MXPA97009548A - Sulfoxidos de vinilo y un proceso para su sintesis - Google Patents

Abstract

La presente invención estádirigida a nuevos sulfóxidos de diarilvinilo y a un nuevo proceso para su síntesis.

Description

SULFOXIDOS DE VINILO Y UN PROCESO PARA SU SÍNTESIS La presente invención está dirigida a sulfóxidos de vinilo novedosos y a un proceso nuevo para la síntesis de los mis--mos, en particular sulfdxidos de diari 1 vini lo. Estos compuestos son útiles para la síntesis de benzo/~b_7tiofenos. Los benzo/~b_7tiofenos se han preparado mediante un número de diferentes rutas sintéticas. Uno de los métodos más am--pliamente usados es la ciclización oxidante de ácidos o-mercapto-cinámicos. Esta ruta se limita a la preparación de benzo/~b_7tio feno-2-carboxi latos . Los 2-fenilbenzo/~~b_7tiofenos se preparan -mediante la ciclización catalizada con ácido de acétales de 2-fe-ni ltioaceti ldehído dialquilo. Los benzo/~b_7tiofenos no substituidos se preparan mediante condensación catalítica de estireno y azufre. Los benzo/~b_7tiofenos 3-substituídos se preparan mediají te la ciclización catalizada con ácido de ari ltiometi lcetonas ; sin embargo, esta ruta está limitada a la preparación de 3-alquij_ benzo/_~b_7tiofenos. Véase Campaigne, "Thiophenes and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications," en Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky and Rees, eds.), Volumen IV, Parte III, 863-934 (1984). El 3-cloro-2-feni lbenzo/~b_7tiofeno -se prepara mediante la reacción de difenilaceti leño con dicloruro de azufre. Barton and Zika, J. Org. Chem., 35, 1729-1733 (1970). Los benzo/~~b_7tiofenos también se han preparado mediante piróli--sis de sulfóxidos de estirilo. Sin embargo, los bajos rendimien- REP: 25056 tos y temperaturas extremadamente elevadas hacen a esta ruta ina-propiada para producción a escala de estas síntesis. Véase Ando, J. Chem. Soc, Chem. Comm., 704-705 (1975). La preparación de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifeni 1 )benzo-?~b_7tiofenos se describió en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,133,814 y 4,380,635. Un proceso descrito en estas patentes es la cicliza^ ción/re-disposición intramolecular catalizada con ácido de alfa-( 3-metoxifeni ltio)-4-metoxiacetofenona. La reacción de este compuesto de partida es ácido polifosfórico limpio a de alrededor de 85SC a aproximadamente 909C proporciona una mezcla aproximada de 3:1 de dos productos regioisoméricos: 6-metoxi-2-(4-metoxifenil )-benzo/~b_7tiofeno y 4-metoxi-2-(4-metoxifeni 1 )benzo/~b_7tiofeno. Estos benzo/~b_7tiofenos isoméricos se coprecipitan de la mezcla de reacción, produciendo una mezcla que contiene ambos compuestos. Para obtener un solo regioisómero, los regioisómeros deben separarse, tal como mediante cromatografía o cristalización fracciona!, por lo tanto, existe actualmente la necesidad de una síntesis eficiente y regioespecíf ica de 2-arilbenzo ~b_7tiofenos de rna teriales de partida fácilmente disponibles. Los compuestos de la presente invención son útiles para síntesis eficiente y regioespe cífica de 2-arilbenzo _b_7tiofenos a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. La presente invención está dirigida a sulfóxidos de vinilo novedosos y a un nuevo proceso para su síntesis, en particu-lar sulfóxidos de diarilvinilo. Específicamente, la presente in-vención está dirigida a un compuesto de la fórmula 0 II en donde: R. es hidrógeno, alcoxi de C -j -C4 , arilalcoxi, halo o amino R~ es hidrógeno, alcoxi de C-¡-C4, arilalcoxi, halo o amino; y Rg es un alquilo de c "^10 "térmicamente lábil o ácido -lábil, alquenilo de C4-C10, o grupo aril(alquilo de De esta manera, la presente invención incluye individualmente los isómeros E y Z o mezclas de los mismos, de los compuestos de la -fórmula II. Estos regioisó eros E y Z se representan mediante -las siguientes estructruras: HE IIZ Otro asDecto de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: 0 II " en donde: R. es hidrógeno, alcoxi de C.-C., arilalcoxi, halo, o amino R es hidrógeno , alcoxi de C.-C., arilalcoxi, halo, o amino; y R es gruDo alquilo de térmicamente lábil o ácido lábil, alquenilo de C4-c10» ° aril(alquilo de C.C.Q) que tiene un átomo de carbono terciario adyacente al átomo de azufre; que comorende los pasos de: (1) oxidar un sulfuro de bencilo de la fórmula: en donde R~ y R3 son como se define arriba; con un agente oxidante para producir un sulfóxido de bencilo de la fórmula: en donde R2 y R son como se define arriba; (2) hacer reaccionar el sulfóxido de bencilo con una • base fuerte para formar un anión bencílico; (3) condensar el anión bencílico con un benzaldehído de la fórmula 0 en donde R-, es como se define en lo que antecede; (4) hacer reaccionar el producto de condensación del paso (3) con cloruro ácido para producir un éster de la fórmula en donde: R-l . R2» y R3 son co o se define en lo que antecede; y R. es C0(alquilo de C.-Cg), CO(arilo), CO(arilalquil) , S02(alquilo de S02(arilo), S02(arilalquilo) , C02(alquilo de C,-Cg), C02(arilo), C02(arilalquilo) , o C0N(alquilo de C-j-CgJg y (5) tratar el éster con una segunda base fuerte. Los regioisómeros E y Z de los compuestos de la fórmula II se representan mediante las siguientes estructuras: HE IIZ Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la síntesis regioselectiva del isómero Z de los compuestos de la fórmula II. En particular, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: en donde: R. es hidrógeno, alcoxi de C,-C., arialcoxi, halo, o --amino; R2 es hidrógeno, alcoxi de C.-C., arilalcoxi, halo, o -amino; y R3 es un grupo alquilo de c "C10 térmicamente lábil o -ácido lábil, alquenilo de o aril(alquilo de C.C.Q) que -tiene un átomo de carbono terciario adyacente al átomo de azufre; que comprende los pasos de: (1) hacer reaccionar un sulfuro de bencilo de la fórpuj la: en donde R2 y R- son como se define arribe; con una base fuerte para formar un anión bencílico; (2) condensar el anión bencílico con un benzaldehído de la fórmula en donde R. es como se define arriba; (3) hacer reaccionar el producto de condensación del -paso 2 con un cloruro ácido para producir un éster de la fórmula en donde: R« > 2» y o son como se define arriba; y R4 es C0(alquilo de Cj-Cg), CO(arilo), CO(arilalquilo) , S02(alquilo de Cj-Cg), S02(arilo), S02(arilalquilo) , C02(alquilo de C^Cg), C02(arilo), C02)arilalquilo) , o C0N(alquilo de ^-Cg)»; (4) tratar el éster con una segunda base fuerte para -producir un sulfuro de estirilo de la fórmula: en donde Rr R2- y ^son como se define arriba; y (5) oxidar el sulfuro de estirilo con un agente oxidají e. Todavía otro aspecto de la presente invención es un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula: X I I en donde RQ es hidrógeno, halo, amino, o hidroxilo; Rq es hidrógeno, halo, amino, o hidroxilo; Re y R son independientemente alquilo de C.-C., o R? y Rg juntos con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo he terocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en pirro lidino, piperidino, hexametilenimino y morfolino; y HX es HCl o HBr; que corrprende los pasos de: (a) ciclar en presencia de un catalizador ácido un com puesto de la fórmula en donde: R1 es hidrógeno, alcoxi de C.-C^, arilalcoxi, halo, o -amino; R2 es hidrógeno, alcoxi de C.-C^, arilalcoxi, halo, o amino; y Rg es un alquilo de C2-C1Q térmicamente lábil o acide • lábil, alquenilo de C4-C1Q, o grupo aril(alquilo de C^-C^) Para preparar un compuesto de benzotiofepo de la fórmula: en donde R1 y R2 son como se define arriba; (b) acilar el compuesto de benzotiofeno con un agente de acilación de la fórmula: en dcnde: Re, Rg y HX son como se define previamente; y R7 es cloro, bromo o hidroxilo; en presencia de BX'3, en donde X' es cloro o bromo; (c) cuando R^ y/o R2 es alcoxi de C.-C. o arilalcoxi, . desalquilar uno o más grupos fenólicos del producto de acilación del paso (b) haciendo reaccionar con BX'g adicional, en donde X' es como se define arriba; y (d) aislar el compuesto de la fórmula XII. El término "alquilo de C^-Cg" representa una cadena al-quilo recta o ramificada de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo de C^Cg típicos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo y los semejantes. El término "alquilo de C^C." representa una cadena de alquilo recta o ra mificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye -metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo y t-butilo. El término "alcoxi de C^C^" representa grupos tales co mo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, y --grupos semejantes. El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. el término "arilo" representa grupos tales como fepilo y fenilo substituido. El término "fenilo substituido" representa un grupo fenilo substituido con una o más fracciones selecciona— das del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, alquilo de C.-C., alcoxi de C.,-C4, triclorometilo y trif luormetilo. Los ejemplos de un grupo fepilo substituido incluyen 4-cloro-feni lo, 2,6-diclorofepilo, 2,5-diclorofeni lo, 3 ,4-diclorofepi lo, 3-cloro-fenilo, 3-brorpofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofepilo, 3-cloro-4-f luorofepilo, 2-f luorofeni lo, 4Chidroxifepilo, 3-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofepilo, 2,4-dinitrofe-nilo, 4-metilfenilo, 4-etilfepi lo, 4-metoxifenilo, 4-propilfenilo, 4-n-butilfenilo, 4-t-bttilfepi lo, 3-fluoro-2-meti lfeni lo, 2,3-di-f luorofer.ilo, 2,6-dif luorofeni lo, 2,6-dimeti lfepilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2, 4, 6-trifluorofepilo, 2->trif luorometi lfeni lo, 2-clo ro-5-trif luorometi lfepilo, 3, 5-b i s-( trifluorometi 1 )fen i lo, 2-meto xifenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-hidroxi-3-meti lfe nilo, 3,5-dimetilo, 4-hidroxifepilo, 2-meti 1-4-nitrcfepi lo, 4-me-toxi-2-nitrofenilo y los semejantes. El término "arilalquilo" representa un grupo alquilo de C.-C. que contiene une o más grupos arilo. Los representativos -de este grupo incluyen bencilo, o-nitrebencilo, p-nitrobepci lo, -p-halobencilo (tales co o p-clorobenci lo, p-brorr.obenci lo, p-yodo-bencilo), 1-feniletilo, 2-feni leti lo, 3-fenilpropilo, 4-fepilbuti_ lo, 2-metil-2-fenilpropilo, (2,6-diclorofenil )metilo, bis(2,6-di-clorofenil)metilo, (4-hidrcxifer.il )meti lo, (2,4-dinitrofenil )metP lo, difepi lmetilo, trifeni lmetilo, (p-metoxifeni 1 )-difepi lmeti lo, bis(p-metoxifenil)metilo, bis(2-nitrofenil Jmetilo y los semejantes. El término "arilalcoxi" representa un grupo alcoxi de - C..-C- que tiene uno o más grupcs arilo. Los representativos de -este grupo incluyen benciloxi, o-nitrobepci loxi , p-nitrobepci loxi , p-halobenciloxi (tales cerré p-clorobenciloxi , p-bromobenci loxi , -p-yodobenciloxi ) , 1-feni letoxi , 2-feni letoxi , 3-fenilpropoxi , 4-fenilbutoxi, 2-meti 1-2-feni lpropoxi , (2 ,6-diclorofeni 1 )metoxi , bis(2,6-diclorofenil )metoxi , (4-hidroxifepil )metoxi , (2,4-dinitro fepi 1 )metoxi , difenilmetoxi, trifeni lmetoxi , ( p-metoxifeni 1 )-dife nilmetoxi, bis(p-metoxifeni 1 )metoxi , bis(2-nitrofenil )metoxi y los semejantes. El término "grupo alquilo de C?~C10 térmicamente lábil o ácido lábil, alquenilo de C4-C1Q o arilo( alqui lo de C^C^)" re presenta un grupo que se remueve fácilmente del grupo sulfóxido -(SO) bajo calentamiento o mediante tratamiento con el catalizador ácido. Los grupos alquilo de C2-C1Q térmicamente lábiles o ácido lábiles son cadenas alquilo rectas o ramificadas que tienen de -des a diez átomos de carbono y que tienen cuando menos un atorro -beta-hidrógeno. Los representativos de grupos de alquilo de C2-C.Q térmicamente lábiles o ácido lábiles incluyen etilo, n-propilo, i-propilo, 1 , 1-dimetilpropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, 1 , i-d in etilbuti lo, 2-meti lbuti lo , 3-metilbutilo, 1-metilbutilo, -1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2 ,4-dimetilbuti lo, 3,3-dime il but i lo , n-pentilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpen-tilo, 4-metilpentilo, n-hexilo y los semejantes. Los grupos al— quenilo de C?-C10 térmicamente lábiles o ácido lábiles son cade— ñas de alquenilo rectas o ramificadas que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, cuando menos un sitio de insaturación, y ya -sea un átomo de beta-hidrógeno delta-hidrógeno. Los represéntate vos de grupos alquenilo de C4-C1Q térmicamente lábiles o ácido lá, biles incluyen 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-mer-ti 1-2-buteni lo, 2-meti 1-3-buteni lo, 2-pentilo, 3-pentilo, 4-pentP lo, 2-metil-2-penteni lo, 3-metil-2-penteni lo, 4-metil-2-penteni lo, 4-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-penteni lo, 4-meti 1-3-pentenilo, 2-metil-4-penteni lo, 3-metil-4-penteni lo, 4-metil-4-penteni lo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y los semejantes. El término aril(alquilo de C -CJQ) térmicamente lábil o ácido lábil representa grupos alquilo de C2-C10térmicamente lábiles o ácj_ do lábiles que contienen adicionalmente uno o más grupos arilo y grupos metilo arilo substituidos. Los grupos aril(alquilo de C.-C1Q) representativos incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilme-tilo, p-metoxibencilo, 2-feniletilo, 2-fenil-propilo, 3-fenilpro-pilo, y los semejantes. El término grupo alquilo de C2~C10' al~" quenilo dé C4-C10, o aril(alquilo de C-|-C10) que tiene un átomo -de carbono terciario adyacente al átomo de azufre" incluye, pero no está limitado a, grupos tales como t-butilo, 1 , 1-dimetilpropit lo, 1 , 1-dimetilbutilo, 1-etil- 1-metilpropilo, 1 , 1-dimetilpentilo, 1 -et i 1 - 1 -met i 1 buti lo , 1 , 1-dieti lpropi lo, 1 , 1-dimeti lhexi lo, trife nilmetilo y los semejantes. El término "cloruro ácido" incluye cloruros de acilo, tales como cloruro de acetilo y cloruro de benzoilo; cloruros de sulfonilo, tales como cloruro de metansulfonilo, cloruro de ben— censulfoni lo, cloruro de 1-butansulfoni lo, cloruro de etansulfonj^ lo, cloruro de isopropilsulfonilo y cloruro de p-toluensulfonilo; cloruros de alcoxicarbonilo, tales como cloruro de metoxicarboni-lo y cloruro de benciloxicarbonilo; y cloruros de dialquilamino-carbonilo, tales como cloruro de N,N-dimeti laminocarbonilo. De -preferencia, el cloruro ácido es un cloruro de sulfonilo. Más preferentemente, el cloruro ácido es cloruro de metansulfonilo. Los compuestos de la presente invención pueden preparar se mediante un número de rutas. Un método para preparar los compuestos de la fórmula II se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1 Por lo general, un compuesto de la fórmula IX se convier te en un sulfuro dé estirilo mediante reacción con un mercaotano de la fórmula HSRg en presencia de un ácido de Lewis. El compues^ to de la fórmula III luego se oxida a un sulfóxido de estirilo, -un compuesto de la fórmula II. Más específicamente, un compuesto de la fórmula IX, en donde R. y R2 son como se define arriba, se trata con un ácido de Lewis, tal como cloruro de titanio (IV). Esta reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico anhidro, tal como tetrahidrofurano seco, a una temperatura de alrededor de OSC a aproximadamente 35d C. Después de aproximadamente quince minutos a alrededor de una hora, la mezcla de reacción se trata con una base de amina y un -mercaotano de la fórmula HSRg, en donde Rg es como se define arp ba. De preferencia, el mercaotano y base de amina se añaden como una solución en el solvente de reacción. Una base de amina repre sentativa es trietilamina. Después de la adición del mercaptano y la base de amina, la reacción se calienta generalmente a una temperatura de alrededor de 35dC a aproximadamente 65dC, de prefe rencia a alrededor de 50dC. Los productos de esta reacción pueden purificarse utilizando técnicas bien conocidas en las técnicas químicas, tales como mediante cristalización o cromatografía. El compuesto de la fórmula III, en donde R., R2> y g -son como se define arriba, se oxida luego para producir los com— puestos de la fórmula II. Los agentes oxidantes apropiados para esta reacción son perácidos, tales como ácido peracético y ácido m-cloroperoxibenzoico, y peróxido de hidrógeno. Esta reacción de oxidación se efectúa típicamente en un solvente orgánico, tal como tolueno, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de ca bono. Cuando se usa un perácido como el oxidante, la reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de alrededor de -30ßC a aproximadamente 15dC, de preferencia a alrededor de -20dC. Los productos de la reacción se purifican fácilmente mediante recristalización. Cuando Rg es t-butilo, el producto cristalino de es-ta secuencia de reacción es el regioisómero E de la fórmula II. Cuando Rg tiene un carbono terciario adyacente al átomo de azufre, el regioisómero Z de los compuestos de la fórmula II -puede prepararse selectivamente mediante una ruta como se muestra en el Esquema 2.

E IIZ Generalmente, un alcohol de bencilo, un compuesto de la fórmula V, se hace reaccionar con un mercaptano de la fórmula RgSH para producir un sulfuro de bencilo, un compuesto de la fórmula VI. Este sulfuro de bencilo se hace reaccionar con una base fuerte, formando un anión bencílico, que se condensa con un ben— zaldehído. Este producto de condensación se hace reaccionar con un cloruro ácido y el éster intermedio resultante se trata con -una segunda base fuerte para producir un sulfuro de estirilo, un compuesto de la fórmula IIIZ. Este sulfuro de estirilo luego se oxida con un agente oxidante para producir el compuesto de la fórmula IIZ. El primer paso en la síntesis de los compuestos de sulfóxido de estirilo Z es la conversión de un alcohol de bencilo a un sulfuro de bencilo, compuesto de la fórmula VI. La reacción -del compuesto de la fórmula V, en donde R2 es como se define arrj_ ba, con un mercaptano de la fórmula RgSH, en donde Rg es un grupo alquilo de C ~C10 térmicamente lábil o ácido lábil, alquenilo de C4"C10' ° aril(alquilo de C 1 -C ^ Q ) que tiene un átomo de carbono -terciario adyacente al átomo de azufre, en presencia de un ácido de Lewis produce el sulfuro de bencilo, un compuesto de la fórmula VI. Los ácidos de Lewis apropiados para esta transformación -son bromuro de zinc, cloruro de zinc, yoduro de zinc, cloruro férrico, cloruro de titanio(IV), tricloruro de aluminio y tribromu-ro de aluminio, de preferencia yoduro de zinc. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente orgánico, tal como 1,2-dj^ cloroetano o cloruro de metileno. Cuando la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, la reacción se completa después de -aproximadamente 18 horas. El sulfuro de bencilo se hace reaccionar con una base -fuerte para formar un anión bencílico. Las bases fuertes aprop das para esta reacción incluyen alcóxidos metálicos, tales como -metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de litio, t-butóxido de litio y t-butóxido de potasio; hidruro de sodio; y alquilli-tios, tales como n-butil-litio, t-buti 1 -1 it io, seg-butil litio y metil-litio. La base fuerte preferida para esta reacción es n-bjj til-litio. El solvente preferido para esta reacción es tetrahi— drofurano seco. Cuando se utiliza n-butil-litio como la base -e fuerte, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrede— dor de -35dc a aproximadamente -15dC.

El anión bencílico se condensa con un benzaldehído para preparar un producto de condensación intermedio. El benzaldehído tiene la fórmula general en donde R1 es hidrógeno, -alcoxi de C.-C4, arilalcoxi, halo o amino. De preferencia, el -anión bencílico se prepara y el producto de condensación se forma in situ añadiendo el benzaldehído a la solución fría del anión -bencí 1 ico. El producto de condensación se trata con un cloruro ác_^ do para producir un éster intermedio. Los cloruros ácidos repre-sentativos incluyen cloruros de acilo, tales como cloruro de acetilo y cloruro de benzoilo; cloruros de sulfonilo, tales como -cloruro de metansulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de 1-butansulfoni lo, cloruro de etansulfoni lo, cloruro de isopropilsulfonilo y cloruro de p-toluensulfonilo; cloruros de alcoxicar-bonilo, tales como cloruro de etoxicarbonilo y cloruro de benciloxicarbonilo; y cloruros de dialqui laminocarboni lo, tales como cloruro de N,N-dimeti laminocarbonilo; de preferencia un cloruro de sulfonilo. De preferencia, se agrega cloruro metansulfonilo a la mezcla de reacción poco después de la formación del producto -de condensación. Este éster intermedio se hace reaccionar con una segunda base fuerte para producir un sulfuro de estirilo, un compuesto de la fórmula IIIZ en donde R^ R2 , y Rg son como se define arriba. Las bases fuertes apropiadas para esta reacción incluyen al-cóxidos de metal, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de litio, t-butóxido de litio y t-butóxido de ptoasio; hidruro de sodio; alquil-litios tales cemón-buti 1-1 itio, t-butij_ litio, seg-butil-litio y metil-litio; y amidas de metal, tales -como amida de sodio, diisopropilamida de magnesio y diisopropi la-mida de litio. La base fuerte preferida para esta reacción es t-butóxido de potasio. Generalmente, esta reacción se lleva a ca bo a de alrededor de 15dC a aproximadamente temperatura ambiente, de preferencia a temperatura ambiente. El sulfuro de estirilo se oxida para preparar el sulfóxi do de estirilo correspondiente. Los agentes oxidantes apropiados para esta reacción son perácidos, tales como ácido peracético y ácido -clorooeroxibenzoico; peróxidos orgánicos, tales como peróxido de t-butilo; y peróxido de hidrógeno. De preferencia, el agente oxidante es ácido peracético. Esta oxidación se lleva a -cabo típicamente en un solvente orgánico, tal como tolueno, bence no, xileno, metanol, etanol, eti lacetato, etilacetato, cloruro -de metileno, 1 ,2-dicloroetano, o cloroformo; de preferencia cloruro de metileno. Esta oxidación puede llevarse a cabo a una tem peratura de alrededor de -40dC a aproximadamente 0dQ. Alternativamente, cuando Rg tiene un carbono terciario adyacente al átomo de azufre, el intermediario de sulfuro de bencilo (compuesto de la fórmula VI) puede utilizarse para producir una mezcla de isómeros E y Z de los sulfóxidos de estirilo, los -compuestos de la fórmula II. Esta síntesis se delínea en el Es— quema 3.

Es II El sulfuro de bencilo, preparado como se describe en lo que antecede, se oxida para producir el sulfóxido de bencilo correspondiente. Este sulfóxido de bencilo se hace reaccionar con una base fuerte, y el anión resultante se condensa con un benzaldehído. El producto de condensación se hace reaccionar con un cloruro ácido y el éster intermedio resultante' se hace reaccionar con una segunda base fuerte para producir el sulfóxido de estirilo. El sulfuro de bencilo, el compuesto de la fórmula VI, -en donde R2 es como se define arribe y Rg es un grupo alquilo de C2"C10 térmicamente lábil o ácido lábil, alquenilo de C4-C.Q O -aril(alquilo de CJ-C.Q) que tiene un átomo de carbono terciario -adyacente al átomo de azufre, se oxida para producir el sulfóxido de bencilo correspondiente, compuesto de la fórmula X. Los agentes oxidantes apropiados para esta reacción son perácidos, tales como ácido peracético y ácido m-cloroperoxibenzoico; peróxidos -orgánicos, tales como peróxido de t-butilo; y peróxido de hidrógeno. De preferencia el agente oxidante es ácido peracético. Es^ ta oxidación se lleva a cabo típicamente en un solvente orgánico, tal como tolueno, benceno, xileno, metanol, etanol, meti lacetato, etilacetato, cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo; de preferencia a una temperatura de alrededor de -30dC a aproxirna damente 5dC El sulfóxido de bencilo, compuesto de la fórmula X en -donde R2 y Rg son como se define arriba, se hace reaccionar con -una base fuerte para producir un anión bencílico. Las bases fuejr tes apropiadas para esta reacción incluyen alcóxidos de metal, ta les como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de litio, -t-butóxido de litio y t-butóxido de potasio; hidruro de sodio; -alquil litios, tales como n-butil-litio, t-butil-1 itio, seg-bu- -til-litio, y metil-1 itio; y amidas metálicas, tales como amida -de sodio, diisopropilamida de magnesio y diisopropilamida de litio. La base preferida para esta transformación es n-butil-litio. Esta reacción de desprotonación se lleva a cabo en un solvente or gánico seco, tal como tetrahidrofurano o 1 ,2-dimetoxietano, a una temperatura de aproximadamente -25dC El anión bencílico se condensa, sin aislamiento, con un compuesto de benzaldehído de la fórmulda p-R. (CgH4)CH0, en donde R. es como se define arriba. De preferencia, se añade alrededor de un equivalente de benzaldehído a la solución fría preparada --como se describe en el párrafo anterior. La mezcla diastereomér^ ca resultante de productos de condensación puede aislarse, o de -preferencia usarse en la siguiente etapa sin aislamiento. El producto de condensación se trata opcionalmente con una base, tal como n-butil-litio, y se hace reaccionar con un cío ruro ácido. Los cloruros ácidos representativos incluyen cloruros de acilo, tales como cloruro de acetilo y cloruro de benzoilo; cloruros de sulfonilo, tales como cloruro de metansulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de 1-butansulfoni lo, cloruro de etansulfonilo, cloruro de isopropilsulfonilo y cloruro de p-to- -luensufoni lo; cloruros de alcoxicarbonilo, tales como cloruro de metoxicarbonilo y cloruro de benciloxicarbonilo; y cloruros de -dialquilaminocarboni lo, tales como cloruro de N,N-dimeti laminocar bonilo; de preferencia un cloruro de sulfonilo. El cloruro ácido se añade a la mezcla de reacción fría, luego la mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente. De preferencia, -se añade cloruro de metansulfonilo a la mezcla de reacción poco -después de la formación del producto de condensación, que elimina la necesidad de agregar base adicional. El éster intermedio resultante se hace reaccionar con -una segunda base fuerte para producir sulfóxidos de estirilo E y Z, compuestos de la fórmula I en donde R., R2 y D son como se define en lo que antecede. Las segundas bases fuertes repre---sentativas para esta reacción de eliminación incluyen alcóxidos -metálicos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de litio, t-buuóxido de litio y t-butóxido de potasio; hidruro de sodio; alquil-litios, tales como n-butil-litio, t-but i 1 - 1J_ tio, sec-buti 1-1 itio y met i 1 - 1 itio ; y amidas de metal, tales como amida de sodio, diisopropilamida de magnesio y diisopropilamida de litio. La base preferida para esta transformación es t-butóxido de potasio. De preferencia, se agrega un 20% de exceso, -tal como 1.2 equivalentes, de la segunda base. Por lo general, -esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -15dC a aproximadamente temperatura ambiente, de preferencia a tem peratura ambiente. Los sulfóxidos de estirilo intermedios son útiles para la síntesis de 2-ari lbenzo/__b_7tiofenos como se muestra en el Esquema 4.

Esquema 4 Por lo general, los compuestos de sulfóxido de estirilo intermedios se calientan y tratan con catalizadores ácidos para -producir los compuestos de la fórmula I. Los catalizadores ácidos apropiados para esta reacción incluyen ácidos de Lewis o ácidos -de Bronsted. Los ácidos de Lewis representativos incluyen cloruro de zinc, yoduro de zinc, cloruro de aluminio y bromuro de aluminio. Los ácidos de Bronsted representativos incluyen ácidos -inorgánicos, tales como ácidos sulfúrico y fosfórico; ácidos car boxílicos, tales como ácidos acético y trifluoracético; ácidos -sulfónicos, tales como ácidos metansulfónico, bencensulfónico, 1-naftalensulfónico, 1-butansulfónico, etansulfónico , 4-etilben— censulfónico , 1-hexansulfónico, 1 ,5-naftalendisulfónico, 1-octan-sulfónico, canforsulfónico, trifluormetansulfónico y p-toluensul- I D\ fónico; y ácidos ari lsulfónicos poliméricos, tales como Nafion ' i R . í R . Amberlyst , o Amberlite . Los catalizadores ácidos más prefe ridos son ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico, ácj^ do bencen-sulfónico, canforsulfónico y ácido p-toluensulfónico.

El catalizador ácido más preferido es ácido p-toluensulfónico. Típicamente, una solución del catalizador ácido en solvente orgá-nico, tal como tolueno, benceno, xileno, o un solvente de hidrocarburo halogenado de ebullición elevada, tal como 1 , 1 ,2-tricloro-etano, se calienta a de alrededor de 80d a aproximadamente 140dC y se trata con una solución del sulfóxido de estirilo en el mismo solvente. Se usa una cantidad excesiva del catalizador ácido, de preferencia dos equivalentes del ácido. Para mejores resultados, la concentración final del compuesto de partida es de alrededor -de 0.01 M a aproximadamente 0.2 M, de preferencia 0.05 M. Además se obtienen mejores rendimientos cuando el sulfóxido de estirilo se añade lentamente a la solución acida calentada durante un período de alrededor de 20 minutos a aproximadamente tres horas. Para mejores resultados, el agua residual se elimina de la solución de reacción mediante el uso de una trampa Dean-Stark o ex- -tractor Soxhlet, y la reacción se purga con nitrógeno purificado. Los compuestos de la fórmula I son útiles como intermediarios en la síntesis de una serie de 3-aroil-2-ari lbenzo/~b_7-tiofenos. Las Patentes de E.U.A. Nos. 4,133,814 y 4,418,068, que se incorporan en la presente por referencia, describieron estos -3-aroi 1-2-ari lbenzo/_-b_7-tiofenos , así como métodos para su prep¿ ración a partir de los compuestos de la fórmula I. Una síntesis mejorada de un grupo de estos 3-aroi 1-2-ari lbenzo -b_7tiofenos de los compuestos de la fórmula I, en donde R, y R2 son hidrógeno, -alcoxi de C|-C4, o arilalcoxi, se delinea en el Esquema 5.

Esquema 5 XI XII El benzotiofeno, compuesto de la Fórmula I, en donde R. y R2 son hidrógeno, alcoxi de c?-c . o arilalcoxi, se acila con -el compuesto de la fórmula XI, en donde R-, es cloro o hidroxi, en presencia de tricloruro de boro o tribromuro de boro; se prefiere el tricloruro de boro. La reacción puede llevarse a cabo en -una variedad de solventes orgánicos, tales como cloroformo, cloru ro de metileno, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,2,3-dicloropropano, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1 ,2-diclorobenceno, clorobenceno y f luorobenceno, El solvente preferido para esta síntesis es 1 ,2-dicloroetano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -10dC a aproximadamente 25dC, de preferencia a 0dC La reacción se lie va a cabo mejor a una concentración del benzotiofeno, compuesto -de la fórmula I, de alrededor de 0.2 M a aproximadamente 1.0 M. La reacción de acilación generalmente se completa después de aire dedor de dos horas a aproximadamente ocho horas. Cuando R. y/o R2 es un grupo alcoxi de C1-C4 o arilalco xi, el benzotiofeno acilado, se convierte en un compuesto de la -fórmula XI en donde Rg y/o Rg son hidroxi, sin aislamiento del producto de la reacción de acilación. Esta conversión se realiza agregando trihaluro de boro o tribromuro de boro adicional y calentando la mezcla de reacción. De preferencia, se añaden de dos a cinco equivalentes molares de trihaluro de boro a la mezcla de reacción, más preferentemente tres equivalentes molares. Esta re acción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 25dC a -aproximadamente 40dC, de preferencia a 35dC La reacción genera^ mente se completa después de aproximadamente 4 a 48 horas. La reacción de acilación o reacción de aci lación/desal-quilación se enfría rápidamente con un alcohol o una mezcla de aj coholes. Los alcoholes apropiados apra utilizarse en el enfriamiento rápido de la reacción incluyen metanol, etanol e isopropanol. De preferencia, la mezcla de reacción de acilación/desalquj. lación se añade a una mezcla de 95:5 de etanol y metanol (etanol 3A). El etanol 3A puede estar a temperatura ambiente o calentarse a reflujo, de preferencia a reflujo. Cuando el enfriamiento -rápido se realiza de esta manera, el compuesto de la Fórmula XII se cristaliza convenientemente de la mezcla alcohólica resultante. Generalmente, se usan 1.25 mL a 3.75 mL de alcohol por milimol del material de partida de benzotiofeno. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención. No se pretende que los ejemplos sean limitativos del alcance de la invención en ningún respecto, y no deben considerarse así. Todos los experimentos se hicieron bajo pre- -sión positiva de nitrógeno seco. Todos los solventes y reactivos se usaron como se obtienen. Los porcentajes generalmente están -calculados sobre una base de peso (2/2); excepto por los solventes de cromatografía líquida de alto funcionamiento (HPLC) que se calcularon sobre una base de volumen (v/v). Los espectros de re-sonancia magnética nuclear de protones ( H NMR) y los espectros -de resonancia magnética nuclear 13C ( 13C BMR) se obtuvieron en --un espectrómetro Bruker AC-300 FTNMR a 300.135 MHz o un espectrómetro GE QE-300 a 300.15 MHz. La cromatografía instantánea de -gel de sílice se realizó como se describe por Still y coll, usando Gel de Sílice 60 (malla 230-400, E. Merck). Still y col., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Los análisis elementales para carbo no, hidrógeno y nitrógeno se determinaron en un Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Los análisis elementales pa-ra azufre se determinaron en un Analizador Elemental Colorimétrico Brinkman. Los puntos de fusión se determinaron en capilares -de vidrio abiertos en un aparato de punto de fusión Mel-Temp II o un instrumento Mettler FP62 Automatic, y no se corrigieron. Los espectros de masa de desorción de campo (FDMS) se obtuvieron usajrc do un espectrómetro de masa Varian Instruments VG 70-SE o VG ZAB-3F. Los espectros de masa de bombardeo de átomo libre de alta resolución (FABMS) se obtuvieron usando un espectrómetro de ma sa Varian Instruments VG ZAB-2SE. Los rendimientos in situ de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil )-benzo ~b_7tiofeno se determinaron mediante cromatografía líquida de alto funcionamiento (HPLC) en comparación con una muestra auténtica de este compuesto preparada por rutas sintéticas publicadas. Véase la Patente de E.U.A. No. 4,133,814. Generalmente, las muestras de la mezcla de reacción se diluyeron con acetonit lo y la muestra diluida se ensayó mediante HPLC usando una columna Zorbax RX-C8 (4.6 mm x 25 cm) con detección de UV (280 nm). Se usó el siguiente sistema de solvente de 1 ineal-gradiente para este análisis: Sistema de Solvente de Gradiente Tiempo (min) A ( % ) B {%) 0 50 50 2 50 50 20 20 80 35 20 80 37 50 50 45 50 50 A: fosfato de sodio acuoso 0.01 M (pH 2.0) B: acetonitrilo La cantidad (porcentajes de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifeni 1 ) 3-/~4-(piperidinoetoxi)benzoil\7benzo7~b_7tiofeno hicrocloruro en el material cristalino (potencia) se determinó mediante el siguiente método. Una muestra del sólido cristalino (5 mg) se pesó en un matraz volumétirco de 100 mL, y se disolvió en una mezcla -de 70/30 (v/v) de 75 mM de amortiguador de fosfato de potasio (pH 2.0) y acetonitrilo. Una alícuota de esta solución (10 u L) se ensayó mediante cromatografía líquida de alto funcionamiento, usnado una columna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4.6 mm ID, partícula de 5 u), y detección de UV (280 nm). Se usó el siguiente sistema de solvente de gradiente: Sistema de Solvente de Gradiente (Potencia) Tiempo (min.) A ( %) B { %) 0 70 30 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 A: 75 mM de tampón KH2P04 (pH 2.0) B: acetonitrilo El porcentaje de clorhidrato- de 6-hidroxi-2-(4-hidroxj^ fenil)-3-/~4-(2-piperidinoetoxi)benzoil_7benzo/~b_7tiofeno en la muestra se calculó usando el área de cresta, inclinación (m), e -intercepción (b) de la curva de calibración con la siguiente ecua ción: % de potencia = área de cresta volumen de muestra (mL) m peso de muestra (mg) La cantidad (porcentaje) de solvente, tal como 1,2-di— cloroetano, presente en el material cristalino se determinó me- -diante cromatografía de gas. Una muestra del sólido cristalino (50 mg) se pesó hacia un matraz volumétrico de 10 mL y se disolvió en una solución de 2-butanol (0.025 mg/mL) en dimeti lsulfóxi-do. Una muestra de esta solución se analizó en un cro atógrafo -de gas usando una columna DB Wax (30 m x 0.53 mm ID, 1 u partícula), con un flujo de columna de 10 mL/min y detección de ionización de lama. La temperatura de columna se calentó de 35dC a 230dC durante un período de 12 minutos. La cantidad de solvente se determinó mediante comparación de la norma interna (2-butanol) Ejemplo 1 Sulfóxido de E-t-butil 4,4 ' -dimetoxiesti lbenilo A. Preparación de Sulfuro de E-t-butil 4,4 ' -dimetoxisti lbeni lo Una solución de desoxianisoina (12.82 g) en tetrahidro£ furano (100 mL se trató con cloruro de titanio (IV) (10.43 g). -Durante la adición a gotas de cloruro de titanio (IV), la mezcla de reacción se enfrió para mantener la temperatura por debajo de 35dC. Durante la adición completa, la mezcla resultante se agitó a 308C. Después de 30 minutos adicionales, esta mezcla se trató con una solución de 2-metil-2-propantiol (6.76 mL) y trietilamina (16.70 L) en tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla resultante se agitó a 50dC Después de dos horas, la mezcla se añadió a carbonato de sodio al diez por ciento (500 mL). La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar 17.2 g de un aceite que se cristalizó al enfriarse a temperatura ambiente. Es^ te material cristalino se recristalizó de etanol caliente para proporcionar 12.3 g del compuesto del título. Punto de fusión 71-73°C. Análisis calculado para C2QH2402S: C' 73-13» H> 7-36« S, 9.76. Encontrado: C, 73.37; H, 7.51; S, 9.87 B. Preparación de Sulfóxido de E-t-butil 4,4' -dimetoxisti lbenilo El compuesto cristalino preparado como se describe en -el Ejemplo 1A se disolvió en tolueno (150 mL), y la solución resultante se enfrió a aproximadamente -20dC La solución fría se trató con ácido peracético (32% w/w en ácido acétido diluido, 1.24 g) durante diez minutos. La mezcla resultante se extrajo -con sulfito de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de acetato de etj_ lo/heptano para proporcionar 14.11 g del compuesto del título. Punto de fusión 104 C (desc). Análisis calculado para C2QH240gS: C, 69.74; H, 7.02; S, 9.31. Encontrado: C, 69.47; H, 7.04; S, 9.54.

Ejemplo 2 Sulfóxido de Z-t-butil 4,4 ' -dimetoxistilbenilo A. Preparación de Sulfuro de t-butil 4-metoxibencilo Una mezcla de alcohol de 4-metoxibencilo (10.13 g) y y£ duro de zinc (11.7 g) en 1 ,2-dicloroetano (120 mL) se trató con -2-meti 1-2-propantiol (9.92 mL) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 18 horas, la reacción se diluyó con agua (100 L) y cloruro de metileno (100 L). La fase orgánica se removió, secó sobre sulfa to de magnesio, se filtró y concentró al vacío para proporcionar 14.4 g de un aceite. 1H NMR (CDClg): J7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (CDClg): ¿130, 114, 56. 35, 32. Análisis calculado para C12H180S: C, 68.52; H, 8.63.

Encontrado: C, 68.8; H, 8.67.

B. Preparación de Sulfuro de Z-t-butil 4,4 ' -dimetoxisti lbeni lo Una solución del compuesto preparado como se describe en el Ejemplo 2A (2.51 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió a aproximadamente -20dC Esta solución fría se trató con una solución de n-butil-litio en hexano (1.6 M, 7.47 mL) durante diez minutos. La solución resultante se dejó calentar a alrededor de -0dC durante 35 minutos. Esta solución fría se trató con p-anisa^ dehído (1.46 mL). Después de 15 minutos adicionales, la solución de reacción se trató con cloruro de metansulfonilo (0.95 mL). La reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. De¿ pues de 45 minutos adicionales, la mezcla de reacción se trató -con una solución de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1.0 M, 12.0 mL). Después de 45 minutos adicionales, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de ácido clorhídrico 1N (12.0 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró hasta un aceite (4.40 g). 1H NMR (CDClg): 7.95 (d, H), 7.05 (s, H), 6.9 (d, H), 6.8 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). 13 MR (CDClg) «M53, 139, 137, 114, 56, 32 PPreparación de Sulfóxido de Z-T-butil 4,4 ' -dimetoxisti lbeni lo El compuesto del Ejemplo 2B se convirtió en el compuesto del título usando el procedimiento substancialmente como se -describe en el Ejemplo 1B. 1H NMR (CDClg): 7.61 (d, H), 7.56 (d, H), 7.1 (s, H), 6.9 (dd, 2H, 3.83 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). 13C NMR (CDClg): ¿142, 132.5, 131, 118, 117, 56. 24. Análisis calculado para C2QH240gS: C, 69.74; H, 7.02. Encontrado: C, 69.98; H, 6.94.

Ejemplo 3 Sulfóxido de E y Z-t-butil 4,4 ' -dimetoxisti lbeni lo A. Preparación de Sulfuro de t-butil 4-metoxibenci lo Una mezcla de alcohol de 4-metoxibencilo (10.13 g) y y£ duro de zinc (11.7 g) en 1 ,2-dicloroetano (120 mL) se trató con -2-metil-2-propantiol (9.92 mL) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 18 horas, la reacción se diluyó con agua (100 mL) y cloruro de metileno (100 mt). La fase orgáncia se removió, se secó sobre --sulfato de magnesio, se filtró y concentró al vacío para proporcionar 14.4 g de un aceite. 1H NMR (CDClg): ¿7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (2, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (CDClg): 130, 114, 56, 35, 32. Análisis calculado para C12H1g0S: C, 68.52; H, 8.63. Encontrado: C, 68.8; H, 8.67.

B. Preparación de Sulfóxido de t-butil 4-metoxibenci lo Una solución del compuesto preparado como se describe -en el Ejemplo 3A (14.4 g) en 1 ,2-dicloroetano (50 mL) se enfrió a aproximadamente 5dC y la solución fría se trató con ácido peracético (32% p/p en ácido acético diluido, 14.2 mL) durante 30 minutos. Después de completar la adición del ácido peracético, la re acción se trató con salmuera y bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y concentró hasta un precipitado amarillo. Este residuo se trató -con hexano (100 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con hexano (100 ML). El material só lido se secó al vacío para proporcionar 14.07 g del compuesto del título. Punto de fusión 124-126dC 1H NMR (CDClg): ¿7.26 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.79 (d, H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (d, H), 1.3 (s, 9H). 13C NMR (CDClg): £132, 114, 56. 53, 23. Análisis calculado para cí 2H18°IS : C' 63-68; H» 8-02» Encontrado: C, 63.72; H, 7.93.

C. Preparación de Sulfóxido de E y Z-t-butil 4,4' -dimetoxisti lbe ni lo Una solución del compuesto preparado como se describe -en el Ejemplo 3B (10.0 G) en tetrahidrofurano (140 L) se enfrió a de alrededor de -30d a -25dC (baño de hielo seco/acetona). Esta solución fría se trató con n-butil-litio en ciclohexano (1.6 M, 27.65 L) durante 25 minutos. Después de agitar durante 35 minutos, la mezcla de reacción se trató con p-anisaldehído (5.4 mL). El baño de hielo seco/acetona se removió y la reaccción se dejó -calentar a aproxiamdaente 20dC. Esta mezcla se trató con cloruro de metansulfonilo (3.5 mL). La temperatura de la reacción se ele vó de alrededor.de 20d a aproximadamente 35dC durante la adición del cloruro de metansulfonilo. La mezcla se enfrió a alrededor -de 25dC, luego se trató con t-butóxido de potasio en tetrahidrofu rano (1 M, 50.9 mL). Después de agitar durante 35 minutos adicio nales, la reacción se trató con ácido clorhídrico 1N (51.0 mL). Las fases se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y concentró hasta un aceite (16.67 g). Es^ te material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Los espectros NMR de carbono y prtonones fueron similares a aquel obtenido para el compuesto preparado como se describe en los Ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 4 Sulfóxido de Z-t-btuil 4,4' -dimetoxisti lbeni lo Una solución del compuesto preparado como se describe -en el Ejemplo 3B (3.0 g) en tetrahidrofurano (40 mL) se enfrió a aproximadamente -15dC. Esta solución fría se trató con n-butil— litio en ciclohexano (1.6 M, 8.3 L) durante 15 minutos. Después de agitar durante diez minutos, la mezcla de reacción se calentó a 0dC, y se trató con p-anisaldehído (1.61 mL). El baño de hielo se eliminó y la reacción se dejó calentar a aproximadamente tempe ratura ambiente. Esta mezcla se trató con cloruro de acetilo (0.95 mL). Después de aproximadamente una hora, la mezcla de reacción se trató con t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M, 16.0 mL). Después de agitar durante 1.5 horas adicionales, la reacción se trató con ácido clorhídrico 1N (17.0 L). Las fases se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de ma£ nesio, se filtró y concentró hasta un aceite (5.26 g). Este mate rial se usó sin purificación adicional. Los espestros de NMR de carbono y protones fueron similares a aquel obtenido para ei compuesto preparado como se describe en el Ejemplo 2.

Ejemplo 5 6-Metoxi-2-(4-metoxifenil )benzo/~b_7tiofeno. Una solución de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2.25 g) en tolueno (60 mL) se calentó a reflujo, y se eliminó el agua dejándola recogerse en una trampa Dean-Stark. Usando una --purga de gas.de nitrógeno ventilada a través de la parte superior del condensador, se añadió una solución del compuesto preparado -como se describe en el Ejemplo 1 (2.04 g) en tolueno 933 mL) a la solución acida de reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se enfrió a aproximadamente 5dC bajo la purga de nitrógeno, luego se trató con agua (8 mL). La suspensión resultante se agitó durante tres horas. La suspensión se filtró, y el producto -cristalino se lavó con agua (8 mL) y acetona (8 mL). El producto cristalino se secó al vacío a 40dC durante aproxiamdamente 18 horas para proporcionar 1.30 g del compuesto die título como un só-lido pardo claro. Este compuesto fue idéntico al compuesto prep¿ rado por una ruta publicada. Punto de Fusión 196- 199sC .

Ejemplo 6 6-Metoxi-2-(4-metoxifeni 1 )benzo/~b_7tiofeno Una solución de monohidrato de ácido p-toluensulfónico (2.49 g) en tolueno (108 L) se calentó a reflujo, y el agua se -eliminó dejándola recogerse en una trampa Dean-Stark. Se añadió una solución del compuesto preparado como se describe en el Ejemplo 1 (9.00 g) en tolueno (32 mL) a la solución acida a reflujo -durante seis horas. Después de la adición completa, se añadió -etanol absoluto (35 mL) a la solución de reacción, y la mezcla re sultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de apro ximadamente 18 horas, se aisló un precipitado mediante filtración. Este precipitado se lavó con tolueno/etanol absoluto (4:1, 29 mL) y se secó al vacío a 40dC durante aproximadamente 18 horas para -proporcioanr 4.86 g de un sólido. Este compuesto fue idéntico al compuesto preparado mediante una ruta publicada. Punto de fusión 199-200°C).

Ejemplo 7 Clorhidrato de 6-hidroxi -2- ( 4-h idroxi feni 1 ) -3-/~4- (2-piperidino- etoxi )-bencoi l_7benzo/_~b_7tiofeno Solvato de 1 ,2-dicloroetano. A. Preparación de 4-(2-piperidinoetoxi )benzoato de etilo. Una mezcla de 4-hidroxibenzoato de etilo (8.31 g), mono clorhidrato de 1-(2-cloroetil Jpiperidina (10.13 g), carbonato de potasio (16.59 g), y meti leti lcetona (60 mL) se calentó a 80dC.

Después de una hora, la mezcla se enfrió a aproximadamente 55SC y se trató con monoclorhidrato de 1-(2-cloroetil )-piperidina adi— cional (0.92 g). La mezcla resultante se calentó a 80dC La re-acción se supervisó mediante cromatografía de capa delgada (TLC), usando placas de gel de sílice y acetato de eti leno/acetonitri lo/ trietilamina (10:6:1, v/v). Se agregaron porciones adicionales -de clorhidrato de 1-(2-cloroetil )piperidina hasta que se consumió el éster de 4-hidroxibenzoato de partida. Después de la reac ción completa, la mezcla de reacción se trató con agua (60 L) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La capa acuosa se descajr tó y la capa orgánica se concentró al vacío a 40dC y 40 mm de Hg. El aceite resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .

B. Preparación de Clorhidrato de Acido 4-(2-piperidinoetoxi )ben- zoico Una solución del compuesto preparado como se describe -en el Ejemplo 7A (aproximadamente 13.87 g) en metanol (30 mL) se trató con hidróxido de sodio 5 N (15 L), y se calentó a 40dC Después de 4-1/2 horas, se añadió agua (40 mL). La mezcla resultante se enfrió a 5-10dC, y se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (18 mL). El compuesto del título se cristalizó du rante la acidificación. Este producto cristalino se recogió mediante filtración, y se secó al vacío a 40-50dC para proporcionar 83% de rendimiento del compuesto del título. Punto de fusión 270-271dC C. Preparación de Clorhidrato de Cloruro de 4-(2-piperidinoeto- xi )benzoilo Una solución del compuesto preparado como se describe •= en el Ejemplo 7B (30.01 g) y dimetilformamida (2 L) en cloruro -de metileno (500 mL) se trató con cloruro de oxalilo (10.5 mL) du rante un período de 30-35 minutos. Después de agitar durante alrededor de 18 horas, la reacción se ensayó para terminación me- -diante análisis de HPLC. Puede agregarse cloruro de oxalilo adicional a la reacción si el ácido carboxílico de partida está presente. A la terminación, la solución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (200 L), y la solución resultante se evaporó hasta sequedad, Este drocedi einto de disolución/evaporación se repitió para proporcionar el compuesto del título como un sólido. El compuesto -del título puede almacenarse como un sólido o como una solución -de 0.2 M en cloruro de metileno (500 mL).

D . Prepa rac i ón de 1 , 2-D i c l oroetano So l vato de CJ oríi i dra-t-o de 6- Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-/~4-(2-piperidinoetoxi)benzoil_7- benzo/~b_7tiofeno Una mezcla del compuesto preparado como se describe en el Ejemplo 5 6 6 (2.92 g), el compuesto preparado como se describe en el Ejemplo 7C (3.45 g), y 1 ,2-dicloroetano (52 mL) se en- -frió a aproximadamente 0dC. Se condensó gas de tricloruro de boro hacia un cilindro graduado frío (2.8 L), y se añadió a la mez_ cía fría arriba descrita. Después de ocho horas a 0dC, la mezcla de reacción se trató con tricloruro de boro adicional (2.8 mL). La solución resultante se calentó a 35dC. Después de 16 horas, -la reacción estuvo completa. Se trató metanol (30 mL) con la mezcla de reacción de -lo que antecede durante un período de 20 minutos, ocasionando reflujo al metanol. La suspensión resultante se agitó a 25dC. De¿ pues de una hora, el producto cristalino se filtró, se lavó con -metanol frío (8 mL), y se secó a 40dC al vacío para proporcionar 5.14 g del compuesto del título. Punto de fusión 225dC Potencia: 86.8% 1 ,2-Dicloroetano: 6.5% (cromatografía de gas)

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES: 1.- Un compuesto de la fórmula 0 II caracterizado porque: R. es hidrógeno, alcoxi de C . -C . , arilalcoxi, halo o ami no : -2 es hidrógeno, alcoxi de C-j-C4, arilalcoxi, halo o arrimo : Rg es un grupo alquilo de c ~C10 térmicamente lábil o • ácido lábil, alquenilo de C4-C10, O aril(alquilo de C.-C.Q).
2. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R. es hidrógeno, alcoxi de C.-C4 o arilalcoxi; y R2 es hidrógeno, alcoxi de C.-C4, o arilalcoxi.
3. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rg es un grupo alquilo de C2-C1Q o aril--(alquilo de C -C1Q) térmicamente lábil o ácido lábil.
4. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rg es un grupo alquilo de C2-C.0 térmicamente lábil o ácido lábil.
5. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: '1 es hidrógeno o alcoxi de C. 1-Cy4' R2 es hidrógeno o alcoxi de C<|-c4-
6. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R. y R2 son alcoxi de (P-C4.
7. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado proque Rg es t-butilo.
8. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R. y R2 son metoxi.
9. 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula: en donde: R1 es hidrógeno, alcoxi de C.-C4, arilalcoxi, halo, o -amino; R2 es hidrógeno, alcoxi de C,-C4, arilalcoxi, halo, o -amino Rg es un grupo alquilo de c2-c10» alquenilo de C4-C10> o aril(alquilo de C.-C.Q) térmicamente lábil o ácido lábil.
10. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R, y R2 son metoxi, y Rg es t-butilo.
11. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula: IIZ en donde: R. es hidrógeno, alcoxi de C?-C4» arilalcoxi, halo, o amino R2 es hidrógeno, alcoxi de C.-C4> arilalcoxi, halo, o -amino; y Rg es un grupo alquilo de C2-C 10 * al(luenil0 de C4"c?n ° aril(alquilo de C1 -C1 Q) térmicamente lábil o ácido lábil.
12. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R. y R2 son metoxi, y Rg es t-butilo.
13. 13.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórrnu la: caracterizado porque: R. es hidrógneo, alcoxi de C.-C4, arilalcoxi, halo, o amino R9 es hidrógeno, alcoxi de c,-c4 ari lalcoxi , halo, o -amino Rg es un grupo alquilo de C2~C10' a ^ Quen i 1 o de C4-C1Q, o aril(alquilo de C.-C. térmicamente lábil o ácido lábil que -tiene un átomo de carbono terciario adyacente al átomo de azufre; que comprende los pasos de: (1) oxidar un sulfuro de bencilo de la fórmula: en donde R2 y Rg son como se define arriba; con un agente oxidante para producir un sulfóxido de bencilo de la fórmula: en donde R2 y Rg son como se define arriba; (2) hacer reaccioanr el sulfóxido de bencilo con una primera base fuerte para formar un anión bencílico; (3) condensar el anión bencílico con un benzaldehído de la fórmula: 0 II en donde R, es como se define arriba; (4) hacer reaccionar el producto de condensación de la etapa 3 con un cloruro ácido para producir un éster de la fórmula en donde: R1- R2 y Rg son como se define arriba; y R4 es co9alquilo de Cj-Cg), CO(arilo), COíarilalqui lo) , S02(alquilo de Cj-Cg), S02(arilo), S02(ari lalqui lo) C02(alquilo « de C.j-Cg), C02(arilo), C02(ari lalqui lo) , o C0N(alquilo de C2-Cg)2 (5) tratar el éster con una segunda base fuerte.
14. 14.- El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es hidrógeno, alcoxi de C1-C4, o arilalcoxi; y R2 es hidrógeno, alcoxi de C-,-C4, o arilalcoxi.
15. 15.- El proceso de la reivindicación 14, caracterizado porque Rg es un grupo alquilo de C2"C10 ° aril(alquilo de CI-CIQ) térmicamente lábil o ácido lábil, que tiene un átomo de carbono -terciario adyacente al átomo de azufre.
16. 16.- El proceso de la reivindicación 15, caracterizado porque el agente oxidante es ácido peracético.
17. 17.- El proceso de la reivindicación 16, caracterizado porque la primera base fuerte es alquil-litio.
18. 18.- El proceso de la rievindicación 17, caracterizado porque la primera base fuerte es n-butil-litio.
19. 19.- El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque el cloruro ácido es un cloruro de sulfonilo, y . es S02(alquilo de S02(arilo), o S02(ari lalquilo) .
20. 20.- El proceso de la reivindicación 19, caracterizado porque el cloruro de sulfonilo es cloruro de metansulfonilo.
21. 21.- El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque la segunda base fuerte es un alcóxido de metal.
22. 22.- El proceso de la reivindicación 19, caracterizado porque el alcóxido de metal es t-butóxido de potasio.
23. 23.- El proceso de la reivindicación 22, caracterizado porque Rg es un grupo alquilo de C2~C10 térmicamente lábil o ácido lábil, que tiene un átomo de carbono terciario adyacente al átomo de azufre.
24. 24.- El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque R. y R2 son metoxi, y Rg es t-butilo.
25. 25.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmju la: IIZ caracterizado porque: '1 es hidrógeno, alcoxi de C.-C4, arilalcoxi, halo amino R2 es hidrógeno, alcoxi de C|-C4, arilalcoxi, halo, o -amino; y g es un grupo alquilo de C.-C.., alquenilo de C -C , o ariKalquilo de C^C^) térmicamente lábil o ácido lábil, que -tiene un átomo de carbono terciario adyacente al átomo de azufre; que comprende los pasos de: (1) hacer reaccionar un sulfuro de bencilo de la fdrmu la en donde R2 y Rg son como se define arriba; con una primera base fuerte para formar un anión bencílico; (2) condensar el anión bencílico con un benzaldehído de la fórmula: en donde R. es como se define arriba; (3) hacer reaccionar el producto de condensación de la etapa 2 con un cloruro ácido para producir un éster de la fórmula en donde: R1' R2 y R3 son como se define arriba; y R4 es C0(alquilo de CO(arilo), C0(arilalqui lo) S02)alquilo de S02(arilo), S02(arilalqui lo, C02(alquilo de C^Cg), C02(arilo), C02(ari lqui lo) , o C0N(alquilo de C1-Cß)2; 5£ - (4) tratar el éster con una segunda base fuerte para producir un sulfuro de estirilo de la fórmula: IIIZ en donde R,, R2 y Rg spn como se define arriba; y (5) oxidar el sulfuro de estirilo con un agente oxidají te. 26 El proceso de la reivindicación 25, caracterizado poruqe R« es hidrógeno, alcoxi de C.-C4, o arilalcoxi; y R2 es hidrógeno, alcoxi de <P-C4, o arilalcoxi. 27.- El proceso de la reivindicación 26, caracterizado porque Rg es un grupo alquilo de c ~C10 ° ariHalquilo de C?-C10) térmicamente lábil o ácido lábil, que tiene un átomo de carbono -terciario adyacente al átomo de azufre. 28.- El proceso de la reivindicación 26, caracterizado porque el agente oxidante es ácido peracético 29.- El proceso de la reivindicación 28, caracterizado porque la primera base fuerte es un alquil-litio. 30.- El proceso de la reivindicación 29, caracterizado 5H - porque la primera base fuerte es n-butil-litio. 31.- El proceso de la reivindicación 29, caracterizado porque el cloruro ácido es un cloruro de sulfonilo, y R4 es S02(alquilo de Cj-Cg), S02(arilo), o S02(arilalquilo) . 32.- El proceso de la reivindicación 31, caracterizado porque el cloruro de sulfonilo es cloruro de metansulfonilo. 33.- El proceso de la reivindicación 29, en donde la -segunda base fuerte es un alcóxido de metal. 34.- El proceso de la reivindicación 33, caracterizado porque el alcóxido de metal es t-butóxido de potasio. 35.- El proceso de la reivindicación 34, caracterizado porque Rg es un grupo alquilo de c "c?n térmicamente lábil o áci¿ do lábil, que tiene un átomo de carbono terciario adyacente al átomo de azufre. 36.- El proceso de la reivindicación 29, caracterizado poruqe R1 y R2 son metoxi, y Rg es t-butilo. 37.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmu la: XII caracterizado porque: 5--T R8 es hidrógeno, halo, amino, o hidroxilo; Rg es hidrógeno, halo, amino, o hidroxilo; R5 y R6 son indePendientefpente alquilo de C|-C4, o R5 y Rß junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en pirro lidino, piperidino, hexametilenimino, y morfolino; y hx es PCI o HBr; que comprende los pasos de: (a) ciclar en presencia de un catalizador ácido, un --compuesto de la fórmula: 0 II en donde: R1 es hidrógeno, alcoxi de 1-C4, arilalcoxi, halo, o -amino; R2 es hidrógeno, alcoxi de C -j -C4 , arilalcoxi, halo, o -amino; y Rg es un grupo alquilo de C2-C10, alquenilo de C4-C10, o aril(alquilo de C^-C^) térmicamente lábil o ácido lábil, para preparar un compuesto de benzotiofeno de la fórmula: I en donde R. y R2 son como se define arriba; (b) ?cilar el compuesto de benzotiofeno con un agente de acilación de la fórmula: 0 II en donde: R5 . Rg, y HX son como se define anteriormente; y R7 es cloro, bromo o hidroxiio; en presencia de BX'3, en donde X' es cloro o bromo; (c) cuando R1 y/o R2 es alcoxi de C.-C4, o arilalcoxi, desalquilar uno o más grupos fenólicos del producto de acilación de la etapa (b) haciendo reaccionar con BX'g adicional, en donde X' es como se define arriba; y (d) opcionalmente aislar el compuesto de la fórmula Xli