Singulett, 3H, C18-CH₃)

Massenspektrum:
Das molekulare Ion mit Na⁺ bei 643,3 amu entspricht 620,3 amu. Der erwartete theoretische Wert beträgt 620,3 amu.
NMR-Spektrum von Stanolon-Glucosid: In deuteriertem Dimethylsulfoxid

δ 0,7 (Singulett, 3H, CH₃),
δ 0,9 (Singulett, 3H, CH₃),
δ 4,1 (Dublett, anomere Kopplung 8 Hz, 1H, β-Verknüpfung),
δ 0,75 bis 2,5 (Multipletts, aliphartisches H, 22H),
δ 2,8 bis 4,7 (Multipletts, Zucker-H und C17-H, 7H).

Massenspektrum:
Es wurde ein molekulares Ion mit Na⁺ bei 475,4 amu, das 452,4 amu entspricht, erhalten. Der erwartete theoretische Wert beträgt 475,4 amu.
BEISPIEL 5
5-Androsten-3-β-O-(1'-β'-glucopyranosyl)-17-on: Prasteron-Glucosid
Ein Gemisch aus Dehydroisoandrosteron (5,0 g), Cadmiumcarbonat (13,8 g) und Acetobrom-α-D-glucose (13,0 g) in Toluen (200 ml) wurde unter Argon auf Rückfluss erhitzt. Die Feuchtigkeit aus den Reaktanten wurde unter Verwendung des Dean-Stark-Apparates entfernt. Das Gemisch wurde weitere 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die DC-Untersuchung gab zu erkennen, dass die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen war. Das Produkt wurde als eine Aufschlämmung mittels der Silikagel-Säulenchromatographie getrennt. Das Produkt, Prasteron-glucosid-Tetraacetat [5-Androsten-3-β-O-(1'-β'-2',3',4',6'-tetra-O-acetyl)-gluco-pyranosyl-17-on], wurde als ein kristalliner Feststoff (5,9 g) erhalten.
Ein Gemisch aus Prasteron-glucosid-Tetraacetat (2,0 g) in Methanol (60 ml) und Dowex-11-OH-Harz (6 g) wurde 8 Stunden unter Argon auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde während es heiß war, filtriert und auf Trockene verdampft. Die Triturierung des Feststoffs mit 50%igem Ethylacetat-Ethergemisch ließ einen weißen Feststoff zurück. Der Feststoff wurde filtriert und mit Ether gewaschen, um 670 mg reines Prasteron-Glucosid (5-Androsten-3-β-O-(1'-β'-glucopyranosyl)-17-on) zu erhalten.
Spectraldaten
NMR-Spektrum von Prasteron-gucosid-Tetraacetat:

δ 4,52 (Dublett, 7,5 Hz, anomeres-H, β-Verknüpfung),
δ 5,4–3,4 (Multipletts, Zucker-H, und C3-H, und C6-vinylisches-H, 9H), und
δ 0,8 und 1,0 (zwei Singuletts, CH₃, 6H),
δ 2,0 bis 2,1 (vier überlappende Singuletts, Acetate, 12H) und
δ 1,0 bis 2,5 (Multipletts, aliphatisches-H, 19H).

Massenspektrum:
Es wurde ein molekulares Ion mit Na⁺ bei 641,4, das 618,4 amu entspricht, erhalten. Der erwartete theoretische Wert beträgt 618,5 amu.
NMR-Spektrum von Prasteron-Glucosid: (d₆-DMSO)

δ 0,8 und 0,95 (zwei Singuletts, CH₃, 6H),
δ 1,0 bis 2,4 (Multipletts, aliphatisches-H, 19H),
δ 2,7 bis 4,3 (Multipletts, 8H, Zucker-H und C3-H und anomeres-H ist ein Dublett, 8 Hz bei δ 4,2)
und δ 5,3 (breites Singulett, vinylisches-H, 1H).

Massenspektrum:
Es wurde ein molekulares Ion mit Na⁺ bei 473,2, das 450,2 amu entspricht, erhalten. Der erwartete theoretische Wert beträgt 450,4 amu.
BEISPIEL 6
Testosteron-17-β-1'-β'-D-glucopyranose: Testosteron-Glucosid
Testosteron (1,15 g; 4 mmol) und Acetobrom-α-D-glucose (1,97 g; 4,8 mmol) wurden einer Suspension aus Silbersilikat (4 g; Überschuss) in Dichlormethan (50 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Zeitdauer von 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und während dieser Zeit wurde das gesamte Testosteron verbraucht. Nach der Entfernung der Feststoffe und Verdampfung des Lösungsmittels, wurde das Produkt als solches bei der Deacetylierung wie in Beispiel 3 verwendet. Das Produkt aus der Deacetylierung wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, um 900 mg des gewünschten β-glucosylierten Testosterons zu erhalten. Die Spektralmerkmale der in diesen Experimenten isolierten Verbindungen waren mit den in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verbindungen identisch.
BEISPIEL 7
5-Androsten-3-β-O-(1'-β'-glucopyranosyl)-17-on: Prasteron-Glucosid
Ein Gemisch aus Dehydroisoandrosteron (1 g) und Silbersilikat (2,5 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0 °C gerührt. Acetobrom-α-D-glucose (2 g) wurde zugefügt, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wurde das Produkt nach Entfernung der Silbersalze isoliert und das Lösungsmittel verdampft. Prasteron-gucosid-Tetraacetat wurde in nahezu quantitativer Ausbeute isoliert. Die Spektraldaten sind identisch mit denen der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung.
BEISPIEL 8
Studie zur Bestimmung der Fähigkeit von Testosteron-Glucosid zur Steigerung von Serumtestosteron in orchiektomierten Ratten
Experimentelles Verfahren

1. Fünfzehn männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 g) wurden orchiektomiert und durften sich 1 Woche in den Charles River Laboratories erholen.
2. Die Ratten wurden an das Laboratory Animal Science Center an der Boston University School of Medicine versandt, randomisiert, codiert, gewogen und einzeln mit Futter und Wasser ad libitum 24 Stunden in Käfigen untergebracht. Tiertestgruppen:

C

= Kontrolle

T_IM

= Intramuskulär injiziertes Testosteron

T_O

= Oral verabreichtes Testosteron

G_IM

= Intramuskulär injiziertes Testosteron-Glucosid

G_O

= Oral verabreichtes Testosteron-Glucosid
3. Die Rattern wurden mit Ketamin anästhesiert, und es wurden von jedem Tier durch Anknipsen des Schwanzes 1,5 ml Blut entnommen, und die Wunden wurden mit Silbernitrat kauterisiert.
4. Die Blutproben wurden zum Abtrennen des Serums geschleudert, das Serum wurde in neue Röhrchen pipettiert und bei –70 °C eingefroren.
5. Den Tieren wurde über 6 Tage täglich 1 mg Testosteron oder ein molares Äquivalent (1,56 mg) von Testosteron-Glucosid in 100 μl 25%igem EtOH/Propylenglykol durch intramuskuläre Injektion oder orale Gabe verabreicht.
6. Vier Stunden nach der endgültigen Dosis wurden die Ratten mit Ketamin anästhesiert, und es wurden von jedem Tier durch Herzpunktur 5 ml Blut entnommen und die Kadaver zum Verbrennen geschickt.
7. Die Blutproben wurden zum Abtrennen des Serums geschleudert, das Serum wurde in neue Röhrchen pipettiert und bei –70 °C eingefroren.

Analytisches Verfahren

1. Die Serumproben wurden in einem Eisbad aufgetaut, und 50 μl Aliquote wurden in 12 × 75 mm Borsilikat-Teströhrchen zur Dreifachbestimmung gegeben.
2. Die in Aliquote aufgeteilten Proben wurden für einen Testosteron-Radioimmunassay (Diagnostic Systems Laboratories; Webster, Texas) zur Bestimmung der Serumtestosteron-Konzentrationen angewendet.
3. Für jedes Tier wurden durchschnittliche Serumtestosteronwerte bestimmt, und an jeder Testgruppe wurde eine statistische Analyse zur Berechnung der Mittelwerte und Standardabweichungen durchgeführt. Diese berechneten Werte sind in 1 ersichtlich.

1 stellt ein Balkendiagramm dar, das die Wirkungen des injizierten und oral verabreichen Testosterons und Testosteron-Glucosids auf die Serumtestosteronspiegel bei orchiektomierten männlichen Ratten erläutert. Wie vorstehend beschrieben wurde den orchiektomierten männlichen Ratten (3 Tieren pro Gruppe) 1 mg Testosteron (Test) oder ein molares Äquivalent (1,56 mg) Testosteron-Glucosid (TG) in 100 μl 25%igem EtOH/Propylenglykol durch intramuskuläre Injektion (IM) oder orale Verabreichung täglich über 6 Tage gegeben. Vier Stunden nach der endgültigen Dosis wurden Blutproben entnommen. Die Serumtestosteronspiegel wurden für jede Gruppe anhand des Testosteron-Radioimmunassays bestimmt. Die Balken stellen den Mittwert der Serumtestosteronspiegel ± der Standardabweichung für jede Gruppe dar. * Bezeichnet p < 0,001 versus Kontrolltiere.
Die Tiere, die orales Testosteron erhielten, wiesen niedrigere Testosteronspiegel im Blut als die Tiere auf, die Testosteron-Glucosid, oral und intramuskulär, erhielten. Die Ergebnisse weisen nach, dass Testosteron-Glucosid bei oraler wie auch intramuskulärer Gabe bioverfügbar ist und ohne weiteres zu Testosteron metabolisiert wird.

Claims

Verbindung mit der Formel (III):
worin die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; die Ringe P und Q unabhängig gesättigt oder teilweise ungesättigt sind; R Wasserstoff oder ein gerad- oder verzweigtkettiger glycosidischer Rest mit 1 – 20 Glycosideinheit(en) pro Rest darstellt oder R eine Orthoester-Glycosidkomoponente der Formel (IV) darstellt:
worin der bei „C" angezeigte halb gestrichelte Ring einen Glycofuranosyl- oder Glycopyranosylring darstellt; R₈ Wasserstoff; C_1-4-Alkyl; C_7-10-Aralkyl; Phenyl; Phenyl substituiert durch Chloro, Fluoro, Bromo, Iodo, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy darstellt; oder Naphthyl darstellt; R₉ Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1 – 20 Glycosideinheit(en) darstellt; R₁ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkynyl, C_1-4-Alkanoyl darstellt oder R₁ und R zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden; R₂ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt; R₃ Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; R₄, wenn anwesend, Wasserstoff oder ein Halogenatom darstellt; R₅, wenn anwesend, Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt; R₅ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt; R₁₄ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl darstellt; A Sauerstoff, ≡H, >C=CHOH darstellt, oder die Gruppe >CHR₁₃ darstellt, worin R₁₃ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkylgruppe darstellt, oder A und B zusammen einen optional substituierten Pyrazol- oder Isoxazolring bilden; B eine Carbonylgruppe, ≡H, >CH₂, >CHOR₇ oder =C(OR₇)- darstellt, worin R₇ Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1 – 20 Glycosideinheit(en) darstellt, oder R₇ eine Orthoester-Glycosidkomponente der Formel (V) darstellt:
worin der bei „D" angezeigte halb gestrichelte Ring einen Glycofuranosyl- oder Glycopyranosylring darstellt; R₁₀ Wasserstoff; C_1-4-Alkyl; C_7-10-Aralkyl; Phenyl; Phenyl substituiert durch Chloro, Fluoro, Bromo, Iodo, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy darstellt; oder Naphthyl darstellt; und R₁₁ Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen glycosidischen Rest mit 1 – 20 Glycosideinheit(en) darstellt; und Ester davon; vorausgesetzt dass, wenn R Wasserstoff darstellt, B dann >CHOR₇ oder =C(OR₇)- darstellt, und R₇ einen glycosidischen Rest oder eine Orthoester-Glycosidkomponente darstellt, und vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht Folgendes darstellt: Testosteron-Glucosid, 17β-Estradiol-17-glucosid, 17β-(β-D-Glucopyranosyloxy)-5α-androstan-3-on, ein nicht substituiertes Glucosid von Epiandrosteron, ein nicht substituiertes Glucosid von 5α-Androstan-3β,17β-diol, ein Glucopyranosid von Androstendiol oder einen Ester davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A und B zusammen einen [2,3-d]Isoxazol- oder einen [3,2-c]Pyrazolring bilden.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin C und D Glycopyranosylringe darstellen.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R₁₃ nicht Wasserstoff darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 – 4, welche Verbindung ein Orthoester-Glycosid darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 – 5, worin mindestens ein glycosidischer Rest acyliert ist.
Verbindung nach Anspruch 6, worin der Acyl-Substituent eine Gruppe R₁₂-(C=O)- darstellt, worin R₁₂ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, substituiertes oder nicht substituiertes C_6-16-Aryl darstellt oder C_1-16-Aralkyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R₁₂ Methyl darstellt.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R₁, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, R₂ und R₅ Methyl darstellen, A Methinyl darstellt und B ein Carbonyl darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₂ und R₅ Methyl darstellen, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, A Methinyl darstellt und B ein Carbonyl darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ Ethyl darstellt, R₂ Methyl darstellt, A und B Methinyl darstellen und R₃, R₄, R₁₄, R₅ und R₆ Wasserstoff darstellen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₂ und R₅ Methyl darstellen, R₃ eine Hydroxygruppe darstellt, R₄ Fluor darstellt, R₆ und R₁₄ Wasserstoff darstellen, A Methinyl darstellt und B ein Carbonyl darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₂ und R₅ Methyl darstellen, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen und A und B einen Pyrazoking bilden.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₃, R₄, R₁₄, R₅ und R₆ Wasserstoff darstellen, R₂ Methyl darstellt, A Methinyl darstellt und B ein Carbonyl darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₂ und R₅ Methyl darstellen, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, A Methinyl darstellt und B CHOH darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ und R₂ Methyl darstellen, R₃, R₁₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, R₅ nichts darstellt, A Methinyl darstellt, B eine Carbonylgruppe darstellt und eine Doppelbindung zwischen Positionen 9 und 10 des Steroidrings vorliegt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₂ und R₆ Methyl darstellen, R₃, R₁₄, R₄ und R₅ Wasserstoff darstellen, A Methinyl darstellt und B eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ Ethyl darstellt, R₂ Methyl darstellt, R₃, R₄, R₁₄, R₅ und R₆ Wasserstoff darstellen, A Methinyl darstellt und B eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ eine Ethynylgruppe darstellt, R₂ und R₅ Methyl darstellen, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen und A und B eine Isoxazolgruppe bilden.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₂ und R₅ Methyl darstellen, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, A Sauerstoff darstellt und B eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₂ und R₅ Methyl darstellen, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, A C=CHOH darstellt und B eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₃, R₄, R₁₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, R₂ und R₅ Methyl darstellen, A Methinyl darstellt und B eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, R₂ und R₅ Methyl sind, A Methinyl darstellt und B CHOH darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R, eine Acetylgruppe darstellt, R₂ und R₅ Methyl darstellen, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, A CHR₁₃ darstellt, worin R₁₃ Methyl darstellt und B eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₃, R₁₄, R₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, R₂ und R₅ Methyl darstellen, A CHR₁₃ darstellt, worin R₁₃ Methyl darstellt und B eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁, R₃, R₄, R₁₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, R₂ und R₅ Methyl darstellen, A CHR₁₃ darstellt, worin R₁₃ Wasserstoff darstellt und B eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin sich an der 17-Position der Steroidringstruktur eine Carbonylgruppe befindet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₃, R₄, R₁₄ und R₆ Wasserstoff darstellen, R₂ und R₅ Methyl darstellen, sich ein Carbonyl an der 17-Position des Steroidrings befindet, A CHR₁₃ darstellt, worin R₁₃ Wasserstoff darstellt, B CHOH darstellt und sich eine Doppelbindung zwischen den Positionen 5 und 6 des Steroidrings befindet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Verbindung 4,5α-Dihydrotestosteron-17β-glucosid, Methyltestosteron-17β-glucosid, Ethylestrenol-17β-glucosid, Fluoxymesteron-17β-glucosid, Stanozolol-17β-glucosid, Nandrolon-17β-glucosid, Methandriol-17β-glucosid, Methyltrienolon-17β-glucosid, Dimethyl-19-nortestosteron-17β-glucosid, Norethandrolon-17β-glucosid, Danazol-17β-glucosid, Oxandrolon-17β-glucosid, Oxymetholon-17β-glucosid, Methandrostenolon-17β-glucosid, Miboleron-17β-glucosid, Boldenon-17β-glucosid, 4-Androstendiol-17β-glucosid, Methenolon-17β-glucosid, Tibolon-17β-glucosid, Stanolon-17β-glucosid, Prasteron-3β-glucosid oder Orthoester davon darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Androsten-3-β-O-(1'-β'-glucopyranosyl)-17-on darstellt.
Androgen-Glycosid nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Anwendung in der Therapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Anwendung in der Therapie.
Testosteron-β-D-glucosid zur Anwendung in der Therapie.
4,5α-Dihydrotestosteron-17β-glucosid zur Anwendung in der Therapie.
Verwendung von 4,5α-Dihydrotestosteron-17β-glucosid bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung in der Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 36, weiter umfassend eine progestative Verbindung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Muskelmasse in einem Tier.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypogonadismus bei einem Tier.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Androgendefizienz bei einem Tier.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der sexuellen Dysfunktion bei einem Tier.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose bei einem Tier.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer schwächenden Erkrankung bei einem Tier.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines an AIDS leidenden Menschen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines an Gewichtsverlust leidenden Menschen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren der Konzeption für ein männliches Tier.
Verwendung nach Anspruch 45, worin auch eine Verbindung mit einer progestativen Aktivität verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 47, worin die Verbindung mit progestativer Aktivität Progesteron darstellt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 48, angepasst zur Verabreichung der Verbindung in einer Menge in einem Bereich von 0,001 bis ca. 100,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 49, worin das Arzneimittel zur oralen Verabreichung bestimmt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 50, worin das Tier ein Mensch ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 50, worin das Tier eine ältere Person ist.