EA000377B1 - СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ - Google Patents
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ Download PDFInfo
- Publication number
- EA000377B1 EA000377B1 EA199800029A EA199800029A EA000377B1 EA 000377 B1 EA000377 B1 EA 000377B1 EA 199800029 A EA199800029 A EA 199800029A EA 199800029 A EA199800029 A EA 199800029A EA 000377 B1 EA000377 B1 EA 000377B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- alkyl
- hydrogen
- alkoxy
- arylalkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Настоящее изобретение относится к новым способам получения бензо [Ь]тиофенов, в частности 2-арилбензо[Ь]тиофенов.
Бензо[Ь]тиофены могут быть получены несколькими различными синтетическими путями. Одним из наиболее широко используемых методов является окислительная циклизация ортомеркаптокоричных кислот. Этот способ ограничен получением бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилатов. 2-Фенилбензо[Ь]тиофены получают катализируемой кислотами циклизацией диалкилацеталей 2-фенилтиоацетальдегида. Синтез незамещенного бензо [Ь]тиофена осуществляют каталитической конденсацией стирола и серы.
3- Замещенные бензо[Ь]тиофены получают катализируемой кислотами циклизацией арилтиометилкетонов; однако, этот способ ограничен синтезом 3-алкилбензо[Ь]тиофенов [См.ТЫорйепе8 and their Benzo Derivatives (Campaigne): (iii) Synthesis and Applications в книге Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky and Rees, Eds.), Vol.IV, Part III, 863-934 (1984)]. 3-Хлор-2фенилбензо[Б]тиофены получают реакцией дифенилацетилена с двухлористой серой [Barton and Zika, J.Org. Chem., 35, 1729-1733 (1970)]. Бензо[Б]тиофены также могут быть получены пиролизом стирилсульфоксидов. Однако, низкие выходы и чрезвычайно высокие температуры делают этот метод неприемлемым для использования в промышленном масштабе [См. Ando, J.Chem. Soc., Chem.Comm., 704-705 (1975)].
Один из способов настоящего изобретения включает использование производных сульфеновой кислоты в качестве промежуточных соединений при получении бензо[Б]тиофенов. Сульфеновые кислоты являются ключевыми промежуточными продуктами в различных химических реакциях; однако существует весьма немного примеров выделения этих соединений [См. Shelton and Devis, J.Am.Chem.Soc., 89(3), 718-719 (1968) и Devis et al., J.Am.Chem.Soc., 1 00, 2844 (1978)]. Сульфеновые кислоты могут быть получены in situ и внутримолекулярно или межмолекулярно циклизованы с олефинами или ацетиленами [См. Mazzanti et al., J.Chem.Soc., Perkin Trans., I, 3299-3004 (1944) и Davis et al., J.Org.Chem., 45, 1650-1653 (1980)]. Ряд триметилсилиларенсульфенатов был получен из соответствующих N-бензилиденаренсульфинамидов, однако выход триметилсилилового эфира, как правило, был очень низким [Devis et al., J.Org.Chem., 45, 1650-1653 (1980)].
В патентах США № 4133814 и 4380635 описан синтез 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо[Б]тиофенов. Один из способов этих патентов представляет собой катализируемую кислотами внутримолекулярную циклизацию/перегруппировку а-(3-метоксифенилтио)4- метоксиацетофенона. Реакция этого исходного соединения в неразбавленной полифосфорной кислоте при температуре приблизительно
85-90°C приводит к смеси с соотношением приблизительно 3:1 двух региоизомерных продуктов: 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Б] тиофена и 4-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо [Б]тиофена. Эти изомерные бензо[Б]тиофены совместно осаждаются из реакционной смеси, давая смесь, содержащую оба соединения. Для получения индивидуального региоизомера смесь должна быть разделена с помощью таких методов как хроматография или фракционная кристаллизация. Следовательно, в настоящий момент существует необходимость в эффективном региоспецифическом синтезе 2арилбензо[Б]тиофенов из легкодоступных исходных соединений.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза бензо[Б]тиофенов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы
где Ri представляет собой водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу; и
R2 представляет собой водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу; который включает циклизацию в присутствии кислотного катализатора соединения формулы
где R1 и R2 принимают определенные выше значения;
R4 представляет собой OSi(R)3, NR5R6 или
SR8;
каждый из заместителей R независимо представляет собой C1-C6-алкил, арил или арилалкил;
R5 и R6 независимо представляют собой водород, C1-C6-aлкил, арилалкил или арил или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбираемое из группы, включающей пиперидин, пирролидин, морфолин или гексаметилимин; и
R8 представляет собой Q-Q-алкил, арил или арилалкил.
Другим объектом настоящего изобретения является второй способ синтеза бензо [Б]тиофенов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы
где Ri представляет собой водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген, аминогруппу; и
R2 представляет собой водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген, аминогруппу; который включает обработку соединения фор-
где R1 и R2 принимают определенные выше значения, кислотным катализатором.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IV и к способам их получения.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения
где R9 представляет собой водород, галоген, амино или гидроксигруппу;
R10 представляет собой водород, галоген, амино или гидроксигруппу;
R11 и R12 независимо представляют собой С1-С4-алкил или R11 и R12 вместе с соседним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидино, пиперидино, гексаметилимино и морфолино; и
НХ представляет собой НС1 или НВг; который включает:
(а) циклизацию в присутствии кислотного катализатора соединения формулы
где R1 представляет собой водрод, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R2 представляет собой водород, C1-C4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу; и
R4 представляет собой OSi(R)3, NR5R6 или SR8;
каждый из R независимо представляет собой C1^-алкил, арил или арилалкил;
R5 и R6 независимо представляют собой водород, Q-С^алкил или арил или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидин, пирролидин, морфолин и гексаметилимин; и
R8 представляет собой CpQ-алкил, арил или арилалкил;
с получением бензотиофенового соединения формулы
где R1 и R2 принимают определенные выше значения;
(б) ацилирование указанного бензотиофенового соединения ацилирующим агентом фор-
где R11, R12 и НХ принимают определенные выше значения; а R13 представляет собой хлор, бром или гидроксигруппу;
в присутствии ВХ'3, где X' представляет собой хлор или бром;
(в) когда R1 и/или R2 представляет собой С1-С4-алкокси или арилалкоксигруппу, деалкилирование одной или более фенольных групп продукта ацилирования стадии (б) реакцией с дополнительным количеством ВХ'3, где X' принимает определенные выше значения; и (г) выделение соединения формулы XIII.
Термином кислотный катализатор обозначена кислота Льюиса или кислота Бренстеда. Типичными представителями кислот Льюиса являются хлорид цинка, иодид цинка, хлорид алюминия и бромид алюминия. Типичные представители кислот Бренстеда включают: неорганические кислоты, такие как серная и фосфорная кислоты; карбоновые кислоты, такие как уксусная и трифторуксусная кислоты; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, 1-нафталинсульфоновая, 1бутансульфоновая, этансульфоновая, 4-этилбензолсульфоновая, 1-гексансульфоновая, 1 ,5нафталиндисульфоновая, 1 -октансульфоновая, камфорсульфоновая, трифторметансульфоновая и паратолуолсульфоновая кислоты; и полимерные арилсульфоновые кислоты, такие как Нафион (Nafion®), Амберлист (Amberlyst®) или Амберлит (Amberlite®) . Предпочтительными кислотами для использования в качестве катализаторов в способах настоящего изобретения являются сульфоновые и полимерне сульфоновые кислоты. Более предпочтительными кислотными катализаторами являются сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и паратолуолсульфоновая кислота. Наиболее предпочтительным кислотным катализатором является паратолуолсульфоновая кислота.
В указанных выше формулах термин С1С4-алкокси относится к таким группам как метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, нбутокси, трет.-бутокси и к подобным группам. Термин галоген включает фтор, хлор, бром или иод.
Термин C1-С6-алкил обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода. Типичные C1 -С6-алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2-метилпентил и им подобные. Термин С1-С4-алкил обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, изобутил и трет.бутил.
Термин арил обозначает такие группы, как фенил и замещенный фенил. Термин замещенный фенил обозначает фенильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, гидрокси, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4алкокси, трихлорметил и трифторметил. Примеры замещенных фенильных групп включают 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил, 4гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4дигидроксифенил, 3-нитро-фенил, 4нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-пропилфенил, 4-н-бутилфенил, 4-трет.-бутил-фенил, 3-фтор-2метилфенил, 2,3-дифтор-фенил, 2,6дифторфенил, 2,6-диметилфенил, 2-фтор-5метилфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2трифторметилфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 3,5-бис(трифторметил)-фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4-гидрокси-3-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 4-гидроксифенил, 2-метил-4-нитрофенил, 4-метокси-2-нитрофенил и подобные.
Термин арилалкил обозначает С1-С4алкильную группу, содержащую одну или более арильных групп. Типичные представители таких групп включают бензил, ортонитробензил, паранитробензил, парагалогенбензил (такие как парахлорбензил, парабромбензил, параиодбензил), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3фенилпропил, 4-фенилбутил, 2-метил-2фенилпропил, (2,6-дихлорфенил)метил, бис(2,6дихлорфенил)метил, (4-гидроксифенил)метил, (2,4-динитрофенил)метил, дифенилметил, трифенилметил, (параметоксифенил) дифенилметил, бис(параметоксифенил)метил, бис(2нитрофенил)метил и им подобные.
Термин арилалкокси обозначает С1-С4алкоксигруппу, содержащую одну или более арильных групп. Типичные представители таких групп включают бензилокси, ортонитробензилокси, паранитробензилокси, парагалогенбензилокси (такие как парахлорбензилокси, парабромбензилокси, параиодбензилокси), 1фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 4-фенилбутокси, 2-метил-2-фенилпропокси, (2,6-дихлорфенил)метокси, бис-(2,6-дихлорфенил) метокси, (4-гидроксифенил) метокси, (2,4динитрофенил)метокси, дифенилметокси, трифенилметокси, (параметоксифенил) дифенилметокси, бис(параметоксифенил)метокси, бис(2нитрофенил) метокси и им подобные.
Термин термически или кислотонеустойчивая С2-С10-алкильная, С4-С10алкенильная или арил^-С^-алкильная) группа обозначает группу, которая легко удаляется из сульфоксидной группы (SO) при нагревании или при обработке кислотным катализатором. Термически или кислотонеустойчивые С2-С10алкильные группы представляют собой линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от двух до десяти атомов углерода и имеющие, по меньшей мере, один βводородный атом. Типичные представители термически или кислотонеустойчивых С2-С10алкильных групп включают этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, втор.бутил, трет.-бутил, 1,1-диметилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1-метилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,4-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, н-пентил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, н-гексил и им подобные. Термически или кислотонеустойчивые С4-С10алкенильные группы представляют собой линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от четырех до десяти атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и либо β-водородный, либо δ-водородный атом. Типичные представители термически или кислотонеустойчивых С4-С10-алкенильных групп включают 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4метил-2-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 37 метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 2метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4метил-4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4гексенил, 5-гексенил и им подобные. Термин термически или кислотонеустойчивая арил(Сг Сю-алкильная) группа обозначает термически или кислотонеустойчивые С2-Сю-алкильные группы, дополнительно содержащие одну или более арильных групп и арилзамещенные метильные группы. Типичные представители арил(С1-Сю-алкильных) групп включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, параметоксибензил, 2-фенилэтил, 2-фенилпропил, 3фенилпропил и им подобные.
Соединения формулы III существуют в двух региоизомерных формах: Е-изомер и Zизомер. В способе настоящего изобретения используются индивидуальные Е- и Z-изомеры соединений формулы III или их смесь. Е- и Zизомеры представлены следующими формулами
Одной из групп соединений, которые используются в способах настоящего изобретения, являются силилсульфенаты. В частности, соединения формулы III, где R4 представляет собой OSi(R)3, а каждый из R независимо представляет собой С1-С6-алкил, арил или арилалкил; и соединения формулы IV представляют собой силиловые эфиры сульфеновых кислот. Предпочтительные силилсульфенаты представлены в приведенной ниже таблице и обозначены с помощью аббревиатуры с использованием общепринятой химической номенклатуры.
Таблица 1
Аббревиатура | Силильная группа |
ТМС | триметилсилил |
ТЭС | триэтилсилил |
ТИПС | триизопропилсилил |
ДМИПС | диметилизопропилсилил |
ДЭИПС | диэтилизопропилсилил |
ДМГС | диметилгексилсилил |
ТБДМС | трет.-бутилдиметилсилил |
ТБДФС | трет.-бутилдифенилсилил |
ТБС | трибензилсилил |
ТФС | трифенилсилил |
ДФМС | дифенилметилсилил |
ТБМФС | трет.-бутилди (метоксифенил) силил |
Термином силилирующий реагент обозначено соединение или комбинация соединений, которые используются для превращения промежуточной сульфеновой кислоты в силиловый эфир сульфеновой кислоты. Типичными примерами силилирующих реагентов являются: бис(триалкилсилил)мочевины, такие как 1 ,3бис(триметилсилил)мочевина, 1 ,3-бис(триэтилсилил)мочевина, 1 ,3-бис-(диметилизопропилсилил)мочевина, 1,3-бис(триизопропилсилил)мочевина, 1,3-бис(диэтилизопропилсилил) мочевина, 1 ,3-бис-(диметилгексилсилил)мочевина и 1 ,3-бис(трет.-бутилдиметилсилил)мочевина; бис(триарилсилил)мочевины, такие как 1 ,3-бис(трифенилсилил)мочевина; бис(диарилалкилсилил)мочевины, такие как 1 ,3-бис(дифенилметилсилил)мочевина и 1,3-бис(трет.-бутилдифенилсилил)мочевина; и гексаалкилдисилазаны, такие как гексаметилдисилазан, и комбинация гексаалкилдисилазана и каталитического количества триалкилхлорсилана, такого как триметилхлорсилан.
Исходные соединения для способов настоящего изобретения могут быть получены несколькими путями. Один из способов получения соединений формулы II приведен на схеме
I.
В общем случае соединения формулы VII превращают в стирилсульфид реакцией с меркаптаном формулы 4SR3 в присутствии кислоты Льюиса. Соединение формулы VIII затем окисляют до стирилсульфоксида формулы II.
Более конкретно, соединение формулы VII, в котором R1 и R2 принимают определенные выше значения, обрабатывают кислотой Льюиса, такой как хлорид титана (IV). Эту реакцию проводят в среде безводного органического растворителя, такого как сухой тетрагидрофуран, при температуре приблизительно от 0 до 35°С. Через приблизительно от 15 мин до одного часа реакционную смесь обрабатывают аминным основанием и меркаптаном формулы 4SR3, где R3 представляет собой термически или кислото-неустойчивую Q-С^-алкильную, С4-С10-алкенильную или арил^-С^алкильную) группу. Предпочтительно, меркаптан и аминное основание добавляют в виде раствора в растворителе, в котором проводят реакцию. Типичным аминным основанием является триэтиламин. По окончании добавления меркаптана и аминного основания реакционную смесь обычно нагревают до температуры приблизительно от 35 до 65°С, предпочтительно до температуры приблизительно 50°С. Продукты этой реакции могут быть очищены хорошо известными методами, такими как кристаллизация или хроматография.
Соединения формулы VIII, в которых R1, R2 и R3 принимают определенные выше значения, затем окисляют до соединений формулы II. Приемлемыми окисляющими агентами для этой реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и метахлорпербензойная кислота, и перекись водорода. Эту реакцию окисления обычно проводят в среде органического растворителя, такого как толуол, метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод. Если в качестве окислителя используется перкислота, реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от -30 до 15°С, предпочтительно при температуре приблизительно -20°С. Продукты реакции легко очищаются перекристаллизацией. Когда R3 представляет собой трет.-бутил, кристаллическим продуктом данной последовательности реакций является Ерегиоизомер формулы II.
Когда R3 содержат соседний с атомом серы третичный атом углерода, то селективно может быть получен Z-региоизомер формулы II в соответствии со вторым путем, показанным на схеме 2.
В общем, бензиловый спирт формулы IX, реагирует с меркаптаном формулы R3S4 с образованием бензилсульфида формулы X. Взаимодействие бензилсульфида с сильным основанием дает бензильный анион, который конденсируется с бензальдегидом.
Этот продукт конденсации реагирует с хлорангидридом кислоты, и полученный промежуточный продукт реагирует со вторым сильным основанием с получением стирилсульфида формулы VIIIZ. Стирилсульфид затем окисляют окисляющим агентом с получением соединения формулы IIZ.
Первой стадией синтеза Z-стирилсульфоксидных соединений является превращение бензилового спирта в бензилсульфид формулы X. Реакция соединения формулы IX, где R2 принимает определенные выше значения, с меркаптаном формулы R3S4, где R3 представляет собой термически или кислотонеустойчивую С2-С10-алкильную, С4-С10-алкенильную или арил (С1-С10-алкильную) группу, содержащую соседний с атомом серы третичный атом углерода, в присутствии кислоты Льюиса приводит к бензилсульфиду формулы X. Приемлемыми кислотами Льюиса для этой реакции являются бромид цинка, хлорид цинка, иодид цинка, хлорное железо, хлорид титана (IV), трихлорид алюминия и трибромид алюминия, предпочтительно иодид цинка. Реакцию проводят предпочтительно в органическом растворителе, таком как 1 ,2-дихлорэтан или метиленхлорид. Если реакцию проводят при комнатной температуре, она завершается приблизительно через 18 ч.
Бензилсульфид реагирует с сильным основанием с образованием бензильного аниона. Приемлемыми сильными основаниями для этой реакции являются алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, этилат лития, трет.-бутилат лития и трет.-бутилат калия; гидрид натрия и алкиллитий, такой как нбутиллитий, трет.-бутиллитий, втор.бутиллитий и метиллитий. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является н-бутиллитий. Предпочтительным растворителем является сухой тетрагидрофуран. Если в качестве сильного основания используется нбутиллитий, реакцию проводят при температуре приблизительно от -35 до -15°С.
Бензильный анион конденсируется с бензальдегидом с получением промежуточного продукта конденсации. Бензальдегид имеет общую формулу n-R1 (С6Н4) СНО, где R1 представляет собой водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу. Предпочтительно получают бензильный анион и продукт конденсации образуют in situ добавлением бензальдегида к холодному раствору бензильного аниона.
Продукт конденсации обрабатывают хлорангидридом кислоты с получением промежуточного продукта. Типичные хлорангидриды кислоты включают такие ацилхлориды, как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и паратолуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как N,Nдиметиламинокарбонилхлорид; предпочтительным является сульфонилхлорид. Предпочтительно метансульфонилхлорид добавляют к реакционной смеси быстро после образования продукта конденсации.
Это промежуточное соединение реагирует со вторым сильным основанием с образованием стирилсульфида формулы VIIIZ, в котором R1, R2 и R3 принимают определенные выше значения. Приемлемыми сильными основаниями для этой реакции являются алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, этилат лития, трет.-бутилат лития и трет.-бутилат калия; гидрид натрия; алкиллитий, такой как нбутиллитий, трет.-бутиллитий, втор.бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является трет.-бутилат калия. В общем случае данную реакцию проводят при температуре приблизительно от 15°С до комнатной, предпочтительно при комнатной температуре.
Стирилсульфид окисляют с получением соответствующего стирилсульфоксида. Приемлемыми окисляющими агентами для этой реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и метахлорпербензойная кислота; органические пероксиды, такие как трет.бутилпероксид; и перекись водорода. Предпочтительным окисляющим агентом является перуксусная кислота. Эту реакцию окисления обычно проводят в среде органического растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; предпочтительным является метиленхлорид. Окисление обычно проводят при температуре приблизительно от -40 до 0°С.
Альтернативно, когда R3 содержит соседний с атомом серы третичный атом углерода, бензилсульфидный промежуточный продукт (соединение формулы X) может быть использован для получения смеси Е- и Z-изомеров стирилсульфоксидов формулы II. Этот синтез представлен на схеме 3.
СХЕМА 3
Бензилсульфид, полученный как описано выше, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида. Этот бензилсульфоксид вводят в реакцию с сильным основанием и полученный анион конденсируют с бензальдегидом. Продукт конденсации реагирует с хлорангидридом кислоты и полученный промежуточный продукт при взаимодействии со вторым сильным основанием дает стирилсульфоксид.
Бензилсульфид формулы X, где R2 принимает определенные выше значения, a R3 представляет собой термически или кислотонеустойчивую С2-С10-алкильную, С4-С10алкенильную или арил (С1-С10алкильную)группу, содержащую соседний с атомом серы третичный атом углерода, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида формулы XI. Приемлемыми окисляющими агентами для этой реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и метахлорпербензойная кислота; органические пероксиды, такие как трет.-бутилпероксид; и перекись водорода. Предпочтительным окисляющим агентом является перуксусная кислота. Окисление обычно проводят в среде органического растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1 ,2-дихлорэтан или хлороформ; предпочтительно при температуре приблизительно от -30 до 5°С.
Бензилсульфоксид формулы XI, где R2 и R3 принимают определенные выше значения, реагирует с сильным основанием с образованием бензильного аниона. Приемлемыми сильными основаниями для этой реакции являются алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, этилат лития, трет.-бутилат лития и трет.-бутилат калия; гидрид натрия; алкиллитий, такой как н-бутиллитий, трет.-бутиллитий, втор.-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является н-бутиллитий.
Реакцию депротонирования проводят в сухом органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1 ,2-диметоксиэтан, при температуре приблизительно - 25°С.
Бензильный анион конденсируется с бензальдегидом формулы n-R1 (С6Н4)СНО, где R1 принимает определенные выше значения, без выделения продукта. Предпочтительно, к холодному раствору, полученному, как это было описано в предыдущем абзаце, добавляют приблизительно один эквивалент бензальдегида. Полученная диастереомерная смесь продуктов конденсации может быть выделена или предпочтительно использована на следующей стадии без выделения.
Продукт конденсации реагирует с хлорангидридом кислоты с образованием промежуточного продукта. Продукт конденсации необязательно обрабатывают основанием, таким как нбутиллитий, и вводят в реакцию с хлорангидридом кислоты. Типичные хлорангидриды кислот включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как Ν,Ν-диметиламинокарбонилхлорид; предпочтительным является сульфонилхлорид. Хлорангидрид кислоты добавляют к холодной реакционной смеси, после чего полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры.
Предпочтительно метансульфохлорид добавляют к реакционной смеси быстро после образования продукта конденсации, что исключает необходимость добавления дополнительного основания. Полученное промежуточное соединение реагирует со вторым сильным основанием с образованием Е- и Z-стирилсульфоксидов формулы II, в котором R1, R2 и R3 принимают определенные выше значения. Типичными примерами вторых сильных оснований для этой реакции отщепления являются алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, этилат лития, трет.-бутилат лития и трет.бутилат калия; гидрид натрия; алкиллитий, такой как н-бутиллитий, трет.-бутиллитий, вторбутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является трет.-бутилат калия. Предпочтительно в реакцию вводят 20%-ный избыток, такой как 1,2 эквивалента, второго сильного основания. В общем случае данную реакцию проводят при температуре приблизительно от 15°С до комнатной, предпочтительно при комнатной температуре.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены из соединений формулы II. Новые силилсульфенаты получают из стирилсульфоксидов, как это показано на схеме 4.
СХЕМА 4
В общем случае силилсульфенаты, где R1, R2 и R7 принимают определенные выше значения, a R3 представляет собой термически или кислотонеустойчивую С1-С10-алкильную, С4С10-алкенильную или арил(С1-С10-алкильную) группу, получают реакцией соединения формулы II с силилирующим реагентом. Приемлемые растворители для данной реакции включают бензол, толуол, ксилол и высококипящие галогенированные углеводородные растворители, имеющие температуру кипения 80°С и выше, такие как 1 ,1 ,2-трихлорэтан. Приемлемыми силилирующими реагентами являются бис (триалкилсилил)мочевины, такие как 1,3-бис (триметилсилил)мочевина, 1 ,3-бис(триэтилсилил) мочевина, 1 ,3-бис-(диметилизопропилсилил) мочевина, 1 ,3-бис(трет.-бутилдиметилсилил) мочевина; бис(триарилсилил)мочевины, такие как 1 ,3-бис(трифенилсилил)мочевина; бис(диарилалкилсилил) мочевины, такие как 1,3-бис (дифенилметилсилил) мочевина; и гексаалкилдисилазаны, такие как гексаметилдисилазан, или сочетание гексаалкилдисилазана и каталитического количества триалкилхлорсилана, такого как триметилхлорсилан. Для получения лучших результатов завершения добавления концентрация соединения II в реакционной смеси должна составлять приблизительно от 0,001 до 0,5М. Предпочтительно использовать небольшой, такой как 1 0%, избыток силилирующего реагента. Данную реакцию можно проводить при температуре приблизительно от 80 до 1 40°С в течение приблизительно от десяти минут до двух часов. Поскольку Z-изомер реагирует намного быстрее соответствующего Е-изомера, использование одного только Z-изомера в качестве исходного соединения требует меньшего времени проведения реакции.
Новые сульфенамиды получают из силилсульфенатов, как это показано на схеме 5.
СХЕМА 5
В общем случае силилсульфенат, где где R1, R2 и R7 принимают определенные выше значения, получают из стирилсульфоксида и, предпочтительно без выделения и очистки, он реагирует с амином формулы HNR5R6, где R5 и R принимают определенные выше значения. Обычно получают силилсульфенат, реакционную смесь охлаждают до температуры приблизительно от 0 до 50°С и обрабатывают амином. Предпочтительно используют от одного до двух эквивалентов амина. Превращение силилсульфената в сульфенамид обычно завершается приблизительно через 2-8 ч. Полученные сульфенамиды могут быть очищены стандартными методами препаративной органической химии, такими как хроматография на силикагеле.
Новые дисульфиды получают из силилсульфенатов в соответствии со схемой 6.
СХЕМА 6
В общем случае силилсульфенат, где R1, R2 и R7 принимают определенные выше значения, получают из стирилсульфоксида и, предпочтительно без выделения и очистки, он реагирует с меркаптаном формулы HSR8, где R8 принимает определенные выше значения, в присутствии аминного основания. Предпочтительно получают силилсульфенат, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают раствором, содержащим меркаптан и аминное основание. При этом для раствора меркаптан/амин используется тот же растворитель, что и для смеси, содержащей силилсульфенат. Типичные аминные основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, морфолин, N-метилморфолин и коллидин. Превращение силилсульфената обычно завершается приблизительно через 1 -8 ч. Полученные дисульфиды могут быть очищены стандартными методами препаративной органической химии, такими как хроматография на силикагеле.
Промежуточные силилсульфенаты, сульфенамиды и дисульфиды используются для синтеза 2-арилбензо[Ь]тиофенов в соответствии со схемой 7.
СХЕМА 7
В общем случае силилсульфенаты, сульфенамиды или дисульфиды обрабатываются кислотными катализаторами с получением соединений формулы I. Приемлемыми кислотными катализаторами для этой реакции являются кислоты Льюиса или кислоты Бренстеда. Типичными представителями кислот Льюиса являются хлорид цинка, иодид цинка, хлорид алюминия и бромид алюминия. Типичные представители кислот Бренстеда включают: неорганические кислоты, такие как серная и фосфорная кислоты; карбоновые кислоты, такие как уксусная и трифторуксусная кислоты; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, 1-нафталинсульфоновая, 1бутансульфоновая, этансульфоновая, 4-этилбензолсульфоновая, 1 -гексансульфоновая, 1,5нафталиндисульфоновая, 1 -октансульфоновая, камфорсульфоновая, трифторметансульфоновая и паратолуолсульфоновая кислоты; и полимерные арилсульфоновые кислоты, такие как Нафион (Nafion®), Амберлист (Amberlist®) или Амберлит (Amberlite®) . Более предпочтительными кислотными катализаторами являются сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и паратолуолсульфоновая кислота. Наиболее предпочтительным кислотным катализатором является паратолуолсульфоновая кислота. Обычно раствор кислотного катализатора в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол или высококипящий галогенированный углеводородный растворитель, такой как 1 ,1 ,2трихлорэтан, нагревают до температуры приблизительно от 80 до 140°С и обрабатывают раствором силилсульфената, сульфенамида или дисульфида в том же растворителе. Используют избыток кислотного катализатора предпочтительно три эквивалента кислоты. Для получения лучших результатов конечная концентрация исходных реагентов в реакционной смеси должна составлять приблизительно от 0,01 до 0,2М, предпочтительно 0,05М. Кроме того, лучшие выходы достигаются при медленном добавлении силилсульфената к нагретому раствору кислоты в течение приблизительно от 1 5 мин до трех часов. Для достижения лучших результатов остатки воды удаляют из реакционной смеси с ной смеси с помощью насадки Дина-Старка или насадки для экстракции Сокслета.
Стирилсульфоксиды также используют для синтеза бензотиофенстирилсульфида в соответствии со схемой 8.
Данные бензотиофенстирилсульфиды, где Ri и R2 принимают определенные выше значения, получают из стирилсульфоксидов. В общем случае, раствор стирилсульфоксида, где R1 и R2 принимают определенные выше значения, a R3 представляет собой термически и кислотонеустойчивую С2-С10-алкильную, С4-С10алкенильную или арил (Q-Сщ-алкильную) группу, добавляют к раствору кислотного катализатора при температуре приблизительно от 1 00 до 1 40°С, при этом используются определенные выше кислотные катализаторы. Концентрация кислотного катализатора зависит от конечной концентрации соединения формулы II и скорости добавления соединения формулы II. Когда конечная концентрация стирилсульфоксида в реакционной смеси составляет приблизительно 0,2М и добавление осуществляется в течение шести часов, концентрация кислоты составляет приблизительно 0,002М. Когда конечная концентрация стирилсульфоксида в реакционной смеси составляет приблизительно 0,05М и добавление осуществляется в течение 30 мин, концентрация кислоты составляет приблизительно 0,025М. Через приблизительно один-два часа в реакционной смеси присутствуют значительные количества соединений формулы VI. Проведение реакции в течение более длительного времени ведет к образованию соединений формулы I.
Соединения формулы VI могут быть далее превращены в соединения формулы I обработкой дополнительным количеством кислоты, приблизительно от 0,5 до 3 эквивалентов, и нагреванием при температуре приблизительно от 1 00 до 1 40°С. Концентрация соединения формулы VI составляет приблизительно от 0,01 до 0,5М. Подходящими растворителями как для получения соединений формулы VI, так и для их превращения в соединения формулы I, являются толуол, ксилол и 1 ,2-дихлорэтан.
Соединения формулы I используются в качестве промежуточных для синтеза ряда 3ароил-2-арилбензо^тиофенов. В патентах США № 4133814 и 4418068, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки, описаны указанные 3-ароил-2-арилбензо [Ь]тиофены, а также методы их получения из соединений формулы I. Усовершенствованный синтез ряда 3-ароил-2-арилбензо[Ь] тиофенов из соединений формулы I, где Ri и R2 представляют собой атом водорода, С1-С4-алкокси или арилоксигруппу, представлен на схеме 9.
СХЕМА 9
Соединение формулы I, где R1 и R2 представляют собой водород, С1-С4-алкокси или арилоксигруппу, ацилируют соединением формулы XII, где R13 представляет собой хлор или гидроксигруппу, в присутствии трихлорида или трибромида бора, предпочтителен трихлорид бора. Реакцию можно проводить в различных органических растворителях, таких как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3трихлорпропан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, 1,2дихлорбензол, хлорбензол и фторбензол. Предпочтительным растворителем для данного синтеза является 1 ,2-дихлорэтан. Реакцию проводят при температуре приблизительно от -10 до 25°С, предпочтительно при 0°С. Лучше всего реакцию проводить при концентрации бензотиофена формулы I в интервале приблизительно от 0,2 до 1,0М. Реакция ацилирования в общем случае завершается через 2-8 ч.
Когда R1 и/или R2 представляют собой С1С4-алкокси- или арилоксигруппу, ацилированный бензотиофен предпочтительно превращают в соединение формулы XIII, где R5 и/или R6 представляют собой гидроксигруппу, без выделения продукта из реакционной смеси. Это превращение осуществляют добавлением дополнительного количества трихлорида или трибромида бора и нагреванием реакционной смеси. Предпочтительно, к реакционной смеси добавляют от двух до пяти мольных эквивалентов трихлорида бора, наиболее предпочтительно три мольных эквивалента. Данную реакцию проводят при температуре приблизительно от 25 до 40°С, предпочтительно при 35°С. Обычная реакция завершается через приблизительно 4-48 ч.
Реакции ацилирования или ацилирования/деалкилирования останавливают спиртом или смесью спиртов. Приемлемыми спиртами для остановки реакции являются метанол, этанол и изопропанол. Предпочтительно, реакционную смесь ацилирования/деалкилирования добавляют к 95:5 смеси этанола и метанола (3А этанол). 3А этанол может находиться при комнатной температуре или может быть нагрет до кипения, предпочтительно добавление к кипящему 3А этанолу. Когда реакция остановлена таким способом, соединение формулы XIII кристаллизуется из полученной спиртовой смеси. Обычно используют от 1,25 до 3,75 мл спирта на один ммоль исходного бензотиофена.
Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Примеры ни в коей мере не должны быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения. Все эксперименты проводят в атмосфере сухого азота при положительном давлении. Все приобретенные растворители и реагенты используют без дополнительной очистки. В общем случае все приведенные проценты являются весовыми (вес./вес.), за исключением процентов для растворителей в высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), которые являются объемными (об./об.). Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) и ядерного магнитного резонанса на ядрах 13С (1 3С ЯМР) получены на ЯМР-спектрометре, Bruker AC-300 FT с частотами 300,135 МГц или 75,469 МГц для протонов и атомов углерода соответственно или на спектрометре GE QE-300 с частотой 300,15 МГц. Флэш хроматографию на силикагеле проводят по методике, описанной Still et al., на Silica Gel60 (230-400 меш, E.Merk). [Still et al., J.Org.Chem., 43, 2923 (1978)]. Элементный анализ на содержание углерода, водорода и азота осуществляют на анализаторе модели 440 производства Control Equipment Corporation. Элементный анализ на содержание серы проводят на колориметрическом элементном анализаторе Brinkman. Температуры плавления определяют в незапаянных стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp II или на автоматическом приборе Mettler FP-62; температуры плавления являются нескорректированными. Масс-спектры с полевой десорбцией (ПДМС) получены с использованием массспектрометров Varian Instruments VG 70-SE или VG ZAB-3F. Масс-спектры высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами (ББАМС) получены на масс-спектрометре Varian Instruments VG ZAB-2SE.
Выходы 6-метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[Ь]тиофена in situ определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) путем сравнения с аутентичным образцом этого соединения, полученного известным синтетическим методом (см. пат. США № 4133814). В общем случае образцы реакционной массы разбавляют ацетонитрилом и разбавленные пробы количественно анализируют методом ВЭЖХ с использованием колонки Zorbax® RX-C8 (4,6 мм х 25 см) с УФ-детектором (280 нм). Для этого анализа используют сле19 дующие системы растворителей с линейным градиентом.
Градиентная система растворителя
Время, мин | А, % | В, % |
0 | 50 | 50 |
2 | 50 | 50 |
20 | 20 | 80 |
35 | 20 | 80 |
37 | 50 | 50 |
45 | 50 | 50 |
А: 0,01М водный фосфат натрия (рН 2,0)
В: ацетонитрил.
Количество (в процентах) 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофен гидрохлорида в кристаллическом веществе (содержание) определяют следующим методом. В мерной колбе на 1 00 мл взвешивают кристаллическое твердое вещество (5 мг) и растворяют в смеси 75 мМ калиевофосфатного буфера (рН 2,0) и ацетонитрила 70/30 (об./об). Аликвоту полученного раствора (10 мкл) анализируют высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке Zorbax® RXC8 (25 см х 4,6 мм внутренний диаметр, частицы 5 мкм) с УФ-детектором (280 нм). Используют следующие системы растворителей с линейным градиентом.
Градиентная система растворителя (содержание)
Время, мин | А, % | В, % |
0 | 70 | 30 |
12 | 70 | 30 |
14 | 25 | 75 |
16 | 70 | 30 |
25 | 70 | 30 |
А: 75 мМ буфер КН2РО4 (рН 2,0)
В: ацетонитрил.
Процентное количество 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофен гидрохлорида в образце вычисляют, исходя из площади пика, наклона (m) и отсекаемого на оси ординат отрезка (Ь) калибровочной кривой в соответствии со следующим уравнением:
Площадь пика-b Объем образца, мл Содержание, % =- хm Вес образца, мг
Количество (процентное) растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, присутствующего в кристаллическом веществе, определяют с помощью газовой хроматографии. В мерной колбе на 1 0 мл взвешивают образец кристаллического вещества (50 мг) и растворяют в растворе 2бутанола (0,025 мг/мл) в диметилсульфоксиде.
Образец данного раствора анализируют на газовом хроматографе на колонках DB Wax (30 м х 0,53 мм, внутренний диаметр частицы 1 мкм) при скорости газа 1 0 мл/мин с пламенноионизационным детектором. Температуру колонки поднимают с 35 до 230°С в течение 12 мин. Количество растворителя определяют по внутреннему стандарту, в качестве которого используют 2-бутанол.
Пример 1. Е-трет.-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.
А. Получение Е-трет.-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфида.
К раствору дезоксианизола (12,82 г) в тетрагидрофуране (1 00 мл) при охлаждении добавляют по каплям хлорид титана (IV) (10,43 г) так, чтобы температура не превышала 35°С. По окончании добавления полученную смесь перемешивают при 30°С в течение 30 мин и обрабатывают раствором 2-метил-2-пропантиола (6,76 мл) и триэтиламина (16,70 мл) в тетрагидрофуране (1 5 мл). Полученную смесь перемешивают при 50°С в течение двух часов, после чего выливают в 1 0%-ный раствор карбоната натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом, объединенные экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют, упаривают в вакууме, получают 17,2 г масла, которое при охлаждении до комнатной температуры кристаллизуется. Полученное кристаллическое вещество перекристаллизовывают из горячего этанола, получают 12,3 г названного соединения. Т.пл. 71-73°С.
Элементный анализ:
Вычислено, %: С 73,13, Н 7,36, S 9,76.
C20H24O2S.
Найдено, %: С 73,37, Н 7,51, S 9,87.
Б. Получение Е-трет.-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксида.
Кристаллическое соединение, полученное, как это описано в примере 1А, растворяют в толуоле (150 мл) и охлаждают до приблизительно -20°С. Охлажденный раствор обрабатывают перуксусной кислотой (32 вес.% в разбавленной уксусной кислоте, 1,24 г) в течение 10 мин. Полученную смесь промывают насыщенным раствором сульфита натрия и рассолом, органическую фазу упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гептан, получают 14,11 г названного соединения. Т.пл. 104°С (разл.).
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 69,74, Н 7,02, S 9,31.
С2oН24OзS.
Найдено, %: С 69,47, Н 7,04, S 9,54.
Пример 2. Z-трет.-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.
А. Получение трет.-бутил-4-метоксибензилсульфида.
К смеси 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2дихлорэтане (1 20 мл) одной порцией добавляют
2-метил-2-пропантиол (9,92 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют водой (100 мл) и метиленхлоридом (100 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают в вакууме, получают 14,4 г масла.
Спектр 'll ЯМР, δ, м.д. (CDCl3): 7,28 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (С»С13): 130, 114, 56, 35, 32.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 68,52, Н 8,63.
C12H18°S.
Найдено, %: С 68,80, Н 8,67.
Б. Получение Z-трет.-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфида.
К раствору соединения, полученного по методике примера 2А (2,51 г), в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре приблизительно -20°С добавляют раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 7,47 мл) в течение 10 мин. Температуру полученного раствора поднимают до приблизительно 0°С в течение 35 мин и добавляют параанисовый альдегид (1,46 мл). Через 15 мин к реакционной смеси добавляют метансульфонилхлорид (0,95 мл), дают нагреться до комнатной температуры и через 45 мин смесь обрабатывают раствором трет.-бутилата калия в тетрагидрофуране (1,0М, 12,0 мл). Через 45 мин реакцию останавливают добавлением 1 H соляной кислоты (12,0 мл), органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают, получают масло (4,4 г).
Спектр 'll ЯМР, δ, м.д. (С»С13): 7,95 (д, Н), 7,05 (с, Н), 6,9 (д, Н), 6,8 (дд, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 0,95 (с, 9Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (С»С13): 153, 139, 137, 114, 56, 32.
В. Получение Z-трет.-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксида.
Соединение примера 2 Б превращают в названное соединение по методике, описанной в примере 1Б.
Спектр 'll ЯМР, δ, м.д. (CDC13): 7,61 (д, Н), 7,56 (д, Н), 7,1 (с, Н), 6,9 (дд, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 1,05 (с, 9Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (ODOls): 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 69,74, Н 7,02.
С20Н24°3^
Найдено, %: С 69,98, Н 6,94.
Пример 3. Е- и Z-тpeт.-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.
А. Получение трет.-бутил-4-метоксибензилсульфида.
К смеси 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2дихлорэтане (120 мл) одной порцией добавляют
2-метил-2-пропантиол (9,92 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют водой (100 мл) и метиленхлоридом (100 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают в вакууме, получают 14,4 г масла.
Спектр Ή ЯМР, δ, м.д. (СВС13): 7,28 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (СВС13): 130, 114, 56, 35, 32.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 68,52, Н 8,63.
C12H18OS.
Найдено, %: С 68,80, Н 8,67.
Б. Получение трет.-бутил-4-метоксибензилсульфоксида.
К раствору соединения, полученного по методике примера 3А (14,4 г), в 1,2-дихлорэтане (50 мл) при температуре приблизительно 5°С добавляют перуксусную кислоту (32 вес.% в разбавленной уксусной кислоте, 14,2 мл) в течение 30 мин. По окончании добавления перуксусной кислоты полученную смесь промывают рассолом и раствором бикарбоната натрия, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получают желтый осадок. Этот остаток обрабатывают гексаном (100 мл) и полученную смесь перемешивают в течение приблизительно 1 8 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, осадок промывают гексаном (1 00 мл), сушат в вакууме, получают 14,07 г названного соединения. Т.пл. 124-126°С.
Спектр Ή ЯМР, δ, м.д. (СВС13): 7,26 (д, Н), 6,89 (д, 2Н), 3,79 (д, Н), 3,78 (с, 3Н), 3,58 (д, Н), 1,3 (с, 9Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (СВС13): 132, 114, 56, 53, 23.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 63,68, Н 8,02.
C12H18O2S.
Найдено, %: С 63,72, Н 7,93.
В. Получение Е- и Z-трет.-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксида.
Раствор соединения, полученного как это описано в примере 3Б (10,0 г), в тетрагидрофуране (140 мл) охлаждают до температуры приблизительно от -30 до -25°С (баня сухой лед/ацетон). К охлажденному раствору добавляют раствор н-бутиллития в циклогексане (1,6М, 27,65 мл) в течение 25 мин. Смесь перемешивают в течение 35 мин и добавляют параанисовый альдегид (5,4 мл). Баню сухой лед/ацетон убирают и реакционной смеси дают нагреться до температуры приблизительно 20°С. Смесь обрабатывают метансульфонилхлоридом (3,5 мл), при этом температура поднимается приблизительно до 20-35°С. Смесь охлаждают до приблизительно 25°С и обраба23 тывают раствором трет.-бутилата калия в тетрагидрофуране (1,0М, 50,9 мл). После перемешивания в течение 35 мин реакционную смесь обрабатывают 1Н соляной кислотой (51,0 мл). Фазы разделяют, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают, получают масло (16,67 г). Полученное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектры ПМР и 13С ЯМР аналогичны таковым для соединения, описанного в примерах 1 и 2.
Пример 4. Е- и 2-триметилсилил-4,4'диметоксистильбенилсульфенат.
Смесь соединения, полученного как это описано в примере 1 (350 мг), и 1,3бис(триметилсилил)мочевины (116 мг) в толуоле (11 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего дают охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, получают смесь E/Z-региоизомеров названного соединения в соотношении 7:1.
ПДМС: m/z 361 (М+1).
Е-изомер:
Спектр 1H ЯМР, δ, м.д. (бензол^6): 7,39 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 6,68 (д, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,57 (д, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 0,23 (с, 9Н).
Z-изомер:
Спектр 'H ЯМР: δ, м.д. (бензолЦ6): 7,71 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 6,79 (д, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), -0,05 (с, 9Н).
Пример 5. Е- и Z-триметилсилил-4,4'-диметоксистильбенилсульфенат.
Смесь соединения, полученного как это описано в примере 2, и 1,3-бис(триметилсилил)мочевины в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 1 0 мин, после чего дают охладиться до комнатной температуры, фильтруют, упаривают в вакууме, получают смесь E/Z-региоизомеров названного соединения в соотношении 7:1 .
Е-изомер:
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (бензол-dfo 8°С): 160,49, 158,53, 141,54, 131,97, 129,91, 129,65, 125,59, 116,41, 114,68, 113,98, 54,56, -0,09.
Пример 6. Е- и Z-N,N-диметил-4,4'диметоксистильбензилсульфенамид
Смесь соединения, полученного как описано в примере 1 (1,74 г), и 1,3-бис (триметилсилил) мочевины (578 мг) в толуоле (54 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего дают охладиться до комнатной температуры и обрабатывают диметиламином (2,80 мл, 2,0М в тетрагидрофуране). Через 2 ч смесь упаривают досуха, получают смесь E/Zрегиоизомеров названного соединения в соотношении 7:1 . Смесь очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-гексан 9:1), получают 1,06 г названных соединений в виде смеси E/Z-региоизомеров в соотношении 8:1.
ПДМС: m/z 315 (М+).
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 68,54, Н 6,71, N 4,44.
Q8H21NO2S.
Найдено, %: С 68,40, Н 6,69, N 4,22.
Е-изомер:
Спектр 'H ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 7,44 (д, 2Н), 7,11 (д, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,71 (д, 2Н), 6,56 (д, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 2,66 (с, 6Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 160,00, 158,83, 139,70, 131,48, 130,78, 130,51, 129,94, 123,77, 114,55, 113,97, 54,63, 54,61, 48,17.
Z-изомер:
Спектр 'H ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 7,61 (д, 4Н), 6,82 (д, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 2,41 (с, 6Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 159,89, 159,30, 139,76, 136,46, 131,94, 131,82, 130,22, 130,20, 113,83, 113,76, 54,81, 54,73, 48,61.
Пример 7. Е- и Z^^rora^^'диметоксистильбенилсульфенамид.
Смесь соединения, полученного как это описано в примере 1 (1,74 г), и 1,3-бис (триметилсилил)мочевины (578 мг) в толуоле (54 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ,5 ч, после чего дают охладиться до комнатной температуры и обрабатывают бензиламином (0,575 мл). Через 2 ч смесь упаривают досуха, получают смесь E/Z-региоизомеров названного соединения в соотношении 7:1 . Эту смесь очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-гексан 7:1), получают 1,06 г названных соединений в виде смеси E/Z-региоизомеров в соотношении 6:1.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 73,8, Н 6,14, N 3,71.
C23H23NO2S.
Найдено, %: С 73,16, Н 6,18, N 3,50.
Е-изомер:
Спектр 'H ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 7,41 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 7,12-7,03 (м, 5Н), 6,87 (с, 1Н), 6,71 (д, 2Н), 6,59 (д, 2Н), 3,89 (д, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 2,71 (т, 1Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 159,98, 158,91, 140,53, 139,77, 131,45, 130,50, 129,87, 128,77, 128,66, 128,59, 127,53, 123,10, 114,74, 114,02, 56,14, 54,69, 54,64.
Z-изомер:
Спектр 'H ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 7,59 (д, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 7,01-6,91 (м, 5Н), 6,83 (с, 1Н), 6,79 (д, 2Н), 6,77 (д, 2Н), 3,62 (д, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 2,82 (т, 1Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 160,05, 159,14, 140,48, 139,27, 132,50, 131,32, 130,04, 129,86, 128,87, 128,58, 128,46, 127,49, 114,48, 114,00, 56,23, 54,90, 54,78.
Пример 8. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ь]тиофен.
К толуолу (15 мл) добавляют раствор моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (552 мг) и кипятят с обратным холодильником, используя насадку Дина-Старка для удаления воды. К кипящему раствору в течение 15 мин добавляют раствор региоизомерных соединений, полученных как это описано в примере 4 (523 мг), в толуоле (15 мл). По окончании добавления отбирают аликвоту реакционной массы для анализа с помощью ВЭЖХ. Результаты анализа свидетельствуют об образовании названного соединения in situ с выходом 46,6%.
Пример 9. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ь]тиофен.
Раствор моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (1,26 г) в толуоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником, используя насадку Дина-Старка, для удаления воды. К кипящему раствору кислоты в течение 1,8 ч добавляют раствор региоизомерных соединений, полученных как это описано в примере 6 (650 мг), в толуоле (9 мл). Реакционную смесь обрабатывают этанолом (1 0 мл), дают охладиться до комнатной температуры и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. Через 18 ч смесь охлаждают до приблизительно 5°С, фильтруют, получают 290 мг названного соединения. Т.пл. 199-200°С.
Спектр ΊI ЯМР, δ, м.д. (ДМСОО: 7,67 (д, 1Н), 7,64 (д, -2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,01 (д, 2Н), 6,98 (дд, 1Н), 3,81 (c, 3Н), 3,79 (с, 3Н).
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 71,09, Н 5,22.
C16H14O2S.
Найдено, %: С 71,09, Н 5,27.
Пример 10. E- и Z-3-(4,4'-диметоксистильбенилсульфид)-6-метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[Ь]тиофен.
Раствор моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (552 мг) в толуоле (111 мл) кипятят с обратным холодильником, используя насадку Дина-Старка для удаления воды. К кипящему раствору кислоты в течение 6 ч добавляют раствор соединения, полученного, как это описано в примере 1 (10 г), в толуоле (34 мл). После выдержки в течение дополнительных 2 ч смесь охлаждают до 0°С. Через 18 ч охлажденную смесь фильтруют для удаления осажденного 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо [Ь]тиофена. Фильтрат промывают равным объемом насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме, получают 4,8 г оранжевого масла. Полученное масло разделяют на две части, каждую из которых подвергают флэш хроматографии на силикагеле (элюент гексан-этилацетат 3,5:1). Фракции, содержащие желаемые региоизомеры, упаривают до маслообразного состояния. Полученное масло обрабатывают диэтиловым эфиром для селективной кристаллизации региоизомера, элюирующегося первым (155 мг). При этом маточный раствор обогащается позднее элюирующимся региоизомером.
Ранее элюирующийся изомер:
Спектр 'll ЯМР, δ, м.д. (СПС13): 7,71 (д, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,45 (д, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н).
ББАМС высокого разрешения.
Вычислено: 541, 1507.
С32Н29ОА (МН+).
Найдено: 541, 1491.
Позднее элюирующийся изомер:
Спектр 'll ЯМР, δ, м.д. (СПС13): 7,90 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,24 (1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 6,74-6,71 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,55 (д, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н).
ПДМС: m/z = 540 (M+).
Пример 11. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[Ь]тиофен.
К раствору моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (4,2 мг) в толуоле (1,5 мл) при кипячении с обратным холодильником добавляют раствор соединения, полученного в примере 1 0 (ранее элюирующийся изомер, 1 25 мг). Через 6 ч к реакционной смеси добавляют метансульфоновую кислоту (7,5 мкл). Через 1 ч реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют ацетонитрилом и анализиуют методом ВЭЖХ, который показывает образование названного соединения in situ с выходом 71,1%.
Пример 12. 1,2-дихлорэтановый сольват 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена гидрохлорида.
А. Получение этил-4-(2-пиперидиноэтокси) бензоата.
Смесь этил-4-гидроксибензоата (8,31 г), монохлоргидрата 1 -(2-хлорэтил) пиперидина (10,13 г), карбоната калия (16,59 г) и метилэтилкетона (60 мл) нагревают до 80°С. Через один час смесь охлаждают до приблизительно 55°С, добавляют дополнительное количество монохлоргидрата 1-(2-хлорэтил)пиперидина (0,92 г). Полученную смесь нагревают до 80°С. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках силикагеля (элюент этилацетат-ацетонитрил-триэтиламин 10:6:1 об.). Добавляют дополнительные партии 1 -(2-хлорэтил)пиперидина гидрохлорида до полного превращения исходного эфира 4гидроксибензойной кислоты. По окончании реакции смесь обрабатывают водой (60 мл) и дают охладиться до комнатной температуры. Водный слой отделяют, органическую фазу упаривают в вакууме при 40°С и 40 мм рт.ст. Полученное масло используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Б. Получение 4-(2-пиперидиноэтокси) бензойной кислоты гидрохлорида.
Раствор соединения, полученного в примере 12А (приблизительно 13,87 г), в метаноле (30 мл) обрабатывают 5 н. раствором гидроксида натрия (15 мл) и нагревают до 40°С. Выдерживают в течение 4,5 ч и добавляют воду (40 мл). Полученную смесь охлаждают до 5-10°С и медленно добавляют концентрированную соляную кислоту (18 мл). В процессе подкисления названное соединение кристаллизуется. Кристаллический продукт отфильтровывают, сушат в вакууме при 40-50°С, получают названное соединение с выходом 83%. Т.пл. 270-271°С.
В. Получение хлоргидрата 4-(2пиперидиноэтокси)бензоилхлорида.
К раствору соединения, полученного в примере 12Б (30,01 г), и диметилформамида (2 мл) в метиленхлориде (500 мл) добавляют оксалилхлорид (10,5 мл) в течение 30-35 мин. Смесь перемешивают в течение 1 8 ч, полноту протекания реакции оценивают с помощью ВЭЖХ. Если в реакционной смеси остается исходная карбоновая кислота, добавляют дополнительное количество оксалилхлорида. По окончании реакции смесь упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в метиленхлориде (200 мл) и полученный раствор упаривают досуха. Процедуру растворения-упаривания повторяют, получают названное соединение в виде твердого вещества.
Г. Получение хлоргидрата 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофена сольват с 1,2дихлорэтаном.
Смесь соединения, полученого в примере 8 или 9 (2,92 г), соединения, полученного в примере 12В (3,45 г), и 1,2-дихлорэтана (52 мл) охлаждают до температуры приблизительно 0°С. Газообразный трихлорид бора конденсируют в мерный цилиндр (2,8 мл) и добавляют к реакционной смеси. Через 8 ч при 0°С к смеси добавляют дополнительное количество трихлорида бора (2,8 мл) и нагревают до 35°С. Через 16 ч реакция завершается.
Реакционную смесь добавляют в течение 20 мин к метанолу (30 мл), что приводит к его кипению. Полученную суспензию перемешивают при 25°С, через 1 ч кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным метанолом (8 мл), сушат в вакууме при 40°С, получают 5,14 г названного соединения. Т.пл. 225°С.
Содержание основного вещества (ВЭЖХ): 86,8%. Содержание 1,2-дихлорэтана (газовая хроматография): 6,5%.
Пример 13. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[Ь]тиофен.
Раствор моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (1,05 г) в толуоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником, используя насадку Дина-Старка для удаления воды. К кипящему раствору кислоты в течение 1 0 мин добавляют раствор региоизомерных соединений, полученных как это описано в примере 7 (780 мг), в толуоле (9 мл). Через 1 ч реакционную смесь обрабатывают этанолом (10 мл), дают охладиться до комнатной температуры и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. Через 1 8 ч смесь отфильтровывают, получают 1 49 мг названного соединения. Т.пл. 199-200°С.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 71,09, Н 5,22.
C16H44O2S.
Найдено, %: С 71,05, Н 5,22.
Пример 14. Е- и Z-4,4'-диметоксистильбенилэтилдисульфид.
К раствору региоизомерных соединений, полученных как это описано в примере 4 (1,83 г), в толуоле (54 мл) добавляют этантиол (0,433 мл) и триэтиламин (0,715 мл). Через 2,5 ч при комнатной температуре реакционную массу упаривают в вакууме досуха, получают смесь региоизомеров. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле (элюент этилацетат гексан 9:1), получают 1,14 г смеси E/Zрегиоизомеров названного соединения с соотношением 5,7:1.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 65,03, Н 6,06.
C8H20O2S2.
Найдено, %: С 65,32, Н 6,28.
Е-изомер:
Спектр 'H ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 7,35 (д, 2Н), 7,19 (с, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,72 (д, 2Н), 6,54 (д, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 2,39 (кв, 2Н), 1,09 (т, 3Н).
Спектр 13C ЯМР, δ, м.д. (бензол-d^: 160,09, 159,16, 135,95, 131,71, 130,61, 130,16, 129,48, 126,88, 114,54, 113,99, 54,64, 54,61, 32,29, 14,33.
Z-изомер:
Спектр 'H ЯМР, δ, м.д. (бензолЦ6): 7,67 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 2,26 (кв, 2Н), 0,94 (т, 3Н).
Спектр 13С ЯМР, δ, м.д. (бензол-d,·,): 159,98, 159,53, 137,58, 134,03, 132,79, 131,69, 130,45, 113,91, 113,87, 54,79, 54,73, 32,61, 14,25.
Пример 15. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[Ь]тиофен.
Раствор моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (1,21 г) в толуоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником, используя насадку Дина-Старка для удаления воды. К кипящему раствору кислоты в течение 1,8 ч добавляют раствор региоизомерных соединений, полученных как это описано в примере 14 (685 мг, региоизомерная смесь, 5,7:1), в толуоле (9 мл). Аликвоту реакционной смеси анализируют с помощью ВЭЖХ, которая показывает образо29 вание названного соединения in situ с выходом 23,2%.
Claims (25)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы I где R1 представляет собой водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу; иR2 представляет собой водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;который включает циклизацию в присутствии кислотного катализатора соединения формулы III, где R1 и R2 принимают определенные выше значения;R4 представляет собой OSi(R)3, NR5R6 или SR8;каждый из R независимо представляет собой C1С6-алкил, арил или арилалкил;R5 и R6 независимо представляют собой водород, C,-С.-алкил, арилалкил или арил или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбираемое из группы, включающей пиперидин, пирролидин, морфолин или гексаметилимин; иR8 представляет собой С1-С6-алкил, арил или арилалкил.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет собой водород, С1-С4-алкокси или арилалкокси и R2 представляет собой водород, С1-С4-алкокси или арилалкокси.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что кислотный катализатор выбирают из группы, включающей метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 1 -нафталинсульфоновую кислоту, 1 -бутансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 4-этилбензолсульфоновую кислоту, 1 -гексансульфоновую кислоту, 1 ,5-нафталиндисульфоновую кислоту, 1 -октансульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, Нафион (Nation®), Амберлист (Amberlyst®) и Амберлит (Amberlite®).
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что кислотный катализатор выбирают из группы, включающей метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, Нафион (Nation®), Амберлист (Amberlyst®) и Амберлит (Amberlite®).
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что кислотный катализатор выбирают из группы, включающей метансульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, Нафион (Nation®), Амберлист (Amberlyst®) и Амберлит (Amberlite®).
- 6. Способ по п.5, где R4 представляет собой OSi(R)3 и каждый из заместителей R независимо представляет собой С1-С6-алкил, арил или арилалкил.
- 7. Способ по п.6, где R4 представляет собой O-триметилсилил, О-триэтилсилил, Отриизопропилсилил, O-диметилизопропилсилил, О-диэтилизопропилсилил, O-диметилгексилсилил, O-трет.-бутилдиметилсилил, O-трет.-бутилдифенилсилил, O-трибензилсилил, O-трифенилсилил, O-дифенилметилсилил, Oтрет.-бутилди(метоксифенил)силил.
- 8. Способ по п.7, где R4 представляет собой O-триметилсилил, O-триэтилсилил, O-диметилизопропилсилил, O-диэтилизопропилсилил, O-трет.-бутилдиметилсилил, O-трибензилсилил или O-трифенилсилил.
- 9. Способ по п.8, где R4 представляет собой O-триметилсилил.
- 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что кислотный катализатор представляет собой паратолуолсульфоновую кислоту.
- 11. Способ по п.5, где R.i представляет собой NR5R6 и R5 и R6 независимо представляют собой водород, С1-С6-алкил, арилалкил или арил или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбираемое из группы, включающей пиперидин, пирролидин, морфолин или гексаметилимин.
- 12. Способ по п.11, где R5 и R6 независимо представляют собой водород, С1-С6-алкил или арилалкил или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбираемое из группы, включающей пиперидин и пирролидин.
- 13. Способ по п.12, где R5 и R, представляют собой метил или R5 представляет собой водород, a R6 - бензил.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что кислотный катализатор представляет собой паратолуолсульфоновую кислоту.
- 15. Способ по п.5, где R) представляет собой SR8 и R8 представляет собой С1-С6-алкил, арил или арилалкил.
- 16. Способ по п.15, где R8 представляет собой С1-С6-алкил или арилалкил.
- 17. Способ по п.16, где R8 представляет собой С1-С6-алкил.
- 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что кислотный катализатор представляет собой паратолуолсульфоновую кислоту.
- 1 9. Способ получения соединения формулы I где Ri представляет собой водород, СГС4алкокси, арилалкокси, галоген, аминогруппу; иR2 представляет собой водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген, аминогруппу, который включает обработку соединения фор- где R1 и R2 принимают определенные выше значения, кислотой.
- 20. Способ по п.19, где R1 представляет собой водород, С1-С4-алкокси или арилалкокси и R2 представляет собой водород, С1-С4-алкокси или арилалкокси.
- 21. Способ по п.20 отличающийся тем, что кислотный катализатор выбирают из группы, включающей метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, Нафион (Nafion®), Амберлист (Amberlyst®) и Амберлит (Amberlite®).
- 22. Способ по п.21, где R1 и R2 представляют собой Q-Q-алкокси.
- 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что кислотный катализатор представляет собой паратолуолсульфоновую кислоту.
- 24. Способ по п.23, где R1 и R2 представляют собой метоксигруппу.
- 25. Способ получения соединения форму- где R9 представляет собой водород, галоген, амино или гидроксигруппу;R10 представляет собой водород, галоген, амино или гидроксигруппу;R11 и R12 независимо представляют собой С1-С4-алкил или R11 и R12 вместе с соседним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбираемое из группы, включающей пирролидин, пиперидин, гексаметилимин и морфолин; иHK представляет собой НС1 или НВг, который включает:(а) циклизацию в присутствии кислотного катализатора соединения формулы где R1 представляет собой водород, Q-C4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R2 представляет собой водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу; иR4 представляет собой OSi(R)3, NR5R6 или SR8;каждый из R независимо представляет собой C1^-алкил, арил или арилалкил;R5 и R6 независимо представляют собой водород, ^-С^алкил или арил или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбираемое из группы, включающей пиперидин, пирролидин, морфолин и гексаметилимин; иR8 представляет собой ^-С^алкил, арил или арилалкил;с получением бензотиофенового соединения формулы где R1 и R2 принимают определенные выше значения;(б) ацилирование вышеуказанного бензотиофенового соединения ацилирующим агентом формулы где R11, R12 и НХ принимают определенные выше значения, а R13 представляет собой хлор, бром или гидроксигруппу, в присутствии ВХ'3, где X' представляет собой хлор или бром;(в) когда R1 и/или R2 представляют собой С1-С4-алкокси или арилалкоксигруппу, деалкилирование одной или более фенольных групп продукта ацилирования стадии (б) взаимодействием с дополнительным количеством ВХ'3, где X' принимает определенные выше значения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/481,015 US5606075A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
PCT/US1996/009477 WO1996040677A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO[b]THIOPHENES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800029A1 EA199800029A1 (ru) | 1998-08-27 |
EA000377B1 true EA000377B1 (ru) | 1999-06-24 |
Family
ID=23910245
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800029A EA000377B1 (ru) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5606075A (ru) |
EP (2) | EP1092714A3 (ru) |
JP (1) | JPH11507347A (ru) |
KR (1) | KR19990022501A (ru) |
CN (1) | CN1192738A (ru) |
AU (1) | AU703017B2 (ru) |
BR (1) | BR9608851A (ru) |
CA (1) | CA2223709A1 (ru) |
CZ (1) | CZ387897A3 (ru) |
EA (1) | EA000377B1 (ru) |
HU (1) | HUP9900898A3 (ru) |
IL (1) | IL122128A (ru) |
NO (1) | NO975627L (ru) |
NZ (1) | NZ310248A (ru) |
PL (1) | PL323906A1 (ru) |
TR (1) | TR199701509T1 (ru) |
WO (1) | WO1996040677A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0919552A4 (en) * | 1996-07-24 | 1999-09-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING 2,6-DISUBSTITUTED BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS |
PE2699A1 (es) * | 1996-09-25 | 1999-02-04 | Lilly Co Eli | Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos |
ZA9710262B (en) * | 1996-11-19 | 1999-05-13 | Lilly Co Eli | Process for the synthesis of benzothiophenes |
US20040044224A1 (en) * | 2001-08-21 | 2004-03-04 | Conrad Preston Charles | Process for preparing 2-phenyl-3-aminobenzothiophenes |
US7964734B2 (en) | 2002-09-30 | 2011-06-21 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
WO2008047105A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2478914A (en) * | 1948-03-23 | 1949-08-16 | Shell Dev | Production of benzothiophenes |
US3271414A (en) * | 1964-05-12 | 1966-09-06 | Mobil Oil Corp | Preparation of benzofuran, benzothiophene, and indoles |
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
ES2067012T3 (es) * | 1989-12-14 | 1995-03-16 | Ciba Geigy Ag | Compuestos heterociclicos. |
US5169961A (en) * | 1991-11-22 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Process for the production of 2-acetylbenzo [β]thiophenes |
DE4204969A1 (de) * | 1992-02-19 | 1993-08-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von benzo(b)thiophenen |
US5298630A (en) * | 1992-06-03 | 1994-03-29 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Processes for producing 2-substituted benzo[B]thiophene |
FR2695930B1 (fr) * | 1992-09-22 | 1994-12-23 | Sanofi Elf | Dérivé du 2-éthyl benzo[b]thiophène, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse. |
JP3337728B2 (ja) * | 1992-11-20 | 2002-10-21 | イハラケミカル工業株式会社 | 2‐アセチルベンゾ[b]チオフェンの製造方法 |
NZ250916A (en) * | 1993-02-27 | 1995-08-28 | Nihon Nohyaku Co Ltd | N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors |
US5426191A (en) * | 1993-12-03 | 1995-06-20 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 3-chlorobenzo[b]thiophene-2-carbonyl chlorides |
US5466810A (en) * | 1994-06-10 | 1995-11-14 | Eli Lilly And Company | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/481,015 patent/US5606075A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-04 EA EA199800029A patent/EA000377B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 HU HU9900898A patent/HUP9900898A3/hu unknown
- 1996-06-04 PL PL96323906A patent/PL323906A1/xx unknown
- 1996-06-04 CA CA002223709A patent/CA2223709A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 CZ CZ973878A patent/CZ387897A3/cs unknown
- 1996-06-04 EP EP00128207A patent/EP1092714A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-04 CN CN96196109A patent/CN1192738A/zh active Pending
- 1996-06-04 EP EP96918320A patent/EP0830355A4/en not_active Ceased
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009477 patent/WO1996040677A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 JP JP9501787A patent/JPH11507347A/ja active Pending
- 1996-06-04 IL IL12212896A patent/IL122128A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 TR TR97/01509T patent/TR199701509T1/xx unknown
- 1996-06-04 AU AU61010/96A patent/AU703017B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 NZ NZ310248A patent/NZ310248A/xx unknown
- 1996-06-04 BR BR9608851A patent/BR9608851A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 KR KR1019970708982A patent/KR19990022501A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-12-04 NO NO975627A patent/NO975627L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP9900898A2 (hu) | 1999-07-28 |
CN1192738A (zh) | 1998-09-09 |
NO975627D0 (no) | 1997-12-04 |
JPH11507347A (ja) | 1999-06-29 |
AU703017B2 (en) | 1999-03-11 |
IL122128A (en) | 2001-08-08 |
PL323906A1 (en) | 1998-04-27 |
NZ310248A (en) | 1999-01-28 |
EA199800029A1 (ru) | 1998-08-27 |
MX9709129A (es) | 1998-03-31 |
TR199701509T1 (xx) | 1998-03-21 |
KR19990022501A (ko) | 1999-03-25 |
EP0830355A1 (en) | 1998-03-25 |
AU6101096A (en) | 1996-12-30 |
EP1092714A3 (en) | 2001-07-04 |
EP1092714A2 (en) | 2001-04-18 |
CA2223709A1 (en) | 1996-12-19 |
NO975627L (no) | 1998-01-27 |
IL122128A0 (en) | 1998-04-05 |
WO1996040677A1 (en) | 1996-12-19 |
BR9608851A (pt) | 1999-06-08 |
CZ387897A3 (cs) | 1998-07-15 |
EP0830355A4 (en) | 1998-09-30 |
HUP9900898A3 (en) | 2000-02-28 |
US5606075A (en) | 1997-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5659087A (en) | Diarylvinyl sulfoxides | |
EA000377B1 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ | |
US5514826A (en) | Vinyl sulfenic acid derivatives | |
AU698076B2 (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
US5512701A (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
AU698558B2 (en) | Process for the synthesis of benzo{b}thiophenes | |
EP0859770B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO b]THIOPHENES | |
AU697352B2 (en) | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis | |
MXPA97009130A (en) | Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen | |
MXPA97009129A (es) | Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos | |
MXPA97009672A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |