DE1926043A1 - Neue Steroide - Google Patents

Description

Neue Steroide.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, wertvolle 4·'-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-Λ· -yl- und 5¹ »6¹-dihydro-^I-pyran-^¹-ylather von Östrogensteroiden-v v?obei der Steroidkern somit eine" neue Gruppe der Fornein:

o<

ο -

OR -

enthält, in welchen OR für eine (niedrige) primäre oder sekundäre Alkoxygruppe steht. In den bevorzugten Ausfiihrungsformen werden diese neuen Gruppen an der C-3, C-I? oder C-3,l?ß Stellung der Steroidkernes addiert.

Die erfindungsgemäßen, bevorzugten steriodalen Östrogenäthsr können durch die folgende Formel dargestellt werden:

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in welcher R. für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxyl oder übliche, hydrolysierbare Ester desselben; oder X steht; R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und wenn Z für eine Einfachbindung steht, kann R₀ Ov - oder ß-orientiert sein;.

R~ steht für Wasserstoff, Hydroxy oder übliche, hydrolysierbare luster desselben (z.B. niedrige Acyloxy- oder niedrige CycloacyIpxygruppen), wenn Z für eine Einfachbindung steht; es ist Wasserstoff, wenn Z eine Doppelbindung bedeutet; ■ ■ Rc bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw., eine niedrige Alkeny!gruppe, wie Vinyl usw. _t oder eine niedrige AMnylgruppe (einschließlich mit einen Halogen atom _t wie Fluor, Chlor ' oder Brom, halogensubstituierter niedriger Alkiny!gruppen), wie Athinyl, Fluoräthinyl, Ghloräthinyl» Bromäthinyl, Propänyl, Trifluorpröpinyl", Butinyl»

Hexinyl usw., oder · "

- -C=aCH

R^ steht für Methyl, oder Äthylj

X: ist eine k*-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxy- oder eine 5'»6'-' Dihydro-ZH-pyran-ty¹-yloxygruppe;

X₁ und X, stehen jeweils für Wasserstoff, Hydroxy oder Übliche, hydrolysiert bare Ester de.aselben, niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalko^, niedrig Cycloalkenyloxy, Tetrahydrpyran-2^l-yloxy oder X; oder X und R- können zusammen für Keto stehen; und mindestens oiner der Substituenten X, und X₀ bedeutet X; und Z steht für eine Einfach- odor Doppelbindung.

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Die bevorzugten Östrane sind Östra-1,3.5(10)-triene mit Äthergruppen in üer C-3, C-I? und C-3,17 Stellung des Steroidkernes. Die hier verwendete Bezeichnung "Östrogeneteroide" bedeutet Östrane mit einem aromatischen Hing "A"i mit oder ohne zusätzliche, ungesättigte Bindungen, wie s.B. Doppelbindungen zwischen den C-? und C-8 Stellungen des Kernes.

Die Bezeichnung "(niedrig) Alkyl" und abgeleitete Ausdrücke in der vorliegenden Anmeldung bezeichnen Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenetoffatomen, wie 2.3« Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert,-Butyl, Pentyl, Anyl, Hexyl usw.

Die hier verwendete Bezeichnung "übliche, hydrolysierbare Ester" bezieht sich auf die in der Steroidtechnik . üblicherweise verwendeten, hydrolysierbaren Estergruppen, vorzugsweise solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren oder Phosphorsäuren und deren Salzen hergeleitet sind. Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoffcarbonsäure" definiert sowohl substituierte als auch unsubstituierte Kohlenwasserstoffearbonsäuren. Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches MaS an ungesättigten Bindungen (einschließlich aromatischer Bindungen) aufweisen; sie können gerade, ver- »veigtkettig oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin könnet sie durch funktioneile Gruppe, wie z.b· Hydroxylgruppen, „Alkoxygruppen pit hie zu 6 Kohlenstoffatomen, Aoyloxygruppen mit . bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatomen usw., substituiert sein, die &n die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische, hydrolysierbare Ester umfassen somit gemäß dieser Bezeichnung das: Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecanoat, Phenoxyacetat, Bcnzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat, Trinathylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methyln*op*ntylacetat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adaaantoat, ü

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Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Heiai-'ß,ß~dimethylglutarat, Ac^toxyacetat» 2-ChIOr-^--nitrobenzoat, Aminoacetat, Diathylaminoacetat, Piperidino- . acetat, ß-Chlorpropionat, Trichloracetat, ß-Chlorbutyrat, Dihydrogenphosphat, Dibenzylphosphat, Beaaylhydrogenphosphat, Natriumbenzylphosphat, Cyclohexylaramoniumbenzylphosphat, Natriuraphenylphosphat, Natriumäthylphosphat, Di-pn itroben zylpho sphat, Na tr ium-o-methcxyphenylpho sphat, Cyolohexylaramon ium-pcyanbenzylphosphat, Natriuaiphenacylphosphat, Benzyl-o-carbomethaxyphanylphoe-. phat usw.

Von der Bezeichnung. "Aryl" werden Aryl-, Aralkyl- und Alkarylgruppen uraf&ub, z.B. Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, Benzyl, Phenäthyl, ToIyJ., Äthyl-

phenyl usw. Die Wellenlinie ( > ) bedeutet sowohl die ^- als auch die ß-Konf i·

guration. ,

Die erfindungsgemäßen neuen 4·¹ -(niedrig)-Alkozytetrahydropyran-^¹ -ylo^y- und 5'_f6'-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxyäther haben haben eine hohe, orale Antifruchtbarkeits- und östrogene Wirksamkeit. Die Verbindungen können parenteral in derselben Weise und Dosierung wie Östradiol verwendet werden; bei oraler Verabreichung erfolgt ihre Verwendung in gleicher Weise wie Äthinylöstradiol. fc Die erfindungsgeraäßen Verbindungen können in jeder üblichen, pharmazeutischen

Fora, insbesondere in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form, z.B. fest, als Pillen, Pulver, Caps ein, Tabletten uav., oder flüssig, als Sirup, Emulsion, Suspension usw., verabreicht werden.

Die erfindungsgenäß bevorzugten. Verbindungen sind l?ß-(^' -niedrig-Alkoxy-

tetrahydropyrane·-yl)-. unob l?ß-(5' ,6^l-Dihydro-2H-pyran-^'-yl)-äther von Ö.strogensteroiden, insbesondere die Äther sekundärer 17ß-Hydroxygz-u?pen, z.3. die 17ß-(V-Methoxytetrahydropyran-4-'-yl)- und i?ß-(5' _r6«-Dihydro-2H-pyran-4'-yl)-äther östrogenischer Steroide, und insbesondere dia Äther sekundärer lyß-Hydroxygrujjpen, z.3. die 17ß-(^^I-Methoxyt3trahydropyran-^^l-^:-

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BAD

yl)- und 17ß-(5' »6^l'-DihydiO-2H-pyran-ⁱ4-^l-yl)-äther natürlicher östrogeni-. scher Verbindungen, wie Östradiol. Vor der vorliegenden Erfindung war eines der wirksamsten östrogenischen Mittel Östradiol, das natürliche Hormon, da dieses'Mittel jedoch eine sehr geringe orale Wirksamkeit hat, war seine Verwendung in anderer Weise als durch parenterale Verabreichung unpraktisch. Ksher bekannte/ oral wirksame östrogenische Mittel waren Verbindungaformen mit vollständig verschiedenen Strukturen von Östradiol (2.B. Äthinylöstradiol), die dem Körper .'kein natürliches Hormon, wie Östradiol, geben.'Im

• Gegensatz dazu sind or.a.1 aktives 17ß-(ⁱ!'^l-Methoxytetrahydropyran-4^l -yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-3-ol und l?ß-(5' ,6^l-Dihydro2H-Ryran-ⁱt-^t-yloxy)-östral>i3t5(10)-trien-3-ol Formen des natürlichen Hormons Östradiol und führen

. bei oraler Verabreichung dem Körper Östradiol zu«

In Antifruchbarkeitsvarsuchen mit Ratten nach dem Verfahren in "Journal of Reproduction and Fertility" 10, 105 (1965) (mit der Modifikation der Ver-. wandung von Sesamöl anstelle eines wässrigen Trägers) ergibt eine tägliche orale Dosis von weniger als 6,2 yug 17ß-(4^l-Methoxytetrahydropyran-4^t-yloxy)-bstra-l,3,5(10)-trien-3-ol eine 100~?iige Inhibierung} zur Erzielung derselben Wirkung ist eine orale Dosis von mindestens 200-¹KX) /Ug Östradiol notwendig, was die wesentlich größere Wirksamkeit von 17S-(^¹-Methoxytetrahydropyran-4'-ylo3(y)-östra-l,3»5(10)-trien-3-ol gegenüber einer oral aktiven Qualle von Östradiol anzeigt.

■■■·

Östrogene Versuche nach dem in "Endocrinology" 5J>» ^>5 (195¹O beschriebenen Verfahren (mit der Modifikation dgr Verwendung von llaisöl anstelle eines wässrigen Trägers, wobei die Behandlung drei, und nicht vier Tage durchgeführt wurde) ergaben die folgenden, oralen Wirksamkeiten für 17ß-(^' -Methoxy-

tfetrahydroRyran-^'-yloxyJ-östra-l^^ilOj-trien^-ol im Vergleich zu · . ■ Östradiol: · *

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	- 6 -	0,56+0,04	•	• 0,94+0,15	o,	Verhältnis	1926043	0.5 '	•
Mittel			0		Gesamtdosxs; yg
Kontrolle	durchschnittliches uterines	1,11+0,10	1,		0	1.0	0,2
• B	44+0,02			67+0,04
A	1,10+0,14	1,		2,0	0,4
B			11+0,08
A "		. 2.		4,0	0,8
B			48+0,13
A		1.6
B	16+0.10
A

Diese Daten zeigen, daß 17£-(4^l-Hetho^ytetrahydroßyran-4^l-yioxy)-östra-' lt3»5(10)-trien-3-ol etwa 500 $ wirksamer ist als Östradiol bei Verwendung als orales Östrogen. Die orale Anti-Fruchtbarkeitswirksamkeit von 17ß-(4'^ra Methoxytetrahydroßjrran-Λ¹ -yloxy)-östra-l,3*5(10)-trien»3-ol ist sogar noch bemerkenswerter, wobei die orale Wirksamkeit mindestens 32 Mal größer ist als die orale Wirksamkeit von Östradiol.

Die erfindungsgemäßen neuen, steriodalen 4' -(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran- ^'-yläther und. S'.^'-DIhydro^H-pyran-^'-yläther werden hergestellt durch Umsetzung des Steroidkemee mit einer reaktionsfähigen Hydroxylgruppe in einer oder mehreren der 3ß- -and l?ß-Stellungön (was von des besondere Steroidkarn abhängt) mit einem Überschuß eines 4¹-(niedrig)-Alkoxy-5¹ »6'-dihydro-2H-pyrans. Freie, hydroxylgruppenhaltige Grundverbindungen, die unter sauren Bedingungen stabil sind, können unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß des Alkoxydjhydropyrans in Anwesenheit einer geringen Menge eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorätherat usw., allein oder zusammen mit einen inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Diäthylather, Methylsnchlorid usw., bei einer Temperatur von 0⁰C. bis etwa 50⁰C, vorzugsweise bei Ziinmertempsratiir (etwa ... ■ " 909848/1305

.) für etwa 1-72 Stunden umgesetzt werden. Ist die freie Hydroxylgruppen enthaltende Grundverbindung unter sauren Bedingungen unstabil, wie allylische Hydroxysteroide und Östra-l,3»5(10),7-tetraene, so erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Sulfcnylhalogenid anstelle eines der obigen, sauren Katalysatoren. Für diese Altemativreaktion kann jedes stabile Sulfonylhalogenid als Katalysator verwendet werden, insbesondere p-Toluolsulfonylchlorid, Benzlsulfonylchlorid, p-N itrobenzolsulfonylchlorid usw. Die Reaktion erfolgt unter Verwendung eines großen Überschusses an DihydroRyran, wie z.B, etwa 10-25 Teile (molare Verhältnisse, Gew.-Teile oder Volumen), allein oder in Anwesenheit eines Kolösungsraittels, wie Benzol, Dioxan, Diäthyläther, Methylenchlorid usw., 'in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines SuIfonylhalogenids, wie z.B. von etwa 0,001-0,1 Mol-Äquivalente Sulfonylhalogenid pro Mol-Äquivalent Dihydropyran. Dann wird das Alkoxytetrahydropyranyläthersteroid in üblicher Weise isoliert. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung z.B. mit einer geringen Menge Pyridin behandelt und danr in eine verdünnte 10-#ige wässrige Natriumbicarbonatlösung unter Rühren eingegossen, und das Produkt wird durch Extraktion mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methylenchlorid, Hexan usw. isoliert. Der organische Extrakt wird durch Entfernung des organischen Lösungsmittels unter verminderten Druck bei einer-Tempratur unter JjO⁰C. konzentriert. Das Ätherprodukt kann durch Umkristallieation oder Öhrcnatographie auf neutraler Tonerde gereinigt werden. . ■

Die Umsetzung der hier beschriebenen C-3ß~, C-17ß- und C-3ß_f17ß-Hydroxyverbindungejn mit 4¹ -(niedrig) -Alkoxy-5¹,6' -dihydro-ffl-pyran nach den angegebenen Verfahren zur Bildung der erfindungsgemäßen ^¹-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-ii-¹-yläther kann auch eine zweite Raihe von Äthern, d.h. 5'ι6·-

der Ausgangsmaterialien bilden. Diese zweite

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Äthergruppe entspricht den Verbindungen der Formel (I), in welcher X für eine 5' »6¹ -Dihydro-2H-pyran-V-yloxygruppe steht. Kohlenwasserstoff lösungsmittel als Keaktionsi&ediirn, höhere Katalysatorkony-entrationen und längere Reaktionszeiten'erhöhen die Ausbeute der 5' ,o'-Dihydro-^H-pyran-V -yloxyverbindungen; die Verwendung von Äther- oder Tetrahydrofuranlößung'smitteln, niedrigere Katalysatorkonzentrationen und kürzere Reaktionszeiten erhöhen die Ausbeute an V -(niedrig) -Alkoxytetrahydropyran-^¹ -yloxyverbindungen« Diese zweite Gruppe von Verbindungen kann von den Reaktionsprodukten durch übliche chromatographische Verfahren getrennt werden.

Die zur Bildung der erfindungsgemäßen Äther verwendeten ^¹ -(niedrig)-Alkoay-5¹ ,o'.-dihydro-^-pyran-reaktionsteilnehmer können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann z.B. Tetrahydro-^¹ ypgrron mit.einem primären oder sekundären Alkanol unter sauren Bedingungen zur Bildung des Zwischenprodukte· 4^! ,^'-Di-iniedrigJ-alkoxytetrahydropyran umgesetzt werden, das nach Destillation mit einer Säure, wie Tolucilsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, das 4¹-(niedrig)-Alkcwty-5¹,6'-dihydro-ZH-pyranprodukt liefert. Ein derartiges Verfahren ist in Journ.Am.Chem.Soc, 8£, 33^7 (1967) beschrieben. Das niedrige Alkanol ist vorzugsweise Methanol, jedoch können auch andere, niedrige Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol, Amylalkohol, Hexanol usw., aur Bildung der entsprechenden Pyrane, wie ^'-Methoxy-5',o'-dihydro-aH-pyran, 4'-Äthoxy-5⁽ ,6' -dihydro-ffl-pyran usw., verwendet werden.

Die neuen Östrogensteroidäther der Formel I können nach dem im folgenden schematisch dargestellten Verfahren hergestellt werden<

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no

tti

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In, den obigen Formeln bedeutet R¹ * Wasserstoff, Methyl oder eine übliche; hydrolysierbare Estergruppe; R¹« steht für Wasserstoff oder eine übliche, hydrolysierbare Estergruppe, wenn 2 eine Einfachbindung istj es bedeutet Wasserstoff, wenn Z eine Doppelbindung bedeutete und R«. R^, Ro* ^c» ^5» X und Z haben die für Formel I angegebene iBedeutung.R« steht für eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Cyclopentylj R₇ ist eine Acylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, oder ©ine niedrige Alkyl- oder niedrige Cycloalkylgruppe, wie Methyl oder Cyclopentyl; und Rg

bedeutet Hydroxy oder einen üblichen, hydroIysierbaren Ester desselben.

Bei der Durchführung des obigen Verfahren zur Bildung des Äthers am C-3 (Formol VI) werden die Verbindungen der Formel JSl mit einem ^'-Alkoxy-^¹ »6¹-dlhydro-2H-pyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators zur Bildung der 3-(lf>-Alkoxytetrahydropyranyl)- und 3-(5' ,6^l.-Dihydro-2H-pyran-4^l-yl)-äther der Formel V umgesetzt. Dann können gegebenenfalls die schützenden Gruppen von den C-I oder C-l6^-Hydroxygruppen entfernt werden. Diese 17-Ketone können dann nach üblichen Verfahren in die entsprechenden 175j(-unsubstituierten 17ß-Hydroxyderivate (VI;. Rc=H und Rg^Hydroxy) oder die entsprechenden l?«j(-(^niedriS Alkyl-, -niedrig-Alkenyl- oder -niedrig-Alkinyl)-l?ß-hydroxyderivate (IVj R₅= niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl oder niedrig Alkinyl und Ro³Hydroxy) umgewandelt werden. Gegebenenfalls kann dann eine selektive Veresterung oder Verätherung. angewendet werden, um die entsprechenden Gruppen aus freigesetzten, reaktionsfähigen Hydroxylgruppen nach üblichen Verfahren zu bilden.

Sind die 17p(-unsub3tituierten Derivate genünscht, dann kann das 3-(^' tetrahydropyran-ⁱ{'^l-yloxy)-17-on oder 3-(5^l,6^l-Dxhydro-2iI-pyran-¹f^l-yloxy)-17-

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on (V) in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkanol, wie Methanol, einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran usw. gelöst und unter neutralen Bedingungen mit einem Metallhydrid, z.B. Lithium,-aluminiunhydrid, Natriuaborhydrid usw., bei einer Temperatur zwischen Ziiwiertemperatur bis zur Rückflußtemperatur für etwa 1-24- Stunden umgesetzt werden, wodurch man die entsprechenden lTK-unsubstituierten 170-Ole (VI) erhält, z.B. 3-(ⁱ*^l-MethoxytetralTydropyran-4^I-ylo£icy)-ögtra-l_f3f5(iO)-trienl?ß-ol oder 3-(5^6'-Dihydro-ai-pyran^¹ -yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17flol (VIj R₁, R^ und R₅= Wasserstoff; R^=Methyl; Rg=Hydroxy). Dieee Reaktion spaltet auch Acetoxygruppen ab.

Werden die 17«(-(niedrig)-Alkyl-, -(niedrig)-Alkenyl-'oder -(niedrig)-Alkinylderivate gewünscht, so kann das 3-(ⁱ+^l-Tetrahydropyran-4^l-yloxy)-I7-on oder 3-(5' ,o'-Dihydro-ffl-p/ran-^'-yloxyJ-iy-on (V) in thiophen-freiem Benzol unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl- oder niedrigen Alkinylaagnesiumhalogenid, wie Methjl·«, Vinyl- oder Xthinylmangesiumbrornid usw., für etwa 3 Stunden oder mehr zum Rückfluß erhitzt werden, wodurch man das ent&prechende lfo(-(niedrig-Alkyl-_t -niedrig-Alkenyl- oder -niedrig-Alkinyl)-l?ß-ol (VI)erhält, wie z.B. a-i^'-Methoxytetrahydropyran-«*^!-yloJty)-l^(-Dethyl-(-vinyl- oder -äthinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol und 3-( 5¹ ₁6· -Dihydro-aH-pyran-^« -yloxy)-l%(-«ethyl-(-vinyl- oder -äthinyl)-östra-l|3,5(10)-trien-17fl-ol (VI? K₁, R₂ und R„ ^Wasserstoff, R_e=Methyl, Vinyl bzw. Äthinyl} R,--Methyl und RQ-HydroJQr). Diese Reaktion

^) Q O *

spaltet auch Estergruppan la Molekül ab.

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In ähnlicher Weise kann das in abs. Diäthylather gelöste 3-(^' -Tetrahydropyrane¹ -yloxy)~17-on oder 3-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-17--on (V) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre mit einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyllithiumverbindung, wie Äthyllithiuai, Vinyllithium, ÄMnyllithiura usw. , für hB Stunden oder mehr bei Zimmertemperatur zur Bildung der entsprechenden 17<^-(niedrig-Alkyl-, -niedrig-Alkenyl- oder -niedrig-Alkinyl)-l?ßole (V2) umgesetzt werden. Das 3-(^' -Tetrahydropyran-4^!-ylo:xy)-17-on oder 3-(5' ,6^l-Uihydro-2H-pyran-*J-^I-yloxy)-17-on kann auch in wasserfreiem, Kaliuratert.-amylat enthaltendem Benzol gelöst und unter einer inerten Stickstoffatraosphäre mit gasförmigem Äthylen bei Zimmertemperatur für 40 Stunden oder nehr zur Bildung der entsprechenden 17o(-Äthinyl-17ß-ole (VI) ungesetit

werden, die dann in bekannter Weise zu den entsprechenden i?b(-Vinyl- oder 17c(-Athyiderivaten hydriert werden können.

Werden die 17«Q-Monohidogenalkinyl-17ß-hydroxy-derivate gewünscht, dann wird ein 1,2-Dihalogenäthylen mit mindestens einem anderen Halogen außer dem k-Sin . (wie l-Chlor-2-fluoräthylen, 1,2-Dichloräthylen oder 1,2-Dibromäthylen), in wasserfreiem Diäthyläther gelöst, bei O⁰C. unter einer inerten Stickstoffatmosphäre langsam mit einer Lösung aus Methy11itnium in wasserfreiem Diäthyläther (z.B. hergestellt durch Zugabe von Lithium zu Methyljodid in •iner wasserfrei« Di&thylätherlösung unter einer inerten Stickstoff atmosphäre bei etwa 10⁰C.) gemischt. Diese Mischung wird dann unt«r Rühren für etwa 90 Minuten bis etwa 12 Stunden auf Zimaertesaperatur gehalten, worauf der Steroidäther (VI), wie z.B. 3-(^'-Methoxytetrahj'droHyran-^'-ylo^y)-östralt3,5(10)-trien-";7-on oder 3-(5' ,6«-Dihydro-2ii-pyran-^'-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on (V; R₁, R₂ und R-=Wrseeratoff; Rg= Methyl) langsam zugefügt wirdj diese Reaktionsmischung wird etwa 12-18 Stunden auf Ziiranerteaperatur gehalten und liefert-die entsprechenden 17^-«alogdnäthyl-17ü-ole (VI). Eei Verwendung

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von l-Chlor-2-fluoräthylen wird ein ITsZ-Fluoräthinylaubstituorit erhalten, - 1,2-Dichloräthylen ergibt einen lfttf-Chloräthinylsubstituenten und 1,2-Di~ bromäthylen einen 17c(-Bromäthinylsubetituenten.,

Ein 17o(-Trifluorpropinyl3ubstituent kann eingeführt werden, indem man das 3_( if» -Tetrahydropyran-^¹ -yloxy) -17-on oder 3-( 5·,6' -Dihydro^H-pyran-⁴!·¹ -. ; yloxy)-17-on mit Trifluorpropinylmagnesiumbroraid (hergestellt durch Um setzung von Trifluormethylacetylen rait· Äthylenmagnesiumbromid unter üblichen Grignard-Bedingungen) in einsm inerten, organischen Lösungsmittel, Vorzugsweise einer Mischung aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran oder Totrahydropyran, unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei Zipmerteroperatur für etwa ld-2^ Stunden oder mehr umsetzt.

Eine 17o(-(2^l'_t2^M-Difluorcycl>pPopenyl)-gruppe kann eingeführt werden, indem man die nach dem obigen Verfahren hergestellte 1^-Xthinylverbindung mit Natriumchlordifluoracet&t z.B. in wasserfreiem Diglym bei 6o°C unter, einer inerten Atmosphäre tür etwa 80 Minuten umsetzt. Nach den üblichen Verfahren können.aus den 17ß-Olan die üblichen, hydrolysierbaren Ester am C-17ß hergestellt werden.

Jedes der so erhaltenen 17c(-uneubetituierten 17ß-Ole und l?a(-(niedriK-Alkyl-_t «niodrig-Älkaiyl- oder -niedrig-Alkinyl)-17ß-<Jle entaprechend der Formel VI ergibt nach Umsetzung mit einem Überschuß an ^'-(niedrig)-Aikoxydihydro-2H-pyran in oben beschriebener Weise die entsprechenden 3,17ß-Bis-(^'-alkoxytetrÄhydropyran-^¹ -yloxy)- und 3,17ß-Bis-(5¹ »6· -Dihydro^H-pyran-^· -yloaty)-steroide (VIII), z.B. 3,17i3-Bi8-(V-ilethoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-1?^-" äthinylöstra-l,3»5(10)'-trien oder 3,17ß-Bis-(5« ,o'-Dihydro^Ki-pyran-^'-yloxy)-

17a-äthinylöstra-l,3t5(10)-tr3Än (VIII; R , R₂ und R^Wasserstoff ·, K₅=Äthinyl} ^a6=Methyl). . ■

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Das Östron und seine Derivate (IV) kann auch zuerst in das entsprechende i?_e^-unsub3tituierte 17ß-Hydroxyderivat (VII; R^Wasserstoff) oder das entsprechende !./^(-(niedrig-Alkyl-, -niedrig-Alkenyl- oder -niedrig-Alkinyl)-l?ß-hydroxyderivat (VII; R^niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl oder niedrig Alkenyl) nach'den oben beschriebenen, üblichen Verfahren umgewandelt werden.

Die gegebenenfalls an anderen Stellungen als C-3 jnd C-17S an Steioidmolekül anwesenden, reaktionsfähigen Hydroxygruppen können nach üblichen Verfahren durch selektive Veresterung oder Verätherung in die gewünschten fister ode? ^ Äther umgewandelt oder geschützt werden. Diese Gruppen können a»B. mit einem molaren Unterschuß an Essigsäureanhydrid zur Bildung einer Mischung von Acetoxoverbindungen acyliert werden, aus welcher die gewünschten, freien Hydros» verbindungen durch übliche Chromatographie abgetrennt werden können. Beide Hydrolysen der acylierten Verbindungen können auch zur Freisetzung der stärker reaktionsfähigen Hydroxylgruppen vor der chromatographischen Trennung zur

. Erhöhung der· Ausbeute der gewünschten Produkte angewendet werden. Die HydroaQrverbindung (VII) kann denn mit einem Übersohuß des 4» -(niedrig)-Alkoxydihydro-2H-pyrans in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie oben beschrieben zur Bildung der entsprechenden 3.17B-BiS-(^¹ -nisdrig-alkoxytetra-" hydropyran-4¹-yloxy)- und 3,170-Bis-(5' ,6'-dihydro-2H-pyran-^'-yloxy)-verbindungen der Formel VIII uegesetst werden» So kann z.B. Östra-1,3.5(10)-trien-3-ol-17-on in thiophenfreiee Benzol unter praktisch wasserfreiem Bedingungen mit Äthinylmagnesiunhalogenid zur Bildung dee entsprechenden l^-Äthinylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,l?ß-diols zum Rückfluß erhitzt werden; letzteres ergibt nach Umsetzung mit 4¹ -üethoxydihydro-EH-pyran, z.B. in Anwesenheit νβη p-Toluolsulfonsäure 3_t17ß-Bis-(4^l-methoxytetrahydrcpyran-^^l-yloxy)-l¹Ä(- »thinylöstra-i_t3»5(10)-trien und 3.17ß-Bis-(5^l ,o'-dihydro-ZH-pyran-^' l7<-äthinylöstr-l,3,5(10)-trien (VIII; R₁, R₂ undIL,=Wa3serstoff; A₅= Xthinyl; R₆=Methyl).

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Östron oder seine Derivate genäß Formel IV kann auch zuerst an der C-3 Stellung in üblicher Weise veräthert werden. Die Veretherung kann z.B. erfolgen, indem man das 3-Hydroxysteroid mit Natriumhydrid und dann mit Cyclopentylbromid in Benzol unter Rückfluß zur Bildung des 3-Cyclopentoxyderivates behandelt, oder indem man das 3-Hydraxysteroid in einer Keliurahydroxydäthanolösung, die Dimethylsulfat enthält, umsetzt und anschließend mit Essigsäure neutralisiert, wodurch man das 3-Meth oxy derivat erhält. Die ■ Produkte (IX) können dann nach den üblichen, oben beschriebenen Verfahren in das entsprechend«! lftt-unsubstituierte 17ß-Hydroxyderivat (X;. R_r=Wassorstoff) oder das entsprechende 17K-(niedrig-Alkyl-, -niedrig-Alkonyl- oder

-niedriß-Alkinyl)-17ß-hydroxyderivat (X; R_=niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl

oder niedrig Alkinyl) umgewandelt werden.

Die 17ß-Hydroxyverbindungen der Formel VII können auch zum Schutz freier Hydroxygruppen am C-3 und C-16 (falls letztere anwesend sind) nach üblichen Verfahren mit Rückhydrolyse und chtonatographiacher Trennung der gemischten Ester, falls erforderlich, acyliert werden. Die. Acylierung kann z.B. nach Behandlung mit eir.em entsprechenden Acylierungsmittel, wie Kssigsäureanhydrid oder einem anderen Anhydrid in Fyridin, zur Bildung der entsprechenden, acetylierten Produkte der Formel X" erfolgen.

Di« 17ß-Hydroxyverblndungen der Foreel X können dann nit einen Überschuß an . k* -(niedrig) -Alkoxydihydro«»2H-pyran in Anwesenheit eine· sauren Katalysators zur Bildung der entsprechenden ^ß-^'-niedrig-Älkoxytetrahydropyran-A'-yloxy)- und 17ß-(5',6·-DihydroSH-pyran-V-yloxy)-steroide der Formel XI umgesetzt werden.So kann z.B. Östra.-l,3,5(10)-trien-3-ol-l?-on zu 3-Methoxyöstra-I,3i5(10)-trien-17-on verathart (IX; Rr,=Methyl); mit Natriumborhydrid in wässrigen Tetrahydrofuran eu 3'-Methoxyöstra-.l,3,5(10)'-trien-i7ß-ol reduziert (X; R_?=Methyl) und mit V -Methoxy-5¹ ,o'-dihydro-a-pyran zur Bildung von

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■ - 16 - ' : 1926Ό43

^^f -methoxytetrahydropyran-4¹ -ylo^-östra-l ,3,5(10) -trien und 3-Methoxy-17o-(5' ,o'-dihydro-ffl-pyran-^'-yloxyJ-östra-l^.iilOj-trien (XI) umgesetzt werden. Östra-l,3,5(10)-triDn-3,i7-diol (VII) kann auch mit einem molaren Äquivalent Eseigeäureanhydrid. unter Bildung einer Mischung aus 3-Acetoxy- und 17ß_rAcetoxyverbindungen acyliert werden.' Die 3-Aceto_#xykomponente kann durch übliche Chromatographie auf neutraler Tonerde abgetrennt und dann mit 4' -Äthoxydihydro~2H-pyran z.B. in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, zur Bildung des entsprechenden 3-Acetoxy-l?ß-(^'-äthoxytetrahydropyran-M-yloxy)-östra-l,3,5(10)-triens und 3-Acetoxy-17ß-(5' ,o'-dihydro-aH-pyran-^'-yloxyJ-öetrÄ-l^^flOj-triens (XI) umgesetzt werden* . · · ·

Die Estergruppen in den Verbindungen der Formeln V, VI, VIII und Xl können dann nach üblichen Verfahren zwecks Umwandlung in die entsprechenden Hydrasy«· gruppen hydrolysiert werden. " - ■

Die im oben dargestellten Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können n&ch bekannten Verfahren hergestellt werden.

In Formel IV sind 1-Methylderivate von Östron, £.B. Öetra-l,3,5(10)-tr'ien-3-ol-17-on, in »Tetrahedron" ^t 28 (1958), beschrieben. Die C-I-Hydroxy- und Esterderivat· von Östron und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-Patentschrift 2 861 086 beschrieben.-

Östronderivate mit C-7o^-Methylgruppen, wie ^j(-MethylÖ8tra-.l_f3,5(10j-trien·» 3-ol-17*on und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in "Helvetica Chimicc Acta" JO, 281 (1967) beschrieben. ' · .

90 98 4 8 A1 30.5

Öetronderivate rait Hydroxy- oder Estergruppen am C-l6, wie üstra-l,3i5(lO)· trien-3,l^diol-17-cn, .und die entsprechenden li&-E8ter, wie l6s£-Acetat, ' und Verfahren au ihrer Herstellung sind in Am.Soc., 2L·* ^9^3 (195*0 beschrieben. Die entsprechenden C-I liydroay-substituierten Verbindungen, wio Qstra-l,3»5(10)-trien-l,3,l6eC-triQl-17-on, und d,le entsprechenden i_tl6>UAcetate und Verfahren au ihrer Herstellung sind in der US-Paten techrift 3 024 256 beschrieben. Ostronderivate mit einer 1-Methylgruppe in Verbindung mit einer 1^-Hydroxy- oder -Estergruppe, wie 1-Methylöstra-1,3t5-(10)-trien-3,l6^(-diol-17-on₍"können aus dem entsprechenden 1-tfethylöstron nach den in "Arzneimittelforschung" 11, 25 (1966), Seite 1518, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Öetronderivate mit einer C-18 Methygruppe,. wie 18-Methylöstra-l,3»5(10)« trien-3-ol~17~on können, nach dem in "Experientia" Bd. 19, Seite 39^-396 (1953) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Diese und andere Ausgangsmaterialien der Formel IV können nach dem im

beschriebenen folgenden/Verfahren durch Oesamtsynthese hergestellt werden.

_CH , _CH

(B)

909848/130 5

— IB —

ung in dor obigen Gleich/kann das l-Vinyl-6-methoxy-l-tetralol und seine C-3 und C-8-substituierten Analogen aas dem entsprechenden 6-Kethoxytetralon und , einen C-3 und C-8-substituierten Derivaten hergestellt werden; alle diese Verbindungen sind nach "Dokladii Akad. Nauk. SSSR" 112, 106) (1957) und "Tetrahedron" 18, 1366 (1962) bekannt.

Das durch Formel B dargestellte 2-Hethyl- (oder -Äthyl) -cyclopentan-l,3~dion ist bekannt und in J.Chem.Soc, Seite ¥»-72 (196*0 beschrieben.

In den obigen Formel (A), (B) und (G) sowie in den.Im folgenden genannten Formeln haben K., IU und R^ die für Formel I angegebene Bedeutung*

112 g l-Vinyl-6-methoxytetralol und 80 g 2-Athylcyolopentan-l,3-dion wurden in 275 ecm Methand, die 0,3 g Kaliurahydroxyd enthielten, 6 Stunden aus Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Methanols wurde abgedampft; dann wurden BCO ecm einer l:l-Hischung λώβ Äther und Benzol zugegeben. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 5-Sliger wässriger Natriumhydroxydlösunp;, Hasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde aus 180 ecm Methanol !»kristallisiert und ergab 2-(6^l-Methoxynaphthylidenthy^-2-ätnylcyclopentan-l,3-dion. Zu 120 g des obigen Dions in 750 ecm Äihanol wurden

5° C . unter Rühren innerhalb einer"Minute 50 ecm konz. Salzsäure .augefügt. Naoh 5 Minuten langem Rühren wurde 1 1 Cyclohexan von 50^oc.'ijnd 350 ecm Wasser zugegeben, worauf weitere 5 Minuten gerührt wurde. Die wässrige Schicht

909848/130-5

wurde nit Cyclohexan extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen gewaschen₉ getrocknet und eingedampft. Der Rücketand wurde in 200 ecm heißom Äthanol) die 20 ecm Cyclohexan enthielten, gelöst und 16 Stunden bei 0⁰C. ■tehen gelassen. Der Niederschlag wird· abfiltriert, getrocknet und durch Perkolatios in Cyclohexan/Bensol (9:1) durch Floriail gereinigt und aus einer 10:!-Mischung aus Äthanol und Cyclohexan änkristalÜBiert; so erhielt

laan/Ketoi 3^etho^-l8-methylöstra-l,3*5(*>)»8,l4-pentaen-17-on. 6?0 ,g dieser Verbindung ia 2,15 1 Benzol, die 225 g 2-# päUadisiertes Calciuincarbonat enthielten, wurden mit Wasserstoff 112 Minuten geschüttelt, bis 57_t&v 1 absorbiert waren. Nach Filtrieren und Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert 561,1 g 3-MethQjy-l8-methylöstral»3»5(10)_J8{9)-tetraen-17-on ergab. " " · - .

l6,8 g der letztgenannten Verbindung wurden in Anteilen untor Rühren zu 6 g Natriumborhydrid in 500 ecm Methanol unter Rückfluß zugefügt. Die Mischung siedete spontan. Zur abgekühltem Lösung wurden 15 ecm Essigsäure zugefügt* der größte Teil des Lösungsmittels wurde abgedampft, Wasser wurde zugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Das Produkt wurde aus Acetonitril !»kristallisiert und lieferte 13,8 g 3-Methoxy-l8-aiethylbstra-1,3.5(10) ,6-t*tr»en-17a-ol gemäß Formel C (R₁ und !^Wasserstoff; R₆=Äthyl).

Im obigen Verfahren wurde das l-Vinyl-o-nethoay-l-tetralol durch Tetralolaereettt, die an den C-3 und C-8 Stollungen substituiert waren, d.h.. l-Vinyl-3-methyl-o-rcethoxy-l-tetialol» l-¥ifl(srl-3f8-diiaethyl-6^nethoxy-l-tetralol, l-Yinyl-^rset^oiy-e-¹¹¹⁰^^!-^-^®^*¹^⁰^» l-Vinyl-6_t8-dimethoxy«l-tetralol und l-Vinyl-3-?iethyl-6,8-dijnethaKy-l-tetrabl; so erhielt man als entsprechende, C-I und C-? substituierte 3^emaa!y-18-methyrdstra-l_t3,5(10),8-tetraen-17ß-ole 3-i4ethoxy-7,l8-<iimethylöstra-l»3.5(iO) ,e-tetraen-^ß-ol, 1 _t7,l8-Trimethyl-3-aiotho3?ybstra-l,3_t5( 10).,8-ttttraen-173-ol*₍ l.

9098Λ8/1305

1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol, l,3-Dinethoxy-l8-methylöstra-l,3,5(10),B-tetraen-17ß-ol und l_f3-Dimethoxy-7,8-dimethylöstra-l_t3,5(10),8-tetraen-17ß-ol.

In den obigen Verfahren mit den angegebenen l-Vinyl-6-methoxy-l-tetralolen wurde das 2-Äthylcyclopentan-l,3-dion durch 2-Methylcyclopentan-l, 3-dion ersetzt;- so erhielt man die entsprechenden 18-unsubstituierten Östral,3,5(10),8-tetraene, z.B. 3-ilethoxyöstra-l,3,5(10) ,S-tetraen-17ß-ol,. S-Methoxy^-methylöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol, l,7-D:methyl-3-fliethoxyöstra-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol, l-Methyl-3-jnethoxyöstra-l,3,5( 10) ,8-tetraen-17ß-ol, l,3-Dimethoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol und l_t3-Dimethoxy-7-methylöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol.

In den obigen Formel (C) und (D) haben gebene Bedeutung. ,

und R^ die für Formel (I) ange

6 g Lithiun wurden in Anteilen unter Rühren zu 16,8 g 3-*iethoxy-18-methylöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol in 400 c<an flüssigem Ammoniak, 150 ecm Anilin und 50 ecm Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurden 50 .g Amnoniumchlorid und dann 600 ecm Wasser zugefügt und die Mischung mit Äther extrahiert. Das als. Produkt Erhaltene S-^Iethoxy-lS-raethylöstral,3»5(10)-trien-17Ji-ol wurde aus Hexan umkristallisiert. Zu 50 g dieser Verbindung in 2 1 Aceton, die 60 g wasserfreies Kagnesiurasilfat enthielten, wurde unter Rühren 8N-Chromsäure zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, dann wurden 2Θ0 ecm Propan-2-ol und 100 g Natriumhydrogencarbonati

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zugefügt. Der Feststoff wurde von der Mischung abfiltriert und mit heißem Chloroform gewaschen. Eindampfen des vereinigten Filtrates und der Wasch-'materialien ergab einen Rückstand,- der in Äther durch eine Kolonne neutraler Tonerde pejrkoliert wurde. Umkristallisation des Produktes aus Methanol ergab das Keton 3-ilethoxy-l8-methylö"stra-l, 3 t 5(10)-» trien-17-on der Formel D. Wurde: im obigen Verfahren das 3-Methoxy-l8-methylö"stra-l,3f5(lO) ,8-tetraen-17ß-ol durch die entsprechenden Verbindungen, in welchen R. für Methyl oder Methoxy steht, R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Rg Mthyl oder Äthyl ist, ersetzt, so erhielt man die entsprechend substituierten 3-Methpxyöstra-l,3i5(10)-trien-l?-one, z.B..l,7( <&- oder ß)-Bimethyl-3-methoxyöstra,-1,3ι5(10)-trien-17-on, l,?-(<fc oder ß)-18-Trimethyl-3-methoxyöstra-1,315(10)-trien-17-on, 1,3-Dimethoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on, 1,3-Dimethoxy-7(c<e· oder ß)-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on, l,3-Dimethoxy-7-(«{- oder ß)-l8-dimethylöstra-l,3_t5(10)-trien~l?-on, 3-Methoxy-7 (o(- oder ß)-methylöstra-1,3,5(10)-trien-17-on, 3-MeUIdXy-?^- oder ß)-l8-dimethylöstra-l,3»5(10)-trien-l?-on, 3-Methoxyöstra-l ,3*5( 10) -trien-17-on, S-Methoxy-ie-methylöstra-113»5( 107-trien-l?-on, 1,18-Diaiethyl-3-methQxyöstra-l ₁3 _r5( 10Ϊ -trien-17-on und l,3-Dimethoxy-l8Hjiethylöstra-l_t3,5(10)-trien-17-on.*

Die ^c-methyl- und 7ß-methylsubstituierten'Östra-l,3,5*(10)-triene der. Formel D (Ro^M-Hethyl odor ?8-&e-thyl können aus den nach dem obigen Verfahren hergestellten Mischungen dieser Isomeren durch Chromatographie mit Tonerde oder kieselsäuregel zur Erzielung der reinen Isomeren abgetrennt werden.

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(C)

(E)

In Formel C- und C haben R₁, R, und R die für Formel I angegebene Bedeutung.

1 g 3-Methoxy-l8-methylöstra-l_f3»5(10),8-tetraen-17ß-on wurde mit einer 1:1-Lösung von Benzol/Hexan aus 1,15 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure bei O⁰U. gemischt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bsi 0%. stehen gelassen

und dann mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man eine Mischung aus 3-Methoxy-8,9-oxo-18-m8tfayl~ östra-l,3,5(10) ,trien-173-ol und 3-üethoxy-l8H3iethyöstra-f^l*,3,5(lO),9-tetraan-8«C,17ß-diol. Die Mischung wurde zu einer Lösung aus Benzoesäure und Chloroform zugegeben, wodurch sie in reines 3-Methoxy-18-methylöstra-l,3»5(lO),9(2.1)-tetraen-8oi,l?ß-diol umgewandelt wurde. Die Reaktionsaischung winde mit' Natriumcarbonatlpsung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Eine Lösung aus 2 g der letztgenannten Verbindung in 200 c« Methanol wanle zu einer Suspension aus 0,5* g 5-^igem ?alladiua-auf-Kohle-£atalysator in 50 ecm Methanol, die JQ Minuten hydriert worden war, zugefügt; es wurde, weiter unter Rühren hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung eingedampft; so erhielt «an 3-Hethoxy-l8-nethylöstra-l,3,5(iO)-trien-8k,17ß-diol, das zur Weiteren Reinigung aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde. 1 g dieser Verbindung wurde dann mit einem Überschuß* an Methansulfor.ylchlorid in Pyridin bis zur beendeten Dehydratisierung zum Rückfluß erhitzt. Zur Reaktionsaiachung wurde Wasser * zugegeben und mit Chloroform extnhiert; dann wurde die Chloroformlösung zur * Trockne eingedanpf t. Ein erneutes Filtrieren des Produktes in Benzol durch

'909848/1305 "

Florisil und Umkristallisation aus Kethanol ergab des gereinigte 3-&ethoxyöatra-1,3_f5(iO),7-tetraen-17ßHnethsisulfonat.

Sine Lösung aus 1 g der letztgenannten Verbindung und 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithimalürainiumhydrid in 50 ccsi wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden sum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorsiehtig 5 ecm Äthylacetat und 2 com Wasser, zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben und die Mischung filtriert; der so pesanmeite Feststoff wurde mit ,heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann zur Trockne eingedrpft und aus Aceton/Hexan umkrisfcallisiert und lief orten 3-Methoxy-l8-methyöstra-l,% 5(10).,7-tetraen-l?i3-oi.

» Zum Grignard-Reagenz aus 51 mgKagnesium und 0,16 ecm Methyljodid in 3 ecm'Äther Äther wurde diese Verbindung zugefügt und die Mischung 1,5 Stunden in einem Ölbad auf l6o°C. erhitzt. Dann wurde die abgekühlte Mischung mit verdünnter Essigsäure und Äther behandelt und letzterer gründlich mit einer 5-^igen Kaliunhydroxydlösung extrahiert; so erhielt man 18-Methyölatra-l,3i5(10),7-tetraen-3,l7ß-diol. '

Eine Lösung aus 1 g der letztgenannten Verbindung in 30 ecm Xylol und 10 cob Cyclohexanon wurde zur Entfernung von Feuchtigkeit destilliert. Zur langsam

dect!liierenden Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten eine Lösung aus 1 g Alu«

miniumi3opropoxyd in 5 ecm Xylol eingetropft-«.wobei weitere 45 Minuten destil-

liert wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt und mit Wasser' verdünnt, worauf eine Hisohung' aus Wasser und Lösungsmitteln duroh Wasserdampfdestillation

entfernt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde durch Celite-Oiatomeenerde '

filtriert und getrocknet. Dann wurde er mit heißest Aceton extrahiert und aua

"9Q.9848/1305.

926043

Aceton umkristallisiert und ergab l8-iiethylöstra-l,3,5(lQ)»?-tetraen-3-ol-17-on der obigen Formel E.

Wurde im obigen Verfahren l?ß-ol durch die entsprechend substituierten Verbindungen ersetzt, in welchen R₁ für Methyl oder Methoxy steht, R„ Wasserstoff, «^-Methyl oder ß-J4ethyl bedeutet und Rg für Methyl oder Äthyl steht, wobei die Konzentrationen der Reaktionsteilnehmer zur Kompensation für zusätzliche reaktionsfähige Gruppen eingestellt wurde (z.B. durch Erhöhung der Konzentration an Grignard-Reagenz, um sowohl die C-I als auch die C-3 Methoxygruppen zu den entsprechenden Hydroxygruppen zu spalten), dann erhielt man die entsprechend substituierten Öatra-1,3,5(10),7-tetraene, wie z.B. l-Methoyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on, i,7-Dimethylöetra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-cn, 1,18-Dimethjäöstra-l ,3* 5, (10), 7-tetraen-3-ol-l?-on, 1,7» 18-Trimethylöstra-1»3i5(1O),7-tetraen-3-ol-17-on, Öatra-1,3»5(ΪΟ),7-tetraen-l,3-diol-17-on, 7-Methylöstra-l,3,5(10)^-tetraen-l^-diol-^-on, l8-Methyöstra-l,3»5(10),7- · tetraen-1,3-diol-l 7-on» . 7»l8-DimethylQstra-1,3,5( 10), 7-tetraen-l, 3-diol-17-on und 7il8-Dimethylöetra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on.

' Die folgenden Beispiele' veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie su beschränken. Beispiel 1

Z cc, ^'-Methoay^'to'-dihydro-ffl-pyran wurden zu einer Lösung .aus 1 g Östra-l,3t5(10)-trien-3-ol-17-on in !jTccrn Benzol zugefügt. Zur Entfernung " von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurde zur abgekühlten Lösung 0>g p-Toluolsulfoneäure zugegeben. Diese Mischung wurde k Tage bei Zijamertemperatur stehen gelassen und dann jn},t wässriger Natrlumcarbonatlöeung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde

« 909 8*4 87 130 5

auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mifHexan eluiert wurde; so erh'ielt man 3-(^'-Methoxytetrahydropyran-A·¹ -yloxy)-östra-1,3,5(10)-trieni7-on, das aus Pentan umkristallisiert "wurde.

Wurde im obigen Verfahren das 4'-Methoxy-5',o'-dihydro-2H-pyran durch 4-Ä'thoxy-5¹,6'-dihydro^H-pyran, ^¹ -Propoxy-5¹,6' -dihydro-2H-pyran, ^¹ -Isopropoxy-5' ,6' -dihydro-2H-pyran, ^¹ -Butoxy-^¹,6' -dihydro-2H-pyrän, 4·' -Isobutoxy-5¹,6' dihydro-2H-pyran, ^¹ -Pentoxy-5¹,6'-dihydro-2H-pyran, ^'-Amyloxy^' ,6'-dihydroxy-2H-pyran und 4<-Hexoxy-5',6'-dihydro-2H-pyran ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 3-(^'-niedrig-Alkoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-äther, wie z.B. 3-(^'-Äthoxytetrahydropyran-^;+'-yloxy)-östra-1,315( 10)-trien-17-on, 3_(i).·-Proppxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-östra-l,3»5(10)-trien-l^on, 3-(^¹ Butoxytetrahydropyran-4¹-yloxy)-östra-1,3,5(10?-trien-17-on und 3-(^'-Hexoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17-on. ■

Durch Wiederholung der obigen Verfahren mit Östra-r,3,5(10)-trienen mit Wasserstoff-, Methyl-, Methoxy- oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-I; Wasserstoff- oder Methylgruppen am C-7; Wasserstoff- oder Estergruppen am C-l6; und V/asserstoff- oder Methylgruppen am C-18 erhielt man die entsprechend verätherten Produkte, wie z.B. ^-(^'-I'lethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-?o(-methylöstra-1,3,5(1O) -trien-17-on, 3-( ²^' -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) 18-methylöstra-l ,3,5( 10) -trien-17-on, l-Methyl^-i*!·¹ -methoxytetrahydropyran- ^Ll·¹ -yloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien-17-on, 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-^i-¹ -yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-l6-ol-17-on usw. ' . , ■ ·

Die VJiederholung des obigen Verfahren unter Verwendung von Östra-1,3,5(1O)- ; • trien-l,3-diol-17-on anstelle von Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-l?-on und k ecm

1' ■

• ^¹-Methoxy-5¹ ,6'-dihydro^H-pyran lieferte das i,3-BiS-(^¹ -methoxybetrahydro- j

fan-^¹-yloxy)-östra-1,315( 10)-trien-17-on« ;

9&9848/T30S ,

- 26 - 1426043

3 e i s p ie 1 2 "

, 2 ecm 4·¹-Methoxy-5¹,6^f-ditaydro-2H-]3yTan wurden zu einer Lösung aus 1 g Östral»3i5(10)i7-tetraen-3-ol-17-on in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von* Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliertj zur abgekühlten Lösung wurde Of^ g p-Toluolsulfonylchlörid zugefügt. Diese Mischung wurde k- Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3- (^' -Methoxy-tetrahydropyran-^¹ -yloxy) -östra-1 „ 3»5( 10)»7-tetraen-P l?on, das aus Pentan umkristallisiert wurde.

Wurde im obigen Verfahren das 4-¹-Methoxy-5¹,6^I-dihydro-2H-igrran durch 4'-Äthoxy-5¹ _}6'-dihydro-2H-pyran» ^'-Propoxy^¹ ,o'-dihydro^H-Hyran, h* -Isopropoxy-5^S ,6'-dihydro-2H-pyran, 4·¹-Butoxy-5¹,6·-dihydro-^H-pyran, ^¹-Isobutoxy-· 5^l ,& -dihydro-2H-pyran, ·h^l -ftatoxy-5¹ ,6· -dihydro-2H-pyran, ¹J-¹ -Airgrloxy-5',6' dihydro-2H-pyran und 4-'-flexoasy-5¹,6^l-dihydro-2H-pyran ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 3-(^^l-*iedrig-Alkoxytetrahydropyran-4'^I-ylcxy)-äther, wie ζ.B. 3-(^¹ -Äthoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy)-östra-1,3,5( 10) _t7-tetraen-l?-on, 3_(4' -Propoxytetrahydropyrani-Λ¹ -yloxy)-östra-1,3t5(¹O) ,Ttetraen-17-cn, W 3-(^¹ -ButoxytetrhaydroEyran-Λ' -yloxy)-östra-1,3₁5( 10) ,7-teta-aen-17-on und 3_( 41 ^h exoxytetrahydropyran-Λ¹ -yloxy) -östra-1,3»5( 10), ?-tetraen-17-on.

Nach dem obigen Verfahren wurden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV Produkte mit anderen Sübstituenten am C-I, C-7, C-I6 und C-I8 gemäß Formel V erhalten.

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Beispiel

Eine Lösung aus Γ g 3-(^¹ ^ethoxytetrahydropyran-^-¹ -yloxy) -öntral,3»5(lO)-trien-17-on in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid, in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und diese Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetat und • 2 ecm Wasser zugefügt. Dann wurde Natriumsulfat zugegeben, die !"lischung filtriert und der so erhaltene Feststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann eingedampft und lieferten 3_(4^l^Ietho^tetrahydroRyran-4^l-yloxy)-östra-l_t3»5(10)-trien-17i3-ol, das durch'Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt wurde.

Wurde im obigen Verfahren das 3-(^^l^tethoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-östra-I»3i5(l0)-trien-17-on durch die anderen Östra-l_f3i5(lO)-trien-17-onprodukte von Beispiel l· und 2 mit anderen, niedrigen Alkoxygruppen, wie Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Hexoxy usw. in der 4·¹ Stellung; Wasserstoff, Methyl oder Methoxy am C-I (R¹.); ^- oder ß-Methyl am C-? (^₂)* ^{wenn die} Bindung zwischen C-6 und C-7 eine Einfachbindung ist; Wasserstoff oder einer Estergruppe wie Acetyloxy, am C-l6 (R¹ «)i Wasserstoff oder Methyl am C-18 (R,) und der Bindung zwischen C-7 und C-8 in Form einer einfachen oder Doppelbindung, ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 17H-Hydroxyprodukte, z.3. 3-(^^l^etho^rtetrahydropyran-^^l-yloxy)-7e(-iaethylöstra-1,3.5( ίο)-trien-173-ol, 3-(²^' ^etftoxytetrahydrpEjrran-^· -yloxy) -löeC-acetyloxyÖstra-l,3_t5(10)-trien-17ß-ol, 3-(^^f ^sthcxytetrahiydropyran-Λ' östra-l,3,5(iO)t7-tetraen-17ß-ol usw. .

909848/1305

Beispiel k

Eine Lösung aus 1 chemischen Äquivalent 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-^·¹ yloxy)-östra-l,3*5(10)-trien-17ß-ol in 30 ecm Benzol wurde zum Rückfluß erhitzt, wobei zur Entfernung von Feuchtigkeit etwa 2 ecm abdestilliert wurden. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann wurden 2

zugefügt
chemische Äquivalente Natriumhydrid/und anschließend 2 chemische Äquivalente Cyclopentylbromid in 10 ecm Benzol innerhalb von 20 Minuten eingetropft. Die Mischung wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf der Niederschlag . aus Natriumbromid abfiltriert und die organische Phase getrocknet und eingedampft wurde; so erhielt man 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-i)·¹ -yloxy)-17ß-cyclopentoxyöstra-l,3,5(10)-trien, dis durch Umkristallisation aus Pentan weiter gereinigt wurde;, durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen ; Produkten von Beispiel 1 und 2 erhielt man die entsprechenden 17ß-Cyclopehtoxy-verbindungen.

Eine Mischung aus 0,32 g^-(^'-Metlioxytetrahydropyran-^l-'-yloxyJ-östra-1 »3 $5( 3-0) -trien-17ß-ol und 1,0 ecm Cyclohexanondiäthylketal wurde 30 Minuten auf 130-l*K)^OC. dann 15 Minuten auf 175-18O°G. und schließlich 30. Minuten auf 18O-185°C erhitzt, wobei flüchtiges Äthanol abdestilliert ^ wurde. Das Reaktionsprodukt wurde in Benzol gelöst, durch Chromatographie

auf Tonerde gereinigt und aus einer Mischung aus Äther, Methanol und Pyridin umkristallisiert; so erhielt man 3-(·^|ί·^l-Methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-17ß-eyclohexenyloxyöstra-l,3,5(10)-triene Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produktes von Beispiel 3 erhielt man die entsprechenden 17ß-Cyclohexenyloxy-verbindungen.

9098 48/130 5

- 29 Beispiel 5

Eine Mischung aus 1 g S-C^
Vtrien-17ß-ol, k ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in ßiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abtütriert, mit Masser gewaschen und getrocknet» So erhielt man 3-(^' ^lethoxytetrahydropyran-^'-yloxyJ-^ß-acetoxyöstral»3»5(10)-trienf das durch Umkristallisätion aus Aceton/Hexan weiter gegereinigt wurde. ' ■ .

Nach demselben Verfahren wurden aus den entsprechenden, in Beispiel 3 hergestellten 17-Hydroxyverbindungen Ester mit Wasserstoff-, Methyl- oder Methoxygruppen am C-I (R¹ ^); Wasserstoff- oder Methylgruppen am C-? (R₂)' Wasserstoff-, Methoxy- oder hydrolysierbaren Estergruppen am Q-l6c{ (R¹«)* und Wasserstoff- oderMethylgruppen am C-18 (R^) erhalten.

Beispiel 6. ^;

Zu einer Lösung aus 5 g 3-(^^l-Methoxytetrahydropyran-^^l-yloxy)-östral»3»5(10)-trien-17ß-ol in 100 ecm wasserfreiem Benzol wurden 1 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ecm Undecensäureanhydrid zugefügt. Die Mischung wurde 2k Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter Rühren in Siawasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10-iaiger Matriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 3-(^' -Methoxytetrahydropyran-ⁱl'^l-yloxy)-17ß-undecenoyloxyöstrali3i5(lO)-"t^ri^en, das durch Umkristallisätion aus Äther/Hexan weiter gerenigt wurde.

Wurden jjn obigen Verfahren andere Säureanhydride verwendet, wie Butansäure-.anhydrid, Heptansäureaahydrid usw. so erhielt man die entsprechenden Ester mit 2 oder mehreren Kohlenstoffatomen in der Estergruppe, wie z.B. 3-(^¹-Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-17ß-heptanoyloxyöstra-l,3₁5(IG)-trien. usw»

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3t Λ * * It » *

am ' j * · ·

- 30 -

3Jl· ähnlicher Weise wurden Qstra-l_t3t5(10)-trien-17i3-ole mit Gruppen-am Cv-I _t " C-7, G46 und C-18 gemäß Forael VI₁ (z.B.Produkte von Beispiel 3) in die entsprechenden 17ß-Ester umgewandelt. "

Beispiel 7 ·

Eine Lösung aus 1 g 3-(^¹ ^ethoo^etrahydroi3grra3i--^|i-^l-ylcacy)-östra-l,3,5(10) ,7-tetraen-17ß-ol in 60 ecm wasserfreiem Äther wurde mit 7,5 molaren Äquivalenten Äthylmagnesiumbromid in Äther und nach einigen Minuten mit 7,5 molaren Äquivalenten Acetylchlorid behandelt. Die Mischung wurde 15 Stunden hei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Masser neutral gewaschen, ge- ■ trocknet und eingedampft. Der-Rückstand wurde auf neutraler Toncrdfe.chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-(V -Methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-17ß-acetoxyöstra-l,3»5(10) ,7-tetraen, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Wurden im obigen Verfahren andere Säurechloride verwendet, so wurden die Östra-l,3,5( 10)*-trien-17ß-ole und/oder Östra-l,3,5(10) ,7-tetraen-17ß-ole mit Gruppen am C-I, C-7» C-l6 und C-18 gemäß"Foroel VI in die entsprechenden 17ß-Sster umgewandelt. .

Beispiel 8

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 Östra-l_t3t5( 10)-trien-3-ol-l?-on durch 3-(4·· -Metho^tetrahydropyran-4^I-yloxy)-östra-il₈3e5(lO)-trien-17S-ol ersetzt, so erhielt man 3tl?ß-Bis-(4-^t^ethaxytetrahydio|iyran-^l-^l-ylox3r}-östrali3,5(10)-trien. '

! Wurde im Verfahren von Beispiel 2 Östra-l,3_t5( 10),7-tetraen-3-ol-17-on durch 3—C²*·¹ -Methoxytetrahydrpyran-^|l'^l-yioxy)-östra-l₁,3,5(10) ,7-tetraen-17ii-ol ersetzt, ' so erhielt man das entsprechende Sj^ß-Bis-i^lyloxy)-östra-l,3,5(10),7-tetraen.

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. 31 - 192S043

In ähnlicher Weise -wurden andere 3*17ß-Bis-(^'-alköxytetrahydropyrän-^⁽-yloxy) yloxy)-äther aus anderen ^'-Alkoxy-S¹,6'-dihydro-2H-pyranen erhalten. Durch" Verwendung anderer Östra-l_f3,5(10)-trien-17ß-ole und Östra-l,3,5(lO),7-tetraen-l?ß-ole mit Substituenten am C-I, C-7, C-l6 und C-18 gemäß Formel VI (wobei andere reaktionsfähige Hydroxylgruppen als am C-3 und C-1713 zweckmäßig geschützt sind) wurden die entsprechend substituierten 3i Disäther (Verbindungen der Formel VIII) erhalten» Beispiel 9

Eine Lösung aus 5 g^-(^'-Hethoxytetrahydropyran-^' trien-17-on in 250 ecm thiöphenfreiem Benzol wurde mit einer äquiraolaren Menge MethyltnagnesiumbrcsBiid in wasserfreiem Äther behandelt. Die Mischung wurde unter wasserfreien Bedingungen 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt,' abgekühlt und voisLchtig mit einer überschüssigen wässrigen Ammoniumchloridlösung behandelt. Diese Mischung wurde daran mit Äthylacetat extrahiert und die Extrak-■te.jLhrerseits mit v/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampftj so erhielt man 3-(ⁱ*^>l-Methoxytetrahydropyran-M-yloxy)-17X-nethylöstra-l_f3t5(10)-trien-17ß-ol, das aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde. -

Durch Viiederholung des Verfahrens mit anderen, niedrigen Alkyimagnesiumbromiden, wie ÄthylmagnesiiEnbromid, Propyluiagnesiumbromid, Butylmagnesiumbromid, Aniylmagnesiuiiibromid und Hexylmagnesiumbromid,erhielt man die entsprechenden 17f(-Äthyl-_t 17Cj-PrOPyI-, 17^-Butyl-, 17o(-Arayl- und 17e(-Hexylverbindungen. Die Wiederholung des Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel 1 und 2 ergab die entsprechenden l?dC-«iedrigen Alkylverbindungeru

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Beispiel 10 . - ■ . ■

Wurde im Verfahren von Beispiel 5 das l^v£thylmagnesiumbroraid durch.Vinylraagnesiumbromid ersetzt, so erhielt man 3-(^¹ rMethoxytetrahydroixyran-²!·¹-yloxy)-17^-vinylöstra-l,3i5(10)-trien-17i3-ol. Andere niedrige Alkony!magnesiumbromide, wie I¹-Propenylj, 2'-Propenyl, l'-Butenyl, 2«-Butenyl usw., lieferten die entsprechenden, niedrigen Alkenylprodukte. Die anderen Produkte von Seispiel 1 und 2 ergaben in ähnlicher Weise nach diesem Verfahren die entsprechenden l?<?(-niedrigen Alkenylverbindungen. Beispiel 11 " ■ .

Zu einer Lösung aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde kontinuierlich I.Stunde lang ein langsamer Strom gereinigten Acetylene eingeleitet. Dann wurde 1 g 3-(^' ^ethoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-östra-1,3.5(10)-trien-r^-on in 10 ecm Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktionsmischung ^ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 8 ecm Wasser zugefügt'und die Mischung 30 Minuten gerührt, filtriert und das organische Filtrat eingedampft; so erhielt man 3-(4-¹-Methoxytetrahydropyran-4^lyloxy)-17^-äthinylöstra-l,3,5("lQ)-trien-17ß-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Nach demselben Verfahren wurden 3~(^¹-Hethoxytetr&nydropyran-^¹-γ1οχγ)-ΐΥη/~ äthinyl-18-methylöstra-l ,3,5( 10)-trien-17ß-ol_f l-i"Iethyl-3-(^· -methoxytetrahydropyran-4' -yloxy)-17oi-äthinylöstra-l,3,5(10)-triea-17i3-ol, 3-(^· -Kethoxytetrahyo^opyran-4V-yloxy}-7^-methyl-17i<-äthinylöstra-l,3,5(lO)-trien-17id-ol und 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-lT^-äthtnylöstra-l,3,5(W),7-tetraen-17ß-ol aus den.entsprechenden 17-Ketonen erhalten. In ähnlicher Weise können auch andere 17c(-Äthinyl-17ß-ole mit Gruppen am C-I, C-?, 0-16 und C-18 gemäii Formel VI aus den entsprechenden 17-Ketonprodukten von Seispiel 1 und 2 hergestellt werden _r wie z.B. 1,3-BIs-(^-¹-methoxytetrahydropyran-4« -yloxy)-17_<3(_>-äthinylöstra-l,3,5(10)^trien-17ß-ol usw.

90 984ß/130 5 · ·

Be i s ρ" iu e 1 12 ■ " ■

Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 6,2 g S-C^'-Metho^tetrahydrQ-pyran^'-yloxy)-17c(-äthinyl--l?i3^aceto^Qstra--l_l!3i5(lQ)-'tpien in 15 CGm · wasserfreiem Diglym wurde innerhalb von etwa 80 Minuten eine auf etwa' 60°e. erhitzte Lösung aus 20,72 g Natriumehlordifluoracatat in $0 com wasserfreiem Qiglym unter Stickstoff und mit Rühren eingetropft. Nach beendeter Zugabe des Natriumchlorj-difluor-acetates wurde die Reaktionsmisehung abgekühlt und filtriert. Das Pil trat wurde, unter vermindertem ßruak zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Hexan, gelöst und auf 3QQ g Florasil (syn« thetisches Magnesiumsilicat) chromatc-graphiert, wobei mit Hexan/Äther elu·=* iert wurde; so erhielt man ^-(^'-^s^^y^trah^dropyran^t (2",2»-difluorcyclopropenyl)-l?ß-aQetaxyöstra-l,3 _tS(10)-trien,

Viurde im obigen Verfahren das S^C^^iethoxytetrahydrapyran«^¹ -yioxy)-athinyl-l^B-aeetoxyQstra-lj^.KlQ^^rien durch die eatspreeh_en.den Ver« bindungen mit anderen Substitu.ent,en am ß«l.» C·»?,. C«l€ Ό£ίύ. 6*iö gemäß Formel Vi (Produkte ¥on Beispiel 11) ersetzt, m erhielt,hb& die entspre chenden 1?^-(2^I(,2" -Biflupreyclopropenyl).^.produkte, Beispiel I^

Wurde im Verfahren von Beispiel 7/ das S-C
yloxy) r-östra-1 ,,3 »5(10.) _l?-tetraen-17ß-rol
4' -yloxy)-l?oC-äthinylostra^l _%%${^iO.)-rtrlen-lp-ol und >( hydro^ran-^'—yloxy)-l?^(-äthinylös.tra-l ,3,5( 10),7~tetraen-4-?ß-=ol ersetzt, so erhielt man. die entsprechenden l^ß^o^tajb.^^ wie z.B., ^(^"HethoXytetrahydro pyran-^¹' τ-yloxy) «l^äthinyi-^ß'cteetoxyöstrahl ■„, J, $( 10) -trien und 3-(^^lethoxytetraliydiropyran.^¹ r-1,3,5(10) »7-tetrajen^ · .

j l«a »· * *

«·» j ·*- JiJi

j j ■ » J

Nach dem obigen Verfahren wurden andere Säurechloride und/oder 17ß-Ole mit Gruppen am C-I, C-7, C-l6 und C-18 gemäß Formel VI in die entsprechenden l?ß-Sster umgewandelt, wie s.B, l,3-Bis-(4^s-metho2y tetrahydropyran-^^l-yloxy)-17o(-äthiiiyl-17ß-acetaxyöstra-i,3»5il0-trien uswi Sind andere, reaktionsfähige Hydroxylgruppen außer am C-l?ß anwesend, so werden mit einem entsprechenden molaren Überschuß der Reaktionsteilnehnser die Diacety!produkte erhalten. Die Monoacetylprodukte erhält man durch Verwendung einer entsprechenden molaren Konzentration der Reaktionsteünehmer und Abtrennung' der gewünschten Produkte durch übliche Chromatographie aus der gebildeten Sstermischung.

Beispiel 3Λ - . ·

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 Östra-l,3*5(10)-trien-3-oiL-17-on durch 3-(^M4etho^tetrahy^opyran-4*-ylcDqr)~l?cC-äthliwlö^ öl ersetzt, so erhielt man 3,1?B-Bis-(V-metho^tetrahydropyran-^'-yloocy)-

Wurde im Verfahren von, Beispiel 2 Östra-l_t3*5(10)_i7-tetraen-3-oll7-on durcii 3~(¥ -Methoxytetrahy^ropyran-^¹^^-yloay)'-17<j(-äthinylöstra-l ,3,5( 10) ,7- ψ tetraen-17ß-ol> ersetzt» so erhielt man das entsprechende 3,17ⁱ³-^^is-C^2{-^li-

methoxy tetrahydrapyran-^¹ -y/loa3r)-.l%^-ä.thinylöstra-l, 3,5C10), 7-tetrae3t.

Tn ähnlicher Vfeise wurden andere 3_st7ß-3is-C^^t-Alkoxy1;etrahydropyran^^I-yl— oxy)-äther aus anderen 4*-Αΐία»3Γ-5* »β¹ -dihydro-2S-pyranen erhalten..

Verwendung anderer Qstra-l^nSClöJ-t^ien-^ß-Qlft und Östra-1,3,5(10},7/-

substituiert sind,

G-t» C-7, C-i6 mui C-1& gemäß; Formel ¥l/(Produkte

Beispiel % k und 9-11, wobei andere, reakfcionsfähige Bydrojqsrlgruppen. aus am C-17S zweckmäßig: geschützt sind;) -siurden die entsprechenden %Ifß-Bisäther (Verbindungen der Forwel ΙΠ};

Beispiel 15

Eine Lösung aus 8,5 g 1,2-Dichloräthylen in 50 ecm wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff und bei 0 C. innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu eiiH* Lösung aus 15 ecm 1,²J-N-Methyllithium in wasserfreiem Äther eingetropft. Nach weiteren 90 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung aus 0,5 g 3-(ⁱl-^l-Methoxytetrahydropyran-²i-^t-yloxy)-östra-l₅3,5(10)-trien-17-on in 20 ecm wasserfreiem Äther unter Rühren innerhalb von 15 Minuten eingetropft .Es--wurde weitere 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen "und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf alkalischer Tonerde mit 8:2 HexamÄther Chromatographiert und ergab 3-(^¹ ^"iethoxytetrahydropyran--4^l-yloxy)-17l/-chloräthinylöstra--l_g3_t5(iO)-trien-17ß-ol, das aus Methanol urakristaUisiert werden kann.

Wurde im obigen Verfahren das 1,2-Dichloräthylexi durch andere, halogenierte Äthylene.wie l-Chlor-2-fluoräthylen, 1,2-Dibroniäthylen usw., ersetzt, so erhielt man die entsprechenden Verbindungen mit einem l^-Fluoräthinyl- bzw. 17^-Bromätiiinylsubstituenten.

Wurde im obigen Verfahren das S-C^'-Methoxytetrai^dropyran-^'-yloxyJ-östra-1,3,5(10)-trien-17-on durch die entsprechenden 17-Ketoverbindungen mit Substituenten am C-I, C-7, C-l6 und C-i8 gemäß Formel V ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 17/^-HalogenäthylenverMndüngen.

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19260A3

B e i .s ρ i e 1 16

Wurde im Verfahren von Beispiel 3 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-^¹ -ylozy) Östra-1,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(lO)-trien-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man Östra-*-l,3,5(10)-trien-3,17-diol. Nach demselben Verfahren erhielt man Östra-l,3»5(10)-trieji-3»17-d.iole mit V/asserstoff-, Methoxy- und Hydroxysubstituenten am C-I; Wasserstoff oder Methyl am 0-7', Wasserstoff oder Hydroxy am C-l6; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden Östra-l,3t5(10)-trien-3-ol-17-onen.

^ Beispiel 12

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 Östra-1,3i5(10)-trion-3-ol-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol ersetzt und ^ ecm 4¹ -Methoxy-5¹,6'-dihydro-2H-pyran anstelle von 2 ecm verwendet, so erhielt man 3t 171i-Bis-(^' -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-östra-1,3»5C10)-trien.

Wurde im Verfahren von Beispiel 2 Östra-1,3.5(10),7-tetraen-3-ol-17-on durch Östra-1,3»5( 10),7-tetraen-3,17ß-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm 4 ecm 4¹-Methoxy-5¹,6'-dihydro-2H-pyran verwendet, so erhielt man 3»17ß-Bis-(4¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-östra-1,3,5(10) ,7-tetraen»

" Nach demselben Verfahren wurden 3»17ß-Bis-(^' -methoxytetrahydropyran-'+¹ yloxy)-östra-l,3t5(10)-triene und 3i17ß-Bis-(^'-methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-östra-1,3»5( 10),7-tetraene mit Wasserstoff-, Kethoxy-, Acetoxy- oder anderen Estergruppen am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Acetoxy oder anderen Estergruppen am C-l6; und wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden Diolen erhalten.

9098A 8/1305

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Beispiel 18

• Wurde im Verfahren von Beispiel 9 3-(^'-Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-'östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l^^ClO) »7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man I7.j/-Methyl~ östra-l,3,5(lO)-trien-3,17ß-ciiol und 17o(-*Iethylöstra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17ßdiol;

Durch Verwendung dieser Produkte anstelle von Östra-l,3,5(10.)-trien-3,17ßdiol und Östra-l,3,5(10),?-tetraen-3,17ß-diol im Verfahren von Beispiel Y] erhielt man 3,17ß-Bis-(4·' -methoxytetrahydropyran-V -yloxy)-l^-methylöstra-113,5( 10) -trien und 3,17ß-Bis-(^¹ -methoxytetrahydropyryn-^¹ -yloxy) -17o(-methylöstra-1,3»5(10),7-tetraen.

Beispiel 1£

Wurde im Verfahren von Beispiel 10 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-^·¹ -yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3>5(10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 17o(-Vinylöstral,3,5(10)-trien-3,17-diol bzw. 17o<-Vinjtöstra-l,3,5(lO) ^-

Viurde im Verfahren von Beispiel 17 Östra-l,3»5(10)-trien-3,17-diol und Östra-1|3»5(1O) ,7-tetraen-3,17ß-d.iol durch die letztgenannten ^^Vinylverbindungen ersetzt, so erhielt man 3»17ß-Bis-(ⁱ)-^l-methoxytetrahydropyran-ⁱi·¹ -yloxy) -1¹^- vinylöstra-l,3»5( 10)-trien bzw. 3,17ß-Bis-(²i·¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yl-· oxy)-17i5^-vinylöstra-l, 3»5( 10)-tetraen.

Beispiel 20

.Wurde im Verfahren von Beispiel 11 3-(^'-Methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-ostra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3»5(10),7-tetraan-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man' •17o(-Ä'thinylöstral.,3,5(10)-trien-3,17-diol bzw* 17«(-Äthinylöstra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17-diol.

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Λ » ä ι im Sj

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Λ t » 1 / ί ·

• Durch Verwendung dieser Produkte anstelle von Östra-l,3»5(10)-trien-3»17-diol und Östra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17ß-diol im Verfahren von Beispiel ' 17 erhielt man 3»17ß-Bis-(*f·' -methoxytetrahydropyran-^'-yloxy)-!¹^- äthinylöstra-l,3,5(10)-trien und 3»17ß-Bis-(^^>-methoxytetrahydropyran-4-¹-yloxy)-l?b(-äthinylostra-1,3,5(10),7-tetraen.

Beispiel 21

Wurde im Verfahren von Beispiel 15 3 -(¥ -Metnoxy tetrahydro pyran-Λ¹ -ylozy)-östra-l,3»5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-1,315(10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 17o(-Chloräthinyl-P östra-3,3,5(10)-trien-3,17-diol bzw. 17«<-Chloräthinylöstra-l,3,5(10),7-

tetraen-3»17-diol.

Durch Verwendung dieser Produkte anstelle von Östra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol und Östra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17i3-diol im Verfahren von Beispiel 17 erhielt man 3il7ß-Bis-(4* -Methoxytetrahydropyran-4·¹ -yloxy)-17c(-chloräthinylöstra-1,3»5( 10) -trien bzw. 3»176-BiS-(^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ yloxyJ-l^-chloräthinylöstra-l^tSC 10) ,7-tetraen. " '

Beispiel 22

Wurde" im Verfahren von Beispiel 12 3-(^'-Methoxytetrahydropyran-ⁱt·¹ -yloxy)- * 17i(-äthinyl-3,17ß-diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien durch 17/^-Äthinyl-3,17ß-

diacetoxyöstra-1, % 5(10) -trien oder l^-Äthinyl-3,17ß-diacetoxyöstra-Ii3»5(10),7-tetraen ersetzt, so erhielt man '17e(-(2",2"-Difluorcyclopropenyl)-3,17ß-diacetoxyöstra-l,3,5(lÖJ -trien bzw. 17^-(2» ,2"-Difluorcyclopropenyl)-3,17ß-diacetoxyöstra-l,3ι5(10),7-tetraen.

90,98.4 8^1 30 5

Eine Lösung aus 0,1? g Kaliumhy. droxyd in 0,2 ecm Wasser und 2,5 ecm Methanol wurde innerhalb von 30 Minuten zu einer zum Rückf'lui3 erhitzten Lösung aus 1 g 17o(-(2" ,2"-Difluorcyclopropenyl)-3,17ß-diacetoxyöstra-l,3»5-(lO)-trien oder 17.-1^(2" ,2"-Difluorcyclopropenyl)-3,17ß-diaeetoxyÖstral._t3i5(.l0)i7-tetraen in 30 ecm Methanol unter Stickstoff zugefügt, üie Lösung

.. wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und unter· vermindertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Wasser wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und getrocknet und ergab 17^-(2»,2"-Difluor-

. cyclopropenyl)-östra-l_k3_t5(i0)-trien-3,17ß-diol oder 17«v(-(2" ^"-üifluorcyclopropenyl)-Östra-l_t3»5(10),7-tetraen-3,17ß-diol_t die aus Aceton/Hexan urakristallisiert wurden.

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 Östra-l,3t5(10)-trien-3-ol-17-on durch l^C-.(2",2»-Difluorcyclopropenyl)-östra-l,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm ^ ecm ^'-Methoxy-5',6'-dihydro-2H-pyran verwendet, so erhielt man 3,17ß-Bis-(4^l-methoxytetrahydropyran-ⁱi'^l-yloxy)-l¹fe(-(2¹¹,2«- difluorcyclopropenyl)-östra-1,3»5(10)-trien.

Wurde im Verfahren von Beispiel 2 Östra-l,3»5(10),7-tetraen-3-ol-l?-on durch 17θ(-(2",2»-Difluorcyclopropenyl)-östra-1,3,5(10),7-tetraen-3,l?ß-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm *J- ecm ^'-Methoxy-5¹ ,6'-dihydro-2K-pyran verwendet, so erhielt nan 3t 17B-BiS-(^¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-I¹J^'-(2",2"-difluorcyclopropenyl)-östra-1,3,5( 10),7-tetfaen.

Nach demselben Verfahren wurden andere 3»17ß-Bis-(^/f^l4"Iethoxytetraliydropyran- ^¹-yloxy)rl7<?(-(2" ,2"-difluorcyclopropenyl)-östratriene und -östratetraene mit Gruppen am C-I, C-7, C-l6 und.C-18 gemäß Formel VIII erhalten.

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- ko -.

Beispiel

Wurde im Verfahren von Beispiel 4, Absatz 1, 3-(4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3>5(10),7-tetraen-3-ol-l-7-on ersetzt, so erhielt man 3-Cyclopentoxyöstra-l,3.»5(10)-trien-17-on oder 3-Cyclopentoxyöstra-l,3»5(10) »7-tetraen-17-on. Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit Östratrien-3-ol-17-onen mit Wasserstoff-, Methyl- oder Methoxygruppen am C-I; Wasserstoff oder - Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-l6o<; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden ' 3-Cyclopentoxyöstratrien- (oder -tetraen)-17-one, wie z.B. 3-C.yclopentoxyl8-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on.

Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 5 g Östra-l,3»5(10)-trien-3-ol₇ 17-on oder Östra-l,3i5(10) _t7-tetraen-3-ol-17-on in 500 ecm Äthanol wurden innerhalb von 30 Minuteri 20 ecm Dimethylsulfat und 80 g Kaliumhydroxyd in 50 ecm Wasser, jeweils alternierend in Anteilen von 5 ecm, zugefügt. Dann wurde die Mischung 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der nach Neutralisation mit verdünnter Essigsäure gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on bzw. 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on; diese viurden aus Chloroform/Methanol umkristallisiert. Nach demselben Verfahren können Äther mit Wasserstoff-, Methyl- oder het,hoxygruppen am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff ,Methoxy oder hydroiysierbaren Estergruppen am Ο-Ιβφ und Wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen erhalten werden.

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Beispiel 24

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g Östra-l,3i5(lO)-trien-3-o-17-on in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurde zur abgekühlten Lösung 0,4 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-Tetrahydropyran-2'-yloxyöstra-l,3i5(10)-trieri-17-on, das aus Pentan umkristallisiert wurde. . ·

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g Östra-l,3,5('lO) ,7-tetraen-3-ol-17-on in 15 ecm Benzol zugefügt; zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, und dann wurde zur abgekühlten Lösung 0,4 g p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft» Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-Tetrahydro pyrane-yloxyöstra-1,3» 5(10),?-tetraen-17-on, das aus Pentan umkristallisiert wurde.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit substituierten Östra-l,3j5(10)-trien-3-ol-17-onen und Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-onen mit Wasserstoff-, Methyl-, Methoxy- .oder hydro^ysierbaren Estergruppen am C-I; Wasserstoff •oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-l6o(; und Wasserstoff oder Methyl ara C-18. erhielt man die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungeh, wie z.B. 3-Tetrahydropyran-2.^l-yloxy-18-methylö>tra-l,3»5(lQ)-trien-17-on. j

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'B-eispiel 25

Wurde in Verfahren von Beispiel 3 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-V-yloxy)-östra-l,3»5(10)-trien-17-on oder Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol~l?-on ersetzt, so erhielt man Östra-l,3,5(10)-tr"ien-3,17ß-diol bzw. Östra-Ii3,5(10),7-tetraen-3,17-diol.

Nach demselben Verfahren erhielt man 3,17ß-Diole und 3-Äther-17ß-ole mit Wasserstoff-, Methyl-, Hydroxy_r oder Methoxygruppen am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy am C-IcW; und Wasser- ^ stoff oder Mnthyl am C-18 aus den entsprechenden 17-Onen, wie z.B. 18-Hethyl

östra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, Östra-l,3,5(10)-trien-3,l65(,17iä-triol, 7fl(-^ethylöst ra-1,3,5 (10) - trie n-3,17ß-diol, 1-Methylö stra-1,3,5( 10) -tr ien- ; 3,1713-diol, Östra-l,3»5(10)-trien-l,3,17ß-triol, 3-i-iethoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol, 3-Cyclopentoxy-18-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol, Östra-1»315( 10)-trJen-3,l?ß-diol, 3-Tetrahydropyran-2· -yloxyöstra-1,3,5( 10) -trien-17ß-ol, 3-Tetrahydropyran-2' -yloxy-18-methylöstra-1,3,5( 10) -trien-17ß-ol usw. . ' .

Beispi'el 26

Wurde Beispiel 9 unter Verwendung von Östra-l,3,5(lO)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on anstelle von 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-^'-yloxy)-östra-l,3»5(10)-trien-17-on wiederholt, wo erhielt man 17öC-Methylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17~diol bzw. 17o(-Methylöstra-l,3,5(10) ,7-tetraen-3,17ß-diol. - - .

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Be i s ρ i e 1 2? ·

Wurde im Verfahren von Beispiel 10 3-(^' -Methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxj^- östra-i,3,5(10)-trien-l?-on durch Östra-l,3,5(iO)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3i5(10),7^J-Tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 17c(-Vinylöstral,3,5(10)-trien-3,17ß-diol bzw. 17o(-Vinylöstra^l,3,5(10),7-tetraen-3,17ßdiol. ·

Wurden im obigen Verfahren andere, niedrige Allqyimagnesiumbromide verwendet, so erhielt man die entsprechenden 17«*-(niedrig)-Alkenylderivate. ' ' Beispiel 28

Wurde-im Verfahren von Beispiel 11 S-C^'-Methoxytetrahydropyran-V-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-1,315( 10) »7-tetraen-3rOl-17-on ersetzt, so erhielt man 17o{-Athinylöstra-l,3,5( 10)-trien-3,17ß-diol baw. l^j(-Äthinylöstra-l,3,5( 10) ,7-tetraen-3,17ß-diol. Wurden in diesem Verfahren andere Ausgangsmaterialien mit Wasserstoff, Methyl oder Methoxy am C-I; Äther oder Hydroxy am C-3; Wasserstoff oder Methyl am C-7» Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy am C-I^; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 verwendet,'so erhielt man die entsprechenden 17öhÄthiny!verbindungen, wie z.B. 17o(-Äthinyl-l8-methylöstra-1,315( 10)-trien-3,17ß-diol, l?ö(-Äthinylöstra-l ,3,5( 10)-trien-3,l6o<, 17ßtriol, l?c(-Äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-l,3,17ß-triol, 3-iiethoxy-17c(-äthinylöstra-1,3,5( 10)-trien-iyß-ol, 3-Cyclopent0xy-l^-äthinylöstra-1»315( 10)-trien-17ß-o, 3-Cyclopentoxy-17o(-äthinyl-18-methylöstra-l,3» 5(iO)-trien-17ß-ol

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Beispiel' 29 . . - ^: .."-.-■

Wurde im Verfahren von Beispiel 15 3-(^¹ -rMethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-1,3»5( 10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man l^-Chloräthinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol und 17^-Chloräiünylöstra-I»3i'5(10)i7-tetraen-3,17ß-diol. Die Wiederholung des Verfahrens mit 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol liefert 3-Methoxy-174-chloräthinylö'stral»3»5(10)-trien-17ß-ol. Nach diesem Verfahren können auch Produkte mit anderen Substituenten am C-I, C-7, C-16 und C-18 aus den entsprechend ™ substituierten 17-Onen erhalten werden.

Beispiel 30 .

Wurde im Verfahren von Beispiel 5 3-(^¹ -rMethoxytetrahydropyran-^·· -yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol durch 17ei-Äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-. diol ersetzt, so erhielt man 3»17ß-Dia-cetoxy-17ci-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien. Wurde im Verfahren von Beispiel 7 S-^'-Methoxytetrahydropyran-^·¹ yloxy)-östra-1,3,5( 10) ,7-tetraeh-17ß-ol durch 17^-Äthinylöstra-l,3,5(10) ,7-tetraen-3,17ß-diol ersetzt, so erhielt man 3»l?ß-Diacetoxy-l'2_:^-äthinylöstral,3f5(10),7-tetraen.

Wurde im Verfahren von Beispiel 12 3-(^'-i^vlethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-17o(-äthlnyl-17ß-acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien durch 3,17ß-Diacetox,y-17^- äthinylöstra-1,315( 10)-trien-oder 3»17-ß-Diacetoxy-l¹^-ätünylöstra-1.3,5(10),7-tetraen ersetzt, so erhielt man 3,17ß~Diacetoxy-17c(-(2",2"-difluorcycloproepnyl)-östra-1, 3i5( 10) -trien bzw. "}, 17ß-i)iacetoxy-12-^- (2",2"-difluorcyclopropenyl)-östra-1,3.5,(10),7-tetraen.

V/urde das Verfahren mit anderen substituierten Verbindungen der Formel JV

wiederholt, so erhielt man die entsprechenden C-I, C-7, C-l£ und C-18 substituierten Produkte mit 17^-(2" ,2"-Dif luorcyclopropsnyl)-gruppen geraäß Formel X,

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Beispiel ß_i ^% -

' K ine'Mischung aus 1 g Ostra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, h ecm Pyridin und ' 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf· neu-. traler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-Acetoxyöstra-l,3»5(10)-trien-17ß.-ol.

In ähnlicher V/eise können C-3 Ester mit Wasserstoff, Methyl, Acyloxy oder Methoxy am C-I; Wasserstoff oder Ifthyl am C-?; Wasserstoff, Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-Id^; Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkinyl und>Difluorcyclopropenyl am C-17o(; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden 3»17ß-Dihydroyverbindungen erhalten werden, wie z.B.: 3-Acetoxy-17jc(-(2¹¹,2»-dif luorcycloproepnyl)-östra-1,3,5( 10)-trien-l?ß-ol; 3-Acetoxy-l8-methylöstra^l,3i5(10)-trien-17ß-ol; 3, 1^-Diacetoxyöstra-i, 3,5( 10) -trien-17ß-ol; 3-Acetoxy- · l?c(-äthinylöstra-l', 3,5( 10) -trien-17ß-olj. 3-Acetoxy-:." •l?_Q(-äthijiyl-l8-methylöstra-l,3,5( 10) -trien-17ß-ol; 3,l6(j(-Diacetoxy-17o<_l-äthinylöstra-l ,3,5( 10) -trien-l?ß-ol; 3-Acetoxy-'^-methyl-17ß-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol, l-Methyl-3-acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol; l,3-Diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol; .

l,3-Diacetoxy-17o(-äthiiylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol usw.

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- h6 -

Zu einer Lösung aus 5 & Östra-l,3»5(10)-trien-3,17-diol in 100 ecm wasserfreiem Benzol wurden 1 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ecm Undeeensäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter Rühren in Eiswasser gegossäh. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10-^iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde sie auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-Undecenoyloxyöstra-l,3,5(lQ)-trien-l?ß-ol. In ähnlicher Weise werden Östra-1,3,5(10) -trien-3,17ß-diole mit Gruppen am C-I, C-l6, C-l"ä( und C-18 gemäß Formel VII in die entsprechenden 3-Ester. umgewandelt. '

Eine Lösung aus 1 g Östra-l,3i5(10) ,7-tetraen-3,17ß-diol in 16 ecm wasserfreiem Äther wurde mit ?_t5 molaren Äquivalenten Äthylmagnesiumbrömid in Äther und, nach einigen Minuten, mit 7,5 molaren Äquivalenten Acetylchlorid ^% behandelt. Die Mischung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit V/asser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit V/asser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-Acetoxyöstra-l,3»5(10),7-tetraen-17ß-ol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Eine Mischung aus 2 g Östra-1,3_f5( 10)-trien-3,17ß-diol in 8 ecm Pyridin und . einer äquivalenten molaren Menge Benzoylchlorid wurde 30 Minuten auf Wässerbadtemperatur erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung · wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-Benz9yloxyöstra-l,3»5(10)-trien-17ß-ol, das aus ACeton-Hexan umkristallisiert wurde. Die Wiederholung dieses Verfahrens mit

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Östra-1,3t5(10)i7-tetraen-3,17ß-diol lieferte 3-Benzoyloxyöstra-l,3i5(10),7-tetraen-17ß-ol. Nach demselben Verfahren wurden Östratrien-17ß-ole und Östratetraen-17ß-ole mit Gruppen am C-I, C-7, C-l6, C-IT^ und C-18 gemäü Formel VII in die entsprechenden 3-Benzoyloxyverbindungen umgev/andelt.

Beispiel 32

Wurde im Verfahren von Beispiel 1 Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on durch 3-AcetoxyÖstra-l,3i5(lü)-trien-17-ol ersetzt,' so erhielt man 3-Acetoxy-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -östra-1,3,5( 10) -trien. Wurde im Verfahren von Beispiel 2 Östra-1,3i5(10),7-tetraen-3-ol-17-on durch 3-Acetoxyöstra-1,3t5(10),7-tetraen-17-ol ersetzt, so erhielt man 3-Acetoxy-17ß-(^¹ -raethoXytetrahydropyracn-^' -yloxy) -östra-1,315( 10), 7-tetraen. Durch l-iiederholung dieser Verfahren mit 17-Hydroxyverbindungen mit Acyloxy- und Äther gruppen am C-3; Wasserstoff, Methyl, Acetoxy oder .Methoxy am C-I; V/asserstoff oder hähyl am C-7^ Wasserstoff, Methoxy oder hydrolysierbare Estergruppen am C-I(^;Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkenyl und Difluorcyclopropenyl am C-l/fc(; und VJasserstoff oder Methyl am C-18 xiurden die entsprechenden 17ß-(^' -Methoxytetrahydropyran-Λ¹-yloxy)-äther erhalten, %d.e z.3.

3-Acetoxy-17ß-(^^! -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-17o(-(2" ,2"-difluorcyclopropenyl)-östra-1,3,5(10)-trien;

3-Acetoxy-17ß-(ⁱf^iI -nethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-18-methy löstra-1,3,5(10)-trien;

3,l6ßi_rDiacetoxi'--17ß-(ⁱi·¹ -aethoxytetrahydropyran-i)·¹ -yloxy)-östra-1,3,5( io)_ trien;

3-Acetoxy-17ß-(ⁱl·¹-raethoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-17(j(-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien;

7ß-(ⁱl·¹ -nethoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -17ß(-äthin.yl-l&- T.ethylöstra-l ,3,5( 10)-tr ien;

909848/1305

3, l6o(-Diacetoxy-17ß-( ^¹ -methoxyt et rahydr opyran -A¹ -yloxy) -17o(-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien;

3-Acetoxy-7o(-methyl-l?i3-(ⁱl·¹ -raethox-ytetrahydropyran-A¹ -yloxy) -östra-1,3,5(10)-trien;

l-Methyl-3-acetoxy-17ß-(ⁱl·¹-methoxytetrahydropyran-^^loxyj-ostra- _ .. 1,3,5(10)-trien;

1,3-Diacetoxy-17ß-(ⁱl·¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -östra-1,3,5(10)-trien; " . .

1,3-Diacetoxy-17ß-(^-' -methoxytetrahydropyran-^' -yloxy) -17ö(-äthinylöstral,3,5(10)-trien; . ' ^:

3-Methoxy-17ß-( ^' -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -l^-äthinylöstra-

l,3,5(10)-trien; '

3-ilethoxy-17ß-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy) -östra-1,3,5( 10) -trien; ·; 3-Methoxy-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy )-l 7^-chloräthinylöstra-l,3,5(10)-trien; .

3-Gyclopentyloxy-17ß-(4^I -methoxyt et rahydr opyran-4' -yloxy) -östra-1,3,5(10)-trien;

3-Cyclopentyloxy-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^-¹ -yloxy) -18-methylöstral,3,5(10)-trien;

3-Gyclopentyloxy-17ß-( ^¹ -methoxyt et rahydr opyran-^¹ -yloxy) -17o\-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien;

3-Cyclopentyloxy-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^· -yloxy) -17c{-äthinyl-18-methylb'stra-1,3,5( 10) -trien;

3-Benzoyloxy-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien; 3-Tetrahydropyrari-2' -yloxy-17ß-(^' -niethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien;

3-T§trahydropyran-2' -yloxy-17ß-(^' -methoxytetrahydropyran-^' -ylo^/) -18-niethylöstra-1,3,5( 10)-trie-n;

909848/1305

t S

3-Tetrahydropyran-2' -yloxy-17ß-(4' -äthoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-östra-rl,3i5(10)~trien usw.

' B-eispiel 33.

Eine Lösung aus 0,17 g Kaliumhydroxyd in 0,2 ecm V/asser und 2,5 ecm Methanol wurde innerhalb von 30 Minuten zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 1 g 3-Acetoxy-l?ß-(*J·'-methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-östra-1,315(10)«trien oder 3-Acetoxy-17ß-(^'-methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy) -östra-1 _r3,5( 10),7-' tetraen in 30 ecm Methanol unter Stickstoff zugefügt» Die Lösung.wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit verdünnter Essigsäure neutralisiert und.unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Wasser wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und getrocknet und ergab Methoxytetrahydropyran-^'-jrloxyJ'-östra-l^iiCiOj-trien-S-ol oder Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-östra,1,3t5(10),7-tetraen-3-ol_f die aus " Aceton/Hexan umkristallisiert wurden.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen, gemäß Beispiel 32 erhaltenen, acylierten Produkten wurden die Hydroxyverbindungen mit Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Hydroxy am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy am C-l6o(; und Wasserstoff oder M±hyl am C-18 erhalten,, wie z.B.:

4' -Methoxytetraiiydropyran-^¹¹ -yloxy)-l8~methylöstra-l,3,5(10)-trien-3-ol;

^' -Methoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-östra-1,3»5(10)-trien-3,16^-diol; · · ' _;

17ß-(^> -^iethoxytetrahydropyran-^¹-yloxy)-l7^-äthinylöstra-1,3,5(10)-' trien-3-ol;

17ß-(^' -Methoxytetrahydropyi-an-^¹ -yloxy)-17o(-äthinyl-18-methyöstra~ l,3,5(lö)-trien~3-oli· ■ ·

^' -Methoxytetrahydropyran-4⁸ -yloxy) -17o(-äthinylöstra~l, 315( 10)- * r

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t - I J »

i * ί t t Ϊ i M

7fl(-Methyl-17ß-(^^l-methoxytetrahydropyran-4^l-yloxy)-östrai»3,5(lü)-trien-3-ol;

l-iiethyl-i7ß-(^¹ -methoxytetrahydropyran-4¹ -yloxy)-östral,3,5(10)-trien-3-ol;

l-Hydroxy-17i3-( ^¹ -methoxytetrahydropyran-²!·¹ -yloxy) -östra-

17ß-(4' -Methoxytetrahydropyraa-^i¹ -ylojy) -170(-(2I¹ _r2" -dif luorcyclopropenyl)-,öatra-l,3,5(10)-trien-3-oli ; / : "X"'.·. 7- V

17ß-(^' ^iethoxytetrahydropyran-^ -yIo^)-t7(^-ohloräthlnylÖ3tra-'l,3»5(ip)-trien-3-ol usw. · . . _;

Bei SP ie I 3^ -*-. " _r-' _; . .-.. '-,.,_t_ .-.. , _r.. ,_νΛ ;■-.._,; , λ ," 2 ccan 4"¹-M.ethoxy-5' ,o'-dihydro^H-pyran wxrden zu einer !.ösung aus 1 g . Östra-l_r3»5(lO)-trien-'3-0l-17H3n in %$ ecm Benzol zugefügt.. Zur Sntfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurde zur abgekühlten Lösung 0,^ g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Diese Mischung wurde k Tage bei Ziunmertemperatur stehen gelassen und dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde Chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-(5' ,6^l-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-östra-l,3»5(10)-trien-17-on, das aus Pentan umkristallisiert wurde.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit Östra-l,3f5(10)-trienen mit Wasserstoff, i&hyl, Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppem am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7i Wasserstoff oder Estergruppen am C-l6,v und Wasser .stoff oder Methylgruppen am C-I8 erhielt man die entsprechenden, verätherten Produkte, wie z.B. 3-(5^! so'-Dihydro-EH-pyran-^'-ylcsxyJ-^-raethylöstra-l,3_i5(10)-trien-17-on, 3-(5^l-»6^l-Dihydro-2H-pyran-^^l-yloxy)-l8- " ^: methylöstra-1 _#3£( 10)-trien-17-bn» l-Methyl-3-( 5', 6' -dihydro°2H~pyran-4' yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien»l?-on_f 3~(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^'-yloxy)-

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t c t t * t * t

- 51 - . · ■

östra-l,3_#5(10)-trien-l6i3(-ol-17-on usw.

Wurde im obigen Verfahren das Östra-l,3»5(10)-trien-3-ol-17-qn durch Östral,3,5(10)-trien-l,3-diol-17-on ersetzt und *f ecm 4'-Methoxy-5',6'-dihydro-2H-pyrän verwendet, so erhielt man l,3-Bis-(5'»6'-dihydro-2H-pyran-M-yloxy)-östra-l,3i>(lQ)-trien-17-on.
Beispiel 35

2 ecm 4·-Methoxy-5¹ ,6'-dihydro-2H-pyran wurden zu einer Lösung aus 1 g Östra-l_t3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Ent- ^; fernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert; dann wurde zur abgekühlten Lösung 0,4 g p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Diese Mischung wurde k Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-(5^!,6¹-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-_t7-tetraen-17-on, das aus Pentan umkristallisiert wurde.

Nach dem "obigen Verfahren wurden aus den entsprechenden Verbindungen der Fofmel IV Produkte mit anderen Substituenten am C-I, C-7_f C-16 und G-18 gcmäi3 Formel V erhalten.

Beispiel 26

Eine Lösung aus 1 g 3-(5' ,6^I-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-östra-l,3,5(lÜ)>trien-l?-on in 50 ecm TIetrahydrof uran wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suepension aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt, worauf die Mischung 2 Stunden zum Rückfluß' erhitzt wurde. Der Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Athylacetat und 2 ecm Wasser zugegeben. Dann wurde Natriumsulfat zugefügt und die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heißem Athylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden eingedampft und ergaben 3-(5',6' Dihydro-2K-nyran-^^l-yloxy)-östiaJ.,3,5(10)-trien-17ß-.ol, das durch Umkri-

9 0 9 8 A 8 / 1 3 Q 5

ί 1

— je. —

stallisation aus Aceton:Hexan weiter gereinigt werden kann.

Wurde im obigen Verfahren 3-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran-²{·¹ -yloxy)-östra-1^3,5(10)-trien-17-on durch andere Östra-1,3i5(10)-trien-17-onprodukte von Beispiel jk und 35 mit anderen, "niedrigen Alkoxygruppen, wie Athoxy, Prop-* oxy, Butoxy, Hexoxy usw. am C-Λ¹ j Wasserstoff, Methyl oder Methoxy am C-I (R¹.); oder q(- oder ß-Methyl am C-7 (Ro^' ^wenn ^^Θ Bindung zwischen G-6 und C-7 eine einfache Bind ung ist; Wasserstoff■ oder einer Estergruppe, wie Acetyloxy, am C-l6 (RL); Wasserstoff oder Methyl am.C-18 (H/-); und

^ zwischen C-7 und C-8 mit einer einfachen oder Doppelbindung ersetzt, so

erhielt man die entsprechenden 17ß-Hydroxyprodukte, wie z.B. 3-(5¹16¹-Dihydro ^H-pyran-^¹ -yloxy)-7o(-methylöstra-l, 3,5( 10) -trien-17ß-ol, 3-(5¹,6« Dihydro-2H-pyran-^·' -yloxy) -l6j(-acetyloxyöstra-l ,3,5( 10) -trien-17ß-ol, 3-(5',6' -Dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy)-östra-1,3t 5(10) ,7-tetraen-17ß-ol usw.

Beispiel 22

Eine Lösung aus 1 chemischen Äquivalent 3-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran-²f^l -yloxy)-östra-1,315( 10)-trien-17ß-ol in 30 ecm Benzol wurde zum Rückfluß erhitzt, und zur Eliminierung von Feuchtigkeit wurden etwa 2 ecm abdestilliert. Die.' Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann wurden 2 chemische

Ψ Äquivalente Natriumhydrid zugefügt, worauf 2 chemische Äquivalente Gyclo-

pentylbromid in 10 ecm Benzol innerhalb von 20 Minuten eingetropft werden. Die Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluß gehalten, worauf der Niederschlag aus Natriumbromid abfiltriert und die organische Phase getrocknet und eingedampft wurde; so erhielt man 3-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-17ß-cyclopentoxyöstra-l,3t5(10)-trien, das durch Umkristallisation aus Pentan weiter gereinigt wurde. Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit anderen Produkten" von Beipsiel 3^ und 35 erhielt man die entsprechenden 17ß-Cyclapentoxyverb indungen. . ■

909848/ 1305

!Eine Mischung aus 3-(5' ,6^l-Dihydro-2H-pyran-4_<'-yloxy)-östra-l,3»5(10)-

trxen-17ß-ol (0,32 g) und 1,0 ecm Cyclohexanondiäthylketon wurde 30 '· Minuten auf 130-14O⁰C., dann 15 Minuten auf 175-18O°C. und schließlich 30 Minuten auf 18O-185°C. erhitzt, wobei der flüchtige Äthanol abdestillierte. Das Reaktionsprodukte wurde in Benzol gelöst, durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt und aus einer Mischung von Äther, Methanol und Pyridin .umkristallisiert; so erhielt man 3-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran- ¥ -yloxy)-17ß-cyclohexenyloxyöstra-l»3»5( 10)-trien. Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen Produkten von Beispiel % erhielt man die entsprechenden ^ß-CyclohexeiyLoxyverbindungen. Beispiel 38

Eine Mischung aus 1 g 3-(5«,6«-Dihydro-aH-pyran-^¹-yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol, b ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Eis-wasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; " so erhielt man 3-(5' ,6¹-Dihydro-2H-pyran-ⁱi·¹-yloxy)-^ß-acetoxyöstra-1»3ι5(10)-trien, das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

Nach dem obigen Verfahren wurden aus den entsprechenden gemäß Beispiel hergestellten. 17-Hydroxyverbindungen Ester mit Wasserstoff, Methyl oder Methoxy am C-I (RO; Wasserstoff oder lähyl am C-? (R„); Wasserstoff, Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-l6e( (R'o)i und Wasserstoff oder Methyl am C-18 (Rx) erhalten. }

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J * 1

•Beispiel 22

, Zu einer Lösung aus 5 g 3-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-östra-l,3»5(lQ)-trien-l?ß-ol in 100 can wasserfreiem Benzol wurden 1 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ecm Undecensäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und unter Rühren in Eiswasser gegossen» Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10-#iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; so erhielt man 3-(5^li6!-Dihydro-2H-pyran-4^I-ylo3qr)-17ß-undecenoyloxyöstral»3t5UO)-trien, das durch Umkristallisation aus Äther/Hexan weiter ge-™ renigt werden kann· · ■

Nach demselben Verfahren wurden aus anderen Säureanhydriden, wie Butansäureanhydrid, Heptansäureanhydrid usw., die entsprechenden Ester mit 2 oder mehreren Kohlenstoffatomen in der Estergruppe gebildet, wie z.B. 3-(5' |6' -Dihydro-^H-pyran-*!·.¹ -yloxy)-17ß-heptanoyloxyöstra-l,3,5( 10)-trien usw. Ih ähnlicherWeise wurden Östra-l,3»5(10)-trien-l?ß-ole mit Gruppen am C-I, C-7, C-16 und G-18 gemäß Formel VI (Produkte von Beispiel 36) in die entsprechenden 17ß-Ester^umgewandelt.

Beispiel fjO

Eine Lösung aus 1 g 3-(5' »o'-Dihydro^H-pyran-^·-yloxy)-östra-1,3,5(10) ,7-tetraen-l?ß-ol in 6O ecm wasserfreiem Äther wurde mit 7,5 molaren Äquivalenten Äthylmagnesiumbromid in Äther und, nach ehigen Minuten, mit 7_t5 molaren Äquivalenten Acetylchlorid behandelt. Die Mischung wurde I5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlor^d extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde

chroaatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so eihielt man ' ,6^l-Dihy4ro-2H-pyr«n-4^l-yloxy)-17ß-acetoxyöstra-l_t3₁5ClO),7-tetraen,

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das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Wurden im obigen Verfahren andere Säurechloride, Östra-l,3t5(10)-trien-I7ß-ole und/oder Östra-l_f3,5(10),7-tetraen-17ß-ole mit Gruppen am C-I, C-7, C-l6 und C-18 gemäß Formel VI verwendet, so erhielt man die entsprechenden 17ß-Ester.

Beispiel 41 ' '

Wurde im Verfahren von Beispiel $k Östra-l,3»5(lö)-trien-3-ol-17-on durch 3-(5^li6^l-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-östra-l,3,5(10)-triai-17ß-ol ersetzt, so erhieltman 3,17ß-Bis-(5· ,ol-dihydro-ZH-pyran-^'-yloxy^östra-l^^UO)-trien·.

Wurde im Verfahren von Beispiel 35 Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on durch 3-( 5¹ »6 * -Dihydro-^-pyran-l·¹ -yloxy) -östra-1,3 _t5( 10), 7-tetraen-17ßol ersetzt, so erhielt man das entsprechende 3#17ß-Bis-(5·,6'-dihydro-2H-pyran-M-yloxy)-östra-l,3ι5(10),7-tetraen.

In ähnlicher Weise wurden andere 3»17ß-Bis-(5' ,o'-Di yloxy)-äther aus anderen 4¹-Alkoxy^¹ ,o'-dihydro-^-pyranen erhalten.

Durch Verwendung anderer Östra-1,3₁5(10.')-trien-17ß-ole und Östra-l,3,5(lÖ),7-tetraen-17ß-ole mit Substituenten am C-I, C-7, G-16 und C-18 gemäß Formel VI (wobei reaktionsfähige Hydroxylgruppen in anderen Stellungen als am C-3 und 0-l?ß zweckmäßig geschützt sind) erhielt man die entsprechenden substituierten 3tl7ß-Bisäther (Verbindungen der Foiroel VIII).

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Beispiel 42

Sine Lösung aus 5 g 3-(5'·|6' -Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-onin 250 ecm thiophenfreiem Benzol wurde mit einer äqudmolaren Menge Methylmagnesiumbromid in wasserfreiem Äther behandelt. Die Mischung wurde unter wasserfreien Bedingungen 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vorsichtig mit überschüssiger wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Diese Mischung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte ihrerseits mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^¹-yloxy)-l¹^-methylöstra-l,3»5(10)-trien-17ß-ol, das aus Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert wurde. .

Durch Wiederholung des Verfahren mit anderen niedrigen Alkylmagnesium-

bromiden, wie Äthylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid, Butylmagnesiummid

Amylamgnesiumbr'omid und Hexylmagnesiumbromid, erhielt man die entsprechenden J^-Äthyl-, l?o(-Propyl-, 1^-Butyl-, 17o(-Amyl- und 1^-Hexylverbindungen. Wurde das Verfahren mit anderen Produkten von Bei$iel 3^ und 35 wiederholt, so erhielt man die entsprechenden 17o(niedrigen Alkylverbindungen.

Beispiel 4£

Wurde im Verfahren von Beispiel 38 das Methylmagnesiumbromid durch Vinylmagnesiumbromid ersetzt, so erhielt man 3-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^'-yloxy)-17c(-vinylöstra-l,3»5(10)-trien-17ß-ol. Andere, riedrige Alkeny!magnesiumbromide, wie l'-Propenyl-, 2'-Propenyl-, l'-Butenyl-, 2¹ -Butenylmagnesiumbromid usw., ergaben die entsrechenden niedrigen.Alkenylprodukte. Andere Produkte von Beigiel Jk und 35 ergaben die entsprechenden 17^-niedrigen Alkenylverbindungen.

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• - 57 ■ -

Beispiel 44

■ Zu einer Lösung aus 1 g Lithiumaluminiurahydrid in 100 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde kontinuierlich ein langsamer Strom peinigten Acetylens'l Stunde lang eingeleitet. Dann wurde 1 g 3-(5',6'-Dihydro-2H-pyran^-yloxyJ-ostra-l^.SUOj-trien-^on in 10 ecm Tetrahydrofuran zugefügt und die Reaktiohsmischung 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt· Es wurden 8 ecm Wasser zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das organische FiItrat eingedampft, wodurch man 3-(5' _f6'-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-l/fc(-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-l?ß-ol, erhielt j das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

Nach dem obigen Verfahren wurden z.B. 3-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^'-yloxy)- ~ 17eC-äthinyl-l8-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol, l-Methyl-3-(5',6·-- dihydro-2H-pyran-4' -yloxy)-17c(-äthinylöstra-l, 3.5(10) -trien-l?ß-ol_f 3-(5« ,6' -Dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy)-?o(-methyl-l¹ä)(-äthinylöstra-l,3,5( 10)-trien-17ß-ol und 3-(5' ,o'-Diliydro-ZK-pyran-^.¹ -yloxyj-l^-äthinylöstralf3»5(lO),7-<tetraen-17ß-ol aus den entsprechenden 17-Ketonen erhalten. In ähnlicher Weise können andere r^-Athinyl--17ß-ol mit Gruppen am C-I, C-7, C-l6 und C-18 gemäß "Formel VI aus den entsprechenden 17-Ketonprödukten von Beispiel 34 und 35 hergestellt werden, wie z.B. l,3-Bis-(5',6¹-dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy) -17^-äthinylöstra-l, 3,5( 10)-trien-17ß-ol usw;

Beispiel 4^ ·.

Zu einer zxm Rückfluß erhitzten Lösung aus 6,2 g 3-(5' ,6^l-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)—17<ai-äthinyl-17ß-acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien in 15 ecm wasserfreiem Diglym wurde innerhalb von etwa 80 Minuten eine auf etwa 60 C. erhitzte Lösung aus 20,,72 g Natriumchlordifluoracetat in 50 ecm wasserfreiem Diglym unter Stickstoff und mit Rühren eingetropft. Nach beendeter Natriumchlordiflnoracetatzugabe wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne

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- 5ο -

eingedampft und der Rückstand in Hexan gelöst und auf 300 g Florisil ('synthetisches Magnesiumsilicat) Chromatographiert, wobei mit Hexan/Äther eluiert wurde; so erhielt man 3-(5' to'-Dihydro-EH-pyran-^ (2" ,2»-dif luorcyclopropenyl)-l?ß-acetiQröstra-l ,3,5( 10)-trien ·

■at

Wurde im obigen Verfahren das 3-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-V äthinyl-17ß-acetoxyöstra-l,3»5(lO)-trien durch entsprechende Verbindungen mit anderen Substituenten am 0-1,0-7, C-l6 und C-18 gemäß Formel VI (Produkte von Beifiel 44) ersetzt,-so erhielt man die entsprechenden 17<^-( 2", 2" -Dif luorcyclopropenyl) -produkte.

™ Beispiel 46

Wurde, im Verfahren von Beispiel 40 das 3-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^'-yloxy)-östra-l,3,5(10),7-tetraen-17ß-ol durch 3-(5' ,6«-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-17c{-äthinylöstra-l,3,5( 10)-trien-17ß-ol und 3-(5« ,6'-Dihydro-^-pyran-4« yloxy)-l^-äthinylöstra-l,3t5(10)_t7-tetraen-17ß-ol ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 17ß-Acetate, wie z.B. 3-(5' ,o'-Dihydro-ZH-pyran-^¹-yloxy) -i^-äthinyl-17ß-acetoxyöstra-l, 3,5( 10)-trien und 3-( 5¹,6' -Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-17o(_k-äthinyl-17ß-acetoxyös tra-1,3,5( 10), Tbe traen.

Durch Verwendung anderer Säurechloride und/oder 17ß-01e mit Gruppen am C-I, C-7» C«16 und C-18 gemäß Formel VI im obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden 17ß-E st er, wie z.B. l,3-Bis-(5' ,o'-dihydro^H-pyran-^¹-yloxy)-17e<-äthinyl-17ß-acetoxyöstra-l,3,5(10)-trien usw. Sind an anderen Stellungen als am C-17ß reaktionsfähige Hydroxylgruppen anwesend, so erhielt man mit einem entsprechenden molaren Überschuß der Reaktionsteilnehmer die Diacetylprodukte; die Monoaoetylprodukte wurden unter Verwendung einer entsprechenden molaren Konzentration der Reaktionsteilnehmer * und Trennung der gewünschtenProdukte durch "übliche Chromatographie aus der gebildeten Estermischung erhalten.

909848/1305

,Beispiel

Wurde im Verfahren von Beispiel 3*4- Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on durch 3-(5' _t6^l-Dihydro-2H-pyran-4'^l-yloxy)-17c<-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol ersetzt, so erhielt man 3,l?ß-Bis-(5' ,o'-dihydro-^-pyran-V-yloxy)-1^-äthinylö stra-1,3» 5( 10 )-tr ien.

Wurde im Verfahren von Befiel 35 Östra-1,3 ,5(10)t7~tetraen-3-ol-17-on durch 3-(5" ,6'-Dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy)-17o(-äthinylöstra-l,3f5( 10) ,7-tetraen-17ß-ol ersetzt, so erhielt man das entsprechende 3»17ß-Bis-' (5¹ ».6¹ -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy)-17c(-äthinylöstra-l,3,5( 10),7-tetraen.

Durch Verwendung anderer Östra-l,3»5(10)-trien-17ß-ole und Östra-l,3»5(lO),7-tetraen-l?ß-ole mit Gruppen am C-I, C-7, C-l6 und C-18 gemäß Formel VI (Produkte von Beispiel 36, 37 w^ ^2-46, wobei andere, reaktionsfähige Hydroxylgruppen außer am C-17ß zweckmäßig geschützt sind) erhielt man die entsprechend substituierten 3,17ß-Bis-äther (Verbindungen der Formel VIII).

Beispiel 48

Eine Lösung aus 8,5 g 1,2-Dichloräthylen in 50 ecm wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff und bei OC. innerhalb von 30 Minuten unter Rähren zu einer Lösung aus 15 ecm 1,^"-Methyllithium in wasserfreiem Äther zugegeben. Nach weiteren 90 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde unter Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Lösung aus 0,5 g 3-(5^!,6'-Dihydro-2H-pyran-ⁱ4'^l-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on in 20 ecm wasserfreiem Äther eingetropft. Es wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt,

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dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahierte Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ' getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf alkalischer Tonerde Chromatographiert (mit 8:2 Hexan:Äther), wodurch man 3-(5'_f6'-Dihydro-2H-pyran-Λ^l-yloxy)-l?₀^■chloräthinylöstraerhielt, das aus Methanol umkristallisiert wurde.

Wurde im obigen Verfahren das 1,2-Dichloräthylen durch andere halogenierte Äthylene, wie l-Chlor-2-fluoräthylen, 1,2-Dibromäthylen usw., ersetzt, so erhielt man die entsprechenden Verbindungen mit einem 17o{-Flüoräthiny.1- oder 1^-Bromäthinylsubstituenten.

Wurde im obigen Verfahren das 3-(5' ,6'-Dihydro^H-pyran-^'-yloxyJ-östra-1 t3»5(10)-trien-17-on durch die entsprechenden 17-Ketoverbindungen mit Substituenten am C-I, C-?, C-l6 und C-18 gemäß Formel V ersetzt, so erhielt man die entsprechenden l/fe(-Halogenäthylenverbindungen.

Beispiel 4g

Wurde im Verfahren von Beispiel 36 das 3-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-V-ryloxy)· östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3t5(10)-trien-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man Östra-l,3»5(10)-trien-3,17-diol. Nach demselben Verfahren wurdenÖstra-l_t3»5(10)-trien-3tl7-<iiole mit V/asserstoff, Methoxy oder Hydroxy am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-?; Wasserstoff oder Hydroxy am C-l6 und Wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-onen erhalten.

9098 48/1305

Beispiel 50 ·

Wurde im Verfahren von Beispiel 3k Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on durch Östra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol ersetzt und k ecm anstelle von 2 ecm ¥- Methoxy-5¹ ,6^l-dihydro-2H-pyran verwendet, so erhielt man 3»17ß-Bis-(5'#6'-dihydro-2H-pyran-^'-yloxy)_Töstra-1,3,5( 10)-trien.

Wurde im Verfahren von Beispiel" 35 Östra-l,3»5(10) ^- durch Östra-1,3»5(10),7-tetraen-3,l?ßdiol ersetzt und anstelle von .2 ecm k ecm 4'-Methoxy-5',6'-dihydro-2H-pyran verwendet, so erhielt man 3»17ß-Bis-(5« _f6'-dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-östra-l,3,5(10),7-tetraen.

Nach demselben Verfahren erhielt man 3»17ß-Bis-(5',6'-dihydrp-2H-pyran- ^'-yloxy)-östra-l,3,5(10)-triene und 3,17ß-Bis-(5«,6'-dihydro-2H-pyran- ^'-yloxyJ-östra-l^^ClOj^-tetraene mit Wasserstoff, Methoxy, Acetoxy oder anderen Estergruppen am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Acetoxy oder anderen Estergruppen am C-l6; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden Diolen. B e. i s ρ i e 1 51

Wurde im Verfahren von Beispiel 42 3-(5^! ,o'-Dihydro-^-pyran-^'-yloxy)-östra-l,3,5(lO)-trien-17-on durch Östra-l,3»5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 17c(^iethylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,17ß-diol bzw. 17^-Methylöstra-1,3,5(10),7-tetraen-• 3,17ß-diol. . ■

Wurden diese Produkte anstelle von Östra-l,3i5(10)-trien-3,17ß-diol und ' Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17-diol im Verfahren von Beispiel 50 verwendet, so erhielt man 3,17ß-Bis-(5' ,o'-dihydro-^-pyran-^'iyloxy)-!?^ methylöstra-l,3,5(10)-trien und 3,1?β-Βΐ3-(5',6«-dihydro-2H-pyran-4^lyloxy)-17o{-methylöstra-l, 3 »5( 10) ·, 7-tetraen.

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. - 62 -

Beispiel 52 Wurde im Verfahren von Beigiel k$ 3-(5> ,6«-Dihydro-2H-pyran-V-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol~17-on oder Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 17<?(-Vinylöstra-l,3,5(107-trien-3,17-diol bzw. 17o^-Vinylöstra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17-diol.

Wurde im Verfahren von Beispiel 50 Östra-l,3»5(10)-triBn-3_t17ß-diol und Östra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17&diol durch die letztgenannten ^-Vinylverbindungen ersetzt,· so erhielt man 3»17ß-Bis-(5' »6^l-dihydro-2H-pyran-A-'-yloxy)-17oi-vin3äöstra-l_f3,5(10)-trien bzw. 3,17ß-Bis-(5' ,6«-dihydro-2H-pyran-^^l-yloxy)-17<^-vinylöstra-l,3»5(10),7-tetraeri. ' ^;

Beispiel 5_2

Wurde im Verfahren von Beispiel ¥t 3-(5' ,6'-Dihydro-2H-pyran-ⁱi'^l-yioxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 1?3(-Äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol bzw. 17o(-Äthiiiylöstra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17-diol.

Wurden diese Produkte im Verfahren von Beispiel 50 anstelle von Östral,3,5(10)-trien-3,17-diol und Östra-1,3,5(10) ,7-tetraen-3,17ß-diol verwendet, so erhielt man 3,17ß-Bis-(5' ,6- -dihydroäthinylöstra-l,3,5(10)-trien und 3,17ß-Bis-(5' ,o'-oxy >-l?^-äthinylöstra-l_i3,5(10),7-tetraen.

- 62a -

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Beispiel 5k

Wurde im Verfahren von Beispiel 4-8 3/ -(5¹ ,o östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l_t3»5(l0) ,7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man l^-Chloräthinylöstra-1,3»5( 10)-trian-3,17-diol bzw. 17o(-Chloräthinylöstral_f3,5(l0),7-tetraen-3,17-diol.

8^8/1305

Durch Verwendung dieser Produkte anstelle von Östra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol und Östra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17ß-dbl im Verfahren von -Beispiel 50 erhielt man 3,17ß-Bis-(5^! ,o'-dihydro^H-pyran-^'-yloxy)-17o(-chloräthinylöstra-l,3,5(10)-trien bzw. 3,17ß-Bis-(5' ,6'-dihydro-2H-pyran-^' -yloxy)-17o(-chloräthiny.löstra-l,3t5(10) ,7-tetraen.

Beispiel 55

Wurde im Verfahren von Beispiel 4-5 3-(5' ,ö'-Dihydro-ilH-pyran-V -yloxy)-l'ifc(-äthinyl-3,17ß-diacetoxyöstra~l_f3,5(10)-trien durch 17c(-Äthinyl-3,17ß-diacetoxyöstra-l,3»5( 10) -trien oder 17oi~Äthinyl-3,17ß-diacetoxyöstra-1,3,5(10),7-tetraen ersetzt, so erhielt man 17^-(2",2"-Difluorcyclopropenyl)-3,17ß-diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien bzw. 17oC-(2" ,2"-Difluorcyclopropenyl)-3»17ß-diacetoxyöstra-l,3 r5(10),7-tetraen.

Eine Lösung aus 0,17 g Kaliumhydroxyd in 0,2 ecm Wasser und 2,5 ecm Methanol wurde innerhalb von JO Minuten zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 1 g l%(-(2" ,2" -Dif luorcyclopropenyl) -3,17ß-diacetoxyöstra-It3i5( 10)-trien oder 17o(-(2" ,2"-Difluorcyclopropenyl)-3,17ß-diacetoxyöstra-1,3,5(10),7-tetraen in 30 ecm Methanol unter Stickstoff zugefügt. ■Die Lösung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zugäbe von Wasser wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und getrocknet und ergab l/l<-(2",2^ll-Difluorcyclopropenyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol oder 17cf-(2",2"-Difluorcyclopropenyl)-östra-1,3,5(10),?- tetraen-3,17-diol, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurden.

Wurde im Verfahren von Beispiel 3^ Östra-1,3»5(10)-trien-3-ol-17-on durch 17ο(-(2» ,2»-Difluorcyclopropenyl)-östra-1,3,5( 10)-t03n-3,17-diol ersetzt und anstelle von 2 ecm k· ecm 4¹-Methojiy-5¹ ,6^l-dihydro-2H-pyran verwendet, so erhielt man 3,17ß-Bis-(5^l ,6'-dihydro-2H-pyran-^'-yloxy)-l%<-

" 90984 8/1305

- 1,5

(2" ,^'-difluorcyclopropenylJ-östra-l^^UOj-lrien.

Wurde im Verfahren von Beispiel 35 Qstra-l,3»5(10) ,7-tetraen-3-ol-l?-on durch 17<5(-(2¹¹,2»-Difluorcyclopropenyl)-östra-l,3»5(lO) ,7-tetraen-3,17ßdiol ersetzt and anstelle von 2 ecm 4 ecm ^'-Methoxy-S¹ _t6'-dihydro-2H-pyran verwendet, so erhielt man 3fl7ß-Bis-(5' ,6'-dihydro-2H-pyran-4¹-yloxy) -17<^-( 2" _f 2" -dif luorcyclppropenyl) -östra-1,3,5(10) _r7-tetraen.

Nach demselben Verfahren wurden andere 3tl?ß-Bis-(5'to'-

pyran-4¹ -yloxy) -1?^-(2' \Zⁿ -difluorcyclopropenyl) -östratriene und -östratetraene mit Gruppen am C-I, C-7, G-l6 und 0-18 gemäß Formel VIII

erhalten.

Beispiel 56

Wurde im Verfahren von Beispiel 37, Absatz 1, 3-(5',6'-Dihydro-2H-

pyran-4¹ -yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol durch Östra-1,3,5(10)-

trien-3-ol-17-on oder Östra-1,3,5(10),7.-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 3-CyaLopentoxyöstra-l,3t5(10)-trien-17-on oder 3-Cyclopentoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17-on. Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit Östratrien-3-ol-17-onen mit Wasserstoff, Methyl oder Methoxy am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder hydro;Lysxerbaren Estergruppen am C-I^"; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 3-Cyclopentoxyöstratrien- (oder -tetraen)-17-one, wie z.B. 3-Cyclopentoxy-l8-methylöstra-l,3»5(10)-trien-17-on..

Zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 5 g Östra-1,3»5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-1,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on in 500 ecm Äthanol
wurdei innerhalb von 30 Minuten 20 ecm Dimethylsulfat undSO g Kaliumhydroxyd in 50 ecm Wasser in alternierenden Anteilen von jeweils 5 ecm zugefügt. Dann wurde die Mischung 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt,"

909848/1305

■ι it,

abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der nach Neutralisation mit verdünnter Essigsäure gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 3-Methoxyöstra-l,3»5(10)-trien-17-on bzw. 3-Methoxyöstra-l,3t5(10),7-tetraen-17-on, die aus Chloroform/Metha^ nol umkristäLlisiert wurden. Nach demselben Verfahren wurden Äther mit Wasserstoff, Methyl oder Metiioxy am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-16φ und Wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden 3-Hydroxy-verbindungen erhalten.
Beispiel 57

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g Östra-l_s3»5(10)-tien-3-ol-17-on in 15 ecm Benzol zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurde zur abgekühlten Lösung 0,^g p-Toluolsulfonskure zugegeben. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man S-Tetrahydropyran^'-yloxyöstra-l.SjSClOj-trien-17-on, das aus P en tan umkristallisiert wurde.

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g Östra-l,3,5(lO),7--tetraen-3-ol-17-on in 15 ecm Benzol zugegeben. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurde zur abgekühlten ■ Lösung Q,k g p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Diese Mischung wurde ^ Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen,, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographisrt, wobei mit H-..;>;an eluiert wurde; so erhielt man 3-T^etrahydropyran-2^s-ylcxyöstra-l_i3i5i -*-') ,7-tetraen-17-on, das ausPentan umkristallisiert wurde*

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■ - ί* - hl

Nach diesem Verfahren lieferten substituierte Östra-l,3»5(lO)-trien-3-ol-l?-one und Östra-l,3,5(10)_t?-tetraen-3-ol-17-one mit Wasserstoff, Methyl,. Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-l6c(j und Wasserstoff oder Methyl am C-18 die entsprechenden 3-Hydroxy-verbindungen, wie z.B. 3-Tetrahydropyran-2^l -yloxy-18-methylöstra-l,3,5(10)-trien-l?-on.
Beispiel 58 ·

Wurde im Verfahren-von Beispiel 36 3-(5',o'-Dihydro-EH-pyran-^'-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3t5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man Östral,3,5(10)-trien-3,17ß-diol bzw. Östra-l,3_f5(lO),7-tetEen-3,17ß-diol..

Nach demselben Verfahren wurden 3»17ß-Diole und 3-Äther-17i3-ole mit Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy am C-l6oß und Wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden 17-Onen erhalten, wie ζ.B. 18-Methylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, Östra-1,3,5(10)-trien-3,16ci, 17ß-triol, 7o(-Methylöstra-l,3₁5( 10) -trien-3,17ß-diol, 1 -Methy 1-östra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, Östra-l,3,5(lO)-trien-l,3,17ß-triol, 3^ieth oxyöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol, 3-Cyclopentoxy-18-m£hylö stral,3,5(10)-trien-17ß-ol, Östra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, 3-Tetrahydropyran-2¹ -yloxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol, S-Tetrahydropyran-E'-yloxy-18-iaethylöstra-1,3,5( 10) -trien-l?ß-ol usw.

0 9 8 4 8/1305

Beispiel

ν «

Wurde im Verfahren von Beispiel Wl 3-(5' ,o'-Dihydro-ZH-pyran-^'-yloxy)- , östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3»5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3t5(10) »?-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man YkJIr Methylöstra-1, 3,5(10)-trien-3,l?ß-diol bzw. 17^-Methylöstra-l,3,5(10),7-tetraen-3»17ß-diole

Beispiel 60 . .

Wurde im Verfahren von Beispiel Α$ 3-(5' »o'-Dihydro-EH-pyran-^'-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3.5(10)-trien-3-ol-17'-on ." , oder Östra-l,3i5(10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 17o(-Vinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol bzw. 17<j(-Vinylöstra-l,3,5(10),7-tetraen-3,17ß-diol. Unter Verwendung der entsprechenden niedrigen Alkylmagnesiumbromide im obigen Verfahren wurden in ähnlicher Weise andere 1 "^-(niedrig) -Alkenylderivate erhalten.

Beispiel _6l .."--."

Wurde im Verfahren von Beispiel ¥*■ 3-C5¹ t^'-Düiydro-EH-pyran-^f'-yloxy)-östra-l,3»5(10)-trien-17-on durch Östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-l,3,5(10),7tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 17o(-Äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol bzw. 17<(-Äthinyl-l,3»5(10),7-tetraen-3,17ß-diol. Nach demselben Verfahren unter Verwendung von Ausgangsmaterialien mit Wasserstoff, Methyl oder Methoxy am C-Ij Äther oder Hydroxy am C-3; Wasserstoff oder Methyl am C-7; Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy am C-ΙάΧ; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 wurden die entsprechenden 17d(r-Äthinylverbindungen erhalten, wie z.B. 17o(-Äthinyl-18-methy.löstra-1,3,5( 10) -tr ien-3,17-diol, 1^-Äthinylöstra-l, 3,5( 10) -trien-3 ,lojf, 17ßtriol, 17<s(-Athä3iylöstra-l,3,5(10)-trien-l,3,17ß-triol, 3-Methoxy-i7öfäthinylöstra-1,3,5( 10) -trien-17ß-cü, S-Cycloperxtoxy-l^i-äthinyiöstral,3,5(10)-trien-17ß-ol_f 3-Cyclopentoxy-l?₀(-äthinyl-18-methylöstra-

■ 909 8 48/130 5 '

l,3»5(10)-trien-17ß-ol usw.

Beispiel 62 .

Wurde · im Verfahren von Beispiel 48 3*(5',6'-Dihydro-2H-pyran-4'-yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17-on durch Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on oder Östra-1,3»5(10),7-tetraen-3-ol-17-on ersetzt, so erhielt man 17c(-Chloräthinylöstra-1, 3,5( 10)-trien-3,17ß-diol und 17o(-Chloräthinylöstra-It3,5(10),7-tetraen-3»17ß-diol. D.urch Wiederholung des Verfahrens mit . ' 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol erhielt man 3-Methoxy-17c5(-chloräthinylöstra-l,3t5(10)-trien-17ß-olo Nach diesem Verfahren wurden aus den entsprechend substituierten 17-Onen Produkte mit anderen Substituenten am C-I, C-7, Gi6 und C-18 erhalten.
Beispiel 63

Wurde im Verfahren von Beispiel 38 3-C5¹,6·-Dihydro-^-pyran-4'-ylo^y)-östra-1,3,5( 10)-trien-17ß-ol durch 17«(-Äthinylöstra-1,3,5( 10)-trien-3,17ß-diol ersetzt, so erhielt man 3il7ß-Diacetoxy-l'&äthinylö'stra-l,3»5.-(lO)-trien. Wurde im Verfahren von Beispiel MO 3-(5» ,6'-Dihydro-2H-pyran-4¹ -yloxy)-östra-1,3»5(10) ,7-tetraen-17-ol durch 17<5^Äthunylöstra-I,3t5(10),7-tetraen₇3,17ß-diol ersetzt, so erhielt man 3»17ß-Diaceb^r-17<j(-äthinylöstra-l ,3,5( 10), 7-tetra.en.

Wurde im Verfahren von Beispiel 45 3-(5' »6¹ -Dihydro-^-pyran-4¹-yloxy)-17<X-äthinyl-17ß-acetoxyöstra-l,3*5(10)-trien durch 3,17i3-DiaQetaxy-l?a(-äthinylöstra-l,3»5(10)-trien oder 3»17ß-DiacetKy-17c(-äthinylöstral»3»5(10),7-tetraen ersetzt, so erhielt man 3,17ß-Diacetoxy-17_<j('-(2ⁿ,2»- dif luorcyclopropenyl) -östra-1,3»5( 10) -trisn-bzw. 3,17ß-Diacetoxy-17₀(-(2^U ,2^ll-difluorcycloprbpenyl)-östra-l,3,5(10) ,7-tetraen.

9098A8/13 05

. Durch Wiederholung dieser Verfahren mit anderen substituierten . Verbindungen der Formel 2V erhielt man die entsprechend am C-I, C-7» C-16 und C-18 substituierten Prod-ukte mit ^-^»^"-Difluorcyclopropenyl) -gruppen gemäß Formel X. - ·

Bei s..p i e 1 6k_

Eine Mischung aus 1 g Östra-l,3t5(10)-trien-3,17ß-diol, 4 ecm Pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehen gelassene dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert·, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt jnan 3-Acetoxyöstra-l,3»5(10)-trien-17ß-ol.

In ähnlicher Weise wurden C-3 Ester mit Wasserstoff, Methyl, Acyloxy oder Methoxy am C-Ij Wasserstoff oder Methyl am G-7} Wasserstoff, Methoxy oder hydrolysierbaren Estergruppen am C-lib(;Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkinyl oder Difluorcyclopropenyl am C-I^; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 aus den entsprechenden-3,17ß-Dü>ydroxyverbindungen erhalten, wie z.B.: 3-Acetoxy-17fl{-( 2», 2» -difluorcyclopropenyl) -öst-ra-1,3,5( 10) trien-17ß-olj " . -

S-Aceto^y-lS-raethylöstra-l, 3,5(10)-trien-17ß-ol; 3, liib(-Diacetoxyöstra-l, 3t5( 10) -trien-17ß-ol; 3-Acetoxy-. ^17ofäthinylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol; 3-Acetoxy-. " 17^-äthinyl-l8-iEethylöstra-l,3,5(10)-trien-.17ß-ol; 3,l6ol-Diacetoxy-17^-äthinylöstra-l_f3,5(10)-trien-17ß-ol; < 3^<rAcetoxy-7ij(-methyl-17ß-östra-i,3_J(5(10)-trien-17ß-ol5 14iethyl-3-acetoxyöstra-l,3*5CiO)-trien-17ß-ol;

909848/130S

1,3-Diacetcoqjröstra-l _t3t5( 10)-tr ien-17ß-ol;
l_f3-Diacetoaqr-17el-äthii^y^!löstra-l₁3t5(10)-trien-17ß-ol usw.

Zu einer Lösung aus 5 g Östra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol in 100 ecm wasserfreiem Benzol wurden 1 g p-Toluolsulfansäure und 10 ecm Undecensäureanhydrid. zugegeben. Die Mischung wurde 2^ Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter Rühren in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10-$iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrodaet. Die Mischung wurde dann auf neu-■ traler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde. So örhielt man 3-Ufldecenoyloxyöstra-l_t3,5(10)-trien-17ß-ol. In ähnlicher Weise wurden Östra-l_t3f5(10)-trien-3»17ß-dlole mit Gruppen am C-I, C-l6_t 0-174Ot und C-18 gemäiä Formel VII in die entsprechenden 3-Ester umgewandelt·

Eine Lösung aus 1 g Östra-l,3₉5(10)_i7-tetraen-3,17ß-diol in 16 ecm wasserfreiem Äther wurde mit 7»5 molaren Äquivalenten Äthylmagnesiumbromid in Äther und, nach einigen Minuten,, mit 7_t5 molaren Äquivalenten Acetylchlorid behandelt. Die Mischung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert· Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-Acetoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17ß-ol, das aus Aceton/ Hexan umkristallisiert wurde.

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Eine Mischung aus 2 g Östra-l,3»5(10)-trien-3»l?ß-diol in 8 ecm Pyridin und .einer äquivalenten molaren Menge Benzoylchlorid wurde 30 Minuten auf Wasserbadtemperaturen erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser, gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3-Benzoyloxyöstra-l,3t5(10)-trien-17ß-ol, das aus Aceton/Hexan.umkristallisiert wurde. Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit Östra-l,3»5(10),7-tetraen-3»l?ß-diol er-

^ hielt man 3-Benzoyloxyöstra-l,3»5(10)_f7-tetraen-17ß-ol. Nach demselben

Verfahren wurden Östratrien-17ß-ole und Östratetraen-17ß-ole mit Gruppen am C-I, C-7t C-Io, C-17o( und C-18 gemäß Formel VII in die entsprechenden 3-Benzoy!oxoverbindungen umgewandelt.

Beispiel 6j>

Wurde im Verfahren von Beispiel 3^ Östra-l,3»5(¹P)-trien-3-ol-17-on durch 3-Acetoxyöstra-l_f3»5(10)~trien-17-ol ersetzt, so erhislt man 3-Acetoxy-17ß-(5^t,6^l-dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-östra-l,3t5(10)-trien. Wurde im Verfahren von Beispiel 35 Östra-l,3,5(10),7-tetraen-3-ol-17-on durch 3-Acetoxyöstra-l,3t5(10)»7-tetraen-17-ol ersetzt, so erhielt man 3-Acet-

" oxy-17ß-C5' ,6^l-dihydro-2H-pyran-^-^l-yloxy)-östra-l,3t5(10) ,7-tetraen.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit 17-Hydroxyverbindungen mit Acyloxy und Äthergruppen am C-3; Wasserstoff, Methyl, Acetoxy oder Methoxy am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-7; V/asserstoff, Methoxy oder hydrolysierbare Estergruppen am C-l6of; Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, niedrig Alkinyl, niedrig Halogenalkenyl oder Difluorcyclopropenyl am C-17o(; und Wasserstoff oder Methyl am C-18 erhielt man die entsprechenden 17ß-(5',6'-Dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-äther_f wie z.B.:

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3-Acetoxy-17ß-(5' ,6' -dihydro-aH-pyran-^'-yloxy)-^-^¹ ,2!'-difluorcyclopropenyl)-östra-l,3,5(10)-trien;

3-Acetoxy-17ß-( 5¹,6» -dihydro^-pyran-^¹ -yloxy) -18-methylöstra-

l,3,5(10)-trien; ' ·

3,l6o(_r-Diacetoxy-17ß-(5^l »6¹ -dihydro-aHpyran-^¹ -yloxy)-östra-

l,3,5(10)-trien; ..

3-Acetoxy-17ß-(5' ,6' -dihydro-aE^yran-^-¹ -yloxy)-1^-äthinylöstral,3,5(10)-trien;

3-Acetoxy-l?ß-(5' ,6« -dihydro-ffipyran-^¹ -yloxy)-17<j(-äthinyl-18-

methylöstra^l,3i5(10)-trien; _t

3,l6'X-Diacetoxy-17ß-(5^l »6« -dihydro-2Hpyran-^·-yloxy)-17o(-äthinylöstra-1,3,5(10)-trien;

3-Acetoxy-7_e(-methyl-17ß-(5^l ,6' -dihydro-^-pyran-^' -yloxy)-östra-

l,3,5(10)-trien; .

l-Methyl-3-acetcocy-17ß-(5" ,6' -dü^dro-^-pyran--^¹ -yloxy)-östral,3,5(10)-trien;

l,-3-Diacetoxy-17ß-(5· ,6' -dihydro-^-pyran-^¹ -yloxy)-östra-1.3,5(10)-trien;

1,3-Diacetoxy-17ß-(5·, 6'-dxhydro-2H-pyran-4·-yloxy)-1^-äthinylöstra-1,3t5(10)-trien;

3-Methoxy-17ß-( 5¹,6« -dihydro-aH-pyran-^¹ -yloxy) -17^-äthinylöstya-

1.3,5(10)-trien; ' .·■*'.

3-Methoxy-17ß-(5· ,S¹ -dihydro-aE-pyran-²!'« -yloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien; 3^ethoxy-17ß-(5S6^l-dihydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-17_<^-chloräthinyl-.

östra-l,3»5(10)-trien;

3-Cyclopentyloxy-17ß-(5^l »o'-dihydro-EH-pyran^ 1,3,5(10)-trien;

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3-Cyclopentyloxy-17ß-(5' ,oV-di^ JL, 3.5(10)-trien;

3-Cyclopentyloxy-17ß-( 5¹,6« -dihydro^H-pyran-*!·¹ -yloxy) -17«(-äthinylöstra-1,3»5(10)-trien;

3-Cyclopentylo»y-17ß-( 5",6^f-dihydro-SH-Ryran-^¹-ylo3iy)-1¹^- äthinyl-18-methylöstra-l, 3» 5( 10)-t rien;

3-Benzoyloxy-17ß-(5'to¹ -dihydro-^-Piyran-^¹ -yloxy)-östra-

l,3,5(10)-trien; ' - ' :

3-TetrahydroRjrran-2' -yloxy-17ß-(5« ,6' -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy) P östra-l,3,5(10)-trien;

3-Tetahydropyran-2' -yloxy-17ß-( 5¹ > 6¹ -dihydro-ZH-pyran-^¹ -yloxy) 18-methylöstra-l ,3,5( 10)-ti*ien;

3-Tetrahydropyran-2^t -yloxy-^ß-CS¹ ,6* -dihydro-EH-pyran-^¹ -yloxy) östra-l,3»5( 10)-trien usw.

Beispiel fö

Eine Lösiong aus 0,17 g Kaliianhydroxyd in 0,2 ecm Wasser und 2,5 ecm· Methanol wurde innerhalb von 30 Minuten zu eäner zum Rückfluß erhitzten^

Lösung aus 1 g S-Acetoxy-l^ß-CS¹ _t6^I-dihydro-2H-pyran-ⁱt'^l-yloxy)-östra- L· 1,3,5(10)-trien oder 3-Aceto3^y-17ß-(5S6'-dihydro-2H-.pyran-Ji-^l-yloxy)-

östra-l,3»5(10),7-tetraen in 30 ecm Methanol unter Stickstoff zugefügt.

Dann wurde die Lösung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit verdünnert Essigsäure neutralisiert und unter vermiiuiertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Wasser wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und ge« trücknet und ergab 17ß-(5^It6^t-Dihydro-2H-iQrran-²i'¹-yloxy)-östra-1,3,5(10)^·.

, trien-3-ol oder 17ß-(5',6^l-.BilKydro-2Hi-i3iyran-4^lyloxy)-östra-l#3,5(10),7-

tetraen-3-ol, die aus Aoeton/Hexan umkristallisiert wurden.

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Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit anderen acylierten Produkten ' Iaus Beispiel 6$ erhiölt man Hydroxyverbindungen mit Wasserstoff, Methyl, Methöxy oder Hydroxy am C-I; Wasserstoff oder Methyl am C-?; Wasserstoff, Metboxy oder Hydroxy am C-l6cfc und V/asserstoff oder Methyl am C-18, wie

:; j 17B-(S¹ t6^l-Düiydro-2H-pyran-4^l-yloxy)-l8-methylöstra-l,3»5(10)-trien-3-oli

3-(5S^^tA^^ⁱy^^<^^"Py^rfi^^^t~yX^c*y)~o^s^^ra~

*yloxy) -l^ot-äthünylöstra-

o^lfay^

y. 170*(5· »6« •Dihyäyo-^-pyran-^« -yioxy) -ITii-äthinylÖstra-

»6¹ -dihydro-2¹ hpyran-4¹ -yloxy)-östra-

l-«ydroxy*l?ß-(5« »6» -4ÜQrdro«-2H-i?yran-ⁱ<'¹ -yloxy)-Östra-

17ß-(5'»ßV-Dihydro-^-pyran-^» -yloxy)-17^"*(2ⁿ ,2«-difluorcyclopropenyl)-östra-l,3t5(10)-trien-3-ol; 17ß-(5' ,6« -Dihydro-SH-pyran-^'-yloxyJ-^^-chloräthiylöstralt3t5(10)-trien-3-ol usw.

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Claims (1)

1. - ir -

   Patentansprüche

   f l'.-\Östrogenes Steroid mit einer 4¹ -(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^- ·* 'yl- oder 5'»6¹-Dihydro~2H-pyran-ⁱ)-^l-yläthergruppe.

   2,- Steroid nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Äthergruppe in C-3 und/oder C-17ß Stellung des Moleküls steht.

   3.- Steroid nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Östra-l,3,5(10)-trien ist, das ·

   a) in der C-I Stellung einen Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy und üblichen, hydrolysie'rbaren Estern desselben, 4' -(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-Λ¹-yloxy und 5¹ »o'-Dihydro-EH-pyran-Ψ'-yloxy, .

   b) an der C«r7,8 Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung,

   c) an der C-? Stellung einen Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff und Methyl, wobei letzteres in der oC- oder ß-Konf iguration steht, wenn die Bindung am C-?,-8 eine Einfachbindung ist;

   d) an der C-l6<i Stellung - wenn die Bindung am C-7,8 eine Einfachbindung ist - einen Substituenten aus der Gruppe von Viasserstoff, Hydroxy und ; üblichen, hydrolysierbären Estern desselben und - wenn die Bindung am C-7,8 eine Doppelbindung ist - Wasserstoff in der C-16 O^ -Stellung,

   e) an der C-I?^ Stellung einen Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, niedrig Alkyl,-niedrig Alkenyl, niedrig Halogenalkenyl, niedrig Alkinyl, 2",2"-Difluorcyclopropenyl und in Verbindung mit C-l?ß Keto; und/oder

   f) an den Stellungen C-3 und C-17ß einen Substituenten der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy und üblichen hydrous ierbaren Estern desselben, niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalkoxy, niedrig Cycloalkenyloxy, Tetrahydropyran-2¹-yloxy, ^-(niedrigJ-Alkoxytetrahydropy^an-^'-yloxy und y ,o'-Dihydro^K- -·■ -^¹ -yloxy, wobei mindestens ein Substituent am C-3 und C-17i3 eine

   . 90 9 84 8/1305 -

   - W

   ^¹-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^'-yloxygruppe oder eine 5' ,6'-uihydro-2H.--g/raxi-¥-yloxygruppe ist,

   besitzt.

   k,- Steroid nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Östra-l,3,5(10)-trien der folgenden al-!gemeinen Formel ist:

   in welcher

   it., für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder übliche, hydrolysierbare ister desselben oder X. steht;

   R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,und, wenn Z eine Einfachbindung ist, kann R_?Ä- oder ß—orientiert sein;

   Ro für Wasserstoff, Hydroxy oder übliche, hydrolysierbare Sster desselben, (z.3. niedrigAcyloxy- oder niedrige Cycloacyloxygruppen) steht, wenn Z eine Cirfachbindung bedeutet, -und für Wasserstoff steht, wenn Z eine Doppelbindung ist; . ·

   R₁- für Wasserstoff, niedrig Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw., niedrig Alkenyl, wie Vinyl usw., oder niedrig Alkinyl (einschließlich mit einem Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom substituierten niedrig Halogenalkinyl), wie Äthinyl, Fluoräthinyl, Chlor-äthinyl, Bromäthinyl, Propinyl, Trifluorpropinyl, Butinyl, Hexinyl usw., oder

   ^C = CH

   acent;

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   ι . I

   R^ Methyl oder Äthyl bedeutet; .

   X für eine ^'-(niedrigJ-Alkaxytetrahydropyran-^'-yloxy- oder eine 5¹ >6^l-Dihydro^H-pyran-^'-yloxygruppe steht;

   Xu und X₉ jeweils Wasserstoff, Hydroxy oder übliche hydrolysierbare Ester desselben, niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalkoxy, niedrig Cycloalkenyloxy,; Tetrahydroypran-2'-yloxy oder X bedeuten; oder X₂ und R,- können zusarnraen Keto bedeuten; und mindestens einer der Substituenten X₁ und X₀ bedeutet Xj und Z für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.

   5,- Steroid nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß es die Formel:

   hat, in welcher — —

   R„ für Wasserstoff, Hydroxy oder übliche hydrolysierbare Ester desselben steht, wenn Z eine Sinfaohbindung ist, und für Wasserstoff steht, wenn Z eine Doppelbindung bedeutet;

   X. und X_? jeweils Wasserstoff, Hydroxy oder übliche, hydrolysierbare Ester desselben, niedrig Alkoxy, niedrig Cycloalkoxy, niedrig Cycloalkenyloxy, Tetrahydropyrane·-yloxy oder X bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten X₁ und X~ für X steht;

   X 4'-(niedrig)-Alkoxytetrahydropyran-^¹-yloxy oder 5¹ ,6'-Dihydro-2H-pyran-A¹ -yloxy bedeutet; und
   Z für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.

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   6.- 3-(^¹ -Methoxytetrahydropyran-4' -yloxy)~östra-1, 3»5( 10) -trien-17-on. 7. - 3_(/fι -iiethoxytetral^rdropyran-¹!·¹ -yloxy) -östra-1,3.5( 10) -trien-17ß-ol.

   8.- 3-(4' -ίίethoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-17ß-cyclopentoxyöstra-i,3,5(10)-trien-17ß-ol. ·

   9,- 3-(if'-{iethoxytetrahydropyran-ⁱi·¹ -yloxy)-östra-1 _f3*5(10) /^-tetraen-lV-on. 10 . - 3117ß-Bis-( ¥ -raethöxytetrahydropyran-4' -yloxy) -ifetra-1,315, (10)-trien. lt.- l7ß-(4^l-Methoxytetrahydropyran-^^l-yloxy)-östra-l,3f5(10)-trien-3-ol.

   12·- 3-Cyclopentoxy-17ß-(ⁱl-^s-methoxytetrahiydropyran-4' -yloxy)-ostra-

   ■■*,■' -

   lf3*5(lO)-trien.

   13.- 3-Αοβΐο^-17β-(^· -methoxytetrahydropyran-^¹ -yloxy)-östra-1,3»5( 10)-trien.

   1^.- S-CTetrahydropyran^¹ -yloxy)-17ß-(^· -methoxytetratydropyran-^'-yloxy)-östra-1,3,5(10)-trien.'

   15»- 17ß-( ^'-Methoxytetraliydropyran-^¹-yloxy)-östra-1» 3,5(10) ^-t Ιό.- 3-(5¹,6^l-Dihydro-2H-pyran-^^l-yloxy)-östra-l_e3_<5(10)-.trien-17-on. 17.- 3-(5^t,6«-Dihydro-2H-pyran-ii''-yloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol.

   18.- 3-(5· ,6'-Dihydro-^-pyran-^¹-yloxy)-^oi-ättoiiylöstra-l,3,5(10)»trien-17ß-ol. ·. '

   19,„ 3-(5« ,6" -Dihydro-aji-pyran-Jt' -yloxy) -lYß-cyclopentoxyÖstra-l, 3,5( 10) -

   20.- 3-(5' _t6^t-Dxhydro-2H-pyran-i|·¹-yloxy)-Ö3tra-1,3_T5( 10)^-tetraen-l^-on. .21,- 3,17ß-Bis-(5^6'-d5hydro-2H-pyrECΛ-i^^l-yloxy)-östra-l,3t5(10)-trien. 22,- l?ß-(5' ,o'-Dihydro^H-pyran-^'-yloxyJ-Östra-l^^ilOj-trien^-ol. 23.- Cyclopentoxy-17ß-(5',6'-dihydro-2H-pyran-^^l-yloxy)-östra-l,3t5(10)-

   ^trien* . 909848/1305

   24.- 3-Acetoxy-l?ß-( 5',6' -dihydro^H-pyran-^¹ -yloxy) -östra-1,3,5( 10} -trien.

   .. 25.- 3-Tetrahydropyran-2'_yloxy-17ß-(5^I,6'-dihydro-2H-pyran-4'-ylozy)-östra-1,3,5(10)-trien. ^: · "

   2ö.- 17ß-(5' ,o'-Dihydro-aH-pyran-^'-ylo^-östra-l^^ClO) ,7-tetraen-3-ol.

   27.- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet,"daß man die entsprechende Verbindung mit einer freien 3ß- und/oder I7ß-Hydroxylgruppe mit einem Überschuß eines 4' -niedrig-Alkoxy-5^f,6'-dihydro-2H-pyrans umsetzt. .

   28.- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 26.

   . Der Patentanwalt:

   ^098; d/1305