CZ20697A3 - Process of stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer - Google Patents
Process of stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20697A3 CZ20697A3 CZ97206A CZ20697A CZ20697A3 CZ 20697 A3 CZ20697 A3 CZ 20697A3 CZ 97206 A CZ97206 A CZ 97206A CZ 20697 A CZ20697 A CZ 20697A CZ 20697 A3 CZ20697 A3 CZ 20697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compound
- group
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- -1 heterobicyclic alcohol enantiomer Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 7
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n,n-bis(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)CC(C)C IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VNGNOTBNYUGPNT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-nitro-1,3-benzodioxole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCO2 VNGNOTBNYUGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OYROQHDNOMFATQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-chloro-3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(O)C(O)=CC(Cl)=C1CC1=CC=CC=C1 OYROQHDNOMFATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUMZFEGWCGNXHR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O YUMZFEGWCGNXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N [(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MGLATQBXHTZVGI-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1OC(CO)CO2 MGLATQBXHTZVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFGFMTKPFLLGCC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-1,6-dihydroxy-2-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethanone Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(C(O)C=C(C=1)Cl)(O)C(C)=O OFGFMTKPFLLGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- RQCZFRALDWUGFF-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-[(4-chloro-2-nitro-3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C([C@H]1CO1)OC1=C(C(=C(C=C1)Cl)OCC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-] RQCZFRALDWUGFF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-PHDIDXHHSA-N (2s)-2-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxymethyl]oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OC[C@@H]1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- YCZXDGPMENOKSA-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-hydroxypropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CCl)C=C1 YCZXDGPMENOKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVXVXXEQAIQRM-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-3,4-dihydroxy-2-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(O)C(O)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SYVXVXXEQAIQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQECDYFTZHWZFB-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-8-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)methyl acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1NC(COC(=O)C)CO2 OQECDYFTZHWZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QNRYTNHAAHDNAG-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2OC(CO)=COC2=C1 QNRYTNHAAHDNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSCLKRDPCPYTGC-UHFFFAOYSA-N 156016-33-0 Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O RSCLKRDPCPYTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)COC2=C1 GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004098 2,6-dichlorobenzoyl group Chemical group O=C([*])C1=C(Cl)C([H])=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- VTCZKKNWUCRAMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O VTCZKKNWUCRAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxypropan-2-yloxy)propane Chemical compound COC(C)(C)OC(C)(C)OC DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZHUNHHRDTULA-UHFFFAOYSA-N 3-benzylbenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1O PIZHUNHHRDTULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKPZIPXIPGPDE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-6-phenylmethoxyphenol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1OCC1=CC=CC=C1 CMKPZIPXIPGPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUWBNOJDEUCGSM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2,2-di(propan-2-yl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-3-nitrophenol Chemical compound O1C(C(C)C)(C(C)C)OCC1COC1=C(O)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O QUWBNOJDEUCGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007027 Dakin phenol oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLATQBXHTZVGI-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-7-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[C@H](CO)CO2 MGLATQBXHTZVGI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CXYDYDCHYJXOEY-MRVPVSSYSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC1 CXYDYDCHYJXOEY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MGLATQBXHTZVGI-LURJTMIESA-N [(2s)-7-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[C@@H](CO)CO2 MGLATQBXHTZVGI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005205 dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;toluene Chemical compound CN(C)C=O.CC1=CC=CC=C1 PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
hetercbicykiického alkoholu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu stereoselektivní přípravy enantiomeru heterobicyklického alkoholu užitím chirálních stavebních jednotek. Vynález se dále týká způsobu přípravy výchozí sloučeniny pro reakci s chirálními stavebními j ednotkamí.
Dosavadní stav techniky
Různé biologicky aktivní látky, kterých může být užito například ve farmaceutických kompozicích pro humánní nebo veterinární použití, obsahují ve své molekulární struktuře chirální centra, a proto mohou vykazovat optickou izomerii. Je všeobecně známé, že často pouze jeden z enantiomeru poskytuje žádanou optimální biologickou aktivitu. Přítomnost jiných optických antipodů v kompozici nebo činidle může způsobovat nebo posilovat určité vedlejší účinky nebo zatěžovat příjemce, to znamená lidské nebo zvířecí tělo. Obecně se stále více a více považuje za žádoucí podávat biologicky aktivní látky ve formě v podstatě čistých enantiomerů, které specificky vykazují žádanou biologickou aktivitu. Proto příprava v podstatě čistého enantiomeru sloučeniny představuje často důležitý krok při výrobě farmakologický aktivních látek. Ve většině těchto případů jsou enantiomery získány rozdělením racemátů na své enantiomery.
Jsou známy některé metody vhodné pro rozdělení racemátu na své enantiomery. První z nich, která představuje rozdělení založené na odlišných fyzikálních vlastnostech, například krystalové struktuře, je použitelná jen někdy.
Druhá a dosud obecně nejvíce užívaná metoda zahrnuje reakci s komerčně dostupným opticky aktivním reagentem za vzniku diastereomerů, které se liší fyzikálními vlastnostmi. Tak mohou být diastereomery získané tímto způsobem odděleny, například rekrystalizací, po čemž mohou být tyto enanzimery regenerovány dalším chemickým zpracováním. Je evidentní, že tato metoda rozdělení racemátu je jak pracná, tak nákladná, a to díky užití a regeneraci drahých opticky aktivních činidel.
Nově, při úspornější třetí metodě oddělení, jsou využívány enzymy k chemické selektivní modifikaci jednoho enantiomeru racemátu, následované separací modifikcvaného enantiomeru od nemodifikovaného. Například Bianchi a kol. (J. Org. Chem, 1988, 53, 5531 až 5534) popsal užití anhydridů karboxylových kyselin jako acylačních činidel v lipasou katalyzované selektivní esterifikaci racemických alkoholů. Vylepšení této metody je popsáno v evropské patentové přihlášce 0 605 033.
Jinou metodou přípravy enantiomeru je užití chirálních stavebních jednotek. Ve srovnání s třemi dříve uvedenými metodami má tato metoda velkou výhodu v tom, že reakce může být prováděna tak, že je tvořen pouze nebo převážně žádaný enantiomer. To zabraňuje vzniku podstatných množství (až 50 %) nežádoucích enantiomeru, sloučenin, které je třeba obecně považovat za chemické znečištění nebo, v případě, že je možná racemizace, je třeba je znovu zpracovávat v jednom nebo více pracovních krocích.
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout ekonomicky dostupný způsob sterecseíektivní přípravy enantiomeru heterocyklického alkoholu vhodného jako meziprodukt při syntéze farmakologicky aktivních sloučenin, jako je flesinoxan.
Podstata vynálezu
Cíle vynálezu může být dosaženo způsobem užívajícím chirální stavební jednotky pro zavedení chirálního centra, kterýžto způsob je podle tohoto vynálezu charakterizován tím, že v podstatě čistý enantiomer obecného vzorce
(I) kde X je atom kyslíku, síry, NH nebo N-alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Υ: a Y2 jsou každý nezávisle vodík nebo substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří halogen, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, formyl, nitro nebo kyanoskupina; a *C atom je buď v konfiguraci R nebo S;
se připraví ze sloučeniny obecného vzorce
(II) kde :
X, Yi a Y2 mají stejný význam, jak je uvedeno výše;
Ri je vodík nebo vhodná chránící skupina;
R2 je vodík;
nebo Ri a R2 spolu tvoří methylenový můstek případně mono- nebo disubstituovaný alkylem obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy;
následujícími postupnými reakčními kroky:
(i) reakcí se sloučeninou obecného vzorce
(III) kde
Z je hydroxyskupina nebo vhodná odstupující skupina;
R3 je chránící skupina hydroxyskupiny;
R4 je atom halogenu;
nebo kde R3 a R4 společně tvoří valenční vazbu nebo biradikál vzorce -C(Rn)2-0-, kde Rn je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; a *C atom je buď v konfiguraci R nebo S;
při které vzniká sloučenina obecného vzorce
NO2 or3 (IV) kde:
X, Y:, Y2 Rj a Ri mají výše uvedený význam; a
R; je vodík nebo chránící skupina;
(ii) podrobením vzniklé sloučeniny reakci odstraňující chránící skupinu / uzavírající kruh (iii) případně odstraněním chránící skupiny hydroxylové skupiny produktu s uzavřeným kruhem.
Ochrana hydroxylové skupiny vhodnou chránící skupinou je dobře známá, jak je například popsáno v publikaci Green a Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis , (J. Wiley í Sons, lne., N.Y., 2. vydání 1991). Příklady vhodných chránících skupin jsou případně substituovaný benzyl, acetyl, butanoví, případně substituovaný benzoyl (například 2,6dichlorobenzoyl), methoxyisopropyi (MI?), terč.butyldimethylsiiyl a tetrahydropyranyi. Výhodný je pro ochranu skupiny Ri. případně substituovaný benzyl a benzoyl. Výhodnou skupinu chránící R3 představuje MI?.
Reakční krok (i) mezi sloučeninami II a III může být prováděn v homogenním rozpouštědlovém systému, v polárních rozpouštědlech jako jscu N-methylpyrroiidon (NMP), DMSO a DMF nebo v heterogenních nepolárních systémech rozpoustědlo/voda pomocí přenosové katalýzy a za vlivu báze. Výhodným nepolárním rozpouštědlem je toluen. Přenosovými katalyzátory, kterých může být užito, jsou tetrabutylamoniové soli, výhodně tetrabutylamoniumhydrogensulfát. Příklady bází, kterých může být užito, jsou uhličitan draselný K3CO3, hydroxid sodný NaOH a hydrid sodný NaH.
Pokud je R? vodík, skupina Z ve sloučenině III musí být vhodná odstupující skupina. Příklady vhodných odstupujících skupin jsou halo nebe sulfonátové odstupující skupiny, jako je halogen, mesyloxyskupina, tosyioxyskupina a nosyloxyskupina. Výhodnou odstupující skupinou je β
nosyloxyskupina. Pokud RL a R2 společně tvoří methylenový můstek, Z může být hydroxyskupina.
Když se vytvoří sloučenina IV, je za účelem vytvoření produktu s uzavřeným kruhem nutná reakce oddělující chránící skupiny / uzavírající kruh. Je nezbytné odstranění všech chránících skupin. Odstranění chránících skupin z chráněných skupin (deprotekce) může být dosaženo metodami známými ze stavu techniky. Chránící skupiny mohou být odstraněny současně nebo postupně, v závislosti na povaze chránících skupin. V případě esterových chránících skupin mohou být aplikovány zásadité podmínky vedoucí jak k odstranění chránících skupin, tak k následnému uzavření kruhu do bicyklické části. V případě ochrany MIP nebo v případě, že R3 a R4 dohromady tvoří biradikál vzorce -CfRnh-, kde Rr má výše uvedený význam, může být chránící skupina odstraněna v kyselém prostředí, jako například 45 % HBr v kyselině octové. Reakce uzavírající kruh jsou prováděny aplikací zásaditých podmínek.
Ve výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu je v podstatě čistý enantiomer výše uvedného obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku, připraven výše uvedeným způsobem, který je charakterizován tím, že v podstatě čistý enantiomer výše uvedeného obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku, je připraven reakcí derivátu katecholu obecného vzorce
(V) kde:
Y: a Y2 mají výše uvedený význam; a
R5 je vhodná chránící skupina hydroxylové skupiny;
se sloučeninou obecného vzorce
(VI) kde
R3 a R4 mají výše uvedený význam; a
Z' je halo nebo sulfonátová odstupující skupina, výhodně vybraná z tosyloxyskupinv, nosyioxyskupiny a mesyloxyskupiny;
načež se reakcí získaný meziprodukt mající obecný vzorec
R4 (VID podrobí výše uvedeným následným reakčním krokům ii) a iii).
Vhodné chirální stavební jednotky obecného vzorce VI pro provádění výše uvedené reakce mohou být znázorněny následujícími vzorci:
O kde:
C* má buď konfiguraci R nebo S;
Z' má výše uvedený význam, a je výhodně nosyioxyskupina nebo tosyloxvkupina;
R- je alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně methyl nebo isopropyl; a
Ru je vhodná skupina chránící hydroxyi, výhodně methoxyisopropylová (MI?) skupina.
Výhodnými podmínkami pro reakci sloučeniny vzorce V s výše uvedenými chirálními stavebními jednotkami jsou: organické rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, jako jsou toluen, methylisobutylketon (MIBK) nebo směs toluen - DMF; reakční teplota mezi teplotou okolí a refluxu, výhodně refluxu; přítomnost báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný nebo hydrid sodný (alespoň ekvimoiární); a, pokud je to požadováno, přítomnost fázového přenosového činidla. Vhodnými fázovými přenosovými činidly jsou kvarterní amoniové soli, jako je tetrabutylamoniumhydrogensulfát a tetrabutylamoniumbromid.
Vhodné chránící skupiny jsou definovány výše. Pokud jde o Ri, výhodně se používá pro chránící skupinu R= případně substituovaný benzyl a benzoyl. Nej výhodnější je případně substituovaný benzyl. V tom případě se odstranění R5, současně s rozštěpením epoxidu nebo solketalu, výhodně provádí v přítomnosti minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je kyselina octová nebo kyselina octová / NMP, při teplotě mezi teplotou okolí a refluxu. Následné reakce uzavírající kruh mohou být prováděny ve stejném rozpouštědle, výhodně v přítomnosti vhodné báze, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný a tak dále.
V jiném, stejně výhodném provedeni tohoto vynálezu, se připraví v podstatě čistý enantiomer výše uvedeného obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku, reakcí derivátu katecholu obecného vzorce
(Va) kde:
Y: a Y2 mají výše uvedený význam; a
R3' je chránící skupina hydroxylové skupiny vybraná ze skupiny sestávající z alkylkarbonylu obsahujícího 1 až 8 uhlíkových atomů a arylkarbonylu, kde arylová skupina je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogen;
se sloučeninou obecného vzorce
(VI) kde
R3 a R4 mají výše uvedený význam; a
Z' je halo nebo sulfonátová odstupující skupina, výhodně vybraná z tosyloxyskupiny, nosyloxyskupiny a mesyloxyskupiny;
načež se reakcí získaný meziprodukt, který má obecný vzorec
(Vila) podrobí odstranění skupiny chránící hydroxylovou skupinu produktu s uzavřeným kruhem.
Výhodné chirální stavební jednotky obecného vzorce VI a výhodné reakční podmínky jsou stejné, jako pro reakci sloučenin výše uvedeného obecného vzorce V.
Výhodnými skupinami R5' chránícími hydroxyskupiny v této reakci jsou arylkarbonylové skupiny. Odstranění chránících skupin R5'se provádí způsobem známým ze stavu techniky.
V jiném výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu se v podstatě čistý enantiomer výše uvedeného obecného vzorce I, kde X je NH nebo N-alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, připraví výše uvedeným způsobem, který je charakterizován tím, že v podstatě čistý výše uvedený enantiomer obecného vzorce I, kde X je NH nebo N-alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce
(VIII)
Yi a Y? mají výše uvedený význam; a
R5'je vhodná skupina chránící aminoskupinu;
R6 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
se sloučeninou obecného vzorce
(VI) kde:
R3 a R4 mají výše uvedený význam; a
Z' je halo nebo sulfonátová odstupující skupina, výhodně vybraná z tosyloxyskupiny, nosyloxykupiny a mesyloxyskupiny;
načež se reakcí vzniklý meziprodukt mající obecný vzorec
(X) podrobí reakci odstraňující chránící skupinu z hydroxylové skupiny produktu s uzavřeným kruhem.
Příklady vhodných chránících skupin aminoskupiny jsou acylové skupiny, jako jsou arylkarbonylové, alkylkarbonylové (například acetylová) a alkvlsulfonylové skupiny. Výhodné jsou alkylkarbonylové skupiny.
Reakce se může provádět, jak je popsáno výše, pro sloučeninu vzorce I, kde X je atom kyslíku.
V jiném, stejně výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu se může v podstatě čistý enantiomer výše uvedeného vzorce I, kde X je atom kyslíku, připravit reakcí benzodioxolové sloučeniny obecného vzorce
(XI) kde:
Y: a Y2 mají výše uvedený význam; a
R-τ a Rá jsou každý nezávisle vodík nebo methyl;
se sloučeninou vzorce nebo
O (Xlla)
jako chirální stavební jednotkou, kde:
Rn je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Tato rakce se výhodně provádí v polárním organickém rozpouštědle, jako je DMF, DMSO, NMP nebo toluen, v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo uhličitan draselný, při reakční teplotě mezi 0 °C a refluxu.
V případě užití sloučeniny vzorce Xllb se následné štěpení solketalového kruhu a reakce uzavírající kruh za vzniku sloučeniny I (X je kyslík) provádí výše popsaným konkrétně zpracováním minerální kyselinou, například kyselinou octovou, následovaným zpracováním vodnou bází, například vodným roztokem hydroxidu sodného.
Vynález se také týká sloučenin, které mohou být užity jako nové meziprodukty při výše uvedeném způsobů, takové sloučeniny mají obecný vzorec
X-R
NO2 or3 (IV)
Tyto nové sloučeniny se mohou připravit výše uvedeným způsobem, konkrétné metodou přípravy výše uvedené sloučeniny, charakterizovanou tím, že sloučenina obecného vzorce
NO2 (II) kde symboly mají výše uvedené významy; reaguje se sloučeninou obecného vzorce kde použité symboly mají také výše uvedený význam.
(III)
Navíc se vynález také týká sloučenin, které mohou být užity jako nové meziprodukty při výše uvedeném způsobu, takové sloučeniny mají obecný vzorec
kde symboly mají výše uvedený význam. Tyto nové sloučeniny mohou být připraveny výše uvedeným způsobem, konkrétně metodou přípravy výše uvedené sloučeniny, charakterizovanou tím, že sloučenina obecného vzorce
(Va) kde symboly mají výše uvedený význam;
reaguje se sloučeninou obecného vzorce
(VI) kde symboly mají výše uvedený význam.
Pro výše uvedenou reakci V + VI -> VII je třeba jako výchozí látky užít monohydroxychráněný derivát katecholu vzorce V. Vhodnými chránícími skupinami jsou alkylkarbonylové skupiny (například acetyl), (případně substituované) benzylové skupiny a trialkyisilylové skupiny.
Příprava monoacetátu hydrochinou a katecholu byla zkoumána, jak vyplývá z dřívějších publikací, s různými výsledky. Oltcott (J. Am. Chem. Soc. 59, 1937, 392 - 393) zjistil, že monoacetylace těchto dvou dihydroxybenzenů může být provedena opatrnou reakcí s acetylačním činidlem, například acetanhydridem, ve vodně alkalickém roztoku. Požadovaný mcnoacetát byl získán s výtěžnosti pouze 20 až 30 %, přičemž převážně získaným produktem byl diacetát. Johnston (Chem. Ind. 1982, 1000) byl úspěšný při vylepšení tvorby monoacetátu hydrochinonu z hydrochincnu a acetanhydridu za užití triethylaminu jako báze a 4dimethylaminopyridinu (DMAP) jako katalyzátoru v polárním organickém rozpouštědle, konkrétně roztoku ethylacetátu. Za těchto reakčních podmínek dosáhl Johnston výtěžnosti monoacetátu hydrochinonu 58 až 65 %.
Je zřejmé, že výše uvedené výsledky také nejsou z ekonomického hlediska výhodné pro výrobu monochráněnýcn dihydroxybenzenů.
Jako další aspekt tohoto vynálezu bylo dále zjištěno, že monochráněné deriváty katecholu obecného vzorce
NCh (XIV)
Y: a Y? mají výše uvedený význam, a
R9 je případně substituovaná benzoylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu;
mohou být lehce připraveny při vysoké výtěžnosti reakcí substituovaného katecholu obecného vzorce .O-H (Yl)p raď
O-H (XV) kde:
YL a Y2 mají výše uvedený význam, a p a q jsou 0 nebo 1;
se sloučeninou obecného vzorce (RO2O nebo R9'Hal nebo (RuHSiHal kde:
R9' je případně substituovaná benzoylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu;
Ru je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; a Hal je halogen;
v přítomnosti organické báze, výhodně terč.aminu nebo směsi organických bází, v katalytickém množství;
která je charakterizována tím, že reakce se provádí v nepolárním organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, načež se získaná sloučenina, která má obecný vzorec
O-H (XVI a;
postupně podrobuje aromatickým substitučním reakcím za účelem zavedení substituentů Yi a Y2 do aromatického jádra (pokud je to nutné) a nitraci.
Pokud je požadována přítomnost acylové chránící skupiny, monoacylační reakce se provádí výhodně bez rozpouštědla, to jest v tavenině, za předpokladu, že reakční směs je za použitých reakčních podmínek tekutá. Reakční teplota se může pohybovat od teploty okolí do přibližně 150 °C v závislosti na charakteru reaktantů; obecně se užívá mírně zvýšené teploty.
Reakce se může také provádět v nepolárním organickém rozpouštědle, jako je uhlovodík, například toluen a xylen, nebo dialkvlether, například methylterc.butylether (MTBE).
Vhodnými monochráníci triethylamin uvedenou jako je organickými bázemi pro výše reakci katecholu jsou aminy, (TEA) , diethylamin, triisobutylamin (TIBA), pyridin, 2,6-lutidin, dimethylanilin (DMA), DMAP a směsi DMAP s TEA nebo TIBA. Pro výše uvedenou monoacylaci by měl být přítomen amin alespoň v katalytickém množství, vztaženo na výchozí katechol; výchozí acylační činidlo je výhodně přítomno v mírném přebytku. Monoacylace katecholu může být snadno ralizována s výtěžností přesahující 85 %, vztaženo na výchozí katechol.
Pro přípravu mono(trialkylsilyl)etheru katecholu může být užito různých trialkylsilylhalidů, jako je terč.butyídimethylsilylhalogenid.
Tato reakce může být snadno uskutečněna v nepolárním organickém rozpouštědle, jako je dialkylether, například methvlterc.butylether, v přítomnosti ekvivalentního množství organické báze, jak je uvedeno výše. Při zvýšené teplotě, například při refluxu, se může požadovaný monosilylether získaz s výtěžností přesahující 90 %.
Ochrana monobenzylací se užívá jedné skupiny může být také provedena
Pro tvorbu monobenzylově chráněného katecholu jako činidlo (případně substituovaný) benzyíhaiogenid, výhodně (případně substituovaný) benzylchlorid v přítomnosti báze. Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy. Výhodné rozpouštědlo je methoxyethanol. Alternativně se může použít dvoufázový systém uhlovodík/voda, výhodně toluen/voda, s pomocí přenosového katalyzátoru, například tetraalkylamoniové soli. Druhou možností je monoalkylace bez rozpouštědla v přítomnosti přenosového katalyzátoru. Vhodnými bázemi jsou hydroxidy a uhličitany, jako je hydroxid sodný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan draselný. Přídavek katalytického množství jodu může být užitečný pro zlepšení rychlosti reakce. Tímto způsobem může být monoalkylace katecholu realizována s výtěžností přes
Následné zavádění substituenů Y3 a Y2, pokud tyto substituenty nejsou přítomny již před zaváděním chránící skupiny katecholu, a následující nitrace, se provádí způsoby známými ze stavu techniky. Elektrofilní aromatická substituce pro zavádění YL a Y2 je dobře známá ze stavu techniky, například chlorace se může provádět vhodným chloračním činidlem, jako je sulfurylchlorid atd. Závěrečná nitrace se může také provádět dobře známými způsoby, například za užití koncentrované kyseliny dusičné. Pro obě aromatické substituce je vhodným rozpouštědlem kyselina octová. Jestliže je pro zavádění chránící skupiny do katecholu zvolena monoacylace v tavenině (bez rozpouštědla), následné zaváděni YL a Y2 (pokud je nutné) a skupiny N02 může být snadno provedeno v jednom reakčním kroku bez izolace meziproduktů.
Vynález se dále týká meziproduku, který se používá při výše uvedném způsobu, konkrétně meziproduktu obecného vzorce
Tento meziprodukt vzorce XI se může připravit z katecholu výše uvedeného vzorce XV následujícím sledem reakčních kroků:
(i) selektivním zavedením chránící skupiny na jednu ze tří hydroxylových skupin;
(ii) případným zavedením jednoho nebo obou substituentů Yi a Y2;
(iii) selektivní nitrací v pozici ortho vůči nesubstituované hydroxylové skupině;
(iv) odstraněním chránící skupiny z chráněné hydroxylové skupiny;
(v) tvorbou benzodioxolové části reakcí se sloučeninou obecného vzorce
R? Rio (XVII) kde :
R- a Rg mají výše uvedený význam;
R? a Rio jsou každý nezávisle alkoxyskupina obsahující 1 až 4 představují společně atom kyslíku.
chlor, brom nebo atomy uhlíku nebo
Reakční kroky (i), (ii), (iii) a (iv) byly popsány výše.
Reakční krok (v) se výhodně provádí po reakčním kroku (iv) reakcí vzniklého substituovaného katecnolu, který má obecný vzorec
(XVIII) kde Y: a Y2 mají výše uvedený význam, se sloučeninou tvořící benzodioxol výše uvedeného vzorce XVII, výhodně činidlem poskytujícím methylenovou skupinu, jako je CH2Br2 nebo CH2C12, za přítomnosti anorganické báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo uhličitan draselný, v organickém rozpouštědle. Vhodnými organickými rozpouštědly při této reakci jsou DMSO, DMF, NMP a toluen, v případě potřeby v přítomnosti přenosového činidla. Nej lepších výsledků je dosaženo v DMF nebo v toluenu jako rozpouštědle v přítomností fázového přenosového činidla. Reakce probíhá hladce při zvýšené teplotě, například při refluxu.
Vynález bude dále popsán do větších detailu v následujících neomezujících konkrétních příkladech provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Monoacylace katecholu
Reakční schéma
Směs 45 mmol katecholu a 53 mmol acylanhydridu se ochladí na 2 až 8 °C v lázni voda/led. Poté se přidá jako katalyzátor 1,5 mmol organické báze. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Po postupném přídavku 200 ml ethylacetátu a 150 ml vody se oddělí fáze. Organická vrstva se poté dvakrát promývá 50 ml 5% vodným roztokem hydřogenuhličitanu sodného NaHCO3 a poté dvakrát 50 ml vody. Spojená vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku za vzniku požadovaného monoacylovaného katecholu. Dosahuje se následujících výsledků:
s acetanhydridem (bez dalšího rozpouštědla):
katalyzátor triethylamin (TEA) diisopropylethylamin (DIEA) triisobutylamin (TIBA) pyridin
2,6-lutidin dimethyianilin (DMA)
4-dimethylaminopyridin (DMAP) DMAP/TEA (1/1)
DMAP/TI3A (1/2) imidazol výtěžnost* (%) * výtěžnost zjištěná analýzou pomocí plynové chromatografie
V případě, že je pro výše uvedenou reakci katalyzcvanou TEA užito jako rozpouštědla toluenu, je monoacetylkazechol získán s výtěžností 86 %.
Stejně se výše uvedené acylační reakce katalyzované TEA
| provádí za užití | různých acylanhydridů; | bez rozpouš | |
| vyjma monobenzcvl | .ace, která se | provádí | s toluenem |
| rozpouštědlem. Je | dosaženo následuj | ících výsledků: | |
| acylanhydrid | výtěžnost* (%) | ||
| acetanhydrid | 90 | ||
| anhydrid kyseliny | propionové | 90 | |
| anhydrid kyseliny | máslené | 90 | |
| anhydrid kyseliny | valerové | 93 | |
| anhydrid kyseliny | isomáselné | 87 | |
| anhydrid kyseliny | benzoové | 86 |
* výtěžnost zjištěná analýzou pomocí plynové chromatografie
Příklad 2
Alkylace katecholu
Reakční schéma:
OH
A1CH2CI
.0”CHi— Ar
OH
OH
A. Monoalkylace katecholu v organickém rozpouštědle
Ke směsi 45 mmol katecholu, 58,5 mmol hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 a 50 ml rozpouštědla se přidá 49,5 mmol alkylačniho činidla. Za stálého mícháni se směs zahřívá na 85 °C. Po době reakce 20 hodin se reakční směs podrobí ochlazení a postupně se přidá 200 mí toluenu a 150 ml vody. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se dvakrát promyje 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté dvakrát 50 ml vody. Spojená vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 ml toluenu. Spojené organické vrstvy se odpaří do sucha za. sníženého tlaku při přibližně 40 °C za vzniku požadovaného monoetheru katecholu.
Monobenzylace katecholu benzyicholridem je prováděna v různých rozpouštědlech za následujících výsledků: rozpouštědlo výtěžnost* (%) ethanol 78 isopropanol 72 methoxyethanol 31 ethylenglykol/isopropanol (1/4) 72 * výtěžnost zjištěná analýzou pomocí plynové chromatografie
Výše uvedená monoalkylace katecholu se prováděla v methoxyethanolu jako rozpouštědle, přičemž se vychází z různých substituovaných benzylchloridů:
| (substituovaný) benzylchlorid | výtěžn |
| nesubstituovaný | 77 |
| 4-chloro- | 75 |
| 4-methyl- | 74 |
| 3-chloro- | 72 |
| 3-methoxv- | 76 |
| 2,4-dic’nloro- | 75 |
| 2-chloro- | 75 |
| 2-fluoro- | 73 |
* výtěžnost zjištěná analýzou pomocí plynové chromatografie
Β. V přítomnosti přenosového katalyzátoru, v toluenu
Směs 45 mmcl katecholu, 4,1 mmol tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (TBAHS) a 25 mmol uhličitanu draselného K2CO3 ve 150 ml toluenu se podrobí pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin azeotropické destilaci vody (DeanStarkův přístroj). Poté se přidá 49,5 mmol alkylačního činidla, a směs je udržována pod zpětným chladičem za stálého míchání po dobu 20 hodin. Pc ochlazení směsi se přidá postupně 100 ml toluenu a 150 ml vody. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se dvakrát promyje 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté dvakrát vodou. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml toluenu. Sloučené organické vrstvy se odpaří do sucha za sníženého tlaku při přibližně 40 °C za vzniku žádaného monoetherkatecholu.
Užitím benzylchloridu jako alkylačního činidla se získá požadovaný monobenzylkatecholether při výtěžku 85 %.
C. Monoalkylace katecholu bez rozpouštědla, přítomnost fázového přenosového činidla
Směs 45 mmol katecholu, 58,5 mmol hydřogenuhličitanu draselného a 4,5 mmol TBAHS se míchá po dobu 15 minut při 115 °C. Do této směsi se přidá 49,5 mmol alkylačnícno činidla a reakční směs se míchá při 115 ’C dvě hodiny. Po ochlazení směsi se postupně přidá 150 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje dvakrát 50 mi 5% vodného hydřogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Spojené vodné vrstvy se extrahují dvakrát 50 ml toluenu. Spojené organické vrstvy se odpaří do sucha za sníženého tlaku při přibližně 40 °C za vzniku požadovaného monoalkyletheru katecholu.
Místo TBAHS může být užito jako fázového přenosového činidla tetrabutylamoniumbromidu a tetrabutyiamoniumchicridu.
Je dosaženo následujících výsledků:
(substituovaný) benzylchlorid výtěžnost* (%) nesubstituovaný 72
3- chloro- 71
4- chloro- 72
2,4-dichloro- 76
4-nitro- 70 * výtěžnost zjištěná analýzou pomocí plynové chromatografie
D. Alkylace katecholu ve vodě
Ke směsi 45 mmol katecholu, 58,5 mmol hydřogenuhličitanu sodného a 50 ml vody se přidá 49,5 mmol alkylačního činidla. Směs se vaří pod zpětným chladičem za stálého mícháni pc dobu
1,5 až 22 hodin. Po postupném přidání 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody se oddělí vrstvy. Organická vrstva se promyje dvakrát 50 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Spojené vodné vrstvy se extrahují dvakrát 50 ml toluenu. Spojené organické vrstvy se odpaří do sucha za sníženého tlaku při přibližně 40 °C za vzniku požadovaného katecholmonoalkyletheru.
Je dosaženo následujících výsledků:
| alkylační činidlo | doba refluxu (h) | výtěž |
| benzylchlorid | 1,5 | 67 |
| 3-chlorobenzylchlorid | 3,5 | 80 |
| 2-chlorobenzylchlorid | 6 | 82 |
| 2-fluoro-benzylchlorid | 5 | 69 |
| 2,4-dichlorobenzylchlorid | 6 | 30 |
| 3-methoxybenzylchlorid | 22 | 37 |
* výtěžnost zjištěná analýzou pomocí plynové chromatograřie
Příklad 3
Monosilylace katecholu
Reakční schéma:
(CH^CSiCCH&Cl
OH
OH
CH3
OH <^3 CS.3
O—Si— C-CHs ch3
Ke směsi 45 mmol katecholu a 54 mmol terč.butyldimethylsilylchloridu v 50 ml methylterc.butyletheru (MTBE) se přidá během 10 minut 45 mmol triethylaminu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem za stálého míchání po dobu 16 hodin a poté se ochladí. Po postupném přídavku 150 ml MTBE a 150 ml vody se oddělí vrstvy. Organická vrstva se promyje dvakrát 50 mi 5% vodného hýdrogenuhličitanu sodného a dvakrát 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují dvakrát 50 ml MTBE. Shromážděné organické vrstvy se odpaří do sucha za sníženého tlaku při přibližně 40 °C za vzniku 10, 6 g požadovaného mono(trialkylsilyl)etheru katecholu jako žlutého oleje o čistotě 87 % (výtěžnost 91 %).
1H-NMR (5, CDCI3) = 0,27 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) , 6,74 (t, IH,
J = 8 Hz), 6,82 (d, IH, J = 8 Hz),
6, 93 (d, IH, J = 8 Hz) .
6,86 (t, IH, J = 8 Hz:
Příklad 4
Příprava 5-chloro-3-nitrokatecholu
Reakční schéma:
a) Příprava 3-nitro-5-chloro-mono-acetylkatecholu
110 g katecholu (1 mol) se rozpustí ve 110 ml kyseliny octové. Přidá se 4,4 ml (0,03 mol) triethylaminu a 110 ml (1,19 mol) acetanhydridu a směs se zahřívá na 80 °C po dobu 60 minut. Po ochlazení na 15 °C se přidá 330 ml kyseliny octové a během 25 minut se nadávkuje 82,5 ml (1,04 mol) surfurylchloridu, teplota se udržuje pod 15 °C a následuje míchání při 15 °C po dobu 40 minut.
Připraví se roztok 115,5 ml (1,8 mol) 70% kyseliny dusičné ve 165 ml kyseliny octové při udržování teploty pod 20 °C. K této směsi se během 60 minut při 15 až 20 ’C dávkuje výše získaná chlorační směs, následuje další míchání po dobu minut při 15 až 20 °C. Přidá se 275 ml toluenu a 550 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 140 ml toluenu (3x) a spojené organické vrstvy se promyjí 140 ml vody (4x). Toluen se odstraní vakuovou destilací, přidá se 200 ml ethanolu a ten se odstraní vakuovou destilací. Po přídavku 275 ml ethanolu, zahřátí směsi dokud nejsou všechny látky rozpuštěny, ochlazení na 0 až 5 °C za stálého míchání a míchání další hodinu se vytvořené krystaly odfiltrují, promyjí studeným ethanolem a suší. Získá se 106,5 g (46 %) 3nitro-5-chloro-mono-acetylkatecholu o čistotě 99 %.
ÍH-NMR (δ, DMSO/CDCI3 = 3/1) = 7,07 (d, IH, J = 2 Hz), 7,34 (d, IH, J = 2 Hz).
b) Příprava 3-nitro-5-chloro-katecholu
Krystalická látka získaná výše uvedným způsobem se suspenduje v 200 ml vody. Během 15 minut se přidá 82 ml 50% hydroxidu sodného za stálého míchání, při udržování teploty pod 30 ’C, načež se dále míchá 15 minut. Během 10 minut se přidá 155 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž je udržována teplota pod 35 °C, načež následuje ochlazení na 25 ’C. Přidá se 135 ml methyl-t-butyletheru (MTBE) a směs se míchá po dobu 15 minut, načež následuje oddělní vrstev. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje MTBE. Spojené organické vrstvy se koncentrují odpařením za vzniku 85,6 g žlutého produktu o čistotě 99 % (45 % přepočteno na výchozí katechol).
Příklad 5
Syntéza 6-chloro-4-nitro-1,3-benzodíoxolu
Reakční schéma:
5-chloro-3-nitrokatechol může být připraven dvěma způsoby, konkrétně (1) ze salicylaldehydu, postupnou chlorací, nitrací a Dakinovou oxidací, jak popisuje M. Nikaido a kol., J. Org. Chem. 1984, 49, 4740-1, nebo lze vycházet z monochráněného katecholu, jak je popsáno v příkladu 1.
(a) Syntéza titulní sloučeniny za užití CH2C12:
Pod N2 se rozpustí 8,0 g hydroxidu sodného (práškového) v 80 ml DMSO, nebo alternativně v N-methylpyrrolidonu (NMP) při 80 ’C. Během asi 15 minut se přidá 20,0 g 5-chloro-3nitrokatecholu v 20 ml DMSO (NMP) a přidá se 100 ml CH2C12 při 80 °C. Za stálého míchání se reakční směs zahřívá na 130 °C na 8 až 30 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se postupně přidá 200 ml vody a 400 ml toluenu. Míchání po dobu 5 minut, oddělení vrstev a extrakce vodné vrstvy 100 ml toluenu poskytuje spojené organické fáze, které se dvakrát promyjí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 50 ml vody a dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po odpařeni rozpouštědla (10 kPa, 40 °C) se získá požadovaný produkt při výtěžnosti 70,3 %; čistota 84 %.
1H-NMR (δ, DMSO/CDCI3 = 4/1) = 6,39 (s, 2H) , 7,46 (d, IH, J = 2 Hz), 7,58 (d, IH, J = 2 Hz).
(b) Syntéza titulní sloučeniny za užití CH2Br2
Pod N2 se rozpustí 200 g 5-chloro-3-nitro-katecholu v 1050 ml DMF. K tomuto roztoku se přidá za stálého míchání směsi 204 g bezvodého, práškového uhličitanu draselného a 220 ml CH2Br2. Reakční směs se vaří 1 hodinu (140 °C) a poté se chladí na 80 °C. Po přídavku 800 ml vody se směs ochladí na pokojovou teplotu. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje postupně 2 x 600 ml vody, 2 x 250 ml ethanolu a 2 x 300 ml nhexanu. Po sušení za sníženého tlaku při 60 °C se získá požadovaný produkt při výtěžnosti 82 %; čistota 95 %.
Stejně uspokojivých výsledků se dosahuje v toluenu jako rozpouštědle místo DMF, za podmínek fázového přenosu.
Příklad VI
Konverze monochráněného chloronitrokatecholu na sloučeninu vzorce VII
Reakční schéma:
(a) Reakce s enantiomericky čistými glydidylovými sloučeninami (Z je nosyl; R3 a R4 společně tvoří valenční vazbu; R5 je benzyl).
5-chloro-3-nitro-monobenzylkatechol (8,94 mmol), uhličitan draselný (9,78 mmol) TBAHS (23 mol%) a 100 ml toluenu se míchá pod refluxem po dobu 30 minut za současného odstraňování vody (Dean-Starkův přístroj). Směs se ochladí na 80 °C a přidá se (R)-glycidylnosylát (8,94 mmol). Směs se míchá při 100 °C po dobu 30 minut, ochlado se a rozredí se ethylacetátem/sclankou. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát solankou, vysuší přes síran hořečnatý a přefiltrují přes 30 g oxidu křemičitého. Filtr se promyje ethylacetátem a filtrát se zahustí odpařením. Zbytek se překrystalizuje z 20 ml 96¾ ethanolu za vzniku 2,7 g (90 %) žlutavých jehliček se
| stereoselektivitou 1 | (dále značena ee) > | 97 % (ur | čeno NMR). |
| 1H-NMR (δ, CDC13) = | 2,61 (dd, IH, J = | 5 Hz, J | = 3 Hz), 2,80 |
| (dd, IH, J = 5 Hz, | J = 5 Hz) , 3,33 ( | (klastr, | 2H) , 4,2 4 (m, |
| IH) , 5,13 (s, 2H) , | 7,15 (d, IH, J = | 2 Hz), | 7,37 až 7,48 |
(klastr, 5H).
Stejná reakce DMF/zoluen 1/1 bez hodinách při 110 výtěžnosti 73 %; ee se provede ve směsi rozpouštědel fázového přenosového činidla. Po 18 ’C se získá požadovaný produkt při 98 %.
vychází z (R), poskytuje po 4 6 98 %.
Odpovídající pokus, kdy se glycidyltosylátu, v toluenu a s TBAHS hodinách 82 % požadovaného produktu, ee =
Odpovídaj ící (S)-glycidyiether
5-chloro-3-nitromonobenzvlkateoholu se získá odpovídající reakcí výchozího monochráněného katecholu s (S)-glycidyltosylátem v toluenu v přítomnosti TBAHS. Výtěžnost je po 15 hodinách 77 %;
ee = 98 %. Ve směsi DMF/toluen (1/1) bez TBAHS se získá stejný produkt (ee = 98 %) po 46 hodinách při výtěžnosti
%.
(b) Derivatizace 5-chloro-2-hydroxy-3-nitrofenol-benzyletheru se solketalovou sloučeninou (Z je nosvl;, R3 a R4 společně tvoři biradikál vzorce -C (CHj) 3-O-; R; je benzyl).
Za obdobných podmínek, jak je popsáno v části (a) se připraví solketalether 5-chloro-3-nitro-monobenzylkatecholu: 1,1 až 1,2 ekv. uhličitanu draselného, 10 mol% TBAHS, toluen, reflux. Za užití (S)-solketal-nosylátu se získá požadovaný (S)-solketalether 5-chloro-3-nitro-monobenzylkatecholu s výtěžností 33 %, ee = 98 %.
Odpovídajíc! (R)-solketalether se získá užitím (R) — solketal-tosvlátu s výtěžností 68 % po reakční době 38 hodin; ee = 98 %. Výtěžnost se může zvýšit na 80 % po 49 hodinách varu pod zpětným chladičem.
(c) Derivatizace 5-chloro-2-hydroxy-3-nitrofenolbenzyletheru s methoxyisopropyletherem l-chloro-3tosyloxypropan-2-olu (TCA-MIP ether) (Z je tosyl; R3 je C(CH3)2OCH3; R4 je chlor; Rž je benzyl).
Obdobným způsobem, jak je popsáno v části (a) se připraví výše uvedená sloučenina z 5-chloro-3-nitromonobenzylkatecholu a chirálního TCA-MIP etheru; uhličitanu draselného, TBAHS, toluenu; při 24 hodinovém varu pod zpětným chladičem. Požadovaný enantiomericky čistý produkt se získá s výtěžností 53 %.
Příklad 7
Konverze monochráněného chloro-nitrokatecholu na sloučeninu vzorce Vila
Reakční schéma:
Reakce s enantiomericky čistými giycidylovými sloučeninami (Z je nosyl; Rj a R. společně tvoří valenční vazbu; R5'je benzoyl) .
(a) Příprava (S)-7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxin-2methanolesteru kyseliny benzoové.
Suspenduje se 2,0 g 5-chloro-3-nitro-monobenzoylkatecholu (6,3 mmoi) 0,9 g uhličitanu draselného (6,3 mmol) a 0,2 g TBAHS (0,63 mmol) v 75 ml toluenu a vaří se pod zpětným chladičem za současného odstraňování vody (Dean Stárkův přístroj) . Po odstranění 25 ml toluenu se
| oranžová směs | chladí | na 60 °C a přidá se | 1,7 | g S( + )- |
| nosylglycidylesteru. | Po refluxování po dobu | 23 | hodin se | |
| reakční směs | rozředí | nasycenou solankou (10 | ml) | a vodou |
(10 ml) a extrahuje se 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 10 ml nasycené solanky (2x) a okyselenou vodou (2x(15 ml vody a 2,5 mi 2M kyseliny chlorovodíkové)). Organická vrstva ze zahustí odpařením za vzniku 2, 52 g oranžově hnědé husté kapaliny. Kapalina se čistí chromatograficky na silikagelové koloně 4,0 x 30 cm soustavou petrolether/diethylether (1/i). Produkt (S)-7-chloro-2,3dihydro-5-nitro-benzodioxin-2-methanciester kyseliny benzoové se získá ve formě žluté pevné látky; 0,75 g (68 %); teplota tání = 83 až 88 °C; ee = 96 %; [«]E i2 = +110,-3 (EtOAc, c = 10 g/1, d = 20 cm).
!h-NMR (δ, CDC13) = 8,02 (dd) , 7,60 (t) , 7,52 (d) , 7,46 (t), 7,17 (d), 4,62 (m), 4,27 (dd).
Příklad 8
Konverze chloro-nitro-aminofenolu s chráněnou skupinou aminu na sloučeninu vzorce X
Reakční schéma:
Suspenze N-acetyl-2-hydroxy-3-nitro-5-chloro-anilinu (34,,6 mmol), uhličitanu draselného (40,6 mmol), 80 ml NMP a 80 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny při odstraňování vody (Dean Stárkův přístroj). Toluen se oddestiluje a reakční směs se ochladí na 110 °C. Přidá se (S)-glycidyltosylát (40,8 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 4,5 hodiny při 120 ’C, následně se ochladí a rozředí vodou a ethylacetátem a pH se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na 4 až 6. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se třikrát promyjí solankou a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 10,8 g tmavě hnědé olejovité kapaliny. Po chromatografii přes oxid křemičitý (ethylacetát/petrolether 1 : 3) se získá 3-acetoxymethyl-6chloro-8-nitro-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinu při výtěžnosti 42 %; ee = 86 %. [<x]D 20 = -11,6 (c = 0,86, 96% ethanol), teplota tání 76 až 84 °C.
1H-NMR (δ, CDC13) = 2,12 (s, 3H) , 3,79 (m, IH) , 4,07 až 4,35 (klastr, 4H) , 4,58 (široké s, IH, NH) , 6,78 (d, IH, J = 2 Hz), δ 7,21 (d, IH, J = 2 Hz).
Příklad 9
Derivatizace, výchozí látka substituovaný 1,3-benzodioxol (a) Reakce s deriváty solketalu
Reakční schéma:
6-chloro-4-nitro-l,3-benzodioxol se derivatizuje reakcí s chirálním solketalem, to je chirálním 4-hydroxymetnyl-2,2dimethyl-1,3-dioxolanem. Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je DMF, NMP nebo toluen, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, uhličitanu litného, hydridu sodného atd. Jestliže se jako rozpouštědla užívá toluen, výhodně se užívá navíc fázového přenosového činidla, například TBAB nebo TBAHS.
Tak se suspenduje 4,6 g (3 ekv.) práškového uhličitanu draselného v 20 ml DMF pod dusíkem při pokojové teplotě. K této suspenzi se přidá 1,46 ml S-solketalu (1 ekv.), poté se rozpustí v 20 ml DMF 2,2 g 6-chloro-4-nitro-l, 3 benzodioxolu. Směs se zahřívá na 90 ’C po dobu 70 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá 50 ml toluenu a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se míchá po dobu 5 minut. Hodnota pH se upraví na 5 až 6 asi 15 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje (2x) 25 ml toluenu. Koncentrované organické vrstvy se promyjí (3x) 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se zkoncentruje k odpaření za vzniku 3,27 g (92 %) (S)-(4-chloro-2-hydroxy-6-nitro)-fenoxymethyl-2,2dimethyi-1,3-dioxolanu.
| 1H-NMR (5, CDC13) | = | 1, 48 | (s, 3H | ), 1,54 (s, | 3H) , | 3, | 91 (t, | IH, |
| J « 8 Hz), 4,08 | (dd, | IH, | J « 6 | Hz, J « 11) | , 4,1 | 8 ( | t, IH, | J « |
| 8 Hz), 4,37 (dd, | IH, | J = | 11 Hz, | J = 3 HZ), | 4,52 | (m, | IH) , | 7, 18 |
| (d, IH, J = 2 Hz) | , 7 | ,36 | (d, IH, | J = 2 Hz), | 8,74 | (s, | IH) . |
Po reakční době 5 hodin v NMP jako rozpouštědle se může získat stejný produkt při výtěžnosti 79 %.
Odpovídající (R)-solketalether se připraví obdobným způsobem za užití (R)-solketalu jsko výchozího materiálu.
Obdobným způsobem se mohou získat čisté enantiomery sloučeniny 4-chloro-2-hydroxy-6-nitro-fenoxymethyl-2,2diisopropyl-1,3-dioxolanu z výchozích látek 6-chloro-4-nitro1.3- benzdioxolu a chirálního 4-hydroxymethyl-2,2-diisopropyl1.3- dioxolanu.
(b) Reakce s glycidolem
Reakční schéma:
Roztok 6-chloro-4-nitro-l,3-benzodioxolu (2,48 mmol) v 10 ml DMF se ochladí v ledové lázni. Přidá se 60% disperze hydridu sodného (5,5 mmol) v minerálním oleji, okamžitě následuje roztok (S)-glycidolu (3,13 mmol, ee = 84 %) v 5 ml DMF. Po 1,5 hodině míchání v ledu při 0 °C se přidává led společně se solankou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, dokud pH není nižší než 5. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát solankou, vysuší na síranu horečnatém a přefiltrují se. Po filtraci přes oxid hlinitý a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,4 g tmavě hnědé olejovité kapaliny. Po chromatografii na oxidu křemičitém se získá (S)-7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxin-2-methanol s výtěžností 35 %, ee = 74 %.
Příklad 10
Odstranění chránících skupin (deprotekce) a uzavření kruhu; příprava substituovaného benzodioxin-2-methanolu a příbuzných sloučenin.
Reakční schéma:
(a) Produkt připravený v příkladu 6 (a) se zbaví chránících skupin za současného otevření epoxidového kruhu minerální kyselinou. Chloro-nitro-monobenzyloxyfenyl-(R)glycidylether se může lehce přeměnit na odpovídající katecholmonochlorohydrin varem pod zpětným chladičem ve směsi propanol/voda (1/1) po dobu 48 hodin za přítomnosti 30 ekv. kyseliny chlorovodíkové; výtěžnost 87 %; ee = 98 %; po 3 hodinách varu pod zpětným chladičem je odstranění už 83 %. Odpovídající (S)-enantiomer se tvoří s výtěžností 83 % (ee = 86 %) po 9 hodinách varu pod zpětným chladičem. Alternativně se může užít jako rozpouštědla kyseliny octové. Poté probíhá deprotekce a otvírání epoxidového kruhu hladce už při 35 °C během 1 hodiny.
U výše uvedeného chlorhydrinu se uzavírá kruh za bazických podmínek za vzniku žádaného chirálního 7-chloro2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxin-2-methanolu v kvantitativních výtěžnostech. Uzavírání kruhu se snadno provádí ve směsi ethanol/voda (1/1) jako rozpouštědle při pokojové teplotě za přítomnosti přibližně 2 ekv. hydroxidu sodného nebo draselného; reakční doba přibližně 18 hodin.
(b) Deprotekce a uzavření kruhu solketaíetheru získaného podle příkladu 6 (b) .
Deprotekce se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je kyselina octová, za přítomnosti H3r nebo HCl, výhodně při nepatrně zvýšené teplotě. Tak se (R)solketalether monobenzylchlor-nitrokatecholu debenzyluje za současného štěpení iscpropylové skupiny solketalové části na odpovídající bromhydrinacetát 45% H3r (8 ekv.) v kyselině octové při 35 °C; výtěžnost 88 % po 0,25 hodiny. Odpovídající (S)-solketalether se zbavuje chránících skupin za 1,5 hodiny (výtěžnost 78 %) .
Následná reakce uzavírající kruh sloučeniny získané tímto způsobem se provádí v alkalickém prostředí. Tak se získá požadovaný (R)-7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxin-2methanol uzavřením kruhu v ethanolu s 2M hydroxidem sodným (16 ekv.) během 1 hodiny při pokojové teplotě; ee = 96 %. Výtěžnost včetně deprotekce je 60 %.
Odpovídající (S)-stereoisomer se získá s výtěžností 90 % (ee = 92 %) reakcí s 7 ekv. 2M hydroxidu sodného v ethanolu při 23 °C po 2 hodinách.
Ethery solketalu, připravené podle příkladu 9 jsou postupně podrobeny solketalovému štěpení, výhodně HCl nebo
KBr v kyselině octové na odpovídající haloacetát, a výše uvedené reakci uzavírající kruh. Celková výtěžnost až 80 %.
Stereoselektivita: ee = 89 %.
Stejným způsobem se uzavře kruh u esterů dialkylsolketalu z příkladu 9 za vzniku požadovaného enantiomerů 7-chloro2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxin-2-methanolu při celkové výtěžnosti přibližně 55 %; ee = 98 %.
(c) Ether TCA-ΜΙ? získaný způsobem podle příkladu 6 (c) se podrobí stejným deprotekčním a cyklizačním reakcím, jako je popsáno výše: 45 % HBr/AcOH a následně 2 M NaOH (ethanol). Získá se chiráiní subst. benzodioxan-methanol při celkové výtěžnosti 90 %, který má ee větší než 85 %.
Claims (9)
1. Způsob Stereoselektivní přípravy heterobicyklického alkoholu, vyznačující se podstatě čistý enantiomer obecného vzorce enantiomerů tím, že v kde X je atom kyslíku, atom síry, NH nebo N-alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Yx a Y2 jsou každý nezávisle vodík nebo substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří halogen, a_kyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupma obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, formyl, nitro nebo kyancskupina; a *C atom je buď v konfiguraci R nebo S;
se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (II) kde:
X, Υχ a Y2 mají stejný význam, jak je uvedeno výše;
Rx je vodík nebo vhodná chránící skupina;
R2 je vodík;
nebo kde Rx a R2 spolu tvoří methylenový můstek případně mono- nebo disubstituovaný alkylem obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy;
následujícími postupnými reakčními kroky:
(i) reakcí se sloučeninou obecného vzorce \
r3
R4 (iii) kde
Z je hydroxyskupina nebo vhodná odstupující skupina;
R3 je chránící skupina hydroxyskupiny;
R4 je atom halogenu;
nebo kde R3 a R4 společně tvoří valenční vazbu nebo biradikál vzorce -C(RXi)2-O-, kde R13 je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; a *C atom je buď v konfiguraci R nebo S;
při které vzniká sloučenina obecného vzorce (IV) kde:
X, Yx, Y2 R3 a R4 mají výše uvedený význam; a Ri je vodík nebo chránící skupina;
(ii) podrobením vzniklé sloučeniny reakci odstraňující chránící skupinu / uzavírající kruh (iii) případně odstraněním chránící skupiny hydroxylové skupiny produktu s uzavřeným kruhem.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v podstatě čistý enantiomer obecného vzorce I z nároku 1, kde X je atom kyslíku, se připravuje reakcí derivátu katecholu obecného vzorce (V) kde:
Yi a Y2 mají význam uvedený v nároku 1; a
R5 je vhodná chránící skupina hydroxylové skupiny;
se sloučeninou obecného vzorce
0 R4 \
r3 (VI) kde
R3 a R4 mají výše uvedený význam; a
Z' je halogen nebo sulfonátová odstupující skupina, výhodně vybraná z tosyloxyskupiny, nosyloxyskupiny a mesyloxyskupiny;
načež se reakcí získaný meziprodukt mající obecný vzorec (VII) podrobí reakčním krokům (ii) a iiii) podle nároku 1.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v podstatě čistý enantiomer obecného vzorce I z nároku 1, kde X je atom kyslíku, se připravuje reakcí derivátu katecholu obecného vzorce (Va) kde:
a Y2 mají stejný význam jako v nároku 1; a Rs' je chránící skupina hydroxvlu vybraná ze skupiny sestávající z alkylkarbonylu obsahujícího 1 až 8 uhlíkových atomů v alkylové části a arylkarbonylu, kde arylová skupina je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogen;
se sloučeninou obecného vzorce
Z (VI) kde
R3 a R4 mají výše uvedený význam; a
Z'je halogen nebo sulfonátová odstupující skupina, výhodně vybraná z tosyloxyskupiny, nosyloxyskupiny a mesyloxyskupiny;
načež se reakcí získaný meziprodukt, který má obecný vzorec
N0; (Vila) podrobí odstranění chránící skupiny z hydroxylové skupiny produktu s uzavřeným kruhem.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v podstatě čistý enantiomer obecného vzorce I z nároku 1, kde X je NH nebo N-alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIII) kde:
Yi a Y2 mají výše uvedený význam; a
R5'je vhodná skupina chránící aminoskupinu
R6 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
se sloučeninou obecného vzorce (VI) kde:
R3 a R4 mají výše uvedený význam; a
Z' je halogen nebo sulfonátová odstupující skupina, výhodně vybraná z tosyloxyskupiny, nosyloxykupiny a mesyloxyskupiny;
načež se reakcí vzniklý meziprodukt mající obecný vzorec podrobí reakci odstraňující chránící skupinu z hydroxylové skupiny produktu s uzavřeným kruhem.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím , že v podstatě čistý enantiomer obecného vzorce I z nároku 1, kde X je atom kyslíku, se připravuje reakcí benzodioxolové sloučeniny obecného vzorce
N02 (XI) kde:
Yi a Y2 mají význam uvedený v nároku 1; a
R7 a R8 jsou každý nezávisle vodík nebo methyl;
s chirální stavební jednotkou vzorce
HO
O nebo (Xlla) kde :
Ru je přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
atom C* má buď konfiguraci R nebo S načež reakcí získaný meziprodukt, který má obecný vzorec se podrobuje reakčnímu kroku ii) podle nároku 1.
6. Způsob podle nároků. 1, 2, 4 a 5, vyznačující se tím, že reakce uzavírající kruh (ii) se provádí v nepolárním organickém rozpouštědle s pomocí katalyzáru fázového přenosu.
7. Enantiomerickv čistá sloučenina užitá jako meziprodukt při způsobu podle nároku 1, která má obecný vzorec (IV) kde:
Yi, Y2, X, R3 a R4 mají význam jako v nároku 1; a Ri má význam jako v nároku 1;
C* atom má buď konfiguraci R nebo S.
8. Enantiomericky čistá sloučenina používaná jako meziprodukt při způsobu podle nároku 3, která má obecný vzorec no2 (Vila) kde:
Yi a Y2 mají stejný význam, jako v nároku 1, a R5 z má stejný význam, jako v nároku 3; a *C atom je buď v konfiguraci R nebo S.
poCO □ ro
Došlo in
9. Sloučenina používaná jako meziprodukt při způsobu podle nároku 5, která má obecný vzorec (XI) kde:
Yi a Y2 mají význam určený v nároku 1; a
R7 a Rs jsou každý nezávisle vodík nebo methyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200169 | 1996-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20697A3 true CZ20697A3 (en) | 1997-08-13 |
Family
ID=8223609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97206A CZ20697A3 (en) | 1996-01-25 | 1997-01-22 | Process of stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948909A (cs) |
| EP (1) | EP0786459B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09216878A (cs) |
| KR (1) | KR100429320B1 (cs) |
| CN (1) | CN1139586C (cs) |
| AT (1) | ATE222902T1 (cs) |
| AU (1) | AU701883B2 (cs) |
| CA (1) | CA2195724C (cs) |
| CZ (1) | CZ20697A3 (cs) |
| DE (1) | DE69714875T2 (cs) |
| DK (1) | DK0786459T3 (cs) |
| ES (1) | ES2177891T3 (cs) |
| HK (1) | HK1000698A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9700200A3 (cs) |
| IL (1) | IL120055A (cs) |
| NO (1) | NO315515B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ314103A (cs) |
| PT (1) | PT786459E (cs) |
| RU (1) | RU2185379C2 (cs) |
| SK (1) | SK9997A3 (cs) |
| TW (1) | TW363059B (cs) |
| UA (1) | UA58483C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA97530B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0928791B1 (en) * | 1997-05-12 | 2003-07-30 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing 1,4-benzodioxane derivatives |
| KR100780538B1 (ko) * | 2006-08-02 | 2007-11-30 | 안국약품 주식회사 | 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법 |
| CA2704708A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-16 | Daniel Farb | Placing water turbines in water flows |
| WO2010079423A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Council Of Scientific & Industrial Research | Inhibitors of phosphatidylinositol-3-kinase (pi3) and inducers of nitric oxide (no) |
| US9650322B2 (en) | 2012-07-26 | 2017-05-16 | Rhodia Operations | Method for producing alkoxyhydroxybenzaldehyde |
| FR2993881B1 (fr) * | 2012-07-26 | 2014-08-15 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'alkoxyphenol et d'alkoxyhydroxybenzaldehyde |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1137035B (de) * | 1960-04-29 | 1962-09-27 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-1, 4-benzodioxan |
| ES2134241T3 (es) * | 1992-12-21 | 1999-10-01 | Duphar Int Res | Procedimiento enzimatico para la preparacion estereoselectiva de un enantiomero de alcohol hetero-biciclico. |
-
1997
- 1997-01-02 AU AU10018/97A patent/AU701883B2/en not_active Ceased
- 1997-01-22 CA CA002195724A patent/CA2195724C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 TW TW086100653A patent/TW363059B/zh active
- 1997-01-22 SK SK99-97A patent/SK9997A3/sk unknown
- 1997-01-22 KR KR1019970001682A patent/KR100429320B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-22 HU HU9700200A patent/HUP9700200A3/hu unknown
- 1997-01-22 NO NO19970281A patent/NO315515B1/no unknown
- 1997-01-22 ZA ZA97530A patent/ZA97530B/xx unknown
- 1997-01-22 US US08/786,306 patent/US5948909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 NZ NZ314103A patent/NZ314103A/en unknown
- 1997-01-22 CN CNB971010358A patent/CN1139586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 JP JP9021903A patent/JPH09216878A/ja not_active Withdrawn
- 1997-01-22 RU RU97100889/04A patent/RU2185379C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-22 CZ CZ97206A patent/CZ20697A3/cs unknown
- 1997-01-23 DK DK97200185T patent/DK0786459T3/da active
- 1997-01-23 PT PT97200185T patent/PT786459E/pt unknown
- 1997-01-23 DE DE69714875T patent/DE69714875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-23 ES ES97200185T patent/ES2177891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 IL IL12005597A patent/IL120055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 AT AT97200185T patent/ATE222902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 EP EP97200185A patent/EP0786459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-24 UA UA97010299A patent/UA58483C2/uk unknown
- 1997-11-22 HK HK97102232A patent/HK1000698A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9700200A2 (hu) | 1998-12-28 |
| AU701883B2 (en) | 1999-02-11 |
| DE69714875D1 (de) | 2002-10-02 |
| HUP9700200A3 (en) | 1999-03-01 |
| AU1001897A (en) | 1997-07-31 |
| HU9700200D0 (en) | 1997-03-28 |
| CA2195724A1 (en) | 1997-07-26 |
| DE69714875T2 (de) | 2003-04-30 |
| NO970281D0 (no) | 1997-01-22 |
| EP0786459B1 (en) | 2002-08-28 |
| ATE222902T1 (de) | 2002-09-15 |
| UA58483C2 (uk) | 2003-08-15 |
| CA2195724C (en) | 2006-05-16 |
| CN1160714A (zh) | 1997-10-01 |
| ZA97530B (en) | 1997-07-25 |
| RU2185379C2 (ru) | 2002-07-20 |
| TW363059B (en) | 1999-07-01 |
| EP0786459A1 (en) | 1997-07-30 |
| US5948909A (en) | 1999-09-07 |
| ES2177891T3 (es) | 2002-12-16 |
| NO315515B1 (no) | 2003-09-15 |
| KR970059172A (ko) | 1997-08-12 |
| SK9997A3 (en) | 1997-08-06 |
| IL120055A0 (en) | 1997-04-15 |
| NO970281L (no) | 1997-07-28 |
| CN1139586C (zh) | 2004-02-25 |
| IL120055A (en) | 2000-08-31 |
| PT786459E (pt) | 2003-01-31 |
| NZ314103A (en) | 1997-12-19 |
| MX9700662A (es) | 1998-06-28 |
| HK1000698A1 (en) | 2002-12-13 |
| DK0786459T3 (da) | 2003-01-06 |
| JPH09216878A (ja) | 1997-08-19 |
| KR100429320B1 (ko) | 2005-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1996030360A1 (fr) | Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane | |
| JP2015532309A (ja) | オスペミフェンの製造方法 | |
| RU2621725C2 (ru) | Способ получения 1-([1,3]диоксолан-4-илметил)-1н-пиразол-3-иламина | |
| CZ20697A3 (en) | Process of stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| JP3999128B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法 | |
| EP3105214B1 (en) | A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity | |
| JP5265144B2 (ja) | ３−ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規製造方法 | |
| US4395561A (en) | Synthesis of 3-hydroxyoxetane | |
| RU2315747C2 (ru) | Способ получения ацетиленового соединения | |
| JP4148550B2 (ja) | ５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体とその製造方法 | |
| JP6771775B2 (ja) | ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
| KR20180115329A (ko) | 포사코나졸, 조성물, 중간체, 제조방법 및 그의 용도 | |
| JP3710708B2 (ja) | 光学活性ｆｒ−９００４８２およびその類縁体化合物並びに合成中間体化合物とその製造方法 | |
| EP3974419A2 (en) | Nebivolol synthesis method and intermediate compound thereof | |
| JPS6219589A (ja) | ハマウド−ルの製造方法 | |
| KR101519011B1 (ko) | 비스무트 촉매를 이용한 피라노쿠마린 유도체의 제조방법 | |
| JP4370460B2 (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| CN115322106A (zh) | 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法 | |
| CN114805168A (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
| JP2023099776A (ja) | 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法 | |
| JP4759500B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、およびその製造方法 | |
| JPH07206751A (ja) | 三環性化合物の製造法 | |
| JP2019131510A (ja) | ルビプロストンの製造方法 | |
| MXPA97000662A (en) | Procedure for the stereoselective preparation of a hetero-bicicl alcohol binder | |
| JP2000191554A (ja) | 反応活性の高い官能基を有するアクリル酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |