CN1139586C - 杂二环醇对映体的立体选择性制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示杂二环醇对映体的立体选择性制备方法，其特征在于，(i)使式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应，(ii)将形成的化合物去保护/关环，(iii)任意性地将关环反应产物的羟基去保护。本发明还涉及该方法中的对映体纯的中间体、它们的制备方法和起始化合物的制备方法。式中各符号的定义同说明书。

Description

杂二环醇对映体的立体选择性制备方法
本发明涉及一种采用手性构件立体选择性制备杂二环醇对映体的方法。本发明还涉及一种与手性构件反应的起始化合物的制备方法。
许多可用于例如医学或兽医学药物组合物中的生理活性物质在它们的分子结构中含有手性中心，并因而具有旋光异构现象。一般都知道，其中只有一种对映体表现出所需的最佳生理活性。在药物组合物或试剂中，另一种旋光对映体的存在会引起或具有副作用，加重受体即人体或动物体的负担。生理活性物质由纯净的对映体、特别是由具有所需生理活性的对映体的纯净形式构成，这已是越来越普遍的要求。因此在药物活性物质的制备过程中，纯净对映体化合物的制备常常为关键的一步。大多数情况下对映体是通过将外消旋物进行拆分而得到的。
可用几种方法将外消旋物拆分成纯净的对映体。第一种是基于物理性质的差异、例如晶体结构的不同而进行拆分，这是一个偶尔可用的方法。
第二种也是最常用的拆分方法是与一易得到的具有旋光活性的试剂进行反应，以得到物理性能有差异的非对映体。然后将由此得到的非对映体例如通过重结晶的方式进行分离，并通过一化学后处理过程再生出相应的对映体。很明显这种外消旋物的拆分方法既费力又费钱，即使是不把使用和回收昂贵的旋光活性试剂的成本计算在内。
近来在一种更为经济的第三种拆分方法中，用酶来选择性地化学修饰外消旋物中的一种对映体，然后将修饰的对映体与未修饰的对映体分离。例如Bianchi等已报道用羧酸酐在外消旋性醇的脂酶催化选择性酯化反应中作为酰化试剂(《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1988， 53，5531-5534)。这种方法的改进方法在欧洲专利申请0605033中有叙述。
另一种制备对映体的方法是采用手性构件。与前面三种方法比较，这种方法很大的优点是反应在此方式下进行只生成或主要生成所需的对映体。该方法防止了不需要的对映体的生成(一般数量至多可达50％)，这种对映体化合物一般不得不视为废弃物，或者在可以进行外消旋化的情况下，需花费一步或多步劳动来进行回收。
本发明目的在于提供一种立体选择性制备杂环醇对映体的较为经济的方法，该对映体在药物活性物质如氟噁克生的合成中可作为中间体。
此目的可通过使用手性构件来引入手性中心的方法而达到，根据本发明，该方法的特征在于，具有下面通式所示结构的基本纯净的对映体
其中，X为O、S、NH或N-(C1-C4)烷；
Y1和Y2各自独立的为H或选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、甲酰基、硝基和氰基的取代基；
C*原子具有R或S构型；是以下面通式所示的化合物为原料其中，X、Y1和Y2与前面的含义相同；
R1为H或适当的保护基团；
R2为H；
或其中R1和R2共同构成可被(C1-C3)烷基单或双取代的亚甲基桥；通过下列连续的反应步骤而制得。
(i)与下面通式所示的化合物进行反应
其中，Z为羟基或适当的离去基团；
R3为羟基保护基团；
R4为卤素原子；
或其中R3或R4共同构成一共价键或式-C(R11)2-O-所示的二价基团，其中R11为直链或支链(C1-C4)烷基；
C*原子具有R或S构型；
得到下面通式所示的化合物
其中，X、Y1、Y2、R3和R4与前面含义相同；和
R2为H或保护基团；
(ii)将得到的化合物进行去保护/关环反应；
(iii)需要的话，将关环产物进行羟基去保护反应。
用适当的保护基团对羟基进行保护已为人们所熟知，比如在Greene和Wuts所著的手册《有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)》(J.Wiley & Sons，Inc.，N.Y.，第2版1991)中有叙述。适当的保护基团的例子有可带有取代基的苄基、乙酰基、丁酰基，可带有取代基的苯甲酰基(例如2，6-二氯苯甲酰基)，甲氧基异丙基(MIP)、叔丁基二甲基甲硅烷基和四氢吡喃基。优选的R1保护基团为可带有取代基的苄基和苯甲酰基。优选的R3保护基团为MIP。
化合物II和III之间的反应(i)可在一均相的极性溶剂体系(如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMSO和DMF)中进行，或在一非均相的非极性溶剂/水体系中、辅以相转移催化剂进行，使用碱来影响。优选的非极性溶剂为甲苯。相转移催化剂可采用四丁基铵盐类，优选四丁基硫酸氢铵。碱的例子有K2CO3、NaOH和NaH。
当R2为H时，化合物III中的基团Z则必须为一适当的离去基团。适当的离去基团的例子有卤素和磺酸根类离去基团，如卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基。优选的离去基团为对硝基苯磺酰氧基。当R1和R2共同构成亚甲基桥时，Z可以是羟基。
为了生成关环产物，在化合物IV生成后需要进行去保护/关环反应(ii)。除去所有的保护基团是必需的。可用已知的方法将保护基团除去。保护基团可同时或相继地除去，依保护基团的性质而定。在酯基保护的情况下可采用碱性条件将两个基团进行去保护，并继续进行关环得到双环结构。在MIP保护的情况下、或当R3和R4共同构成-C(R11)2-所示的二价基团时(其中R11具有前面所定义的含义)，保护基团可用酸在酸性条件下去除，例如在含有45％Hbr的乙酸中。关环反应在碱性条件下进行。
在本发明方法的一个合适的实施方案中，其中X为O的纯净的由前面通式I所示的对映体按照前述的方法得以制备，其特征在于，其中X为O的基本纯净的由前面定义的通式I所示的对映体是以下面通式所示的邻苯二酚衍生物为原料
Figure C9710103500141
其中，Y1和Y2与前面的含义相同；和
R5为适当的羟基保护基团；与下面通式所示的化合物反应
Figure C9710103500151
其中，R3和R4与前面的含义相同；和
Z’为卤素或磺酸根类离去基团，优选甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基；反应后将所得到的由下面通式所示的中间体进行前述的反应ii)和iii)。
适用于前述反应的通式VI所示的手性构件可用下列通式来表示：
Figure C9710103500153
或
其中，C*具有R或S构型；
Z’与前面的含义相同，优选为对硝基苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；
R12为(C1-C4)烷基，优选甲基或异丙基；和
R13为适当的羟基保护基团，优选甲氧基异丙基。
通式V所示化合物与上述手性构件优选的反应条件是：有机溶剂或混合溶剂，如甲苯、甲基异丁基酮(MIBK)或甲苯与DMF的混合溶剂；反应温度为从室温至回流温度，优选回流温度；有碱存在，如NaOH、KOH、K2CO3或NaH(至少等摩尔量)；和，如果需要的话，有相转移剂存在。适用的相转移剂为季铵盐，如四丁基硫酸氢铵和四丁基溴化铵。
适用的保护基团如前所述。如同R1一样，优选的R5保护基团为可带有取代基的苄基和苯甲酰基。最好是可带有取代基的苄基。此种情况下R5的去保护，同时有环氧化物或甘油缩丙酮的裂解，优选在无机酸如HCl和HBr的存在下，在极性溶剂或混合溶剂如乙酸或乙酸/NMP中，在室温至回流温度的条件下进行。随后的关环反应可在相同的溶剂中进行，优选在适当的碱如KOH、NaOH等的存在进行下。
在同样引人注意的本发明的另一个实施方案中，其中X为O的基本纯净的由前述通式I所示的对映体，是以下面通式所示的邻苯二酚衍生物为原料
其中，Y1与Y2的含义见权利要求1；和
R5’为羟基保护基团，选自(C1-C8)烷基羰基和芳基羰基，其中芳基可带有一个或多个选自(C1-C4)烷氧基和卤素的取代基；与下面通式所示的化合物进行反应
其中，R3和R4与前面的含义相同；和
Z’为卤素或磺酸根类离去基团，优选甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基；反应后，将所得的由下面通式所示的中间体进行关环产物的羟基去保护反应。
适用的通式VI的手性构件和优选的反应条件与如前所述的在通式V化合物的反应中相同。
在此反应中，优选的羟基保护基团R5’为芳基羰基。羟基保护基团R5’的去除按照已知的方式进行。
在本发明方法的另一个适宜的实施方案中，X为NH或N-(C1-C4)烷基的基本纯净的由前述通式I所示的对映体，用前述的方法制备，其特征在于，其中X为NH或N-(C1-C4)烷基的基本纯净的由前述通式I所示的对映体，是使下面通式所示的化合物为原料
Figure C9710103500171
其中，Y1和Y2与前面的含义相同；和
R5”为适宜的氨基保护基团；
R5为H或(C1-C4)烷基；与下面通式所示的化合物进行反应
其中，R3和R4与前面的含义相同；
Z’为卤素或磺酸根类离去基团，优选甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基；反应后，得到下面通式所示的中间体然后将此关环产物中的羟基进行去保护反应。
适用的氨基保护基团为酰基，例如芳基羰基、烷基羰基(如乙酰基)和烷基磺酰基。优选烷基羰基。
反应过程可按照前述式I化合物(其中X为O)的反应过程来进行。
在另一个同样引入注意的本发明方法的实施方案中，其中X为O的基本纯净的由前述通式I所示的对映体，可通过将下面通式所示的苯并间二氧杂环戊烯类化合物
Figure C9710103500181
其中，Y1和Y2与前面的含义相同；和
R7和R8各自独立地为H或甲基；与作为手性构件的由下式所示的化合物进行反应而制得或
Figure C9710103500183
其中R11为直链或支链(C1-C4)烷基。
此反应优选在极性有机溶剂例如DMF、DMSO、NMP或甲苯中，在碱例如NaOH、KOH、NaH或K2CO3的存在下，在0℃至回流温度的条件下进行。在使用式XIIb所示化合物时，接下来的生成式I所示化合物(X＝O)的甘油缩丙酮的裂解和关环反应按照前述的条件进行，即在如乙酸中用无机酸处理，然后用碱水溶液如NaOH水溶液进行处理。
本发明也涉及在前述方法中用作中间体的下式所示新化合物
Figure C9710103500191
这些化合物可按照前述方法进行制备，也就是说，按照制备前述化合物的方法来制备，其特征在于，由下面通式所示的化合物
其中各符号与前面的含义相同与下面通式所示的化合物进行反应
Figure C9710103500193
其中各符号与前面的含义相同。
此外，本发明还涉及在前述方法中用作中间体的下式所示新化合物
其中各符号与前面的含义相同。这些新化合物可用前述的方法来制备，也就是说，按照制备前述化合物的方法来制备，其特征在于，由下面通式所示的化合物
其中各符号与前面的含义相同；与下面通式所示的化合物进行反应
Figure C9710103500201
其中各符号与前面的含义相同。
在前述的V+VI→VII的反应中，要求一种式V所示的适宜的单羟基保护的邻苯二酚衍生物作为起始原料。适用的保护基团为烷基羰基(如乙酰基)、(可带有取代基的)苄基和三烷基甲硅烷基。
根据早期的文献，人们对对苯二酚和邻苯二酚单乙酸酯的制备的研究结果有所不同。Oltcott发现(《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》 59，1937，393-393)，这两种二羟基苯的单乙酰化反应可在碱性水溶液中用乙酰化试剂例如乙酸酐很仔细地实施。所希望的单乙酸酯的产率仅为20-30％，所得产品大部分为二乙酸酯。Johnston(Chem.Ind. 1982，1000)通过使用三乙胺作为碱、4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，在极性有机溶剂中，即在乙酸乙酯溶液中将对苯二酚与乙酸酐进行反应，成功地提高了对苯二酚单乙酸酯的产率。在该反应条件下，Johnston得到的对苯二酚单乙酸酯的产率为58-65％。
很明显，从经济角度看，上述制备单保护的二羟基苯的结果还不能令人满意。
现已发现，作为本发明的又一个方面，由下面通式所示的单保护的邻苯二酚衍生物
其中，Y1和Y2与前面的含义相同；和
R9为可带有取代基的苯甲酰基、(C1-C4)烷基羰基或三(C1-C4)烷基甲硅烷基；可通过下面通式所示的取代的邻苯二酚
Figure C9710103500211
其中，Y1和Y2与前面的含义相同；和
p和q为0或1；与下面通式所示的化合物
(R9’)2O或R9’Hal或(R14)3SiHal
其中，R9’为可带有取代基的苯甲酰基或(C1-C6)烷基羰基；
R14为(C1-C4)烷基；和
Hal为卤素；在催化量的有机碱、优选三级胺或有机碱混合物存在下进行反应，较容易地以高产率而得到，其特征在于，该反应在非极性有机溶剂中或没有溶剂下进行，反应后所得的由下面通式所示的化合物可继续进行芳香取代反应以在芳香核上引入Y1和Y2取代基，和-如果需要地话-进行硝化反应。
当需要酰基保护基团时，如果在所给的反应条件下反应混合物为液体，则单酰化反应优选在没有溶剂下、即以熔融体的形式进行。反应温度可在从室温至约150℃的范围内变动，依反应组分的性质而定；一般采用升高的反应温度。
此反应也可在非极性有机溶剂中进行，例如在烃、如甲苯或二甲苯，或二烷基醚如甲基叔丁基醚(MTBE)中进行。
适用于上述邻苯二酚单保护化的有机碱为胺类，例如三乙胺(TEA)、二乙胺、三异丁胺(TIBA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、二甲基苯胺(DMA)、DMAP，和DMAP与TEA或TIBA的混合物。在上述单酰化反应中，以起始的邻苯二酚的量计，胺的存在量至少应为催化量；起始酰化试剂优选稍微超过等摩尔量的量。这样，以起始的邻苯二酚的量计算，邻苯二酚的单酰化可容易地达到＞85％的产率。
为了形成邻苯二酚的单(三烷基甲硅烷基)醚，可使用各种不同的三烷基硅卤化物，如叔丁基二甲基硅卤化物。该反应可在非极性有机溶剂、例如二烷基醚(如甲基叔丁基醚)中，在等摩尔量的前述有机碱的存在下容易地进行。在升高的温度例如回流条件下，所需的邻苯二酚的单甲硅烷基醚的产率可超过90％。
也可采用单苄基化反应来进行单保护。为了生成单苄基保护的邻苯二酚，在碱的存在下使用(可带有取代基的)苄基卤，优选(可带有取代基的)苄基氯作为反应试剂。适用的溶剂为醇类。优选的溶剂为甲氧基乙醇。也可采用烃/水两相体系，优选甲苯/水，辅以相转移催化剂如四烷基铵盐。另外还可在相转移催化剂的存在下进行无溶剂的单烷基化作用。有用的碱为氢氧化物或碳酸盐，如NaOH、KHCO3和K2CO3。为了提高反应速率可加入催化量的碘化物。在此方式下，邻苯二酚的单烷基化的产率可超过80％。
接下来引入Y1和Y2取代基的反应(如果在邻苯二酚的单保护期间这些基团还没有存在的话)以及后面的硝化反应按照已知的方法进行。引入Y1和Y2取代基的亲电芳香取代反应已为人们所熟知；例如用适当的氯化试剂如磺酰氯就可容易地进行氯化反应。最后的硝化反应同样可根据熟知的方法进行，例如使用浓硝酸硝化。在这两种反应中乙酸为合适的溶剂。如果选用熔体下(不含溶剂)的单酰化反应来进行邻苯二酚的单保护，则Y1和Y2-如果需要的话-还有NO2取代基的引入可在不需分离中间体的一步反应中较容易地得以实施。
本发明还涉及一种用于前述方法中的中间体，即由下面通式所示的中间体
Figure C9710103500231
通式XI所示的这种中间体可以前面通式XV所示的邻苯二酚为原料通过下述步骤而制得：
(i)选择性地保护游离羟基中的一个；
(ii)非强制性地引入一个或两个Y1和Y2取代基；
(iii)在未取代羟基的邻位选择性硝化；
(iv)被保护羟基的去保护；
(v)与下面通式所示的化合物进行反应生成苯并间二氧杂环戊烯
Figure C9710103500232
其中，R7和R8与前面的含义相同；
R9和R10各自独立地为Cl、Br或(C1-C4)烷氧基或共同构成一氧原子。
上述反应步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv)在前面已有描述。反应步骤(V)优选由反应步骤(iv)得到的由下面通式所示的取代的邻苯二酚
其中Y1和Y2与前面的含义相同，与前述通式XVII所示的可生成苯并间二氧杂环戊烯的化合物、优选一种亚甲基给体如CH2Cl2或CH2Br2，在无机碱如NaOH、KOH或K2CO3的存在下，在有机溶剂中进行反应而实施。此反应适用的有机溶剂为DMSO、DMF、NMP和甲苯，如果需要地话，在相转移剂的存在下进行反应。在DMF溶剂中或在甲苯中在相转移剂存在下可得到最佳的结果。该反应在较高的温度例如回流温度下可平稳地进行。
本发明将在下面的具体实施例中得到更详细地说明。
                     实施例I邻苯二酚的单酰基化反应式：
Figure C9710103500241
将45mmol邻苯二酚和53mmol酸酐的混合物在冰水浴中冷却至2-8℃。加入1.5mmol的有机碱作为催化剂。在室温下将混合物搅拌3小时。在逐次加入200ml乙酸乙酯和150ml水后，反应体系分相。有机相用50ml 5％NaHCO3水溶液洗两次，然后用50ml水洗两次。将合并的水相用50ml乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，在减压下蒸发至干，得到所要的单酰基化邻苯二酚。所得结果如下：用乙酸酐(无添加溶剂)：
催化剂                               产率*(％)
三乙胺(TEA)                          90
二异丙基乙胺(DIEA)                   92
三异丁胺(TIBA)                       93
吡啶                                 67
2，6-二甲基吡啶                      91
二甲基苯胺(DMA)                      90
4-二甲氨基吡啶(DMAP)                 84
DMAP/TEA(1/1)                        88
DMAP/TIBA(1/2)                       88
咪唑                                 75
*产率采用气相色谱分析法测定
在上面TEA-催化的反应中使用甲苯作溶剂时，得到的单酰基化邻苯二酚的产率为86％。
对同样的上述TEA-催化的酰基化反应，分别选用不同的酸酐来进行；除了单苯甲酰化采用甲苯作溶剂外，其它均不用溶剂。所得结果如下：
酸酐                                    产率*(％)
乙酸酐                                  90
丙酸酐                                  90
丁酸酐                                  90
戊酸酐                                  93
异丁酸酐                                87
苯甲酸酐                                86
*产率采用气相色谱分析法测定
                  实施例II邻苯二酚的烷基化反应式：
Figure C9710103500251
A.有机溶剂中邻苯二酚的单烷基化
向45mmol邻苯二酚、58.5mmol NaHCO3和50ml溶剂的混合物中加入49.5mmol的烷基化试剂。搅拌下将混合物加热至85℃。反应20小时后将反应混合物冷却，并逐次加入200ml甲苯和150ml水。体系分成两相。有机相用50ml 5％NaHCO3水溶液洗两次，然后用50ml水洗两次。合并的水相用50ml甲苯萃取两次。合并的有机相在减压和约40℃温度下蒸发至干，得到目标产物邻苯二酚的单醚。
在不同的溶剂中用苄基氯将邻苯二酚单苄基化，得到如下结果：
溶剂                                产率*(％)
乙醇                                78
异丙醇                              72
甲氧基乙醇                          81
乙二醇/异丙醇(1/4)                  72
*产率采用气相色谱分析法测定
在甲氧基乙醇为溶剂下，用不同的取代苄基氯来进行上述邻苯二酚的单烷基化反应：
(取代的)苄基氯                     产率*(％)
未取代的                           77
4-氯-                              75
4-甲基-                            74
3-氯-                              72
3-甲氧基-                          76
2，4-二氯-                         75
2-氯-                              75
2-氟-                              73
*产率采用气相色谱法测定
B.在甲苯、在相转移催化剂存在下(邻苯二酚的单烷基化)
将45mmol邻苯二酚、4.1mmol四丁基硫酸氢铵(TBAHS)和25mmolK2CO3的混合物在150ml甲苯中与水共沸蒸馏回流2小时(Dean-Stark装置)。加入49.5mmol烷基化试剂，搅拌下将混合物回流约20小时。冷却后向混合物中逐次加100ml甲苯和150ml水。体系分相，有机相用50ml 5％NaHCO3水溶液洗两次，再用水洗两次。合并的水相用50ml甲苯萃取两次。合并的有机相在减压和约40℃下蒸发至干。得到目标产物邻苯二酚的单醚。
选用苄基氯作烷基化试剂时，所要的邻苯二酚的单苄基醚的产率为85％。
C.无溶剂下的邻苯二酚的单烷基化；在相转移剂的存在下
将45mmol邻苯二酚、58.5mmol KHCO3和4.5mmol TBAHS的混合物在115℃下搅拌15分钟。向其中加入49.5mmol的烷基化试剂，然后将该混合物在115℃搅拌2小时。将反应混合物冷却后，向其中逐次加入150ml乙酸乙酯和100ml水。体系分相，有机相用50ml 5％NaHCO3水溶液洗两次，再用水洗两次。合并的水相用50ml甲苯萃取两次。合并的有机相在减压和约40℃下蒸发至干，得到目标产物邻苯二酚单烷基醚。
除TBAHS外，四丁基溴化铵和四丁基氯化铵也可用作相转移剂。
得到如下的结果：
(取代的)苄基氯                 产率*(％)
未取代                         72
3-氯-                          71
4-氯-                          72
2，4-二氯-                     76
4-硝基-                        90
*产率采用气相色谱分析法测定
D.在水中邻苯二酚的烷基化
向45mmol邻苯二酚、58.5mmol NaHCO3和50ml水的混合物中加入49.5mmol烷基化试剂。将此混合物在搅拌下回流1.5-22小时。逐次加入200ml乙酸乙酯和100ml水后体系分相。有机相用50ml 5％NaHCO3水溶液洗两次，再用水洗两次。合并的水相用50ml甲苯萃取两次。合并的有机相在减压和约40℃下蒸发至干，得到目标产物邻苯二酚的单烷基醚。
得到下面的结果：
烷基化试剂         回流时间(小时)    产率*(％)
苄基氯                 1.5              67
3-氯苄基氯             3.5              80
2-氯苄基氯             6                82
2-氟苄基氯             5                69
2，4-二氯苄基氯        6                80
3-甲氧基苄基氯          22                87
*产率采用气相色谱分析法测定
                 实施例III
邻苯二酚的单甲硅烷基化反应式：
Figure C9710103500281
在10分钟内向45mmol邻苯二酚和54mmol叔丁基二甲基一氯甲硅烷在50ml甲基叔丁基醚(MTBE)的混合物中加入45mmol三乙胺。将混合物在搅拌下回流16小时，然后进行冷却。向其中逐次加入150ml MTBE和150ml水后体系分相。有机相用50ml 5％NaHCO3水溶液洗两次，再用50ml水洗两次。合并的水相用50mlMTBE萃取两次。合并的有机相在减压和约40℃下蒸发至干，得到10.6g黄色油状物，为目标产物邻苯二酚单(三烷基甲硅烷基)醚，纯度为87％(91％产率)。1NMR(δ，CDCl3)：0.27(s，6H)，1.02(s，9H)，6.74(t，1H，J＝8Hz)，6.82(d，1H，J＝8Hz)，6.86(t，1H，J＝8Hz)，6.93(d，1H，J＝8Hz)。
                      实施例IV
S-氯-3-硝基-邻苯二酚的制备反应式：
Figure C9710103500282
a)3-硝基-5-氯-单乙酰基邻苯二酚的制备
将110g邻苯二酚(1mol)溶于110ml乙酸中。加入4.4ml(0.03mol)三乙胺和110ml(1.19mol)乙酸酐，并将混合物在60分钟内加热到80℃。冷却至15℃后加入330ml乙酸，并在约25分钟内滴加82.5ml(1.04mol)磺酰氯，在此过程中维持温度低于15℃，然后在15℃下搅拌反应40分钟。
配制115.5ml(1.8mol)70％HNO3在165ml乙酸中的溶液并保持其温度低于20℃。在15-20℃下在60分钟内向该混合液中滴加前面所得的氯化反应混合液，然后在15-20℃下继续搅拌30分钟。加入275ml甲苯和550ml水使体系分相。水相用140ml甲苯萃取(共三次)，合并的有机相用140ml水洗(共四次)。减压蒸馏除去甲苯，加入200ml乙醇，然后减压蒸馏除去。再加入275ml乙醇后，加热混合体系使所有固体物溶解，然后在搅拌下冷却至0-5℃并继续搅拌1小时，过滤得到的晶体，用冷的乙醇洗涤，干燥，得到106.5g(46％)纯度为99％的3-硝基-5-氯-单乙酰基邻苯二酚。
1H-NMR：(δ，DMSO/CDCl3＝3/1)：7.07(d，1H，J＝2Hz)，7.34(d，1H，J＝2Hz)。
b)3-硝基-5-氯邻苯二酚的制备
将上面得到的晶体悬浮在200ml水中。在15分钟内搅拌下加入82ml 50％的NaOH，此间维持温度低于30℃，并继续搅拌15分钟。在10分钟内加入155ml浓盐酸，此间维持温度低于35℃，然后冷却至25℃。加入135ml甲基叔丁基醚(MTBE)，并将混合物搅拌15分钟，随之使体系分相。水相用MTBE萃取两次。将合并的有机相蒸发浓缩，得到85.6g(以起始邻苯二酚计，产率为45％)黄色固体产物，纯度为99％。
                  实施例V
6-氯-4-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯的制备反应式：
Figure C9710103500291
5-氯-3-硝基邻苯二酚可按两种方式制备：(1)以邻羟基苯甲醛(水杨醛)为原料，按照M.Nikaido等叙述的方法(《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，1984， 49，4740-1)，经连续的氯化、硝化和Dakin氧化而制备，或(2)按照实施例I所述以单保护的邻苯二酚为原料而制备。(a)用CH2Cl2制备标题化合物：
在N2保护和80℃下，将8.0gNaOH(粉状)溶于80ml DMSO或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。在80℃下和15分钟内加入在20ml DMSO(或NMP)中溶解的20.0g 5-氯-3-硝基邻苯二酚的溶液和100ml CH2Cl2。将反应混合物在130℃搅拌反应8-30小时。冷却至室温后，逐次加入200ml水和400ml甲苯。搅拌5分钟，分相后将两相分离，用100ml甲苯萃取水相，合并的有机相用50ml饱和NaCl水溶液洗两次，用50ml水洗涤两次，再用100ml饱和NaCl水溶液洗涤两次。溶剂蒸发后(100mbar，40℃)，得到目标产物，产率为70.3％，纯度为84％。
1H-NMR(δ，DMSO/CDCl3＝4/1)：6.39(s，2H)，7.46(d，1H，J＝2Hz)，7.58(d，1H，J＝2Hz)。
(b)用CH2Br2制备标题化合物
在N2保护下，将200g 5-氯-3-硝基邻苯二酚溶于1050mlDMF中。搅拌下向此溶液中加入204g无水粉末状K2CO3和220mlCH2Br2。将反应混合物回流反应(140℃)1小时，然后降温至80℃。加入800ml水后，将混合物冷却至室温。过滤结晶产物，并依次用600ml水洗两次，250ml乙醇洗两次和300ml正己烷洗三次。在60℃下减压干燥，得到目标产物，产率为82％，纯度为95％。用甲苯代替DMF作溶剂，在相转移条件下得到相同的结果。
实施例VI单保护的氯-硝基-邻苯二酚转化为式VII化合物反应式：
(a)与纯净对映体的缩水甘油基化合物的反应(Z为对硝基苯磺酰基；R3和R4共同构成一共价键；R5为苄基)。
搅拌下将5-氯-3-硝基单苄基邻苯二酚(8.94mmol)、K2CO3(9.78mmol)、TBAHS(23mol％)和100ml甲苯的混合物搅拌回流30分钟，同时脱除水(Dean-Stark装置)。将混合物冷却至80℃，加入(R)-对硝基苯磺酸缩水甘油酯(8.94mmol)。在100℃将混合物搅拌反应30分钟，冷却并用乙酸乙酯/盐水稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗两次，用MgSO4干燥，并用30g硅胶过滤。过滤介质用乙酸乙酯洗涤，滤液通过蒸馏浓缩除去溶剂。残留物用20ml 96％乙醇进行结晶，得到2.7g(90％)黄色针状晶体，纯度ee＞97％(用NMR测定)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.61(dd，1H，J＝5Hz，J＝3Hz)，2.80(dd，1H，J＝5Hz，J＝5Hz)，3.33(峰簇，2H)，4.24(m，1H)，5.13(s，2H)，7.15(d，1 H，J＝2Hz)，7.36(d，1H，J＝2Hz)，7.37-7.48(峰簇，5H)。
在DMF/甲苯1/1的混合溶剂和不使用相转移剂的条件下进行同样的反应。在110℃反应18小时后得到目标产物，产率为73％，ee＝98％。
以(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯为原料，在甲苯溶剂中和使用TBAHS下，经过46小时相应的反应，目标产物的产率为82％，ee＝98％。
5-氯-3-硝基-单苄基邻苯二酚相应的(S)-缩水甘油醚是通过起始的单保护邻苯二酚与(S)-甲苯磺酸缩水甘油酯在甲苯中在TBAHS的存在下的相应反应制得的。经过15小时的反应，产率为77％；ee＝98％。在DMF/甲苯(1/1)的混合溶剂和不使用TBAHS情况下，经过46小时反应得到相同的产物(ee＝98％)，产率为73％。
(b)5-氯-2-羟基-3-硝基苯酚苄基醚与甘油缩丙酮化合物的衍生化(Z为对硝基苯磺酰基；R3和R4共同构成-C(CH2)2-O-所示的二价基团；R5为苄基)
以如(a)所述的方式制备5-氯-3-硝基-单苄基邻苯二酚的甘油缩丙酮醚：1.1-1.2当量K2CO3，10mol％TBAHS，甲苯，回流。用(S)-甘油缩丙酮对硝基苯磺酸酯，目标产物5-氯-3-硝基-单苄基邻苯二酚的(S)-甘油缩丙酮醚的产率为83％；ee＝98％。
用(R)-甘油缩丙酮对甲苯磺酸酯可得到相应的(R)-甘油缩丙酮醚。经过38小时的反应，产率为68％，ee＝98％。回流反应49小时可使产率提高到80％。
(c)5-氯-2-羟基-3-硝基苯酚苄基醚与1-氯-3-甲苯磺酰氧基丙烷-2-醇的甲氧基异丁基醚(TCA-MIP醚)的衍生化(Z为甲苯磺酰基；R3为C(CH3)2OCH3)；R4为氯；R5为苄基)。
以如(a)所述的方式得到上述化合物，5-氯-3-硝基-单苄基邻苯二酚和手性TCA-MIP醚为原料，K2CO3，TBAHS，甲苯，回流24小时。纯净的对映体目标产物的产率为53％。
                实施例VII
单保护的氯-硝基-邻苯二酚转化为式VIIa化合物
反应式：
Figure C9710103500321
与纯净对映体的缩水甘油基化合物(Z为对硝基苯磺酰基；R3和R4共同构成一共价键；R5’为苯甲酰基)反应。(a)(S)-7-氯-2，3-二氢-5-硝基-苯并二氧杂环己烯-2-甲醇苯甲酸酯的制备
将2.0g 5-氯-3-硝基-单苯甲酰基邻苯二酚(6.3mmol)、0.9g K2CO3(6.3mmol)和0.2g TBAHS(0.63mmol)悬浮在75ml甲苯中，进行回流的同时除水(Dean Stark装置)。除去25ml甲苯后，将橙色混合物降温至60℃并加入1.7g(S)-对硝基苯磺酸缩水甘油酯。回流反应23小时后，用饱和盐水(10ml)和水(10ml)稀释反应混合液，并用50ml乙酸乙酯萃取。有机相用10ml饱和盐水洗两次，再用酸化的水(15ml H2O+2.5ml 2N HCl)洗两次。将有机相蒸馏除去溶剂，得到2.52g橙棕色浆体。该浆体在4.0×30cm的硅胶柱上用石油醚/乙醚(1/1)为洗脱剂进行纯化。得到黄色固体产物(S)-7-氯-2，3-二氢-5-硝基苯并二氧杂环己烯-2-甲醇苯甲酸酯：0.75g(68％)；m.p.＝83-88℃；ee＝96％；[α]D 25＝+110.3(EtOAc，c＝10g/l，d＝20cm)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：8.02(dd)，7.60(t)，7.52(d)，7.46(t)，7.1 7(d)，4.62(m)，4.27(dd)。
                  实施例VIII氨基被保护的氯-硝基-氨基苯酚转化为式X化合物反应式：
Figure C9710103500331
将N-乙酰基-2-羟基-3-硝基-5-氯苯胺(34.6mmol)、K2CO3(40.6mmol)、80ml NMP和80ml甲苯的悬浮液回流1小时，并同时除去水(Dean Stark装置)。蒸馏除去甲苯并将反应混合物降温至110℃。加入(S)-甲苯磺酸缩水甘油酯(40.8mmol)。在120℃下将反应混合物搅拌反应4.5小时，然后冷却并用水和乙酸乙酯稀释，用稀盐酸将pH值调至4-6。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗三次并用MgSO4干燥。过滤后减压蒸除溶剂，得到10.8g暗棕色油状物。用SiO2填充料进行色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1∶3)，得到3-乙酰氧基甲基-6-氯-8-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪，产率42％，ee＝86％，[α]D 20＝-11.6(c＝0.86，96％乙醇)，m.p.76-84℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.12(s，3H)，3.79(m，1H)，4.07-4.35(峰簇，4H)，4.58(宽单峰，1H，NH)，6.78(d，1H，J＝2Hz)，7.21(d，1H，J＝2Hz)。
                   实施例IX取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯的衍生化(a)与甘油缩丙酮的衍生物反应反应式：
6-氯-4-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯与手性甘油缩丙酮、即手性4-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷进行衍生化反应。该反应在合适的有机溶剂例如DMF、NMP或甲苯中，在碱例如K2CO3、Li2CO3、NaH等的存在下进行。如选用甲苯作溶剂，优选还要添加相转移剂，例如TBAB或TBAHS。
在氮气保护和室温下，将4.6g(3当量)粉末状K2CO3悬浮在20ml DMF中。在该悬浮体系中加入1.46ml S-甘油缩丙酮(1当量)，再加入在20ml DMF中溶有2.2g 6-氯-4-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯的溶液。将混合物在90℃加热70小时。冷却至室温后加入50ml甲苯和50ml饱和NaCl溶液，将混合物搅拌5分钟。用约15ml 2N HCl溶液将pH值调至5-6。体系分相。将水相用25ml甲苯萃取两次。合并的有机相用25ml饱和NaCl溶液洗三次。将有机相蒸发浓缩，得到3.27g(92％)(S)-(4-氯-2-羟基-6-硝基)-苯氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.48(s，3H)，1.54(s，3H)，3.91(t，1H，J～8Hz)，4.08(dd，1H，J～6Hz，J～11)，4.18(t，1H，J～8Hz)，4.37(dd，1H，J＝11Hz，J＝3Hz)，4.52(m，1H)，7.18(d，1H，J＝2Hz)，7.36(d，1H，J＝2Hz)，8.74(s，1H)。
在NMP作溶剂时，反应5小时后得到相同的产物，产率为79％。
用(R)-甘油缩丙酮为起始原料，按照相应的方法可得到相应的(R)-甘油缩丙酮醚。
以6-氯-4-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯和手性4-羟甲基-2，2-二异丙基-1，3-二氧杂环戊烷为起始原料，按相应的方法可得到对映体纯的4-氯-2-羟基-6-硝基-苯氧基甲基-2，2-二异丙基-1，3-二氧杂环戊烷化合物。
(b)与缩水甘油反应反应式：
Figure C9710103500351
将在10ml DMF中溶有6-氯-4-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(2.48mmol)的溶液用冰浴冷却。加入60％NaH(5.5mmol)在矿物油中的分散体，然后立刻加入在5ml DMF中溶有(S)-缩水甘油(3.13mmol，ee＝84％)的溶液。在0℃冰浴下搅拌反应1.5小时后加入冰、盐水和2N HCl直到pH小于5。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗三次，用MgSO4干燥并过滤。用Al2O3过滤后减压蒸发除去溶剂，得到0.4g暗棕色油状物。经过SiO2柱色谱分离后，得到(S)-7-氯-2，3-二氢-5-硝基苯并二氧杂环己烯-2-甲醇，产率35％，ee＝74％。
                实施例X
去保护和关环；生成取代的苯并二氧杂环己烯-2-甲醇和相关化合物反应式：
(a)实施例VI中(a)所得到的产物在无机酸作用下被去保护，同时环氧环被打开。在丙醇/水(1/1)混合溶剂中，在30当量HCl作用下，氯-硝基-单苄氧基苯基(R)-缩水甘油醚经48小时回流可容易地转化为相应的邻苯二酚单氯代醇，产率为87％，ee＝98％；回流3小时去保护程度可达83％。相应的(S)-对映体在回流9小时后的产率为83％(ee＝86％)。乙酸也可被用作溶剂。然后，在35℃下经过1小时，去保护和环氧开环反应都已顺利地进行。
上述氯代醇在碱性条件下进行关环。以定量的产率得到所需手性7-氯-2，  3-二氢-5-硝基-苯并二氧杂环己烯-2-甲醇。在约2当量NaOH或KOH的作用下，关环反应在室温下，在乙醇/水(1/1)溶剂中可容易地进行。反应时间为约18小时。
(b)实施例VI(b)中得到的甘油缩丙酮醚的去保护和关环
去保护反应在适当的溶剂或混合溶剂如乙酸中，在HBr或HCl的作用下，优选在稍高的温度在进行。单苄基化氯-硝基邻苯二酚的(R)-甘油缩丙酮醚用45％HBr(8当量)、在乙酸溶剂中和35℃下进行去苄基化，同时甘油缩丙酮部分上的异丙基发生断裂，得到相应的溴代醇乙酸酯；反应0.25小时后的产率为88％。相应的(S)-甘油缩丙酮醚在1.5小时反应时间后被去保护(产率78％)。
由此得到的化合物随后的关环反应在碱性条件下进行。目标产物(R)-7-氯-2，3-二氢-5-硝基-苯并二氧杂环己烯-2-甲醇是通过在含有2N NaOH(16当量)的乙醇中，在室温下进行1小时的关环反应而得到的；ee＝96％，包括去保护在内的产率为60％。
在23℃下，在含有7当量2N NaOH的乙醇中反应2小时，得到的相应的(S)-立体异构体的产率为90％(ee＝92％)。
实施例IX所得到的甘油缩丙酮醚随之进行甘油缩丙酮裂解反应，优选在乙酸溶剂中用HCl或HBr作用，生成相应的卤代-乙酸酯，并进行上述的关环反应。总的产率可达80％；立体选择度：ee＝89％。
实施例IX中的二烷基甘油缩丙酮醚在同样的方式下进行关环，得到目标产物7-氯-2，3-二氢-5-硝基-苯并二氧杂环己烯-2-甲醇对映体，总产率约55％，ee＝98％。(c)将实施例VI(c)中得到的TCA-MIP醚按上述条件进行同样的去保护-关环反应：依次用45％HBr/AcOH和2N NaOH。得到手性的取代苯并二氧杂环己烯-甲醇，总产率90％，ee＞85％。

Claims (12)

1.一种立体选择性制备杂二环醇对映体的方法，其特征在于，下面通式所示的纯净的对映体
其中，X为O、S、NH或N-(C1-C4)烷基；
Y1和Y2各自独立的为H或选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、甲酰基、硝基和氰基的取代基；
C*原子具有R或S构型；是以下面通式所示的化合物为原料
其中，X、Y1和Y2与前面的含义相同；
R1为H或适当的保护基团；
R2为H；
或其中R1和R2共同构成可被(C1-C3)烷基单或双取代的亚甲基桥；
通过下列连续的反应步骤而制得：
(i)与下面通式所示的化合物进行反应
其中，Z为羟基或适当的离去基团；
R3为羟基保护基团；
R4为卤素原子；
或其中R3和R4共同构成一共价键或式-C(R11)2-O-所示的二价基团，其中R11为直链或支链(C1-C4)烷基；
C*原子具有R或S构型；
得到下面通式所示的化合物
Figure C9710103500032
其中，X、Y1、Y2、R3和R4与前面的含义相同；和
R2为H或保护基团；
(ii)将得到的化合物进行去保护/关环反应；
(iii)任意性地，将关环产物进行羟基去保护反应。
2.权利要求1中所要求的方法，其特征在于，其中X为O的权利要求1中所定义的通式I所示的纯净的对映体，是以下面通式所示的邻苯二酚为原料
其中，Y1和Y2与权利要求1中的含义相同；和
R5为适当的羟基保护基团；与下面通式所示的化合物反应
Figure C9710103500041
其中，R3和R4与前面的含义相同；和
Z’为卤素或磺酸根类离去基团，优选选自甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基；
反应后将所得到的由下面通式所示的中间体进行权利要求1中所述的反应(ii)和(iii)。
3.权利要求1所要求的方法，其特征在于，其中X为O的权利要求1所定义的通式I所示的纯净的对映体，是以下面通式所示的邻苯二酚衍生物为原料
其中，Y1与Y2与权利要求1中的含义相同；和
R5’为羟基保护基团，选自(C1-C8)烷基羰基和芳基羰基，其中芳基可带有一个或多个选自(C1-C4)烷氧基和卤素的取代基；与下面通式所示的化合物进行反应
Figure C9710103500051
其中，R3和R4与前面的含义相同；和
Z’为卤素或磺酸根类离去基团，优选选自甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基；反应后，将所得的由下面通式所示的中间体
Figure C9710103500052
进行关环产物的羟基的去保护反应。
4.权利要求1中所要求的方法，其特征在于，其中X为NH或N-(C1-C4)烷基的权利要求1所定义的通式I所示的纯净的对映体，是以下面通式所示的化合物为原料
其中，Y1和Y2的含义与权利要求1中相同；和
R5”为适宜的氨基保护基团；
R6为H或(C1-C4)烷基；与下面通式所示的化合物进行反应
Figure C9710103500054
其中，R3和R4与前面的含义相同；
Z’为卤素或磺酸根类离去基团，优选选自甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基；
反应后将所得的下面通式所示的中间体
Figure C9710103500061
进行关环产物的羟基的去保护反应。
5.权利要求1中所要求的方法，其特征在于，其中X为O的权利要求1所定义的通式I所示的纯净的对映体，是以下面通式所示的苯并间二氧杂环戊烯类化合物为原料
其中，Y1和Y2与权利要求1中的含义相同；和
R7和R8各自独立地为H或甲基；与作为手性构件的下式所示的化合物进行反应
Figure C9710103500063
或
Figure C9710103500064
其中，R11为一直链或支链(C1-C4)烷基；C*原子具有R或S构型；反应后将所得的下面通式所示的中间体或 进行权利要求1中的第(ii)步反应。
6.权利要求1、2、4和5中所要求的方法，其特征在于，第(ii)步关环反应是在相转移催化剂的辅助下、在非极性有机溶剂中进行的。
7.在权利要求1的方法中用作中间体的对映体纯的下式所示化合物
其中，Y1、Y2、X、R3和R4的含义与权利要求1中的相同；和
R1与权利要求1中的含义相同；
C*原子具有R或S构型。
8.权利要求7中所定义的通式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，使下面通式所示的化合物
其中各符号与权利要求1中的含义相同；与下面通式所示的化合物进行反应
Figure C9710103500082
其中各符号与权利要求1中的含义相同。
9.权利要求3中所定义的通式VIIa所示化合物的制备方法，其特征在于，使下面通式所示的化合物
其中各符号与权利要求3中的含义相同；与下面通式所示的化合物进行反应
Figure C9710103500084
其中各符号与权利要求2中的含义相同。
10.一种制备权利要求2的方法中用到的下式所示邻苯二酚衍生物的方法
其中，Y1和Y2与权利要求1中的含义相同；和
R9为可带有取代基的苯甲酰基、(C1-C4)烷基羰基或三(C1-C4)烷基甲硅烷基；该方法包括，使下面通式所示的取代的邻苯二酚
Figure C9710103500092
其中，Y1和Y2与前面的含义相同；和
p和q为0或1；与下面通式所示的化合物
(R9’)2O或R9’Hal或(R14)3SiHal
其中，R9’为可带有取代基的苯甲酰基或(C1-C6)烷基羰基；
R14为(C1-C4)烷基；和
Hal为卤素；在催化量的有机碱、优选三级胺或有机碱混合物存在下进行反应，其特征在于，该反应在非极性有机溶剂中或不用溶剂下进行，反应后所得的由下面通式所示的化合物可继续进行芳香取代反应以在芳香核上引入Y1和Y2取代基，并-如果需要地话-进行硝化反应。
11.在权利要求5的方法中用作中间体的下式所示化合物
Figure C9710103500101
其中，Y1和Y2与权利要求1中的含义相同；和
R7和R8各自独立地为H或甲基。
12.一种制备权利要求11中所定义的通式XI所示化合物的方法，其特征在于，将权利要求10中所定义的通式XV所示的邻苯二酚化合物为原料通过下列反应步骤而制得：
(i)选择性地保护游离羟基中的一个；
(ii)非强制性地引入一个或两个Y1和Y2取代基；
(iii)在未取代羟基的邻位上选择性地硝化；
(iv)被保护羟基的去保护；
(v)与下面通式所示的化合物进行反应生成苯并间二氧杂环戊烯
Figure C9710103500102
其中，R7和R8与权利要求11中的含义相同；
R9和R10各自独立地为Cl、Br或(C1-C4)烷氧基或共同构成一氧原子。
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