JP6938831B2 - ポサコナゾール、組成物、中間体、並びにその製造方法及び使用 - Google Patents
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Description
本発明は医薬技術分野に関し、具体的には、ポサコナゾール、組成物、中間体、その合成方法、及びポサコナゾールの合成におけるその使用に関する。
ポサコナゾール（ＣＡＳ登録番号：１７１２２８−４９−２；ＣＡＳ名称：２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−２−Ｃ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［［４−［４−［１−（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノキシ］メチル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｄ−トレオ−ペンチトール）は、侵襲性真菌感染症、特に耐薬または他の薬物で無効の侵襲性真菌感染症の予防・治療に用いられるものであり、その構造は以下のとおりである。
ポサコナゾールを製造するための重要な中間体の１つは、式ＩＸで表される化合物である。
式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基またはｐ−クロロベンゼンスルホニル基などである。特許ＵＳ５４０３９３７Ａは、該中間体の合成を開示している（図１）。
式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基またはｐ−クロロベンゼンスルホニル基などである。特許ＵＳ５４０３９３７Ａは、該中間体の合成を開示している（図１）。
その特徴は以下のとおりである。Ｒ−４−ベンジルオキサゾリジノンをカイラル補助基とし、酸（１）をＲ−４−ベンジルオキサゾリジノンと反応させて得られた化合物（２）を、トリエチルアミン及び四塩化チタンの媒介で、トリオキサンにより非対称ヒドロキシメチレン化して、化合物（３）が得られた。その後、分子内のヨウ素エーテル化反応によって立体選択的にテトラヒドロフラン中間体（４）（シス／トランスのモル比が８５：１５〜９５：５である）が得られ、次に水素化ホウ素リチウムによりカイラル補助基を還元除去してヨウ素アルコール中間体（５）が得られた。このプロセスにおける各ステップの中間体はいずれも油状物であり、特に分子内のヨウ素エーテル環化というステップは過剩のヨウ素を必要とし、価格が高いだけでなく、毒性が大きい。また、水素化ホウ素リチウムによりカイラル補助基を除去することは、試薬の価格が高いだけでなく、還元して得られたヨウ素アルコール中間体（５）とカイラル補助基とを、カラムクロマトグラフィーにより分離する必要があり、工業化生産には不利である。
ＷＯ２０１３０４２１３８は、別の式Ｘで表される化合物を合成する製造方法を開示している（図２）。
その特徴は以下のとおりである。Ｒ−４−フェニルオキサゾリジノンをカイラル補助基とし、水酸化ナトリウムと過酸化水素とで補助基を加水分解して除去する。このルートは、カラムクロマトグラフィーを避けられて分離し、ヨウ素酸中間体（ｆｏｒｍｕｌａ−７）及びカイラル補助基を得るが、ヨード環化によって化合物ｆｏｒｍｕｌａ−６を製造するというステップは、依然として過剩のヨウ素を必要とし、上記特許と同じ課題に当面している。また、水酸化ナトリウムで補助基を加水分解して除去するというステップは過酸化水素を使用するため、工業生産において危険性がある。
上記課題を解決するために、本発明者は鋭意検討した結果、式II構造で表されるカイラル補助基を用いることで、肝心な中間体をより結晶しやすく、容易に純化するようにし、かつ、ハロゲノ環化というステップには過剩のハロゲンの使用を避けるとともに、補助基の加水分解・除去には工業において危険性がある過酸化水素の使用を避けて、補助基及び溶媒の回収をより安全にするため、生産コストが低下することを見出して、本発明をなした。
本発明の技術案は下記の各項を含むが、それらに限定されるものではない。
技術案１：
式IIで表される化合物。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基から選ばれ、好ましくはイソプロピル基であり、
２つのＡｒは同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアリール基から選ばれ、好ましくはｐ−メトキシフェニル基のような置換もしくは無置換のフェニル基である。）
式IIで表される化合物。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基から選ばれ、好ましくはイソプロピル基であり、
２つのＡｒは同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアリール基から選ばれ、好ましくはｐ−メトキシフェニル基のような置換もしくは無置換のフェニル基である。）
技術案２：
式IIIで表される化合物。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義される。）
式IIIで表される化合物。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義される。）
技術案３：
好ましくは固形である、式IVで表される化合物。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義される。）
好ましくは固形である、式IVで表される化合物。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義される。）
技術案４：
好ましくは固形である、式Ｖで表される化合物。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義される。かつ、
ＡはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、好ましくはＢｒである。）
好ましくは固形である、式Ｖで表される化合物。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義される。かつ、
ＡはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、好ましくはＢｒである。）
技術案５：
好ましくは固形である、式VIで表される化合物。
（式中、Ａは、ＣｌまたはＢｒから選ばれ、好ましくはＢｒである。）
好ましくは固形である、式VIで表される化合物。
（式中、Ａは、ＣｌまたはＢｒから選ばれ、好ましくはＢｒである。）
技術案６：
好ましくは固形である、式VIIで表される化合物。
（式中、Ａは、ＣｌまたはＢｒから選ばれ、好ましくはＢｒである。）
好ましくは固形である、式VIIで表される化合物。
（式中、Ａは、ＣｌまたはＢｒから選ばれ、好ましくはＢｒである。）
技術案７：
式ＩＸで表される化合物、及び
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基である。）
式ＩＸで表される化合物、及び
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基である。）
式Ｘで表される化合物を含む組成物であって、
組成物の総質量に対して、前記式ＩＸで表される化合物は９５質量％〜１００質量％であり、前記式Ｘで表される化合物は０質量％〜５．０質量％であり、
好ましくは固形である、組成物。
組成物の総質量に対して、前記式ＩＸで表される化合物は９５質量％〜１００質量％であり、前記式Ｘで表される化合物は０質量％〜５．０質量％であり、
好ましくは固形である、組成物。
技術案１４：
式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させることを含む、式IIIで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義される。）
式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させることを含む、式IIIで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義される。）
技術案１５：
前記アシル化反応は、塩化オキサリル、塩化ピバロイル、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５からなる群より選ばれた１種以上のアシル化試薬を用い、好ましくは塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化ピバロイルを用いる技術案１４に記載の方法。
前記アシル化反応は、塩化オキサリル、塩化ピバロイル、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５からなる群より選ばれた１種以上のアシル化試薬を用い、好ましくは塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化ピバロイルを用いる技術案１４に記載の方法。
技術案１６：
前記アシル化反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属試薬、または３級の有機アミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン）と無水塩化リチウムとの混合物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われる、技術案１４に記載の方法。
前記アシル化反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属試薬、または３級の有機アミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン）と無水塩化リチウムとの混合物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われる、技術案１４に記載の方法。
技術案１７：
前記アシル化反応は、好ましくはブチルリチウム、または塩化ピバロイル及びトリエチルアミンと無水塩化リチウムとの混合物の存在下で行われる、技術案１４に記載の方法。
前記アシル化反応は、好ましくはブチルリチウム、または塩化ピバロイル及びトリエチルアミンと無水塩化リチウムとの混合物の存在下で行われる、技術案１４に記載の方法。
技術案１８：
前記アシル化反応は、塩素系溶媒、エーテル系溶媒のような極性非プロトン性溶媒の存在下で行われ、好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレンのうちの１種以上の存在下で行われる、技術案１４に記載の方法。
前記アシル化反応は、塩素系溶媒、エーテル系溶媒のような極性非プロトン性溶媒の存在下で行われ、好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレンのうちの１種以上の存在下で行われる、技術案１４に記載の方法。
技術案１９：
式IIIで表される化合物をトリオキサンによりヒドロキシメチレン化することを含む、式ＩＶで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基からなる群より選ばれ、好ましくはイソプロピル基であり、
Ａｒは、ｐ−メトキシフェニル基のような置換もしくは無置換のフェニル基から選ばれる。）
式IIIで表される化合物をトリオキサンによりヒドロキシメチレン化することを含む、式ＩＶで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基からなる群より選ばれ、好ましくはイソプロピル基であり、
Ａｒは、ｐ−メトキシフェニル基のような置換もしくは無置換のフェニル基から選ばれる。）
技術案２０：
前記ヒドロキシメチレン化は、有機アルカリ及び四塩化チタンの作用下で行われる、技術案１９に記載の方法。
前記ヒドロキシメチレン化は、有機アルカリ及び四塩化チタンの作用下で行われる、技術案１９に記載の方法。
技術案２１：
前記有機アルカリは、トリエチルアミン、トリｔ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級の有機アミンからなる群より選ばれた１種以上のものであり、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、技術案２０に記載の方法。
前記有機アルカリは、トリエチルアミン、トリｔ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級の有機アミンからなる群より選ばれた１種以上のものであり、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、技術案２０に記載の方法。
技術案２２：
前記ヒドロキシメチレン化は、塩素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒のような非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンの存在下で行われる、技術案１９に記載の方法。
前記ヒドロキシメチレン化は、塩素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒のような非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンの存在下で行われる、技術案１９に記載の方法。
技術案２３：
式IVで表される化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む、式Ｖで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義され、
Ａは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
式IVで表される化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含む、式Ｖで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義され、
Ａは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
技術案２４：
前記反応は、中性またはアルカリ性条件下で行われる、技術案２３に記載の方法。
前記反応は、中性またはアルカリ性条件下で行われる、技術案２３に記載の方法。
技術案２５：
前記ハロゲン化試薬は、ハロゲン、１，３−ジハロゲノ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）からなる群より選ばれた１種以上を含み、好ましくはヨウ素、ＮＩＳ臭素、ＮＢＳまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである、技術案２３に記載の方法。
前記ハロゲン化試薬は、ハロゲン、１，３−ジハロゲノ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）からなる群より選ばれた１種以上を含み、好ましくはヨウ素、ＮＩＳ臭素、ＮＢＳまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである、技術案２３に記載の方法。
技術案２６：
前記反応は、アルカリ金属の水酸化物、金属の炭酸化物、金属の重炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で行われる、技術案２３に記載の方法。
前記反応は、アルカリ金属の水酸化物、金属の炭酸化物、金属の重炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で行われる、技術案２３に記載の方法。
技術案２７：
前記反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルのような極性非プロトン性溶媒、及び水、アルコール系溶媒のようなプロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくはテトラヒドロフランと水の混合物中で行われる、技術案２３に記載の方法。
前記反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルのような極性非プロトン性溶媒、及び水、アルコール系溶媒のようなプロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくはテトラヒドロフランと水の混合物中で行われる、技術案２３に記載の方法。
技術案２８：
式Ｖで表される化合物を加水分解することを含む、式VIで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義され、
Ａは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
式Ｖで表される化合物を加水分解することを含む、式VIで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒ及びＡｒは、上記のとおり定義され、
Ａは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
技術案２９：
前記加水分解は、アルカリ条件下で行われる、技術案２８に記載の方法。
前記加水分解は、アルカリ条件下で行われる、技術案２８に記載の方法。
技術案３０：
前記加水分解は、アルカリ金属の水酸化物、金属の炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で行われる、技術案２８に記載の方法。
前記加水分解は、アルカリ金属の水酸化物、金属の炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で行われる、技術案２８に記載の方法。
技術案３１：
前記加水分解は、有機極性プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒と水の混合物からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくはテトラヒドロフランと水の混合物中で行われる、技術案２８に記載の方法。
前記加水分解は、有機極性プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒と水の混合物からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくはテトラヒドロフランと水の混合物中で行われる、技術案２８に記載の方法。
技術案３２：
式Ｖで表される化合物を還元することを含む、式VIIで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基からなる群より選ばれ、好ましくはイソプロピル基であり、
Ａｒは、ｐ−メトキシフェニル基のような置換もしくは無置換のフェニル基から選ばれ、
Ａは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
式Ｖで表される化合物を還元することを含む、式VIIで表される化合物の製造方法。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基からなる群より選ばれ、好ましくはイソプロピル基であり、
Ａｒは、ｐ−メトキシフェニル基のような置換もしくは無置換のフェニル基から選ばれ、
Ａは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
技術案３３：
前記還元水素化は、水素化物還元剤からなる群より選ばれた１種以上の還元剤を用い、好ましくは水素化ホウ素リチウムを用いる、技術案３２に記載の方法。
前記還元水素化は、水素化物還元剤からなる群より選ばれた１種以上の還元剤を用い、好ましくは水素化ホウ素リチウムを用いる、技術案３２に記載の方法。
技術案３４：
前記還元は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、塩化メチレン及び酢酸エチルからなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、技術案３２に記載の方法。
前記還元は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、塩化メチレン及び酢酸エチルからなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、技術案３２に記載の方法。
技術案３５：
式VIで表される化合物を還元することを含む、式VIIで表される化合物の製造方法。
式VIで表される化合物を還元することを含む、式VIIで表される化合物の製造方法。
（式中、ＡはＢｒまたはＣｌである。）
技術案３６：
前記還元は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム／ＢＦ３−エチルエーテル、水素化ビス(２−メトキシエトキシ) アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／塩化アルミニウムまたはボラン／塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／ヨウ素、ＳＢＡＨからなる群より選ばれた１種以上の還元剤を用いる、技術案３５に記載の方法。
前記還元は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム／ＢＦ３−エチルエーテル、水素化ビス(２−メトキシエトキシ) アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／塩化アルミニウムまたはボラン／塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／ヨウ素、ＳＢＡＨからなる群より選ばれた１種以上の還元剤を用いる、技術案３５に記載の方法。
技術案３７：
前記還元は、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンのような有機極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンの中で行われる、技術案３５に記載の方法。
前記還元は、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンのような有機極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンの中で行われる、技術案３５に記載の方法。
技術案３８：
式VIIで表される化合物を１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップｇ）と、
式VIIIで表される化合物をスルホニル化するステップｆ）とを含む、製造方法であって、
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基であり、
ＡはＢｒである。）
式VIIで表される化合物を１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップｇ）と、
式VIIIで表される化合物をスルホニル化するステップｆ）とを含む、製造方法であって、
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基であり、
ＡはＢｒである。）
前記方法は、技術案３２〜３７のいずれか１項に記載の方法により式VIIで表される化合物を製造するステップをさらに含んでもよい、式ＩＸで表される化合物の製造方法。
技術案３９：
ステップｇ）は、金属水素化物、金属アルコラート、金属の炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアルコラート、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３のようなアルカリの存在下で行われる、技術案３８に記載の方法。
ステップｇ）は、金属水素化物、金属アルコラート、金属の炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアルコラート、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３のようなアルカリの存在下で行われる、技術案３８に記載の方法。
技術案４０：
前記ステップｇ）は、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、触媒量のＫＩ、ＮａＩからなる群より選ばれた１種以上の触媒の存在下で行われる、技術案３８に記載の方法。
前記ステップｇ）は、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、触媒量のＫＩ、ＮａＩからなる群より選ばれた１種以上の触媒の存在下で行われる、技術案３８に記載の方法。
技術案４１：
前記ステップｇ）は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなダイポール非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、技術案３８に記載の方法。
前記ステップｇ）は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなダイポール非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、技術案３８に記載の方法。
技術案４２：
前記スルホニル化はスルホニル化試薬としてＱＸを用いる、技術案３８に記載の方法。
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基であり、
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
前記スルホニル化はスルホニル化試薬としてＱＸを用いる、技術案３８に記載の方法。
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基であり、
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
技術案４３：
前記スルホニル化は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アルカリからなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる、技術案３８に記載の方法。
前記スルホニル化は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アルカリからなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる、技術案３８に記載の方法。
技術案４４：
前記スルホニル化は、塩素化溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくは塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランの中で行われる、技術案３８に記載の方法。
前記スルホニル化は、塩素化溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくは塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランの中で行われる、技術案３８に記載の方法。
技術案４５：
式ＩＸで表される化合物を含む組成物の製造方法であって、
式VIIで表される化合物を１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップｇ）と、
（式中、Ａは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
式VIIIで表される化合物をスルホニル化するステップｆ）と、
再結晶するステップｇ）とを含む方法であって、
当該方法によって、式ＩＸで表される化合物及び式Ｘで表される化合物を含む組成物を得、
組成物の総質量に対して、前記式ＩＸで表される化合物は９５質量％〜１００質量％であり、前記式Ｘで表される化合物は０質量％〜５．０質量％であり、
好ましくは前記組成物は固形である、式ＩＸで表される化合物を含む組成物の製造方法。
式ＩＸで表される化合物を含む組成物の製造方法であって、
式VIIで表される化合物を１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップｇ）と、
（式中、Ａは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
式VIIIで表される化合物をスルホニル化するステップｆ）と、
再結晶するステップｇ）とを含む方法であって、
当該方法によって、式ＩＸで表される化合物及び式Ｘで表される化合物を含む組成物を得、
組成物の総質量に対して、前記式ＩＸで表される化合物は９５質量％〜１００質量％であり、前記式Ｘで表される化合物は０質量％〜５．０質量％であり、
好ましくは前記組成物は固形である、式ＩＸで表される化合物を含む組成物の製造方法。
技術案４６：
ステップｇ）は、金属水素化物、金属アルコラート、金属の炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアルコラート、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３のようなアルカリの存在下で行われる、技術案４５に記載の方法。
ステップｇ）は、金属水素化物、金属アルコラート、金属の炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアルコラート、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３のようなアルカリの存在下で行われる、技術案４５に記載の方法。
技術案４７：
Ａは、ＣｌまたはＢｒであり、前記ステップｇ）は、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、触媒量のＫＩ、ＮａＩからなる群より選ばれた１種以上の触媒の存在下で行われる、技術案４５に記載の方法。
Ａは、ＣｌまたはＢｒであり、前記ステップｇ）は、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、触媒量のＫＩ、ＮａＩからなる群より選ばれた１種以上の触媒の存在下で行われる、技術案４５に記載の方法。
技術案４８：
前記ステップｇ）は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなダイポール非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、技術案４５に記載の方法。
前記ステップｇ）は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなダイポール非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、技術案４５に記載の方法。
技術案４９：
前記スルホニル化は、スルホニル化試薬としてＱＸを用いる、
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基であり、
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
技術案４５に記載の方法。
前記スルホニル化は、スルホニル化試薬としてＱＸを用いる、
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基であり、
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）
技術案４５に記載の方法。
技術案５０：
前記スルホニル化は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アルカリからなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる、技術案４５に記載の方法。
前記スルホニル化は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アルカリからなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる、技術案４５に記載の方法。
技術案５１：
前記スルホニル化は、塩素化溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくは塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランの中で行われる、技術案４５に記載の方法。
前記スルホニル化は、塩素化溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、好ましくは塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランの中で行われる、技術案４５に記載の方法。
技術案５２：
前記式IIで表される化合物は、技術案８〜１３のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
前記式IIで表される化合物は、技術案８〜１３のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
技術案５３：
前記式IIIで表される化合物は、技術案１４〜１８及び５２のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
前記式IIIで表される化合物は、技術案１４〜１８及び５２のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
技術案５４：
前記IVで表される化合物は、技術案１９〜２２及び５３のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
前記IVで表される化合物は、技術案１９〜２２及び５３のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
技術案５５：
前記式Ｖで表される化合物は、技術案２３〜２７及び５４のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｖで表される化合物は、技術案２３〜２７及び５４のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
技術案５６：
前記式Ｖで表される化合物は、技術案２３〜２７及び５４のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｖで表される化合物は、技術案２３〜２７及び５４のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
技術案５７：
前記式VIで表される化合物は、技術案２８〜３１及び５５のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
前記式VIで表される化合物は、技術案２８〜３１及び５５のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
技術案５８：
前記式VIIで表される化合物は、技術案５６または５７に記載の方法により製造される、技術案３８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
前記式VIIで表される化合物は、技術案５６または５７に記載の方法により製造される、技術案３８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
技術案５９：
前記式VIIで表される化合物は、技術案３２〜３７、及び５６〜５７のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案４５〜５１のいずれか１項に記載の方法。
前記式VIIで表される化合物は、技術案３２〜３７、及び５６〜５７のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案４５〜５１のいずれか１項に記載の方法。
技術案６０：
技術案８〜１３のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案１に記載の化合物。
技術案８〜１３のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案１に記載の化合物。
技術案６１：
技術案１４〜１８及び５２のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案２に記載の化合物。
技術案１４〜１８及び５２のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案２に記載の化合物。
技術案６２：
技術案１９〜２２及び５３のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案３に記載の化合物。
技術案１９〜２２及び５３のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案３に記載の化合物。
技術案６３：
技術案２３〜２７及び５４のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案４に記載の化合物。
技術案２３〜２７及び５４のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案４に記載の化合物。
技術案６４：
技術案２８〜３１及び５５のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案５に記載の化合物。
技術案２８〜３１及び５５のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案５に記載の化合物。
技術案６５：
技術案３２〜３７及び５６〜５７のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案６に記載の化合物。
技術案３２〜３７及び５６〜５７のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案６に記載の化合物。
技術案６６：
技術案３８〜４４及び５８のいずれか１項に記載の方法により製造される式ＩＸで表される化合物。
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基である。）
技術案３８〜４４及び５８のいずれか１項に記載の方法により製造される式ＩＸで表される化合物。
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基である。）
技術案６７：
技術案４５〜５１及び５９のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案７に記載の固形組成物。
技術案４５〜５１及び５９のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案７に記載の固形組成物。
技術案６８：
技術案１〜６及び６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物、または、技術案７若しくは６７に記載の組成物の、ポサコナゾールの合成における使用。
技術案１〜６及び６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物、または、技術案７若しくは６７に記載の組成物の、ポサコナゾールの合成における使用。
技術案６９：
ポサコナゾールの合成に用いる、技術案１〜６及び６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物、または、技術案７若しくは６７に記載の組成物。
ポサコナゾールの合成に用いる、技術案１〜６及び６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物、または、技術案７若しくは６７に記載の組成物。
技術案７０：
技術案８〜１３のいずれか１項に記載の方法により、技術案１に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案８〜１３のいずれか１項に記載の方法により、技術案１に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案７１：
技術案１４〜１８及び５２のいずれか１項に記載の方法により、技術案２に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案１４〜１８及び５２のいずれか１項に記載の方法により、技術案２に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案７２：
技術案１９〜２２及び５３のいずれか１項に記載の方法により、技術案３に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案１９〜２２及び５３のいずれか１項に記載の方法により、技術案３に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案７３：
技術案２３〜２７及び５４のいずれか１項に記載の方法により、技術案４に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案２３〜２７及び５４のいずれか１項に記載の方法により、技術案４に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案７４：
技術案２８〜３１及び５５のいずれか１項に記載の方法により、技術案５に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案２８〜３１及び５５のいずれか１項に記載の方法により、技術案５に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案７５：
技術案３２〜３７、及び５６〜５７のいずれか１項に記載の方法により、技術案６に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案３２〜３７、及び５６〜５７のいずれか１項に記載の方法により、技術案６に記載の化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案７６：
技術案３８〜４４及び５８のいずれか１項に記載の方法により、式ＩＸで表される化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基である。）
技術案３８〜４４及び５８のいずれか１項に記載の方法により、式ＩＸで表される化合物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基である。）
技術案７７：
技術案４５〜５１、及び５９のいずれか１項に記載の方法により、技術案７に記載の固形組成物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案４５〜５１、及び５９のいずれか１項に記載の方法により、技術案７に記載の固形組成物を製造するステップを含む、ポサコナゾールの合成方法。
技術案７８：
技術案７に記載の固形組成物から製造されて得られる、ポサコナゾールを含む組成物。
技術案７に記載の固形組成物から製造されて得られる、ポサコナゾールを含む組成物。
技術案７９：
式ＩＸで表される化合物を式Ａで表される化合物と反応させ、
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基である。）
式Ｂで表される化合物を生成し、
式Ｂで表される化合物をポサコナゾールに加水分解するステップを含む、技術案７０〜７７のいずれか１項に記載のポサコナゾールの合成方法。
式ＩＸで表される化合物を式Ａで表される化合物と反応させ、
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、好ましくはｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基である。）
式Ｂで表される化合物を生成し、
式Ｂで表される化合物をポサコナゾールに加水分解するステップを含む、技術案７０〜７７のいずれか１項に記載のポサコナゾールの合成方法。
技術案８０：
図１に示すＸＲＤスペクトル図を有する、式Ｓで表される化合物のＮ結晶型。
図１に示すＸＲＤスペクトル図を有する、式Ｓで表される化合物のＮ結晶型。
技術案８１：
技術案７０〜７７または７９のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案８０に記載の式Ｓで表される化合物のＮ結晶型。
技術案７０〜７７または７９のいずれか１項に記載の方法により製造される、技術案８０に記載の式Ｓで表される化合物のＮ結晶型。
技術案８２：
技術案１〜６及び６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は、技術案７、６７、６９及び７８のいずれか１項に記載の組成物、及び／又は、技術案８〜５９、７０〜７７及び７９のいずれか１項に記載の方法の、技術案８０に記載の式Ｓで表される化合物のＮ結晶型の製造における使用。
技術案１〜６及び６０〜６６のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は、技術案７、６７、６９及び７８のいずれか１項に記載の組成物、及び／又は、技術案８〜５９、７０〜７７及び７９のいずれか１項に記載の方法の、技術案８０に記載の式Ｓで表される化合物のＮ結晶型の製造における使用。
技術案８３：
下記のステップを含む、技術案８０に記載の式Ｓで表される化合物のＮ結晶型の製造方法。
下記のステップを含む、技術案８０に記載の式Ｓで表される化合物のＮ結晶型の製造方法。
技術案８４：
前記溶媒は、から選ばれる、技術案８３に記載の方法。
前記溶媒は、から選ばれる、技術案８３に記載の方法。
技術案８５：
ポサコナゾールを含むとともに、式Ｘで表される化合物をさらに含む組成物であって、
ポサコナゾールを含むとともに、式Ｘで表される化合物をさらに含む組成物であって、
組成物の総質量に対して、前記式ＩＸで表される化合物は９５質量％〜１００質量％であり、前記式Ｘで表される化合物は０質量％〜５．０質量％であり、前記ポサコナゾールは好ましくは技術案８０または８１に記載のＮ結晶型である、組成物。
本発明の一態様によると、本発明の技術案により、中間体IV及び中間体Ｖを固形で得られ、その分離が極めて便利で高効率であるため、高純度の中間体VIIを製造できる。
本発明で用いた表現用語は、以下の意味を有する。
「アルキル基」という本文で用いた表現用語は、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を表す。
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基という本文で用いた表現用語は、１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を表し、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の実例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基を含むが、それらに限定されるものではない。
「アルコキシ基」という本文で用いた表現用語は、−Ｏ−アルキル基を表し、ただし、アルキル基は上記のとおり定義され、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、それらの異性体を含む。本文で用いた「低級アルコキシ基」は、上記のとおり定義された「低級アルキル基」基を有するアルコキシ基を示す。本文で用いた「Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基」は、−Ｏ−アルキル基を表し、ただし、アルキル基がＣ１〜１０である。
「ハロゲン化アルキル」という本文で用いた表現用語は、上記のとおり定義された直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、その中、１、２、３またはより多くの水素原子がハロゲンにより置換される。「低級ハロゲン化アルキル」という表現用語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素残基を示し、その中、１、２、３またはより多くの水素原子がハロゲンにより置換される。実例は、１−フルオロメチル基、１−クロロメチル基、１−ブロモメチル基、１−ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、１−ヨードエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、２，２−ジクロロエチル基、３−ブロモプロピル基、または２，２，２−トリフルオロエチル基である。
「アリール基」という本文で用いた表現用語は、一価単環式又は二環式芳香族炭化水素基を表し、好ましくは６〜１０員の芳香族環系である。好ましいアリール基は、フェニル基、ナフチル基、トリル基及びキシリル基を含むが、それらに限定されるものではない。
「置換もしくは無置換の」という本文で用いた表現用語は、１つ以上の置換基により置換されてもよいことを表し、前記置換基は、ヒドロキシル基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、チオ基、低級ハロゲン化アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ハロゲン、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基およびジアルキルアミノアルキル基、ニトロ基、アルコキシ基カルボニル基およびカルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、アルキルカルボニルアミノ基およびアリールカルボニルアミノ基から選ばれるものであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンである。
本発明の一つの具体的な実施形態は、式ＩＸで表される化合物の製造方法を提供しているが、
（式中、Ｑが、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基などである。）
式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させて式IIIで表される化合物を生成するステップ（１）と、
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基もしくは置換フェニル基、ベンジル基もしくは置換ベンジル基から選ばれ、好ましくはイソプロピル基であり、Ａｒは、ｐ−メトキシフェニル基などのようなフェニル基もしくは置換フェニル基から選ばれる。）
式IIIで表される化合物を有機アルカリおよび四塩化チタンの作用で、トリオキサンとヒドロキシメチレン化反応させて式ＩＶで表される化合物を生成するステップ（２）と、
（式中、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式ＩＶで表される化合物を中性またはアルカリ性条件で、適切な溶媒中で、ハロゲンまたはハロゲン化試薬と反応させて式Ｖで表される化合物を生成するステップ（３）と、
（式中、Ａは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれ、好ましくはＢｒ、Ｉであり、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式Ｖで表される化合物をアルカリ性条件および適切な溶媒中で加水分解させて式VIで表される化合物を生成するステップ（４ａ）、または、
（式中、Ａは上記のとおり定義される。）
式Ｖで表される化合物を還元剤の存在下、適切な溶媒中で反応させて式VIIで表される化合物を生成するステップ（４ｂ）と、
式VIで表される化合物を適切な還元剤の条件下で反応させて式VIIで表される化合物を生成するステップ（５）と、
（式中、Ａは上記のとおり定義される。）
式VIIで表される化合物をアルカリ、適切な反応溶媒および触媒の存在下、１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップ（６）と、
式VIIIで表される化合物をＱＸスルホニル化合物と反応させて式IXで表される化合物を生成するステップ（７）と、を含む。
（式中、Ｑが、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基などである。）
式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させて式IIIで表される化合物を生成するステップ（１）と、
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基もしくは置換フェニル基、ベンジル基もしくは置換ベンジル基から選ばれ、好ましくはイソプロピル基であり、Ａｒは、ｐ−メトキシフェニル基などのようなフェニル基もしくは置換フェニル基から選ばれる。）
式IIIで表される化合物を有機アルカリおよび四塩化チタンの作用で、トリオキサンとヒドロキシメチレン化反応させて式ＩＶで表される化合物を生成するステップ（２）と、
（式中、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式ＩＶで表される化合物を中性またはアルカリ性条件で、適切な溶媒中で、ハロゲンまたはハロゲン化試薬と反応させて式Ｖで表される化合物を生成するステップ（３）と、
（式中、Ａは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれ、好ましくはＢｒ、Ｉであり、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式Ｖで表される化合物をアルカリ性条件および適切な溶媒中で加水分解させて式VIで表される化合物を生成するステップ（４ａ）、または、
（式中、Ａは上記のとおり定義される。）
式Ｖで表される化合物を還元剤の存在下、適切な溶媒中で反応させて式VIIで表される化合物を生成するステップ（４ｂ）と、
式VIで表される化合物を適切な還元剤の条件下で反応させて式VIIで表される化合物を生成するステップ（５）と、
（式中、Ａは上記のとおり定義される。）
式VIIで表される化合物をアルカリ、適切な反応溶媒および触媒の存在下、１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップ（６）と、
式VIIIで表される化合物をＱＸスルホニル化合物と反応させて式IXで表される化合物を生成するステップ（７）と、を含む。
（式中、Ｑは、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基などから選ばれる。）
ステップ（１）に記載のアシル化反応で用いたアシル化試薬は、塩化オキサリル、塩化ピバロイル等、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５からなる群より選ばれることができ、好ましくは塩化オキサリルおよび塩化ピバロイルである。前記アルカリは、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属試薬、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような３級の有機アミンと無水塩化リチウムとの混合物からなる群より選ばれる。アシル化試薬として塩化オキサリル、塩化チオニルを用いて、アルカリがブチルリチウム、塩化ピバロイル及びトリエチルアミン並びに無水塩化リチウムであるアシル化条件は、好ましい。前記溶媒は、塩素系溶媒、エーテル系溶媒のような極性非プロトン性溶媒から選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレンのうちの１種以上の混合溶媒である。
ステップ（２）に記載の有機アルカリは、トリエチルアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような３級の有機アミンから選ばれ、好ましくはトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンである。前記溶媒は、塩素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒のような非プロトン性溶媒から選ばれ、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンである。
ステップ（３）に記載のハロゲン化試薬は、ハロゲン、１，３−ジハロゲノ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などを含むが、好ましくはヨウ素、ＮＩＳ臭素、ＮＢＳ及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。アルカリは、アルカリ金属の水酸化物、金属の炭酸化物、金属の重炭酸化物から選ばれ、好ましくは重炭酸ナトリウムである。前記溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルのような極性非プロトン性溶媒、及び水、アルコール系溶媒のようなプロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種又は１種以上の混合溶媒から選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランと水の混合物である。
ステップ（４ａ）に記載のアルカリは、アルカリ金属の水酸化物および金属の炭酸化物からなる群より選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムである。前記溶媒は、有機極性プロトン性もしくは非プロトン性の溶媒と水の混合物から選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランと水である。
ステップ（４ｂ）に記載の還元剤は、水素化物還元剤から選ばれ、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、または１種以上のその混合溶媒からなる群より選ばれる。
ステップ（５）に記載の還元剤は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム／ＢＦ３−エチルエーテル、水素化ビス(２−メトキシエトキシ) アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／塩化アルミニウムまたはボラン／塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／ヨウ素、９−ＢＮＮ、ＳＢＡＨからなる群より選ばれ、溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンのような有機極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。
ステップ（６）に記載のアルカリは、金属水素化物、金属アルコラート、金属の炭酸化物からなる群より選ばれ、例えばＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアルコラート、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３である。前記触媒は、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６のようなクラウンエーテルを含む。反応溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなダイポール非プロトン性溶媒から選ばれることができる。
本発明の一つの具体的な実施案は、式IXで表される化合物の製造方法を提供しているが、
Ｖ−ａで表される化合物をアルカリ条件および適切な溶媒中で加水分解させて式VI−ａで表される化合物を生成するステップ（１）と、
式VI−ａで表される化合物を適切な還元剤の条件下で反応させて式VII−ａで表される化合物を生成するステップ（２）と、
式VII−ａで表される化合物をアルカリ、適切な反応溶媒および触媒の存在下、１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップ（３）と、
式VIIIで表される化合物をＱＸスルホニル化合物と反応させて式IXで表される化合物を生成するステップ（４）と、を含む。
Ｖ−ａで表される化合物をアルカリ条件および適切な溶媒中で加水分解させて式VI−ａで表される化合物を生成するステップ（１）と、
式VI−ａで表される化合物を適切な還元剤の条件下で反応させて式VII−ａで表される化合物を生成するステップ（２）と、
式VII−ａで表される化合物をアルカリ、適切な反応溶媒および触媒の存在下、１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップ（３）と、
式VIIIで表される化合物をＱＸスルホニル化合物と反応させて式IXで表される化合物を生成するステップ（４）と、を含む。
（式中、Ｑは、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基などから選ばれる。）
ステップ（１）に記載のアルカリは、アルカリ金属の水酸化物および金属の炭酸化物からなる群より選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムである。前記溶媒は、有機極性プロトン性若しくは非プロトン性の溶媒と水の混合物から選ばれ、好ましくはテトラヒドロフランと水である。
ステップ（２）に記載の還元剤は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム／ＢＦ３−エチルエーテル、水素化ビス(２−メトキシエトキシ) アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／塩化アルミニウムまたはボラン／塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／ヨウ素、９−ＢＮＮ、ＳＢＡＨからなる群より選ばれ、溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンのような有機極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。
ステップ（３）に記載のアルカリは金属水素化物、金属アルコラート、金属の炭酸化物からなる群より選ばれ、例えばＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアルコラート、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３である。前記触媒は、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６のようなクラウンエーテルを含む。反応溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなダイポール非プロトン性溶媒から選ばれることができる。
ステップ（４）に記載のアルカリは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機アルカリからなる群より選ばれ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。溶媒は、アルコール系溶媒、塩化溶媒および炭化水素系溶媒からなる群より選ばれ、好ましくは石油エーテル、イソプロピルアルコールおよび塩化メチレンである。
本発明は、式IVで表される化合物の製造方法を提供しているが、
式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させて式IIIで表される化合物を生成するステップ（１）と、
（式中、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させて式IIIで表される化合物を生成するステップ（１）と、
（式中、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式IIIで表される化合物を有機アルカリおよび四塩化チタンの作用で、トリオキサンとヒドロキシメチレン化反応させて式ＩＶで表される化合物を生成する、または、式IIIで表される化合物を出発原料として式IVで表される化合物を合成するステップ（２）と、を含む。
本発明の一つの実施案は、式VIで表される化合物の製造方法を提供しているが、
（式中、ＡはＢｒ、ＣｌまたはＩから選ばれ、Ｂｒ、Ｉであることが好ましい。）
式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させて式IIIで表される化合物を生成するステップ（１）と、
（式中、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式IIIで表される化合物を有機アルカリおよび四塩化チタンの作用で、トリオキサンとヒドロキシメチレン化反応させて式ＩＶで表される化合物を生成するステップ（２）と、
（式中、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式ＩＶで表される化合物を中性またはアルカリ性条件で、適切な溶媒中で、ハロゲンまたはハロゲン化試薬と反応させて式Ｖで表される化合物を生成するステップ（３）と、
（式中、Ａは上記のとおり定義され、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式Ｖで表される化合物をアルカリ性条件で、適切な溶媒中で加水分解させて式VIで表される化合物を生成するステップ（４）と、を含む。
（式中、ＡはＢｒ、ＣｌまたはＩから選ばれ、Ｂｒ、Ｉであることが好ましい。）
式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させて式IIIで表される化合物を生成するステップ（１）と、
（式中、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式IIIで表される化合物を有機アルカリおよび四塩化チタンの作用で、トリオキサンとヒドロキシメチレン化反応させて式ＩＶで表される化合物を生成するステップ（２）と、
（式中、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式ＩＶで表される化合物を中性またはアルカリ性条件で、適切な溶媒中で、ハロゲンまたはハロゲン化試薬と反応させて式Ｖで表される化合物を生成するステップ（３）と、
（式中、Ａは上記のとおり定義され、Ｒ、Ａｒは上記のとおり定義される。）
式Ｖで表される化合物をアルカリ性条件で、適切な溶媒中で加水分解させて式VIで表される化合物を生成するステップ（４）と、を含む。
本発明は、中間体の式III、式IVで表される化合物を提供し、また式IXで表される化合物の合成におけるそれらの使用を提供している。
（ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基もしくは置換フェニル基、ベンジル基もしくは置換ベンジル基からなる群より選ばれ、好ましくはイソプロピル基である。Ａｒは、フェニル基もしくは置換フェニル基からなる群より選ばれ、例えばｐ−メトキシフェニル基などである。）
本発明は、固体である中間体の式III、式IVで表される化合物を提供している。
本発明は、中間体の式Vで表される化合物を提供し、並びに式VIで表される化合物およびポサコナゾールの合成におけるその使用を提供している。
（Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選ばれ、好ましくはＢｒ、Ｉである。ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基もしくは置換フェニル基、ベンジル基もしくは置換ベンジル基からなる群より選ばれ、好ましくはイソプロピル基である。Ａｒは、フェニル基もしくは置換フェニル基からなる群より選ばれ、例えばｐ−メトキシフェニル基などである。）
本発明は、中間体の式VI−ａで表される化合物、並びに式IXで表される化合物およびポサコナゾールの合成におけるその使用を提供している。
以下、本発明の各面および特徴についてさらに説明する。
本文で用いた略語は、一般的に当業者が熟知し、または基礎常識に基づいて理解しやすいものである。
本発明に係る化合物の製造で用いた出発原料は既知なものであり、既知方法によって製造できる、または市販されるものである。
本発明はさらに、新たな中間体及び／又は出発原料に関する。実施例に言及されたのと同じ又は類似する反応条件及び新たな中間体が特に好ましい。
中間体および最終産物はいずれも、ｐＨ調整、抽出、濾過、乾燥、濃縮、クロマトグラフィー、研磨、結晶化などの慣例的な方法によって後処理及び／又は精製を行うことができる。
また、本発明に係る化合物は、本分野の既知の各種の方法または本文に記載の方法の変形方法によって製造されることもできる。
以下の実施例は単に説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
（１）式IIIで表される化合物の製造
式Iで表される化合物（２．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（３．４５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）を加え、−２０℃まで冷却させ、塩化ピバロイル（１．４ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃を維持しながら２ｈ撹拌反応させた後、室温まで昇温させ、式IIで表される化合物（２．８１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および無水塩化リチウム（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温で２４ｈ撹拌した。次の日、テトラヒドロフランを減圧によって除去し、その残留物に水を加え、メチル−ｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、エーテルの抽出液を合併し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＣｌでこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、その残留物をｎ−ヘキサンによって重結晶し、無色結晶（３．５２ｇ，６３％）を得た。
式Iで表される化合物（２．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（３．４５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）を加え、−２０℃まで冷却させ、塩化ピバロイル（１．４ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃を維持しながら２ｈ撹拌反応させた後、室温まで昇温させ、式IIで表される化合物（２．８１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および無水塩化リチウム（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温で２４ｈ撹拌した。次の日、テトラヒドロフランを減圧によって除去し、その残留物に水を加え、メチル−ｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、エーテルの抽出液を合併し、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＣｌでこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、その残留物をｎ−ヘキサンによって重結晶し、無色結晶（３．５２ｇ，６３％）を得た。
（２）式IVで表される化合物の製造
式IIIで表される化合物（１．５ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を氷塩浴で冷却させ、１Ｎ ＴｉＣｌ４／ＤＣＭ溶液（３．３ｍｌ）を滴下した後、１５ｍｉｎ撹拌し、０．４６ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、そしてトリオキサン（０．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を滴下した後、１Ｎ ＴｉＣｌ４／ＤＣＭ溶液（３．３ｍｌ）を滴下し、その後、氷浴中で３ｈ撹拌反応させ、半飽和のＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）を加えて反応を中止させた。１５ｍｉｎＲｔ撹拌し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加えて希釈し、有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌでこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって蒸発乾燥させ、類白色固体（１．６ｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20~7.52(m,11H),6.72~6.68(m,1H),6.64~6.60(t,J=8Hz,1H), 6.64~6.52(m,1H),5.42(s,1H),4.86(s,1H),4.73(s,1H),3.90~3.96(m,1H),3.82~3.86(dd,J=10.8,4.4Hz,1H),3.71~3.76(m,1H),2.63~2.90(dd,j=14,8.8Hz,1H),2.43~2.48(dd,J=14,5.2,1H),1.92~2.0(m,1H),0.88~0.90(d,J=6.8,3H),0.76~0.77(d,J=6.8,3H)
産物；[α]D 20; +131.9 (CHCl3,C 0.48)
式IIIで表される化合物（１．５ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を氷塩浴で冷却させ、１Ｎ ＴｉＣｌ４／ＤＣＭ溶液（３．３ｍｌ）を滴下した後、１５ｍｉｎ撹拌し、０．４６ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、そしてトリオキサン（０．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を滴下した後、１Ｎ ＴｉＣｌ４／ＤＣＭ溶液（３．３ｍｌ）を滴下し、その後、氷浴中で３ｈ撹拌反応させ、半飽和のＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）を加えて反応を中止させた。１５ｍｉｎＲｔ撹拌し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加えて希釈し、有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌでこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧によって蒸発乾燥させ、類白色固体（１．６ｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20~7.52(m,11H),6.72~6.68(m,1H),6.64~6.60(t,J=8Hz,1H), 6.64~6.52(m,1H),5.42(s,1H),4.86(s,1H),4.73(s,1H),3.90~3.96(m,1H),3.82~3.86(dd,J=10.8,4.4Hz,1H),3.71~3.76(m,1H),2.63~2.90(dd,j=14,8.8Hz,1H),2.43~2.48(dd,J=14,5.2,1H),1.92~2.0(m,1H),0.88~0.90(d,J=6.8,3H),0.76~0.77(d,J=6.8,3H)
産物；[α]D 20; +131.9 (CHCl3,C 0.48)
（３）式Vで表される化合物の製造
原料（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）を加え、氷塩浴で冷却させた後、ＮＢＳ（１０６ｍｇ，０．６ｍｏｌ）を加えた後、氷浴で２．５ｈ撹拌反応させ、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム、水、飽和ＮａＣｌでこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してからシリカゲルのショートカラムによって精製させ、原点における不純物を除去させ、ＰＬ／ＥｔＯＡｃで溶離し、白色固体（２４０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28~7.51(m,11H),6.85~6.89(m,1H),6.75~6.80(m,1H),5.38(s,1H),4.30(s,1H),4.28(s,1H),3.95~3.98(m,1H),3.73~3.76(d,J=11.2Hz,1H),3.68~3.71d,J=11.2Hz,1H),2.50~2.55(m,1H),2.34~2.40(m,1H),1.98~2.04(m,1H),0.88~0.90(d,J=6.8,3H),0.75~0.77(d,J=6.8,3H)。
[α]D 20; +112.2 (CHCl3,C 0.505)
原料（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）を加え、氷塩浴で冷却させた後、ＮＢＳ（１０６ｍｇ，０．６ｍｏｌ）を加えた後、氷浴で２．５ｈ撹拌反応させ、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム、水、飽和ＮａＣｌでこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してからシリカゲルのショートカラムによって精製させ、原点における不純物を除去させ、ＰＬ／ＥｔＯＡｃで溶離し、白色固体（２４０ｍｇ）を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28~7.51(m,11H),6.85~6.89(m,1H),6.75~6.80(m,1H),5.38(s,1H),4.30(s,1H),4.28(s,1H),3.95~3.98(m,1H),3.73~3.76(d,J=11.2Hz,1H),3.68~3.71d,J=11.2Hz,1H),2.50~2.55(m,1H),2.34~2.40(m,1H),1.98~2.04(m,1H),0.88~0.90(d,J=6.8,3H),0.75~0.77(d,J=6.8,3H)。
[α]D 20; +112.2 (CHCl3,C 0.505)
（４）式VIで表される化合物の製造
原料（１６０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（０．４３ｍｌ）を加えて室温で２ｈ撹拌反応させ、減圧によって溶媒を除去させ、残留物にＨ２Ｏ（１５ｍｌ）を加え、補助基を濾過回収し、濾液のｐＨを濃塩酸で約２まで調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、抽出液を合併し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させてシリカゲルのショートカラムによって精製させ、ＰＬ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶離し、油状物（８５ｍｇ）を得、放置硬化させた。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49~7.55(m,1H),6.87~6.92(m,1H),6.80~6.85(m,1H),4.28~4.32(t,J=8.8Hz,1H),4.16~4.21(t,J=8.8Hz,1H),3.82~3.85(d,J=10.8,Hz,1H),3.77~3.80(d,J=10.8,Hz,1H),3.11~3.15(m,1H),2.74~2.79(m,1H),2.62~2.67(m,1H)
原料（１６０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（０．４３ｍｌ）を加えて室温で２ｈ撹拌反応させ、減圧によって溶媒を除去させ、残留物にＨ２Ｏ（１５ｍｌ）を加え、補助基を濾過回収し、濾液のｐＨを濃塩酸で約２まで調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、抽出液を合併し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させてシリカゲルのショートカラムによって精製させ、ＰＬ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶離し、油状物（８５ｍｇ）を得、放置硬化させた。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49~7.55(m,1H),6.87~6.92(m,1H),6.80~6.85(m,1H),4.28~4.32(t,J=8.8Hz,1H),4.16~4.21(t,J=8.8Hz,1H),3.82~3.85(d,J=10.8,Hz,1H),3.77~3.80(d,J=10.8,Hz,1H),3.11~3.15(m,1H),2.74~2.79(m,1H),2.62~2.67(m,1H)
（５）式VIIで表される化合物の製造
原料をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却させ、ＢＨ３・Ｓｍｅ２（０．０５ｍｌ）を加え、氷浴中で１５ｍｉｎ撹拌反応させた後、室温で３５ｍｉｎ撹拌させてメタノールを加えて反応を中止させた。減圧によって溶媒を除去させ、残留物にｔ−ブチルメチルエーテルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、水でこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してからシリカゲルのショートカラムによって精製させ、ＰＬ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶離し、油状物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51〜7.57(m,1H),6.87〜6.90(m,1H),6.78〜6.80(m,1H),4.09〜4.11(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.87〜3.91(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.79(s,2H),3.70〜3.72(m,2H),2.42〜2.51(m,2H),2.15〜2.19(m,1H),1.49(brs,1H)
[α]D 20;+2.3(CHCl 3,C0.98)
原料をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却させ、ＢＨ３・Ｓｍｅ２（０．０５ｍｌ）を加え、氷浴中で１５ｍｉｎ撹拌反応させた後、室温で３５ｍｉｎ撹拌させてメタノールを加えて反応を中止させた。減圧によって溶媒を除去させ、残留物にｔ−ブチルメチルエーテルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、水でこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してからシリカゲルのショートカラムによって精製させ、ＰＬ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶離し、油状物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51〜7.57(m,1H),6.87〜6.90(m,1H),6.78〜6.80(m,1H),4.09〜4.11(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.87〜3.91(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),3.79(s,2H),3.70〜3.72(m,2H),2.42〜2.51(m,2H),2.15〜2.19(m,1H),1.49(brs,1H)
[α]D 20;+2.3(CHCl 3,C0.98)
（６）式VIIIで表される化合物の製造
原料（１６５ｍｇ）をＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリアゾールナトリウム（２９０ｍｇ）、ＮａＩ（５０ｍｇ）および１５−クラウン−５（１ｄ）を加え、８０〜９０℃油浴中で２４ｈ加熱撹拌して反応させてから、メチル−ＴＨＦを加えて希釈し、３回水洗い、飽和ＮａＣｌで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してからシリカゲルのショートカラムによって精製させ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離し、１００ｍｇ得た。
HR-MS (ESI) C14H16F2N3O2 (M+H)+ :計算値296.1205実測値296.1200
原料（１６５ｍｇ）をＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリアゾールナトリウム（２９０ｍｇ）、ＮａＩ（５０ｍｇ）および１５−クラウン−５（１ｄ）を加え、８０〜９０℃油浴中で２４ｈ加熱撹拌して反応させてから、メチル−ＴＨＦを加えて希釈し、３回水洗い、飽和ＮａＣｌで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してからシリカゲルのショートカラムによって精製させ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離し、１００ｍｇ得た。
HR-MS (ESI) C14H16F2N3O2 (M+H)+ :計算値296.1205実測値296.1200
（７）式IXで表される化合物の製造
原料（３１０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６４ｍｇ）を加え、氷浴で冷却させ、ＴｓＣｌ（２２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で３０ｍｉｎ反応させてから、室温（１５℃程度）に移して一晩撹拌反応させ、反応液にＤＣＭを加えて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水でこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて淡黄色ゲル状物（固体介在）３７０ｍｇを得、シリカゲルカラム、Ｈｅｘａｎｅ／Ａｃｅｔｏｎｅ（４／１〜２／１）で溶離し、Ｃｉｓ−産物２１０ｍｇ（白色固体）を得た。
Cis-産物; [α]D20=-37.4(CHCl3,C1.0)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.74~7.76(m,3H),7.35~7.37(d,2H),7.3(m,1H),6.80~6.83(m,2H),4.43~4.55(Abq,2H),3.96~4.00(m,1H),3.82~3.86(m,1H),3.66~3.71(m,1H),3.55~3.58(m,1H)2.48~2.51(m,2H),2.47(s,3H),1.89~1.92(m,1H)
HR-MS (ESI) C21H22F2N3O4S (M+H)+ : 計算値450.1293実測値450.2414
原料（３１０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６４ｍｇ）を加え、氷浴で冷却させ、ＴｓＣｌ（２２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で３０ｍｉｎ反応させてから、室温（１５℃程度）に移して一晩撹拌反応させ、反応液にＤＣＭを加えて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水でこの順に洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて淡黄色ゲル状物（固体介在）３７０ｍｇを得、シリカゲルカラム、Ｈｅｘａｎｅ／Ａｃｅｔｏｎｅ（４／１〜２／１）で溶離し、Ｃｉｓ−産物２１０ｍｇ（白色固体）を得た。
Cis-産物; [α]D20=-37.4(CHCl3,C1.0)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.74~7.76(m,3H),7.35~7.37(d,2H),7.3(m,1H),6.80~6.83(m,2H),4.43~4.55(Abq,2H),3.96~4.00(m,1H),3.82~3.86(m,1H),3.66~3.71(m,1H),3.55~3.58(m,1H)2.48~2.51(m,2H),2.47(s,3H),1.89~1.92(m,1H)
HR-MS (ESI) C21H22F2N3O4S (M+H)+ : 計算値450.1293実測値450.2414
（８）式Ｂで表される化合物の製造
室温で反応瓶に式Ａで表される化合物（１０ｇ）およびＤＭＳＯ（７６ｍｌ）を加え、溶液が清澄になるまで撹拌してから、水酸化ナトリウム（１．４ｇ）および水（６ｇ）で調合されたアルカリ液を加え、１ｈ撹拌し、そして式IXで表される化合物（１０ｇ）を加え、３８℃まで昇温させて１６ｈ反応させ、反応完了後、４５℃まで昇温させて水（６ｍｌ）を滴下し、３０〜６０ｍｉｎ撹拌し、水（１５４ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌し、吸引濾過を行い、固体を４×５０ｍｌ純化水のシャワーによって湿製品を得た。
室温で反応瓶に式Ａで表される化合物（１０ｇ）およびＤＭＳＯ（７６ｍｌ）を加え、溶液が清澄になるまで撹拌してから、水酸化ナトリウム（１．４ｇ）および水（６ｇ）で調合されたアルカリ液を加え、１ｈ撹拌し、そして式IXで表される化合物（１０ｇ）を加え、３８℃まで昇温させて１６ｈ反応させ、反応完了後、４５℃まで昇温させて水（６ｍｌ）を滴下し、３０〜６０ｍｉｎ撹拌し、水（１５４ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌し、吸引濾過を行い、固体を４×５０ｍｌ純化水のシャワーによって湿製品を得た。
湿製品及び（６０ｍｌ）を反応瓶に加え、６５℃まで昇温させて撹拌し、溶液が清澄になるまで活性炭（１．５ｇ）を加え、１５ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに加圧濾過し、９０％エタノール水溶液（１５ｍｌ）で洗浄してから、濾液を６５℃まで昇温させて撹拌し、溶液が清澄になってから４０〜４５℃まで降温させて当該温度を保持して１ｈ晶析を行ってから、０〜５℃まで降温させて当該温度を保持して１ｈ晶析を行い、吸引濾過し、固体を５０％エタノール水溶液（５ｍｌ）でシャワーしてから、４×５０ｍｌ純化水でシャワーし、固体を収集して５０〜５５℃送風オーブンに放置して１６ｈ乾燥させて、１３．２ｇ得た。
（９）ポサコナゾールの合成
室温で反応瓶に式Ｂで表される化合物（１０ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）および精製塩酸（１０ｇ）を加え、１ｈ撹拌してから、５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、そして水素ガスを通気させ、４０℃まで昇温させて１０〜１６ｈ撹拌反応させ、反応完了後吸引濾過を行い、固体をメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を４５℃まで昇温させ、溶液のｐＨを７〜８まで調整するように、水酸化ナトリウム（２．７ｇ）および水（１７ｇ）で調合されたアルカリ液を滴下し、そして６０〜６５℃まで昇温させながら純化水（６０ｍｌ）を徐々に滴下し、滴下完了後、４５℃まで降温させて当該温度を保持して１ｈ晶析を行ってから、１５〜２０℃まで降温させて当該温度を保持して１ｈ晶析を行い、吸引濾過し、固体を５０％メタノール水溶液（５ｍｌ）でシャワーしてから、４×５０ｍｌ純化水でシャワーし、固体を収集して５０〜５５℃送風オーブンに放置して１６ｈ乾燥させて、９．４ｇ得た。
室温で反応瓶に式Ｂで表される化合物（１０ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）および精製塩酸（１０ｇ）を加え、１ｈ撹拌してから、５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、そして水素ガスを通気させ、４０℃まで昇温させて１０〜１６ｈ撹拌反応させ、反応完了後吸引濾過を行い、固体をメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を４５℃まで昇温させ、溶液のｐＨを７〜８まで調整するように、水酸化ナトリウム（２．７ｇ）および水（１７ｇ）で調合されたアルカリ液を滴下し、そして６０〜６５℃まで昇温させながら純化水（６０ｍｌ）を徐々に滴下し、滴下完了後、４５℃まで降温させて当該温度を保持して１ｈ晶析を行ってから、１５〜２０℃まで降温させて当該温度を保持して１ｈ晶析を行い、吸引濾過し、固体を５０％メタノール水溶液（５ｍｌ）でシャワーしてから、４×５０ｍｌ純化水でシャワーし、固体を収集して５０〜５５℃送風オーブンに放置して１６ｈ乾燥させて、９．４ｇ得た。
本願発明を明瞭して理解しやすくするために、例示および実施例によって上記発明を詳細に説明した。添付された技術案の範囲内で変更・補正を行うことができることは、当業者にとって自明なことである。したがって、理解できるように、上記の明細書は、説明することを意図しているが、限定することを意図していない。したがって、本発明の範囲は上記明細書を参照して確定すべきではなく、以下の添付された技術案およびこれら技術案が享有する均等論に基づいて確定される全ての範囲を参照して確定すべきである。
Claims (11)
- 固形である、式IIIで表される化合物。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基から選ばれ、
２つのＡｒは同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアリール基から選ばれる。） - 固形である、式IVで表される化合物。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基から選ばれ、
２つのＡｒは同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアリール基から選ばれる。） - 固形である、式Ｖで表される化合物。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基から選ばれ、
２つのＡｒは同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアリール基から選ばれ、かつ、
ＡはＢｒ、ＣｌまたはＩである。） - 式Iで表される化合物を式IIで表される化合物とアシル化反応させて式IIIで表される化合物を生成するステップ１）と、
式IIIで表される化合物をトリオキサンによりヒドロキシメチレン化して、式ＩＶで表される化合物を生成するステップ２）と、
式IVで表される化合物をハロゲン化試薬と反応させて、式Ｖで表される化合物を生成するステップ３）と、
式Ｖで表される化合物を加水分解して、式VIで表される化合物を生成するステップ４−ａ−１）、及び
式VIで表される化合物を還元して、式VIIで表される化合物を生成するステップ４−ａ−２）、または、
式Ｖで表される化合物を還元して、式VIIで表される化合物を生成するステップ４−ｂ）と、
式VIIで表される化合物を１，２，３−トリアゾールのアルカリ金属塩または１，２，３−トリアゾールと反応させて式VIIIで表される化合物を生成するステップ５）と、
式VIIIで表される化合物をスルホニル化して、式ＩＸで表される化合物を生成するステップ６）と、
式ＩＸで表される化合物を式Ａで表される化合物と反応させて式Ｂで表される化合物を生成するステップ７）と、
式Ｂで表される化合物をポサコナゾールに加水分解するステップ８）とを含む、ポサコナゾールの合成方法であって、
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のベンジル基から選ばれ、
２つのＡｒは同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアリール基から選ばれ、
ＡはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、且つ
Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれる。）
前記ステップ３）においては、
前記反応は、アルカリ金属の水酸化物、金属の炭酸化物、金属の重炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、
前記ハロゲン化試薬は、１，３−ジハロゲノ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）からなる群より選ばれた１種以上であり、
前記反応は、極性非プロトン性溶媒、及びプロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われ、
前記ステップ４−ａ−１）においては、
前記加水分解は、アルカリ金属の水酸化物、金属の炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、
前記加水分解は、有機極性プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒と水との混合物からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、ポサコナゾールの合成方法。 - ステップ１）においては、
前記アシル化反応は、塩化オキサリル、塩化ピバロイル、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５からなる群より選ばれた１種以上のアシル化試薬を用い、及び／又は、
前記アシル化反応は、有機金属試薬、または３級の有機アミンと無水塩化リチウムとの混合物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行い、及び／又は、
前記アシル化反応は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項４に記載の方法。 - 前記アシル化反応は、ブチルリチウム、または塩化ピバロイル及びトリエチルアミンと無水塩化リチウムとの混合物の存在下で行われる、請求項５に記載の方法。
- ステップ２）においては、
前記ヒドロキシメチレン化は、有機アルカリ及び四塩化チタンの作用下に行われ、前記有機アルカリは、３級の有機アミンからなる群より選ばれた１種以上のものであり、及び／又は、
前記ヒドロキシメチレン化は、非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、請求項４に記載の方法。 - ステップ４−ａ−２）においては、
前記還元は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム／ＢＦ３−エチルエーテル、水素化ビス（２−メトキシエトキシ） アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム／塩化アルミニウムまたはボラン／塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム／ヨウ素、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム溶液からなる群より選ばれた１種以上の還元剤を用い、及び／又は、
前記還元は、有機極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、請求項４に記載の方法。 - ステップ４−ｂ）においては、
前記還元は、水素化物還元剤からなる群より選ばれた１種以上の還元剤を用い、及び／又は、
前記還元は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、塩化メチレン及び酢酸エチルからなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、請求項４に記載の方法。 - ステップ５）は、金属水素化物、金属アルコラート、金属の炭酸化物からなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、及び／又は、
Ａは、ＣｌまたはＢｒである場合、ステップ５）は、クラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、触媒量のＫＩ、ＮａＩからなる群より選ばれた１種以上の触媒の存在下で行われ、及び／又は、
ステップ５）は、ダイポール非プロトン性溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、請求項４に記載の方法。 - 前記スルホニル化は、スルホニル化試薬としてＱＸを用い、
（式中、Ｑは、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基から選ばれ、
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）及び／又は、
前記スルホニル化は、有機アルカリからなる群より選ばれた１種以上のアルカリの存在下で行われ、及び／又は、
前記スルホニル化は、塩素化溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選ばれた１種以上の溶媒中で行われる、請求項４に記載の方法。
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