KR20180115329A - 포사코나졸, 조성물, 중간체, 제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

포사코나졸, 조성물, 중간체, 제조방법 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것으로, 그 식에서 R은C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이소프로필로이고; 2 개의 Ar기는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는, p-메톡시페닐 등과 같은, 치환 또는 비치환된 페닐이고, 상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
[화학식 Ⅲ]

Description

포사코나졸, 조성물, 중간체, 제조방법 및 그의 용도
본 발명은 의료 기술 분야, 특히, 포사코나졸(posaconazole), 조성물과 중간체, 합성 방법 및 그것의 용도에 관한 것이다.
포사코나졸 (CAS 등록 번호 : 171228-49-2, CAS 명칭 : 2,5-언히드로-1,3,4-트리데옥시-2-C-(2,4-디플루오로페닐)-4-[[4-[4-[1-(1S,2S)-1-에틸-2-히드록시프로필-1,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-yl]페닐]-1-피페라지닐]페녹시]메틸-1- (1H-1,2,4-트리아졸-1-yl)-D-트레오-펜티톨)은 약제 내성이거나 다른 약물이 효과가 없는, 침습성 진균 감염을 예방 및 치료하는데 사용되고, 그 구조는 다음과 같다:
[화학식 I]
Figure pct00001
포사코나졸을 제조하기 위한 하나의 중요한 중간체는 하기 화학식 (Formula) IX의 화합물이다:
[화학식 IX]
Figure pct00002
상기 식에서, Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐, P-토실술포닐, P-클로로페닐술포닐 등이다. 특허 US5403937A는 이 중간체의 합성을 보고하는데 (도 1),
Figure pct00003
그 합성은 산 (1)을 키랄 보조제 (chiral auxiliary)로서 R-4-벤질옥사졸리돈 (R-4-benzyl oxazolidone)과 반응시켜서 얻어진 화합물 (2)를 트리에틸아민 및 티타니움 테트라클로라이드를 매질로 하여 트리포르몰과 비대칭 히드록시-메틸렌화 반응 (asymmetric hydroxy-methylenation)을 행하여 화합물 (3)을 얻고, 상기 화합물 (3)을 분자 내 요오드화 및 에테르화 반응시켜 입체선택적으로 테트라히드로퓨란 (tetrahydrofuran) 중간체 (4)를 얻고(시스/트랜스 몰비 85:15 내지 95:5), 이를 리튬 보로하이드라이드로 환원시켜 키랄 보조제를 제거하여 요오도히드린 (iodohydrin) 중간체 (5)를 얻는다는 점을 특징으로 한다. 상기 과정의 모든 단계에서 중간체는 유성 물질이다. 특히 분자 내 요오도-에테르 고리화 반응 (cyclization)에서 과량의 요오드가 필요한데, 이는 고가이며 독성이 높다. 또한, 리튬 보로하이드라이드로 키랄 보조제를 제거하기 위해서는, 시약이 고가 일뿐만 아니라 환원 후에 얻어진 요오도히드린 중간체 (5)는 칼럼 크로마토그래피에 의해 키랄 보조제로부터 분리될 필요가 있는데, 이는 산업적 생산에 바람직하지 않다.
WO2013042138는 화학식 X의 화합물의 또 다른 합성 방법을 보고했는데(도 2),
Figure pct00004
그 합성은, 키랄 보조제로서 R-4-페닐옥사졸리돈을 사용하고 수산화 나트륨 및 과산화수소로 가수분해하여 상기 키랄 보조제를 제거하는 것을 특징으로 한다. 이러한 경로는 얻어진 요오드 산 중간체 (화학식 7)와 키랄 보조제를 칼럼 크로마토그래피로 분리하는 것을 피할 수는 있지만, 요오드화 및 고리화에 의해 화학식 6의 화합물을 제조하는 공정에서 여전히 과량의 요오드를 필요로 하며, 이는 상기 특허 출원과 동일한 문제에 직면한다. 또한, 수산화나트륨으로 가수분해하여 키랄 보조제를 제거하는 단계에서 과산화수소를 사용할 필요가 있기 때문에, 산업적 생산에 위험이있다.
상기 과제를 해결하기 위해 집중적인 연구 끝에, 본 발명자들은 화학식 II의 구조를 갖는 키랄 보조제의 사용은 중요 중간체가 더 쉽게 결정화되도록 할 수 있다는 것을 발견했다. 이는 정제를 용이하게하고, 할로겐화 및 고리화 단계에서 과량의 할로겐을 사용하는 것을 피하고, 상기 보조제의 가수분해 제거에서 업계에서 잠재적인 안전 위험을 초래할 수 있는 과산화수소의 사용을 피함으로써, 보조제 및 용매가 더 안전하게 회수될 수 있도록하여, 생산 비용을 절감 할 수 있다. 그 결과, 본 발명이 달성된다.
본 발명의 기술적 해결방안들은 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
기술적 해결방안 1 : 하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서,
R은C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이소프로필이고;
두개의 Ar 기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 p-메톡시페닐과 같은 치환 또는 비치환된 페닐이다.
기술적 해결방안 2: 하기 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00006
상기 식에서, R 및 Ar 은 앞서 정의된 바와 같다.
기술적 해결방안 3 : 하기 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00007
상기 식에서, R 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같고,
상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
기술적 해결방안 4 : 하기 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00008
상기 식에서,
R 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같고;
A는 Br, Cl 또는 I, 바람직하게는 Br이며
상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
기술적 해결방안 5: 하기 화학식 VI 의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00009
상기 식에서,
A는 Cl 또는 Br에서 선택되고, 바람직하게는 Br이고,
상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
기술적 해결방안 6 : 하기 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
Figure pct00010
상기 식에서,
A는 Cl 또는 Br, 바람직하게는 Br에서 선택되고,
상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
기술적 해결방안 7 :하기 화학식 IX의 화합물 및 화학식 X의 화합물을 포함하는 조성물:
[화학식 IX]
Figure pct00011
Q는클로로치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이고;
[화학식 X]
Figure pct00012
상기 조성물에서, 조성물의 총 질량에 대해, 화학식 IX의 화합물의 질량 백분율은 95 % 내지 100 %이고, 화학식 Ⅹ의 화합물의 질량 백분율은 0 % 내지 5.0 %이며,
상기 조성물은 바람직하게는 고체 형태이다.
기술적 해결방안 14 : 하기 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물을 아실화 (acylation) 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 III의 화합물의 제조방법:
[화학식 III]
Figure pct00013
,
[화학식 I]
Figure pct00014
[화학식 II]
Figure pct00015
상기 식에서, R 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같다.
기술적 해결방안 15 : 기술적 해결방안 14에 있어서, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, POCl3, PCL3 및 PCL5로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아실화제, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 피발로일 클로라이드 (pivaloyl chloride)를 상기 아실화 반응에 사용하는 것인 방법.
기술적 해결방안 16 : 기술적 해결방안 14에 있어서, 상기 아실화 반응은 부틸리튬 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기금속 시약, 또는 유기 3 급 아민 (예 : 트리에틸아민, 디이소 프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 N- 메틸모르폴린) 및 무수 리튬 클로라이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 17 : 기술적 해결방안 14에 있어서, 상기 아실화 반응은 바람직하게는 부틸 리튬, 또는 피발로일 클로라이드 및 트리에틸아민과 무수 리튬 클로라이드의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
기술적 해결방안 18 : 기술적 해결방안 14에 있어서, 상기 아실화 반응은 염소-함유 용매 및 에테르 용매와 같은 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄 중 하나 또는 혼합물의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 19 : 화학식 III의 화합물을 트리포르몰과 히드록시 메틸렌화 반응을 수행하는 단계을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조방법:
[화학식 IV]
Figure pct00016
[화학식 III]
Figure pct00017
상기 식에서,
R은 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이소프로필이고;
Ar은 p-메톡시페닐과 같은 치환 또는 비치환된 페닐로부터 선택된다.
기술적 해결방안 20 : 기술적 해결방안 19에 있어서, 상기 히드록시 메틸렌화 반응은 유기 염기 및 티타늄 테트라클로라이드의 작용 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 21 : 기술적 해결방안 20에 있어서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 트리(tert-부틸)아민, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 3 급 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인 것인 방법.
기술적 해결방안 22 : 기술적 해결방안 19에 있어서, 상기 히드록시 메틸렌화 반응는 염소-함유 용매, 에스테르 용매 및 에테르 용매과 같은 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 23 :하기 화학식 IV의 화합물을 할로겐화제 (halogenating agent)와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 V]
Figure pct00018
[화학식 IV]
Figure pct00019
상기 식에서,
R 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같고;
A는 Br, Cl 또는 I 이다.
기술적 해결방안 24 : 기술적 해결방안 23에 있어서, 상기 반응은 중성 또는 염기성 조건 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 25 : 기술적 해결방안 23에 있어서, 상기 할로겐화제는 할로겐, 디할로-히단토인, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-요오도숙신이미드 (NIS) 및 N-클로로숙신이미드 (NCS)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 요오드, NIS 브로민, NBS 또는 디브로모-히단토인을 포함하는 것인 방법.
기술적 해결방안 26 : 기술적 해결방안 23에 있어서, 상기 반응은 알칼리금속 히드록시드, 금속 카르보네이트 및 금속 비카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기, 바람직하게는 소듐 비카르보네이트의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 27 : 기술적 해결방안 23에 있어서, 상기 반응은 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트와 같은 극성 비양성자성 용매 및 물과 알코올 용매과 같은 양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라히드로퓨란과 물의 혼합물 중에서 수행하는 것인 방법..
기술적 해결방안 28 :하기 화학식 V의 화합물을 가수분해하는 단계를 포함하는 하기 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
[화학식 VI]
Figure pct00020
[화학식 V]
Figure pct00021
상기 식에서,
R과 Ar은 앞서 정의된 바와 같고;
A는 Br, Cl 또는 I이다.
기술적 해결방안 29 : 기술적 해결방안 28 에 있어서, 상기 가수분해는 염기성 조건 하에서 수행되는 것인 방법.
기술적 해결방안 30 : 기술적 해결방안 28에 있어서, 상기 가수분해는 알칼리금속 히드록시드 및 금속 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기, 바람직하게는 소듐 카르보네이트의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 31 : 기술적 해결방안 28에 있어서, 상기 가수분해는 유기 극성 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 및 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물 중에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 32 : 하기 화학식 V의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법: 이하 화학식을 [화학식 ㅇ] 아래로 내리시기 바랍니다
[화학식 VII]
Figure pct00022
[화학식 V]
Figure pct00023
상기 식에서,
R은C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 그리고 치환 또는 비치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이소프로필이고;
Ar은 p-메톡시페닐과 같은 치환 또는 비치환된 페닐로부터 선택되고,
A는 Br, Cl 또는 I이다.
기술적 해결방안 33 : 기술적 해결방안 32에 있어서, 히드라이드 환원제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환원제, 바람직하게는 리튬 보로히드라이드를 환원-수소화에 사용하는 것인 방법.
기술적 해결방안 34 : 기술적 해결방안 32에 있어서, 상기 환원은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 2- 메틸테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 35 :하기 화학식 VI의 화합물을 환원하는 단계를 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 VII]
Figure pct00024
[화학식 VI]
Figure pct00025
상기 식에서, A는 Br 또는 Cl이다.
기술적 해결방안 36 : 기술적 해결방안 35에 있어서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드/BF3-디에틸 에테르, 소듐 알루미늄 비스(디히드라이드), 소듐 보로히드라이드/알루미늄 클로라이드 또는 보란/알루미늄 클로라이드, 소듐 보로히드라이드/요오드, 및 비트라이드 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환원제를 환원에 사용하는 것인 방법.
기술적 해결방안 37 : 기술적 해결방안 35에 있어서, 상기 환원은 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 디클로로메탄과 같은 유기 극성 비양성자성 용매으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔 중에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 38 :
g) 하기 화학식 VII의 화합물을 1,2,3-트리아졸 알칼리금속염 또는 1,2,3-트리아졸과을 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 VII]
Figure pct00026
[화학식 VIII]
Figure pct00027
; 및
f) 상기 화학식 VIII의 화합물을 술포닐화하는 단계를 포함하고:
선택적으로, 기술적 해결방안 32 내지 37 중 어느 하나의 방법에 따른 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조방법:
[화학식 IX]
Figure pct00028
상기 식에서,
Q는 치환 또는 비치환된 페닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이고;
A는 Br이다.
기술적 해결방안 39 : 기술적 해결방안 38에 있어서, 상기 단계 g)는 NaH, KH, 소듐 알콕시드, Na2CO3, K2CO3와 같은 금속 히드록시드, 금속 알콕시드, 금속 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 40 : 기술적 해결방안 38에 있어서, 상기 단계 g)는 15-크라운-5 및 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 촉매량의 KI 또는 NaI로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 촉매제의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 41 : 기술적 해결방안 38에 있어서, 상기 단계 g)는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리디논과 같은 쌍극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 42 : 기술적 해결방안 38에 있어서, 술포닐화를 위한 술포닐화제로서QX를 사용하고,
여기에서
Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이고;
X는 Br, Cl 또는 I 이다.
기술적 해결방안 43 : 기술적 해결방안 38 에 있어서, 상기 술포닐화는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
기술적 해결방안 44 : 기술적 해결방안 38에 있어서, 상기 술포닐화는 염소화 용매 및 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라히드로퓨란 하에서 수행되는 것인 방법.
기술적 해결방안 45 :
g) 1,2,3-트리아졸 알칼리 금속 염 또는 1,2,3- 트리아졸을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 생성시키는 단계:
[화학식 VII]
Figure pct00029
상기 식에서, A는 Br, Cl 또는 I이다,
,
[화학식 VIII]
Figure pct00030
; 및
f) 화학식 VIII의 화합물을 술포닐화하는 단계:
g) 재결정화를 수행하여
화학식 IX의 화합물 및 하기 화학식 X의 화합물을 포함하는 조성물을 수득하는 단계:
[화학식 X]
Figure pct00031
;
를 포함하는 하기 화학식 IX의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법:
[화학식 IX]
Figure pct00032
여기에서, 상기 조성물은 총 질량에 관하여, 화학식 IX의 화합물의 질량 백분율은 95 내지 100 %이고, 화학식 Ⅹ의 화합물은 0 내지 5.0 %이고;
상기 조성물은 바람직하게는 고체 형태이다.
기술적 해결방안 46 : 기술적 해결방안 45에 있어서, 상기 단계 g)는 금속 히드록시드, 금속 알콕시드, 및 NaH, KH, Na2CO3, 및 K2CO3와 같은 금속 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 47 : 기술적 해결방안 45에 있어서, A가 Cl 또는 Br 이고, 상기 단계 g)는 15-크라운-5 및 18-크라운-6 같은 크라운 에테르, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 촉매량의 KI 또는 NaI로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 촉매제의 존재 하에서 수행하는 것인 방법, .
기술적 해결방안 48 : 기술적 해결방안 45에 있어서, 상기 단계 g)는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드,및 N- 메틸피롤리디논과 같은 쌍극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 49 : 기술적 해결방안 45에 있어서, 술포닐화를 위한 술포닐화제로서 QX를 사용하고,
여기에서
Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이고;
X는 Br, Cl 또는 I이다.
기술적 해결방안 50 : 기술적 해결방안 45에 있어서, 상기 술포닐화는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염기, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 51 : 기술적 해결방안 45에 있어서, 상기 술포닐화는 염소화 용매 및 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라히드로퓨란 중에서 수행하는 것인 방법.
기술적 해결방안 52 : 기술적 해결방안 14 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물은 기술적 해결방안 8 내지 13 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
기술적 해결방안 53 : 기술적 해결방안 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물은 기술적 해결방안 14 내지 18 및 52 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 것인 방법.
기술적 해결방안 54 : 기술적 해결방안 23 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 의해 화학식 IV의 화합물은 기술적 해결방안 19 내지 22 및 53 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 것인 방법.
기술적 해결방안 55 : 기술적 해결방안 28 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 의해 화학식 V의 화합물은 기술적 해결방안 23 내지 27 및 54 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 것인 방법.
기술적 해결방안 56 : 기술적 해결방안 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 의해 화학식 V의 화합물은 기술적 해결방안 23 내지 27 및 54 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 것인 방법.
기술적 해결방안 57 : 기술적 해결방안 35 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 의해 화학식 VI의 화합물은 기술적 해결방안 28 내지 31 및 55 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 것인 방법.
기술적 해결방안 58 : 기술적 해결방안 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 의해 화학식 VII의 화합물은 기술적 해결방안 56 또는 57의 방법에 의해 제조된 것인 방법.
기술적 해결방안 59 : 기술적 해결방안 45 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 기술적 해결방안 32 내지 37 및 56 내지 57 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 것인 방법.
기술적 해결방안 60 : 기술적 해결방안 1의 화합물은 기술적 해결방안 8 내지 13 중 어느 하나 방법에 의하여 제조된 것인 화합물.
기술적 해결방안 61 :기술적 해결방안 2의 화합물은 기술적 해결방안 14 내지 18 및 52 중 어느 하나 방법에 의하여 제조된 것인 화합물.
기술적 해결방안 62 : 기술적 해결방안 3의 화합물은 기술적 해결방안 19 내지 22 및 53 중 어느 하나 방법에 의하여 제조된 것인 화합물.
기술적 해결방안 63 : 기술적 해결방안 4의 화합물은 기술적 해결방안 23 내지 27 및 54 중 어느 하나 방법에 의하여 제조된 것인 화합물.
기술적 해결방안 64 : 기술적 해결방안 5의 화합물은 기술적 해결방안 28 내지 31 및 55 중 어느 하나 방법에 의하여 제조된 것인 화합물.
기술적 해결방안 65 : 기술적 해결방안 6의 화합물은 기술적 해결방안 32 내지 37 및 56 내지 57 중 어느 하나 방법에 의하여 제조된 것인 화합물.
기술적 해결방안 66 : 하기 화학식 IX의 화합물:
[화학식 IX]
Figure pct00033
상기 식에서, Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이고;
화학식 IX의 화합물은 기술적 해결방안 38 내지 44 및 58 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된다.
기술적 해결방안 67 : 기술적 해결방안 7의 고체 상태 조성물은 기술적 해결방안 45 내지 51 및 59 중 어느 하나의 방법으로 제조된 것인 조성물.
기술적 해결방안 68 : 기술적 해결방안 1 내지 6 및 60 내지 66 중 어느 하나의 해결방안의 화합물, 또는기술적 해결방안 7 또는 67의 조성물의 포사코나졸 합성에 있어서의 용도.
기술적 해결방안 69 : 포사코나졸의 합성에 사용되는, 기술적 해결방안 1 내지 6 및 60 내지 66 중 어느 하나의 해결방안의 화합물, 또는기술적 해결방안 7 또는 67의 조성물.
기술적 해결방안 70 : 기술적 해결방안 8 내지 13 중 어느 하나의 방법으로 기술적 해결방안 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸의 합성방법.
기술적 해결방안 71 : 기술적 해결방안 14 내지 18 및 52 중 어느 하나의 방법으로 기술적 해결방안 2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는포사코나졸의 합성방법.
기술적 해결방안 72 : 기술적 해결방안 19 내지 22 및 53 중 어느 하나의 방법으로 기술적 해결방안 3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸의 합성방법.
기술적 해결방안 73 : 기술적 해결방안 28 내지 31 및 55 중 어느 하나의 방법으로 기술적 해결방안 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸의 합성방법
기술적 해결방안 74 : 기술적 해결방안 28 내지 31 및 55 중 어느 하나의 방법으로 기술적 해결방안 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸의 합성방법.
기술적 해결방안 75 : 기술적 해결방안 32 내지 37 및 52 내지 57 중 어느 하나의 방법으로 기술적 해결방안 6의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 포사코나졸을 합성방법.
기술적 해결방안 76 : 기술적 해결방안 38 내지 44 및 58 중 어느 하나의 방법에 의해 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸의 합성하는 방법:
[화학식 IX]
Figure pct00034
상기 식에서, Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐로부터 선택된다.
기술적 해결방안 77 : 기술적 해결방안 45 내지 51 및 59 중 어느 하나의 방법에 의해 기술적 해결방안 7의 고체 상태 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸의 합성방법.
기술적 해결방안 78 : 기술적 해결방안 7의 고체 상태의 조성물로부터 제조된 포사코나졸을 포함하는 조성물.
기술적 해결방안 79 :
하기 화학식 A의 화합물 및 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 B의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 IX]
Figure pct00035
[화학식 A]
Figure pct00036
[화학식 B]
Figure pct00037
상기 식에서, Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐로부터 선택되고;
상기 화학식 B의 화합물을 포사코나졸로 가수분해하는 단계를 포함하는,
기술적 해결방안 70 내지 77 중 어느 하나의 포사코나졸의 합성방법.
기술적 해결방안 80 : 도 1에 나타낸 바와 같은 XRD 스펙트럼을 갖는, 하기 화학식 S의 화합물의 다형체 N:
[화학식 S]
Figure pct00038
..
기술적 해결방안 81 : 기술적 해결방안 70 내지 77 및 79 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 기술적 해결방안 80의 화학식 S의 화합물의 다형체 N.
기술적 해결방안 82 : 기술적 해결방안 1 내지 6 및 60 내지 66 중 어느 하나의 화합물 및/또는 기술적 해결방안 7, 67, 69 및 78 중 어느 하나의 조성물, 및/또는기술적 해결방안 8 내지 59, 70 내지 77 및 79 중 어느 하나의 방법의, 기술적 해결방안 80의 화학식 S의 화합물의 다형체 N을 제조하는데 있어서의 용도.
기술적 해결방안 83 : 화학식 A의 화합물을 염기성 조건 하에서 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 습윤 생성물을 얻는 단계, 및
상기 습윤 생성물을 결정화, 정제 및 건조시켜 상기 화학식 S의 화합물의 다형체 N을 얻는 단계를 포함하는, 기술적 해결방안 80의 화학식 S의 화합물의 다형체 N의 제조방법.
기술적 해결방안 84 : 기술적 해결방안 83에 있어서, 용매는 DMSO, 알칼리금속 히드록시드 수용액, 메탄올 수용액, 에탄올 수용액, 및 물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
기술적 해결방안 85 : 포사코나졸 및 화학식 X의 화합물을 포함하는 조성물:
[화학식 X]
Figure pct00039
상기 조성물에서, 총 질량에 대해 화학식 IX의 화합물의 질량 백분율은 95 % 내지 100 %이고, 화합물 X는 0 내지 5.0 %이고; 포사코나졸은 바람직하게는 기술적 해결방안 80 또는 81의 다형체 N이다.
본 발명의 일 양상에 있어서, 본 발명의 기술적 해결방안을 통해 중간체 IV 및 V를 고체 형태로 수득할 수 있고, 그것의 분리는 매우 편리하고 효율적이어서, 고순도의 중간체 VII를 제조할 수 있다.
도 1은 하기 피크 위치 (34 피크, 최대 P/N = 110.6)를 갖는 화학식 S 화합물의 다형체 N의 XRD 스펙트럼이다.
Figure pct00040
본 발명에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4 알킬"은 선형을 나타내며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, C1-C4 알킬의 예는: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 -O- 알킬기를 나타내며, 여기에서 알킬은 상기 정의된 바와 같이, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시, 및 그들의 이성질체를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬"을 갖는 알콕시를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O- 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 용어 "저급 할로알킬"은 1, 2, 3, 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트리 플루오로에틸 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 히드로카빌 기, 바람직하게는 6- 내지 10-원의 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸, 톨릴 및 크실릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치환 또는 비치환된"은 히드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오 기, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 카르바밀, 알킬카르바밀, 디알킬카르바밀, 아릴카르바밀, 알킬카르보닐아미노, 및 아릴카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 C1-C4 알킬, 알콕시, 또는 할로겐의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 구체적 구현예는, 그 방법은 하기 단계를 포함하는 화학식 IX의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 IX]
Figure pct00041
상기 식에서, Q는 P-토실술포닐, P-클로로페닐술포닐 등이다;
(1) 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 아실화 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 I]
Figure pct00042
[화학식 II]
Figure pct00043
[화학식 III]
Figure pct00044
여기에서 R은 C1-C4알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 그리고 벤질 또는 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이소프로필이고; Ar은 페닐 또는 p-메톡시페닐 등과 같은 치환된 페닐로부터 선택된다;
(2) 화학식 III의 화합물을 유기 염기 및 티타니윰 테트라클로라이드의 작용 하에서 트리포르몰과 히드록시 메틸렌화 반응을 시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 IV]
Figure pct00045
상기 식에서 R 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다;
(3) 화학식 IV의 화합물을 할로겐 또는 할로겐화제와 중성 또는 염기성 조건 하에서 적합한 용매 중에서 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 V]
Figure pct00046
상기 식에서 A는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, 바람직하게는 Br 또는 I이고; R 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다;
(4a) 화학식 V의 화합물을 염기성 조건 하에서 적합한 용매 중에서 가수분해 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 VI]
Figure pct00047
상기 식에서 A는 상기 정의된 바와 같다;
또는 (4b) 화학식 V의 화합물을 환원제의 존재 하에서 적합한 용매에서 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 VII]
Figure pct00048
;
(5)화학식 VI의 화합물을 적합한 환원제 조건 하에서 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 VII]
Figure pct00049
;
상기 식에서 A는 상기 정의된 바와 같다;
(6) 염기, 적절한 반응 용매 및 촉매의 존재 하에서 화학식 VII의 화합물을 1,2,3-트리아졸 알칼리 금속염 또는 1,2,3- 트리아졸과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조하고하는 단계:
[화학식 VIII]
Figure pct00050
; 및
(7) 화학식 VIII의 화합물을 QX 술포닐 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 IX]
Figure pct00051
상기 식에서, Q는 p-토실술포닐, p-클로로페닐술포닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 단계 (1)에서, 아실화 반응에서 사용되는 아실화제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, POCl3, PCL3, 및 PCL5로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드 또는 피발로일 클로라이드이고; 상기 염기는 부틸 리튬 및 리튬 디이소프로필아미드과 같은 유기 금속 시약, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 4- 디메틸아미노피리딘 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기 3급 아민과 무수 리튬 클로라이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며; 상기 아실화제가 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드이고, 염기가 부틸 리튬인 아실화 조건과 아실화제가 피발로일 클로라이드이고, 염기가 트리에틸아민 및 무수 리튬 클로라이드인 아실화 조건을 사용하는 것이 바람직하고; 상기 용매는 염소-함유 용매 및 에테르 용매와 같은 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로 메탄 중 하나, 또는 이들 중 하나 이상의 혼합 용매이다.
단계 (2)에서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 트리 (tert-부틸)아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 3급 아민으로 이루어진 군으로 부터 선택되고, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이고; 용매는 염소-함유 용매, 에스테르 용매 및 에테르 용매와 같은 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다.
단계 (3)에서, 상기 할로겐화제는 할로겐, 디할로-히단토인, N-브로모숙신이 미드 (NBS), N-요오도숙신이미드 (NIS), N-클로로숙신이미드 (NCS) 등, 바람직하게는 요오드, NIS 브로민, NBS 또는 디브로모-히단토인을 포함하고; 상기 염기는 알칼리금속 히드록시드, 금속 카르보네이트 및 금속 비카르보네이트,이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 소듐 비카르보네이트이고; 상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트와 같은 극성 비양성자성 용매 및 물과 알코올 용매와 같은 양성자성 용매 중 하나로 이루어진 군에서 선택되거나 또는 이들 중 하나 이상의 혼합 용매이고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물이다.
단계 (4a)에서, 상기 염기는 알칼리금속 히드록시드 및 금속 카르보네이트수산화나트륨로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수산화나트륨이고; 상기 용매는 유기 극성 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매와 물의 혼합물퓨란로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물이다.
단계 (4b)에서, 상기 환원제는 히드라이드 환원제로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 리튬 보로히드라이드이고; 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 2- 메틸테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트, 또는 그들 중 하나 이상의 혼합 용매 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 (5)에서, 상기 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드/BF3 -디에틸 에테르, 소듐 알루미늄 비스 (디히드라이드), 소듐 보로히드라이드/알루미늄 클로라이드 또는 보란/알루미늄 클로라이드, 소듐 보로히드라이드/요오드, 9-BNN 및 비트리드 용액으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 디클로로메탄과 같은 유기 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔이다.
단계 (6)에서, 상기 염기는 NaH, KH, 소듐 알콕시드, Na2CO3, K2CO3와 같은 금속 히드라이드, 금속 알콕사이드, 금속 카르보네이트으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 촉매는 15-크라운-5 및 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르를 포함하고; 상기 반응 용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리디논과 같은 쌍극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예는 하기 단계를 포함하는 화학식 IX의 화합물의 제조방법을 제공한다:
(1) 화학식 V-a의 화합물을 염기성 조건 하에, 적절한 용매 중에서 염기성 조건 하에서 가수분해 반응시켜 화학식VI-A의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 V-a]
Figure pct00052
[화학식VI-A]
Figure pct00053
;
(2) 화학식 Ⅵ-a의 화합물을 적절한 환원제 조건 하에서 반응시켜 화학식 Ⅶ-a의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 Ⅶ-a]
Figure pct00054
;
(3) 염기, 적절한 반응 용매 및 촉매제의 존재 하에서 화학식 VII-a의 화합물을 1,2,3-트리아졸 알칼리 금속염 또는 1,2,3- 트리아졸과 반응시켜 화학식VIII의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식VIII]
Figure pct00055
;및
(4) 화학식 VIII의 화합물을 QX 술포닐 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 IX]
Figure pct00056
상기 식에서 Q는 토실술포닐, p-클로로페닐술포닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 단계 (1)에서, 상기 염기는 알칼리금속 히드록시드 및 금속 카르보네이트수산화나트륨로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수산화나트륨이고; 상기 용매는 유기 극성 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매와 물퓨란의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물이다.
단계 (2)에서, 환원제는디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 보로히드라이드,리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드 / BF3 -디에틸 에테르, 소듐 알루미늄 비스(디히드라이드), 소듐 보로히드라이드/염화 알루미늄 또는 보란/알루미늄 클로라이드, 소듐 보로히드라이드/요오드, 9-BNN, 및 비트리드 용액으로 이루어진 군에서 선택되고; 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 디클로로메탄과 같은 유기 극성 비양성자성 용매퓨란로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔이다.
단계 (3)에서, 상기 염기는 NaH, KH, 소듐 알콕사이드, Na2CO3, K2CO3와 같은 금속 히드라이드, 금속 알콕사이드, 금속 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;상기 촉매제는15-크라운-5 및 18-크라운-6와 같은크라운 에테르를 포함하고; 반응 용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리디논과 같은 쌍극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
단계 (4)에서, 상기 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 디이소프로필에틸 아민이고; 용매는 알콜 용매, 염소화 용매 및 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 석유 에테르, 이소프로판올 또는 디클로로메탄이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00057
(1) 화학식 I 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물을 아실화 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 I]
Figure pct00058
[화학식 II]
Figure pct00059
[화학식 III]
Figure pct00060
상기 식에서 R 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고;
(2) 화학식 III의 화합물을 유기 염기 및 티타니움 테트라클로라이드의 작용 하에서 트리포르몰과 히드록시 메틸렌화 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계.
대안적으로, 화학식 IV의 화합물은 출발 물질로서 화학식 III의 화합물을 사용하여 합성한다.
본 발명의 일 구현예는 하기 단계를 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00061
상기 식에서, A는 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Br 또는 I로부터 선택된다;
(1) 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 아실화 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 I]
Figure pct00062
[화학식 II]
Figure pct00063
[화학식 III]
Figure pct00064
상기 식에서 R 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다;
(2) 화학식 III의 화합물을 유기 염기 및 티타니움 테트라클로라이드의 작용 하에서 트리포르몰과 히드록시 메틸렌화 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 IV]
Figure pct00065
상기 식에서 R 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다;
(3) 화학식 IV의 화합물을 할로겐 또는 할로겐화제와 중성 또는 염기성 조건 하에서 적절한 용매 중에서 반응시켜 화학식 V의 화합물을 생성하는 단꼐:
[화학식 V]
Figure pct00066
상기 식에서 A는 상기 정의한 바와 같고; R 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다; 및
(4) 화학식 V의 화합물을 염기성 조건 하에서 적절한 용매에서 가수분해 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계.
본 발명은 화학식 III 및 화학식 IV의 중간체 화합물 및 화학식 IX의 화합물의 합성에서의 그들의 용도를 제공한다:
[화학식 III ]
Figure pct00067
　
[화학식 IV]
　
Figure pct00068
상기 식에서 R 은C1-C4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이소프로필로이고; Ar은 페닐 또는 p-메톡시페닐 등과 같은 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 고체 형태의 화학식 III 및 화학식 IV의 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 V의 중간체 화합물, 및 화학식 IX의 화합물 및 포사코나졸의 합성에서의 그의 용도를 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00069
상기 식에서 A는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, 바람직하게는 Br 또는 I이고; R은C1-C4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 및 벤질 또는 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이소프로필이고; Ar은 페닐 또는 p-메톡시페닐 등과 같은 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 VI-a의 중간 화합물, 및 화학식 IX의 화합물 및 포사코나졸의 합성에서의 그의 용도를 제공한다:
[화학식 VI-a]
Figure pct00070
.
본 발명의 다양한 양상 및 특징을 하기에서 더욱 설명할 것이다.
본원에서 사용된 상기 약어는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 갖춘 자에게 공지되어 있거나, 기본 지식에 따라 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명은 또한 새로운 중간체 및/또는 출발 물질에 관한 것이다. 상기 구현예에서 언급된 것과 동일한 또는 유사한 새로운 조건 및 중간체가 특히 바람직하다.
모든 중간체 및 최종 생성물은 pH 조정, 추출, 여과, 건조, 농축, 크로마토그래피, 분쇄, 결정화 등을 포함하는 통상적인 방법에 따라 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 방법 또는 본원에 기재된 방법의 변형에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일뿐, 본 발명을 어떠한 방식으로도 한정하지 않는다.
(1) 화학식 III의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물 2.5 g (1.2 mmol) 및 TEA 3.45 ml (2.5 mmol)을 THF 25 ml에 첨가하였다. 그 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 여기에 피발로일 클로라이드 1.4 ml (1.2 mmol)를 적가하였다. 그 혼합물을 교반하고, 온도를 -20 ℃로 유지하면서 2 시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 가온시켰다. 화학식 II의 화합물 2.81 g (1.0 mmol)과 무수 리튬 클로라이드 0.5 g (1.1 mmol)을 순차적으로 부가하였다. 그 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 다음 날에 테트라하이드로퓨란을 감압증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하였다. 그 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 2 회 추출하였다. 그 에테르 추출액을 합하고, 포화 NaHCO3 용액, 1 N HCl, 물, 및 포화 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔여물을 n-헥산으로 재결정하여 3.52g의 무색 결정 (63 %)을 얻었다.
(2) 화학식 IV의 화합물의 제조
화학식 III의 화합물 1.5g (3.15 mmol)을 아이스/소금 배쓰(bath)에서 냉각시켰다. 그런 다음, 거기에 1N의 TiCl4/ DCM 용액 3.3 ml를 적가하였다. 그 후, 그 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 여기에 0.46 ml (3.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 0.3g (3.3mmol)의 트리포르몰/DCM 용액 1 ml을 적가하였다. 그 후, 1N의 TiCl4/DCM 용액 3.3 ml를 적가하였다. 그 후, 그 혼합물을 교반하고, 3 시간 동안 아이스 배쓰에서 반응시키고, 20 ml의 반-포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 그 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 여기에 tert-부틸 메틸 에테르를 가하여 희석하였다. 유기층을　분리하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액,및 포화 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켜 회백색 고체 1.6 g을 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20~7.52 (m, 11H), 6.72~6.68 (m, 1H), 6.64~6.60 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.64~6.52 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.90~3.96 (m, 1H), 3.82~3.86 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.71~3.76 (m, 1H), 2.63~2.90 (dd, j = 14, 8.8 Hz, 1H), 2.43~2.48 (dd, J = 14, 5.2, 1H), 1.92~2.0 (m, 1H), 0.88~0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.76~0.77 (d, J = 6.8, 3H)
생성물; [αa]D 20; +131.9 (CHCl3, C 0.48)
(3) 화학식 V의 화합물의 제조
출발 물질 250 mg (0.5 mmol)을 THF 5ml 및 H2O 0.2 mL에 첨가하였다. 그 혼합물을 아이스/소금 배쓰에서 냉각시켰다. 그 후, NBS 106 mg (0.6 mol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 교반하고 아이스 배쓰에서 2.5 시간 동안 반응시켰다. 거기에 tert-부틸 메틸 에테르 20ml를 가하여 희석하였다. 혼합물을 포화 소듐 비설파이트 용액, 물, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, NaSO4상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 실리카겔 숏 칼럼 (short column)으로 정제하여 원점에서 불순물을 제거하고, PL/EtOAc로 용출하여 백색 고체 240 mg을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28~7.51 (m, 11H), 6.85~6.89 (m, 1H), 6.75~6.80 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.95~3.98 (m, 1H), 3.73~3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68~3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.50~2.55 (m, 1H), 2.34~2.40 (m, 1H), 1.98~2.04 (m, 1H), 0.88~0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.75~0.77 (d, J = 6.8, 3H).
[αa]D 20; +112.2 (CHCl3, C 0.505)
(4) 화학식 VI의 화합물의 제조
출발물질 160 mg을 메탄올 2.5 ml 및 THF 2.5 ml에 용해시켰다. 여기에 1M NaOH 0.43 ml를 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 용매를 감압 증류로 제거하였다. 그 잔여물에 H2O 15 ml를 첨가하였다. 그 보조제를 여과하고 회수하였다. 그 여과액을 진한 염산으로약 pH 2로 조정하고, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 상기 추출액을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 실리카 겔 숏 칼럼으로 정제하고, PL/EtOAc (1/1)로 용출하여 오일 85 mg을 수득하고, 이를 응고를 위해 방치했다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49~7.55 (m, 1H), 6.87~6.92 (m, 1H), 6.80~6.85 (m, 1H), 4.28~4.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16~4.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82~3.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77~3.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.11~3.15 (m, 1H), 2.74~2.79 (m, 1H), 2.62~2.67 (m, 1H)
(5) 화학식 VII의 화합물의 제조
출발 물질을 THF 3ml에 용해시키고 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이어서 0.05 mL의 BH3·S(Me)2 를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 교반하고, 아이스 배쓰에서 15 분간 반응시키고, 실온에서 35 분 동안 교반한 후, 메탄올을 가하여 반응을 정지시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하였다. tert-부틸 메틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다.　혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, NaSO4상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축시킨 다음, 실리카 겔 숏 칼럼으로 정제하고, PL/EtOAc (2/1)로 용출하여, 오일을 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51~7.57 (m, 1H), 6.87~6.90 (m, 1H), 6.78~6.80 (m, 1H), 4.09~4.11 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.87~3.91 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70~3.72 (m, 2H) , 2.42~2.51 (m, 2H), 2.15~2.19 (m, 1H), 1.49 (brs, 1H) [αa]D 20; +2.3 (CHCl3, C 0.98)
(6) 화학식 VIII의 화합물의 제조
출발물질 165mg을 DMSO 2.5mL에 용해시켰다. 트리아졸 소듐 290mg, NaI 50mg 및 15-크라운-5 1d을 부가하였다. 혼합물을 가열, 교반하고 80 ~ 90 ℃의 오일 배쓰에서 24 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 메틸-THF를 첨가하였다. 혼합물을 물로 3 회, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다.　여과액을 농축시킨 후, 실리카 겔 숏 칼럼으로 정제하고, DCM~DCM/MeOH (10/1)로 용출하여, 생성물 100mg을 수득하였다. HR-MS (ESI) C14H16F2N3O2 (M+H)+: calcd. 296.1205, found 296.1200
(7) 화학식 IX의 화합물의 제조
출발 물질 310 mg (1.05 mmol)을 DCM 5 ml에 용해시켰다. 이어서 Et3N 0.36 ml (2.5mmol) 및 DMAP 64 mg를 첨가하였다. 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 여기에 TsCl 220 mg (1.1 mmol)을 가하였다. 그 후, 혼합물을 아이스 배쓰에서 30 분 동안 반응시키고, 실온 (약 15 ℃)의 환경으로 옮겨서 밤새 교반하고 반응시켰다. 반응액을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액, 및 물로 순착적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조하여 연황색 검 (동반 고형물) 370 mg을 수득하고, 이것을 실리카겔 칼럼에 충전한 다음 헥산/아세톤 (4/1 ~ 2/1)으로 용출하여 cis-생성물 210 mg (백색 고체)을 수득하였다. 시스-생성물; [αa]D 20 = -37.4 (CHCl3, C 1.0)
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.74~7.76 (m, 3H), 7.35~7.37 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 6.80~6.83 (m, 2H), 4.43~4.55 (Abq, 2H), 3.96~4.00 (m, 1H), 3.82~3.86 (m, 1H), 3.66~3.71 (m, 1H), 3.55~3.58 (m, 1H), 2.48~2.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.89~1.92 (m, 1H)
HR-MS (ESI) C21H22F2N3O4S (M+H)+: calcd. 450.1293, found 450.2414
(8) 화학식 B의 화합물의 제조
10 g의 화학식 A의 화합물 및 DMSO 76 mL를 실온에서 반응 플라스크에 부가하고, 투명해질 때까지 교반하였다. 거기에 미리 수산화나트륨 1.4 g과 물 6 g으로부터 제조한 염기성 용액을 추가로 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 10 g 의 화학식 IX의 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 38 ℃로 가온시키고 16 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 45 ℃로 가온시켰다. 여기에 6 mL의 물을 부가하였다. 혼합물을 30 내지 60 분 동안 교반하였다. 추가로 물 154 mL를 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 흡입 하에서 여과하였다. 생성된 고체를 4 x 50 mL의 정제수로 적하 세척하여 습윤 생성물을 수득하였다.
상기 습윤 생성물 및 90 % 에탄올 수용액 60 mL를 반응 플라스크에 첨가하고, 65 ℃로 가온하고, 교반하였다. 투명해진 후, 활성 탄소 1.5g을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 고온 상태에서 필터 프레싱(filter-press)하고, 90 % 에탄올 수용액 15 mL로 세척하였다. 그 다음, 여과액을 65 ℃로 가온하고, 교반하고, 투명해진 후 40-45 ℃로 냉각시키고, 그 온도를 1 시간 동안 유지하면서 결정화시키고, 0-5 ℃로 추가 냉각시키고, 그 온도를 1 시간 동안 유지시키면서 결정화시키고, 흡입여과하였다. 그 결과 생성된 고체를 먼저 5 ml의 50 % 에탄올 수용액으로 적하 세척하고, 이어서 4 x 50 ml의 정제수로 적하 세척하였다. 그 고체를 수거하고 50-55 ℃의 환기 오븐에 넣고 16 시간 동안 건조시켜 13.2g의 생성물을 수득하였다.
(9) 포사코나졸의 제조
화학식 B의 화합물 10g, 메탄올 100mL 및 정제된 염산 10g을 반응 플라스크에 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 5 % Pd/C 1g을 가하였다. 그런 다음, 수소를 도입하였다. 혼합물을 40 ℃로 가온시키고, 교반하고 10-16 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 흡입 여과하였다. 생성된 고체를 메탄올 10 mL로 세척하였다. 여과액을 45 ℃로 가온시켰다. 그리고 수산화나트륨 2.7 g 및 물 17 g 로부터 제조된 염기성 용액을 적가하여 용액의 pH를 7-8로 조정하였다. 그런 다음, 혼합물을 60 내지 65 ℃로 가온하였다. 거기에 정제수 60 mL를 천천히 적가하였다. 그 후, 그 혼합물을 45 ℃로 냉각시키고, 그 온도를 1 시간 동안 유지하면서 결정화시키고, 15-20 ℃로 더 냉각시키고, 그 온도를 1 시간 동안 유지하면서 결정화시키고, 흡입여과하였다. 생성된 고체를 먼저 5 %의 50 % 메탄올 수용액으로 적하 세척하고, 이어서 정제수 4 x 50 mL로 적하 세척하였다. 그 고체를 수집하고 50-55 ℃의 환기 오븐에 넣고 16 시간 동안 건조하여 생성물 9.4g을 수득하였다.
상기 발명은 명확함과 용이한 이해를 위해 예시 및 실시예를 통해 상세하게 설명되었다. 첨부된 청구항의 범위 내에서 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 그러므로, 상기 설명은 예시를 위한 것이지, 한정하기 위한 것이 아니라는 점을 이해해야한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명에 따라 한정되어서는 안되며, 첨부된 청구범위의 모든 범위 및 그 균등물에 따라야 한다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00071
    ,
    상기 식에서,
    R은 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 이소프로필이고;
    상기 두개의 Ar 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기로 이루어진 군으부터 선택되고, 바람직하게는, p-메톡시페닐과 같은치환 또는 비치환된 페닐이고;
    상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
  2. 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00072
    ,
    상기 식에서,
    R 및 Ar은 앞서 정의된 바와 같고,
    상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
  3. 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00073
    ,
    상기 식에서
    R 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고;
    A는 Br, Cl 또는 I이고, 바람직하게는 Br이며,
    상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
  4. 하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00074
    ,
    상기 식에서,
    A는Cl 또는 Br에서 선택되고, 바람직하게는 Br이고,
    상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
  5. 하기 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00075
    ,
    상기 식에서,
    A는 Cl 또는 Br에서 선택되고, 바람직하게는 Br이고,
    상기 화합물은 바람직하게는 고체 형태이다.
  6. 하기 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물을 아실화 (acylation) 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00076
    ,
    [화학식 I]
    Figure pct00077

    [화학식 II]
    Figure pct00078
    ,
    ,
    상기식에서,
    R 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다.
  7. 청구항 6에 있어서,
    옥살릴 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, POCl3, PCl3 및 PCl5로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아실화제, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 피발로일 클로라이드가 상기 아실화 반응에 사용되는 것; 및/또는
    상기 아실화 반응은 부틸 리튬 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기 금속 시약, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기 3 급 아민과 무수 리튬 클로라이드의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재 하에서 수행되는 것; 및/또는
    상기 아실화 반응은 바람직하게는 부틸 리튬, 또는 피발로일 클로라이드 및 트리에틸아민과 무수 리튬 클로라이드의 혼합물의 존재 하에서 수행되는 것; 및/또는
    상기 아실화 반응은 염소-함유 용매 및 에테르 용매와 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라히드로퓨란 및 디클로로메탄 중 하나 또는 혼합물의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  8. 하기 화학식 III의 화합물을 트리포르몰과 히드록시 메틸렌화(hydroxy methylenation)를 하는 단계를 포함하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00079
    ,
    [화학식 III]
    Figure pct00080
    ,
    상기식에서,
    R 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 히드록시 메틸렌화는 유기 염기 및 테트라클로라이드 티타늄의 작용 하에서 수행되는 것; 및/또는
    상기 유기 염기는 트리에틸아민, 트리 (tert-부틸)아민, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 3 급 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인 것; 및/또는
    상기 히드록시 메틸렌화는 염소-함유 용매, 에스테르 용매 및 에테르 용매와 같은 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄의 용매에서 수행되는 것인 방법.
  10. 화학식 IV의 화합물을 할로겐화제 (halogenating agent)와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 V의 화합물의 제조방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00081

    [화학식 IV]
    Figure pct00082

    상기식에서,
    R 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고;
    A는 Br, Cl 또는 I 이다.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 반응은 중성 또는 염기성 조건 하에서 수행되는 것; 및/또는
    상기 할로겐화제는 할로겐, 디할로-히단토인, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-요오드숙신이미드 (NIS) 및 N-클로로숙신이미드 (NCS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 요오드, NIS 브로민, NBS 또는 디브로모-히단토인을 포함하는 것; 및/또는.
    상기 반응은 알칼리 금속 히드록시드, 금속 카르보네이트 및 금속 비카브로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기, 바람직하게는 소듐 비카르보네이트의 존재 하에서 수행되는 것; 및/또는
    상기 반응은 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트와 같은 극성 비양성자성 용매 및 물과 알코올 용매와 같은 양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라히드로퓨란과 물의 혼합물에서 수행되는 것인 방법.
  12. 하기 화학식 V의 화합물을 가수분해하는 단계를 포함하는 하기 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00083

    [화학식 V]
    Figure pct00084
    ,
    상기 식에서,
    R과 Ar은 상기 정의된 바와 같고;
    A는 Br, Cl 또는 I이다.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 가수분해는 염기성 조건 하에서 수행되는 것인 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 가수분해는 알칼리 금속 히드록시드 및 금속 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기, 바람직하게는 소듐 카르보네이트의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 가수 분해는 유기 극성 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 및 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물에서 수행되는 것인 방법.
  16. 하기 화학식 V의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 VII의 화합물의 제조방법:
    [화학식 VII]
    Figure pct00085

    [화학식 V]
    Figure pct00086

    상기식에서,
    R은 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 그리고 치환 또는 비치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 이소프로필이고,
    Ar은 p-메톡시페닐과 같은 치환 또는 비치환된 페닐로부터 선택되고,
    A는 Br, Cl 또는 I이다.
  17. 청구항 16에 있어서, 히드라이드 환원제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환원제, 바람직하게는 리튬 보로히드라이드를 환원-수소화에 사용하는 것; 및/또는 상기 환원은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 2- 메틸테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  18. 하기 화학식 VI의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하고, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조방법:
    [화학식 VII]
    Figure pct00087

    [화학식 VI]
    Figure pct00088

    상기 식에서,
    A는 Br 또는 Cl이다.
  19. 청구항 18에 있어서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드/BF3-디에틸 에테르, 소듐 알루미늄 비스 (디히드라이드), 소듐 보로히드라이드/알루미늄 클로라이드 또는 보란/알루미늄 클로라이드, 소듐 보로히드라이드/요오드 및 비트라이드 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환원제를 상기 환원에서 사용하는 것인 방법.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 환원은 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 디클로로메탄과 같은 유기 극성 비양성자성 용매으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔 중에서 수행하는 것인 방법.
  21. g) 하기 화학식 VII의 화합물을 1,2,3-트리아졸 알칼리 금속염 또는 1,2,3-트리아졸과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 VII]
    Figure pct00089
    ,
    [화학식 VIII]
    Figure pct00090
    ; 및
    f) 상기 화학식 VIII의 화합물을 술포닐화하는 단계를 포함하고,
    청구항 16 내지 20 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계를 선택적으로 더 포함하는 하기 화학식 IX의 화합물의 제조방법:
    [화학식 IX]
    Figure pct00091

    상기식에서,
    Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이고;
    A는 Br이다.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 단계 g)는 NaH, KH, 소듐 알콕시드, Na2CO3, K2CO3와 같은 금속 히드록시드, 금속 알콕시드, 금속 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재 하에서 수행하는 것; 및/또는
    A가 Cl 또는 Br인 경우, 상기 단계 g)는 15-크라운-5 및 18-크라운-6과 같은 크라운 에테르, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 촉매량의 KI 또는 NaI로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 촉매제의 존재 하에서 수행하는 것; 및/또는
    상기 단계 g)는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리디논과 같은 쌍극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매 하에서 수행하는 것인 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 술포닐화를 위한 술포닐화제로서 QX를 사용하는 것이고,
    여기에서,
    Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이고;
    X는 Br, Cl 또는 I 인 것; 및/또는
    상기 술포닐화는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 수행하는 것; 및/또는
    상기 술포닐화는 염소화 용매 및 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라히드로퓨란 하에서 수행하는 것인 방법.
  24. 화학식 VI의 화합물을 시작물질로 하여,
    g) 1,2,3-트리아졸 알칼리 금속 염 또는 1,2,3-트리아졸과 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계
    [화학식 VII]
    Figure pct00092
    ,,
    상기식에서,
    A는 Br, Cl 또는 I이다.
    [화학식 VII]
    Figure pct00093
    ; 및
    f) 상기 화학식 VIII의 화합물을 술포닐화하는 단계;
    g) 재결정화를 수행하여 화학식 IX의 화합물 및 하기 화학식 X의 화합물을 포함하는 조성물을 수득하는 단계;
    [화학식 X]
    Figure pct00094
    ;
    를 포함하는 하기 화학식 IX의 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법:
    [화학식 IX]
    Figure pct00095

    여기에서, 상기 조성물의 총 질량에 관하여, 화학식 IX의 화합물의 질량 백분율은 95 내지 100 %이고, 화학식 Ⅹ의 화합물은 0 내지 5.0 %이고,
    상기 조성물은 바람직하게는 고체 형태이다.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 단계 g)는 금속 히드록시드, 금속 알콕시드 및 NaH, KH, Na2CO3, 및 K2CO3와 같은 금속 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재 하에서 수행하는 것; 및/또는
    A가 Cl 또는 Br 이고, 상기 단계 g)는 15-크라운-5과 18-크라운-6, 테트라부틸암모늄 이오디드, 촉매량의 KI 또는 NaI과 같은 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 촉매제의 존재 하에서 수행하는 것; 및/또는
    상기 단계 g)는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리디논과 같은 쌍극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  26. 청구항 24에 있어서, 상기 술포닐화를 위한 술포닐화제로서 QX를 사용하고,
    여기에서,
    Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이고;
    X는 Br, Cl 또는 I인 것; 및/또는
    상기 술포닐화는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염기, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 수행하는 것; 및/또는
    상기 술포닐화는 염소화 용매 및 탄화수소 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라히드로퓨란 하에서 수행하는 것인 방법.
  27. 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 청구항 6 또는 7의 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
  28. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물은 청구항 8 내지 9, 및 27 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 것인 방법.
  29. 청구항 12 또는 15에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 청구항 10 내지 11, 및 28 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 것인 방법.
  30. 청구항 16 또는 17에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 청구항 10 내지 11, 및 28 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 것인 방법.
  31. 청구항 18 또는 20에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 청구항 12 내지 15, 및 29 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 것인 방법.
  32. 청구항 3에 있어서, 청구항 10 내지 111, 및 28 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 것인 화합물.
  33. 청구항 4에 있어서, 청구항 12 내지 15, 및 29 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 것인 화합물.
  34. 청구항 1 내지 5 및 32 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 포사코나졸(posaconazole)을 합성하는데 있어서의 용도.
  35. 청구항 1 내지 5 및 32 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 포사코나졸의 합성에 사용하는 것인 화합물.
  36. 청구항 6 또는 7의 방법에 의해 청구항 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸 합성방법.
  37. 청구항 8 내지 9, 및 27 중 어느 한 항의 방법에 의해 청구항 2의 상기 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸 합성방법.
  38. 청구항 10 내지 11, 및 28 중 어느 한 항의 방법에 의해 청구항 3의 상기 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸 합성방법.
  39. 청구항 12 내지 15, 및 29 중 어느 한 항의 방법에 의해 청구항 5의 상기 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸 합성방법.
  40. 청구항 16 내지 20, 및 30 내지 31 중 어느 한 항의 방법에 의해 청구항 5의 상기 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸 합성방법.
  41. 청구항 21 내지 23 중 어느 한 항의 방법에 의해 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 포사코나졸 합성방법:
    [화학식 IX]
    Figure pct00096

    상기식에서,
    Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이다.
  42. 청구항 36 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 B의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 IX]
    Figure pct00097

    [화학식 A]
    Figure pct00098

    상기식에서,
    Q는 치환 또는 비치환된 페닐술포닐로부터 선택되고, 바람직하게는 p-토실술포닐 또는 p-클로로페닐술포닐이다,
    [화학식 B]
    Figure pct00099
    ; 및
    상기 화학식 B의 화합물을 포사코나졸로 가수 분해하는 단계를 포함하는 것인 포사코나졸 합성방법.
  43. 도 1에 나타낸 바와 같은 XRD 스펙트럼을 갖는, 하기 화학식 B의 화합물의 다형체 N:
    [화학식 B]
    Figure pct00100
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 화학식 B의 화합물의 다형체는 청구항 36 내지 42 중 어느 한 항의 합성방법에 의해 제조된 것인 다형체 N.
  45. 청구항 1 내지 5, 32 내지 33, 및 35 중 어느 한 항의 화합물 및/또는 청구항 6 내지 31 및 36 내지 42 중 어느 한 항의 방법의, 청구항 43의 상기 화학식 B의 화합물의 다형체 N을 제조하는데 있어서의 용도.

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