DE2109305A1

DE2109305A1 - 20-Hydroxylierte Steroidderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2109305A1
Application number: DE19712109305
Authority: DE
Inventors: Jean Clichy sous Bois; Pierdet Andre Noisy le Sec; Jolly (Frankreich). C07c 169-36
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1970-03-03
Filing date: 1971-02-26
Publication date: 1971-09-16
Also published as: NL172858C; DK129990C; DK129990B; DE2109305C3; US3721685A; NL172858B; NL7102734A; IL36213A0; GB1320064A; CH537374A; JPS544952B1; FR2081560B1; CA927821A; BE763659A; GB1320063A; DE2109305B2; IL36213A; FR2081560A1

Description

20-Hydroxyiierte Steroidderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft 20-hydroxylierte Steroidderivate sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die 3-0xo-13ß-R-17a-methyl-20£-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-4,9-diene der allgemeinen Formel I

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin die Hydroxygruppe in der 20-Stellung in der a- oder ß-Stellung steht, sowie deren Ester mit organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.

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Diese Verbindungen zeigen interessante antiovulatorische Eigenschaften· Sie zeigen deutlichere antiovulatorische Eigenschaften als die entsprechenden 2O-Ketoverbindungen, obwohl sie progestomimetische und hypophyseninhibierende (Anti-LH-)Eigenschaften gleichen Ausmaßes besitzen. Sie können als Contraceptivum Verwendung finden.

Als erfindungsgemäße Verbindungen seien die folgenden besonders erwähnt:

- 3-Oxo-17a-methyl-20a-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien

- 3-0xo-17a-methyl-20ß-hydroxy-19-nor-pregna-4,9—dien

- 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20a~hydroxy-18,19-di-nor~ pregna-4,9-di en

- 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20ß-hydroxy'-18,19-di-norpregna-4,9-dien.

Die organischen Carbonsäuren, die zur Herstellung der Ester der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind aliphatische oder cycloaliphatische gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren oder aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, ß-Trimethylpropionsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Cyclopropylcarbonsäure, Cyclobutylcarbonsäure und Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder

Phenylessigsäure oder -propionsäure, Benzoesäure, Phenoxyalkancarbonsäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert,-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, Furan-2-carbonsäuren, 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Nicotinsäuren, ß-Ketocarbonsäuren, wie z.B. Acetylessigsäure, Propionylessig-

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säure, Butyrylessigsäure, Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man auf 3-Methoxy-13ß_R_r17a-acetyl-17ß-acetoxy-gona,1,3,5(lO)-trien Lithium in flüssigem Ammoniak und dann ein Methylierungsreagens einwirken läßt, um das entsprechende 3-Methoxy-13ß-R-17a-methyl-17ß-acetyl-gona-l,3,5(10)-trien zu erhalten, das man der Birch-Reaktion mit Hilfe von Lithium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von Äthanol unterwirft, um 3-Methoxy-13ß-R-17a~ methyl-20^-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-2,5(10)-dien zu erhalten, das man in wäßrigem Medium der Einwirkung einer schwachen Säure unterwirft, um das entsprechende 3~0xo-13ß-R-17amethyl-20^-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-en zu erhalten, die letztere Verbindung mit einem Bromierungsmi-»-t-el, .wie Brom oder Pyridiniumperbromid, in Anwesenheit eines Dehydrobromierungsmittels umsetzt, das gewünschte 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-2oj-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-4,9-d.ien isoliert und die letztere Verbindung gewünschtenfalls der Einwirkung eines Veresterungsmittels "unterwirft, um den gewünschten Ester zu erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im weiteren durch die folgenden Punkte charakterisiert:

- das Methylierungsreagens ist ein Methylhalogenid;

- das erhaltene 3-Methoxy-l3ß-R-17a-methyl-20j-hydroxy-18,19-di-nor-pregna—2,5(10)-dien ist eine Mischung des 2Oa-Hydroxy- und des 20ß-Hydroxy—Derivats.

- ebenso ist das erhaltene 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-20<-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(lÖ)-en eine Mischung des 20a-Hydroxy- und des 20ß-Hydroxy-Derivats;

- die Mischung, die 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-20a-hydroxy-l8,19-di-nor-pregna-5(10)-en und 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-20ß-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-en enthält, kann insbesondere durch

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Chromatographie in ihre Bestandteile aufgetrennt werden;

- die Bromierung—Dehydrobromierung von 3-Oxo-13ß-R-17oc-methyl-2o]-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-en kann entweder auf das 20cc-Hydroxy~ oder auf das 20ß-Hydroxyisomere angewandt werden, was zu dem entsprechenden Isomeren des Dienderivats der Formel I führt; man kann auch diese Reaktion mit der Mischung der zwei Isomeren durchführen und dann die entsprechenden Isomeren des Dienderivats der Formel I trennen;

- die Brornierungs-Dehydrobromierungs-Reaktion kann insbesondere durchgeführt werden, indem man auf 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-2oj-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-en entweder Brom in methanol!scher Lösung in Anwesenheit eines Pyridinüberschusses oder Pyrxdiniumperbromxd in Anwesenheit eines großen PyridinüberSchusses einwirken läßt;

- die Mischung, die 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-20a-hydroxy-18,19-di-nor-pregna—4,9-dien und 3-Oxo-13ß-R—17a-methyl-20ß-hydroxy— 18,19-di-nor-pregna-4,9-dien enthält, kann insbesondere durch Chromatographie in seine Bestandteile aufgetrennt werden;

- die Dienester der Formel I können durch Einwirkung einer geeigneten organischen Carbonsäure auf das 2o£-Hydroxyderivat der Formel I in Anwesenheit einer starken Säure als Katalysator hergestellt werden. Die genannten Ester können auch hergestellt werden, indem man auf das 20?-hydroxylierte Derivat der Formel I ein funktionelles Derivat der gewählten Säure, wie ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Halogenid, oder ein Metallsalz der genannten Säure einwirken läßt;

- die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten 3-Methoxy-13ß-R-17a-acetyl-17ß-acetoxy- gona-l,3,5(10)-triene können gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das in der bekanntgemachten holländischen Patentanmeldung Nr. 66-07588 beschrieben ist;

- die als Zwischenprodukte im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-20j-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-ene können gemäß dein in der fran-

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zösischen Patentschrift 5064 M beschriebenen Verfahren hergestellt werdenf

- die Verbindungen der Formel I sowie deren Ester können in der Human- oder Veterinärmedizin Verwendung finden in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff mindestens eines dieser Produkte sowie einen inerten pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Zusammensetzungen sind insbesondere zur Verabreichung auf parenteralem, bukkalem oder rektalem Wege bestimmt. Sie können in Form von Ampullen,, Multidosen-Fläschchen, Tabletten oder umhüllten Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Pulvern, Emulsionen, aromatisierten Emulsionen oder Suppositorien vorliegen. Die nützliche Dosierung in der Humantherapie liegt zwischen 0,5 mg und 100 mg pro Tag, und die Einheitsdosis erstreckt sich zwischen 0,25 mg und 100 mg.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel.1

4.9-dien und 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methvl~20ß-hvdroxy-18«19-di-nor-preqna-4_t9-dien (Formel I mit R = Äthyl)

Stufe A: B-Methoxv-lSß-äthyl-lVa-methyl-lVß-acetyl-qonal,3.5(10)-trien

In 100 ecm wäßrigen Ammoniak gibt man bei -70 C unter inerter Atmosphäre 0,348 g Lithium, rührt während 10 Minuten, gibt 100 ecm Tetrahydrofuran und dann 6,7 g 3-Methoxy-13ß-äthyl-17a~acetyl-17ß-acetoxy-gona-l,3,5(10)-trien (beschrieben in der veröffentlichten holländischen Patentanmeldung 66-07588) hinzu, rührt während 4 Stunden bei -70⁰C, gibt 26,8 ecm Methyl jodid hinzu, rührt während 2 Stunden bei -70⁰C, vertreibt den Ammoniak durch Destillation, gibt bei 20⁰C eine Mischung aus Wasser und Äthyläther hinzu, rührt, trennt durch Dekantieren die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie

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mit Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält 4,8 g 3—Methoxy—13ß—äthyl-17a-methyl-17ß-acetyl-gona-l,3,5(lQ)-trien. F = 127°C, [a]_D = +42,5° (c = 0,5 %, Chloroform).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B; 3-Methoxy-13ß-äthyl-17a-methyl-20)-hydroxy~18₅19--di-· nor-preqna-2 _r 5(10 ?-dien

In 53 ecm flüssigen Ammoniak gibt man bei —40 C unter inerter Atmosphäre eine Lösung von 3_r15 g 3-Methoxy-13ß-äthyl-17a-me— thyl-17ß-acetyl-gona-l,3,5(10)-trien in ίβ ecm Tetrahydrofuran, gibt 1,6 ecm Äthanol und dann 0,34 g Lithium hinzu, rührt während 15 Minuten bei —40⁰C, gibt 1,6 ecm Äthanol, dann 0,34 g Lithium hinzu, rührt während 15 Minuten bei -35°C, gibt 4,7 ecm Äthanol hinzu, fügt 0,34 g Lithium hinzu, rührt während 30 Minuten bei -35°C, gibt erneut 4,7 ecm Äthanol hinzu und entfernt den Ammoniak durch Destillation. Man gibt dann eine Mischung aus Eis und Wasser hinzu,extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und erhält 3,15 g eines Produkts, das eine Mischung aus 3-Methoxy-13ß-äthyl-17a-methyl-20a- -hydroxy-18,19-di-nor-pregna-2,5(10)-dien und 3-Methoxy-13ßäthyl-17a-methyl-20ß-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-2,5(10)-.dien darstellt.

Soweit bekannt, ist diese Mischung in.der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C: 3-Oxo-13ß-äthvl-17a-methyl-20tt-hvdroxy-ie_t19-di-norpreqna-5(10)-en und 3~Oxo->13ß-»äthyl~17a-.iaethvl~20ß-» hydroxy-18, 19-di-nor-»preqna-5 ( lQ)«-en

In 24,8 ecm Methanol gibt man unter inerter Atmosphäre 3,15 g der in der Stufe B erhaltenen Mischung und dann 3,1 ecm Was-

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ser und 3,15 g Citronensäure, rührt während 4 Stunden bei 2O⁰C₄ gießt die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Eis und Wasser, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn, und man erhält 2,95 g einer Mischung, die S-Oxo-lSß-äthyl-^a-methyl^Ooc-hydroxy-lB, 19-dinor-pregna-5(10)-en und 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20ß-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-en enthält (Produkt A).

Diese Mischung wird einer Chromatographie über Silicagel unterworfen, und man erhält 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20ahydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-en und 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20ß-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-en.

Soweit bekannt,sind diese Produkte in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe D? 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-niethvl-20a-hydroxv-l8_t19-di-

nor-preqna-4_t9-dien und 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-2Qß-hydroxy-18,19-di-nor-preqna-4,9-dien

Man löst unter inerter Atmosphäre 2,9 g 3-0xo-13ß-äthyl-17<xmethyl-2o£-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-5(10)-en (Produkt A), das in der Stufe C- erhalten wurde, in 37 ecm Pyridin, gibt im Verlaufe von 40 Minuten bei -15⁰C 2,9 g Pyridiniumperbromid hinzu, rührt während 45 Minuten bei -15 C und dann während 16 Stunden bei 20 C. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Wasser, Eis und einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn, und man erhält 2,66 g des rohen Produkts.

Diese Produkt wird über Silicagel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Aceton (8/2) eluiert, und man erhält 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20a-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-4,9-dien und 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20ßhydroxy-l8,19-di-nor-pregna-4,9-dien. .

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben. -■■= __r

* 1.09838/169.5, , . ;..-■.

Beispiel 2

3~Oxo-17g-methyl--20a-hvdroxy--19-nor-preqna--4,9-dien und 3-Oxo-17a-methyl~20ß-hydroxy--19--nor-preqna--4,9-dien (Formel I mit R = Methyl)

In 200 ecm Pyridin bringt man unter inerter Atmosphäre 20 g 3-Oxo-17a-methyl-20J-hydroxy-l9-nor~pregna-5(10)-en, beschrieben in der französischen Patentschrift 5064 M, das insbesondere 3-Oxo-17a-methyl-20a-hydroxy-19-nor-pregna~5(10)-en und 3-Oxo-17a-methyl-20ß-hydroxy-19-nor-pregna-5(10)-en enthält, in Lösung und gibt dann bei +2 C im Verlaufe von 15 Minuten 40 ecm einer methanolischen Bromlösung, die 26,8 g Brom pro ecm enthält, hinzu. Man rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung über eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit einer Mischung aus Äthyläther und Äthylacetat (50/50), vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie nacheinander mit einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, teigt den Rückstand mit Isopropyläther an und erhält 13,7 g des rohen Produkts.

Dieses Produkt wird einer Chromatographie über Silicagel unterworfen, indem man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (4/6) eluiert, und man erhält so 3-Oxo-17a-methyl-20a-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien und 3-Oxo-17a-methyl-20ß-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien.

Soweit bekannt, sind diese Produkte in der Literatur nicht beschrieben worden.

Pharmakologische Untersuchung Antiovulatorische Wirkung

Die antiovulatorische Wirkung wurde gemäß dem von Bennet, Vallance und Vickery (J. Reprod. Fertility, 1967, 13_, 567) beschriebenen Verfahren bestimmt. Nach dieser Untersuchung

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werden noch nicht geschlechtsreife weibliche Ratten während Tagen auf subkutanem Weg behandelt. Vom 6. Behandlungstag (J5) bis zum 9. "Versuchstag (J8) erhalten die Tiere gleichzeitig eine tägliche intraperitoneale Verabreichung einer wäßrigen Lösung von Chicago-Blau (Bleu de Chicago), das selektiv die "Gelbkörper" blau färbt.

Am 16. Tag werden die Tiere getötet, und die Gelbkörper werden gezählt. Die Anwesenheit von nicht gefärbten Gelbkörpern weisen darauf hin, daß eine Ovulation im Verlauf der Behandlung zwischen dem 9. und 15. Tag eingetreten ist.

Die in Ölsuspension verwendeten Verbindungen, 3-Oxo-17oc-methyl-20oc-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien und 3-Oxo-17a-methyl-20ß-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien, wurden auf subkutanem Weg in täglichen Dosen von 200 ^, 1 mg und 2 mg verabreicht.

Gleichzeitig wurde das Gewicht der Nebennieren, der Ovarien und des Uterus bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

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	Dosis	Ovarien mg	Uterus mg	Neben nieren	Zahl der Gelbkörper
Vergleich	0	62,5	322,3	48,2	11,4
3-Οχο-17α- methyl-2Oa- hydroxy-19- nor-pregna- 4,9-dien	200 > f 1 mg	38,4 35,9	227,05 239,2	45,6 46,3	0 0
Vergleich	0	58,9	314,6	52,7	10,8
3-Oxo-17a- methyl-2Oß- hydroxy-19— nor-pregna- 4,9-dien	²⁰⁰ T 2 mg	51,1 33,4	257,9 296,8	50,1 ^40,6	2,7 0

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die zwei untersuchten Produkte eine beträchtliche antiovulatorische Aktivität bereits bei einer täglichen Dosis von 200^" besitzen.

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Claims

Patentansprüche

1.) a-l

4,9-dieneder allgemeinen Formel

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Hydroxylgruppe in der 20-Stellung in der α- oder ß-Stellung stehen kann, sowie deren Ester mit organische Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.

2.) 3-Oxo-17a-methyl~20a-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien· 3.) 3-Oxo-17a-niethyl-20ß-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien.

4.) 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl--20a-hydroxy-18> 19-di-norpregna-4,9-dien.

5.) 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20ß-hydroxy-18,19-di-norpregna-4,9-dien·

6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein 3-Methoxy-13ß-R-17a-acetyl-17ß-acetoxy-gona-l,3,5(10)-trien Lithium in flüssigem Ammoniak und dann ein Methylierungsreagens einwirken läßt, um das entsprechende 3-Methoxy-13ß-R-17amethyl-17ß-acetyl-gona-l,3,5(10)~trien zu erhalten, das man durch Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von Äthanol der Birch-Reaktion unterwirft, um ein 3-Methoxy-13ß-R-17a-methyl-20 | -hydroxy-18,19-dinor-pregna-2,5(10)-dien zu erhalten, das man in wäßrigem Medium der Einwirkung einer schwachen Säure unterwirft,

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um das entsprechende 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-20j-hydroxy-18,19—di-nor-pregna-5(10)-en zu erhalten, die letztere
Verbindung mit einem Bromierungsmittel, wie Brom oder
Pyridiniuroperbromid, in Anwesenheit eines Dehydrobromierungsmittels umsetzt, das gewünschte 3-Oxo-13ß-R-17a-methyl-2oi-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-4,9-d.ien isoliert und die letztere Verbindung gevrünschtenfalls der Einwirkung
eines Veresterungsmittels unterwirft, um den gewünschten Ester zu erhalten.

w± 7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
das Methylierungsmittel ein Methylhalogenid ist.

8.) 3-Methoxy-l3ß-äthyl-^a-methyl-^ß-acetyl-gona-1,3,5(10)-trien.

9. ) 3-Methoxy-13ß-äthyl-l7a-methyl-20^~hydroxy-18,19-di-norpregna-2,5(10)-dien, gebildet durch eine Mischung aus
3-Methoxy-13ß-äthyl-17a-methyl-20a-hydroxy-l8,19-di-norpregna-2,5(10)-dien und 3~Methoxy-13ß-äthyl-17a-methyl-20ß-hydroxy-18,19-di-nor-pregna-2,5(lO)-dien.

10.) 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20a-hydroxy-18,19-di-nor-
W pregna-5(10)-en.

11.) 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-methyl-20ß-hydroxy-18,19-di-norpregna-5(10)-en.

12. ) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen inerten pharmazeutischen Träger enthalten.

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