CN103880807B - 高纯度α-倒捻子素的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度天然产物α‑倒捻子素的合成工艺方法,包括:①以工艺提取的α‑倒捻子素为起始原料,在碱的溶剂中与不同酰化试剂反应,重结晶,除去部分杂质,得到纯度较高的酚羟基取代α‑倒捻子素;②合成的中间体酚羟基取代α‑倒捻子素,在溶剂中通过与不同反应试剂脱去保护基,酸碱反萃,重结晶,脱色,进一步纯化,得到高纯度α‑倒捻子素。该方法合成方便,且产率较高,能够满足药品对质量的要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域中一种具有抗老年痴呆、抗痢疾等作用的天然产物的合成方法,具体涉及一种高纯度天然产物α-倒捻子素的合成工艺方法。
背景技术
α-倒捻子素,化学名为1,3,6-三羟基-7-甲氧基-2,8-双(3-甲基-2-丁烯基)-9H-氧杂蒽-9-酮,是从植物山竹子中提取的一种氧杂蒽酮类化合物,结构如式如下所示。
最近,有文献报道α-倒捻子素具有抗老年痴呆、抗痢疾等药理作用,具有一定的药用应用价值。此外,α-倒捻子素来源于天然山竹子的有效成分,具有安全无毒及悠久食用历史等特点,对α-倒捻子素作为药物的深入研究提供了理论和应用基础。
目前,α-倒捻子素主要是从山竹子果壳中提取得到,但粗品中含有与其性质相近的β-倒捻子素、γ-倒捻子素等,通过单纯的重结晶方式,较难达到纯度很高的α-倒捻子素。工业方面,通过天然提取,重结晶等方式,能够得到纯度>70%、甚至>90%的α-倒捻子素,但成本高,而且无法得到满足医药原料药的高纯度α-倒捻子素(95%~99.9%)产品。
α-倒捻子素结构复杂,仅有少量文献报道α-倒捻子素的合成方法,但路线均较长,整体收率低,成本高,无法实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度天然产物α-倒捻子素合成工艺路线,该方法合成方便,产率较高,且能够满足医药研究、应用对产品质量的要求。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现:
一种高纯度α-倒捻子素的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一:以α-倒捻子素粗品I为起始原料,在碱的溶剂中与酰化试剂反应,重结晶纯化,得到酚羟基取代产物Ⅱ或III或IV中的一种或几种的混合物;
步骤二:将步骤一所得的酚羟基取代产物,在溶剂中通过反应试剂脱去保护基,经过酸碱反萃,重结晶,得到高纯度α-倒捻子素V;
其反应式如下:
其中,R基团选自乙酰基、C2-C10的支链和支链酰基、苯甲酰基、带各种取代基的芳环酰基、杂环酰基或带各种取代基的杂环酰基。
本发明所述的α-倒捻子素粗品优选为纯度>50%、优选为纯度>70%,通过现有技术天然提取得到的α-倒捻子素粗品。
进一步地,其中的R基团选自乙酰基或苯甲酰基。
进一步地,步骤一中所述酰化试剂为选自乙酰氯、乙酸酐、乙酸、乙酸的混合酸酐、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯甲酸酐、苯甲酸的混合酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的一种或几种;酰化的试剂量为1-5当量。
步骤一种所述的碱为无机碱、有机碱、或其组合;所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠或氢化钠中的一种或几种;有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合;更优选地,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。
步骤一的反应温度为-20℃~140℃,优选20℃~120℃,更优选80-120℃。
进一步地,在步骤二中,所述的溶剂为芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂;所述芳烃类溶剂选自吡啶,4-甲基吡啶,苯、甲苯、二甲苯、氯苯或硝基苯中的一种或几种;所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚或二氧六环中的一种或几种;所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷中的一种或几种;所述其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈或乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步地,所述的脱保护反应试剂为碱、酸或氟化物。其中,所述的碱为无机碱、有机碱、或其组合;所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠或氢化钠中的一种或几种;有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。所述的酸选自硫酸、盐酸、氯化氢气体、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、高氯酸、或路易斯酸中的一种或几种。所述的氟化物选自四丁基氟化铵,四甲基氟化铵,氟化氢,氟化钠,氟化钾,氟氢化钾或氟氢化钠中的一种或几种。
步骤二的反应温度为0℃~120℃;优选20℃~100℃,更优选60-80℃。
本发明以天然提取的α-倒捻子素粗品为起始原料,通过对工业提取的粗品α-倒捻子素进行衍生,重结晶,除去部分杂质;随后,再脱去保护剂,酸碱反萃,重结晶,脱色,进一步纯化,得到高纯度α-倒捻子素产品。经过大量试验证明,产品α-倒捻子素的纯度可 高达95%-99.9%,甚至99.9%以上。
同时该方法可在工业应用上大量合成,满足产品的后期医药研发、临床应用需求,而且,该合成方法产率普遍较高,合成方便,后处理较简单,产率较高,成本低,满足了α-倒捻子素作为医药原料药的质量要求,为α-倒捻子素的医药研究、应用奠定了基础。
具体实施方式
下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式,应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1:
高纯度天然产物α-倒捻子素的合成工艺方法的合成路线1如下所示:
上乙酰基:
称取α-倒捻子素粗品SM_1(纯度>70%)250g投入5L三口瓶中,在冰浴搅拌的条件下加入1L吡啶,慢慢滴加乙酸酐(1.25L),控制釜内温度在10度以下。滴毕,加热回流3h。浓缩过量的吡啶,向浓缩液中加1.2L二氯甲烷,有机相用5%的稀盐酸600mL×2洗两次,稀盐酸层用300mL×2二氯甲烷回萃,合并有机相。有机相用饱和食盐水300mL洗,无水硫酸钠干燥,旋干得棕色油状物326g,室温冷却后变为固体。粗品用二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶两次,干燥,得淡黄色固体SM_2220g,收率为67.2%。
1HNMR(CDCl3):7.16(s,1H),7.12(s,1H),5.20(tt,J=1.6,6.8Hz,1H),5.06(tt,J=1.6,6.8Hz,1H),4.09(d,J=5.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.29(s,2H),2.48(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),1.85(s,3H),1.78(s,3H),1.70(s,6H)。
脱乙酰基:
称取三乙酰化的α-倒捻子素SM_2200g,加乙醇2L,搅拌。然后称取149.3g氢氧化钠配成2mol/L加到三口瓶中,加热回流,1h反应毕,用二氯甲烷洗水相(600mL×2)后,调酸,二氯甲烷萃取(600mL×2),浓缩,干燥,得150g粗品。
将粗品150g,加600mL二氯甲烷使之全溶,活性碳脱色,过滤,浓缩,得黄色固体。二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶三次得大量黄色固体析出,减压抽滤,干燥,得黄色固体96g,收率为57.1%。纯度>99.9%。
1HNMR(MeOD):6.73(t,J=1.2Hz,1H),6.27(t,J=1.2Hz,1H),5.25(t,J=1.2Hz,2H),4.10(d,J=2.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.30(d,J=2.0Hz,2H),1.85(s,3H),1.80(s,3H),1.69(d,J=5.6Hz,6H)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):13.81(s,1H),6.85(s,1H),6.31(s,1H),6.20-6.40(br,2H),5.30(d,J=1.6,8.4Hz,2H),4.11(d,J=2.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.48(d,J=7.2Hz,2H),1.88(d,J=4.4Hz,6H),1.79(d,J=0.8Hz,3H),1.71(d,J=0.8Hz,3H)。
13CNMR(75MHz,CDCl3):182.0,161.6,160.6,155.8,155.1,154.5,142.6,137.1,135.9,132.2,123.1,121.4,112.2,108.4103.7,101.6,93.3,62.1,26.6,25.9,25.8,21.5,18.2,17.9;
EI-MS C24H26O6,m/z:411.0[M+1]+;
HPLC:Method:色谱柱:C184.6×150mm5μm
流动相:水(0.1%磷酸):乙腈=30:70
流速:1mL/min
波长:243nm;
t=9.01min
MP:184.5-184.7℃;
IR (cm-1, KBr):
3422(s), 3257(s), 2990(s), 2856(s), 2962(m), 2925 (m),2856(m), 2724(w),2553(w),
1643(s), 1610(s), 1584(s), 1456(s), 1374(m), 1280(sm),
1239(m), 1199(s), 1076(m), 1051(m), 811(m), 585(m)。
DSC:峰面积:120.8J/g,
峰顶温度:188.0℃,
始温:185.0℃,
终温:190.3℃,
峰高:6.05mW/mg.
Pd:<0.0001%;
实施例2:
本实施例α-倒捻子素的合成工艺方法的合成路线与实施例1相同。
上乙酰基:
称取α-倒捻子素粗品SM_1(纯度>70%)250g投入5L三口瓶中,在冰浴搅拌的条件下加入1L吡啶,慢慢滴加乙酰氯(470g),控制釜内温度在10度以下。滴毕,加热回流3h。浓缩过量的吡啶,向浓缩液中加1.2L二氯甲烷,有机相用5%的稀盐酸600mL×2洗两次,分液,稀盐酸层用300mL×2二氯甲烷回萃,合并有机相。有机相用饱和食盐水300mL洗,无水硫酸钠干燥,旋干得棕色油状物300g,室温冷却后变为固体。粗品用二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶两次,干燥,得淡黄色固体SM_2为200g,收率为61.3%。
脱乙酰基:
称取三乙酰化的α-倒捻子素SM_2100g,加水1L,搅拌。然后称取124.4g碳酸钾配加到三口瓶中,加热回流,1h反应毕,浓缩出约1L溶剂,向三口瓶中加冰水1L,用二氯甲烷洗水相(300mL×2)后,调酸,二氯甲烷萃取(300mL×2),浓缩,干燥,得80g粗品。将粗品80g,加300mL二氯甲烷使之全溶,活性碳脱色,过滤,浓缩。二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶三次得大量黄色固体析出,减压抽滤,干燥,得黄色固体48g,收率为57.1%。纯度>99.9%。
实施例3:
高纯度天然产物α-倒捻子素的合成工艺方法的合成路线2如下所示:
称取α-倒捻子素粗品SM_1(纯度>70%)250g投入5L三口瓶中,在冰浴搅拌的条件下加入1L吡啶,当反应釜内温度降低到10度以下后,开始慢慢滴加乙酸氯(95g),控制釜内 温度在10度以下,滴加时间约为0.5h。滴毕,室温反应过夜。旋蒸掉过量的吡啶,向浓缩液中加1.2L二氯甲烷,有机相用5%的稀盐酸600mL×2洗两次,分液,稀盐酸层用300mL×2二氯甲烷回萃,合并有机相。有机相用饱和食盐水300mL洗,无水硫酸钠干燥,旋干得棕色油状物250g,室温冷却后变为固体。将粗品250g转移至5L三口瓶中,二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶三次,干燥,得淡黄色固体SM_2180g,ESI-MS C24H26O6,m/z:495.1[M+1]+;
1HNMR(CDCl3):13.3(s,1H),7.11(s,1H),6.62(s,1H),5.16(m,2H),4.13(d,J=6.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.30(d,J=6.4Hz,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),1.82(s,3H),1.76(s,3H),1.67(d,J=5.6Hz,6H)。
称取双乙酰化的α-倒捻子素SM_2100g,加乙醇1L,搅拌。然后称取75g氢氧化钠配成2mol/L加到三口瓶中,加热回流,1h反应毕,浓缩出约1L溶剂,向三口瓶中加冰水1L,用二氯甲烷洗水相(300mL×2)后,调酸,二氯甲烷萃取,减压抽滤,干燥,得80g粗品,活性炭脱色,浓缩。二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶三次,干燥,得黄色固体70g,收率为50.4%。纯度>99.9%。
1HNMR(MeOD,400MHz):6.73(t,J=1.2Hz,1H),6.27(t,J=1.2Hz,1H),5.25(t,J=1.2Hz,2H),4.10(d,J=2.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.30(d,J=2.0Hz,2H),1.85(s,3H),1.80(s,3H),1.69(d,J=5.6Hz,6H)。
实施例4:
高纯度天然产物α-倒捻子素的合成工艺方法的合成路线3如下所示:
称取α-倒捻子素粗品SM_1(纯度>70%)50g投入5L三口瓶中,在冰浴搅拌的条件下加入二氯甲烷(500mL),三乙胺(27g),当反应釜内温度降低到10度以下后,开始慢慢滴加 苯甲酰氯(34g),控制釜内温度在10度以下,滴加时间约为0.5h。滴毕,室温反应过夜。有机相用5%的稀盐酸100mL×2洗两次,分液,稀盐酸层用100mL×2二氯甲烷回萃,合并有机相。有机相用饱和食盐水100mL洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得65g黄色固体。粗品用二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶两次,干燥,得淡黄色固体SM_2为45g。
ESI-MS C24H26O6,m/z:619.3[M+1]+;
1HNMR(CDCl3,400MHz):13.49(s,1H),7.50-8.30(m,10H),7.29(s,1H),6.77(s,1H),5.24(t,J=6.4Hz,1H),5.22(t,J=6.0Hz,1H),4.19(d,J=6.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.38(d,J=6.0Hz,2H),1.84(s,6H),1.71(s,6H)。
称取双苯甲酰化的α-倒捻子素45g,加水200mL,搅拌。然后称取29g氢氧化钠配成2mol/L加到三口瓶中,加热回流,1h反应毕。二氯甲烷洗水相(300mL×2)后,调酸,二氯甲烷萃取(300mL×2),减压抽滤,干燥,得25g粗品,活性炭脱色,浓缩。二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶三次,干燥,得黄色固体SM_3为20g,收率为40%,纯度>99.9%。
实施例5:
高纯度天然产物α-倒捻子素的合成工艺方法的合成路线4如下所示:
称取α-倒捻子素粗品SM_1(纯度>70%)50g投入5L三口瓶中,在冰浴搅拌的条件下加入二氯甲烷(500mL),三乙胺(27g),当反应釜内温度降低到10度以下后,开始慢慢滴加苯甲酰氯(17g),控制釜内温度在-20度以下,滴加时间约为0.5h。滴毕,反应2h,升温,室温反应过夜。有机相用5%的稀盐酸100mL×2洗两次,分液,稀盐酸层用100mL×2二氯甲烷回萃,合并有机相。有机相用饱和食盐水100mL洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得65g黄色固体。粗品用二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶两次,干燥,得淡黄色固体SM_2为 40g。
ESI-MS C24H26O6,m/z:515.3[M+1]+;
1HNMR(CDCl3,400MHz):13.60(s,1H),7.50-8.30(m,5H),7.24(s,1H),6.30(s,1H),6.19(S,1H),5.24(t,J=6.4Hz,1H),5.22(t,J=6.0Hz,1H),4.17(d,J=6.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.47(d,J=6.0Hz,2H),1.83(s,3H),1.81(s,3H),1.76(s,3H),1.67(s,3H)。
称取单苯甲酰基的α-倒捻子素40g,加水200mL,搅拌。然后称取31g氢氧化钠配成2mol/L加到三口瓶中,加热回流,1h反应毕。二氯甲烷洗水相(300mL×2)后,调酸,二氯甲烷萃取(300mL×2),减压抽滤,干燥,得28g粗品,活性炭脱色,浓缩。二氯甲烷/石油醚=1/1重结晶三次,干燥,得黄色固体22g,收率为44%,纯度>99.9%。
本发明不局限于上述最佳实施方式,任何人在本发明的启示下所作的有关本发明的任何修饰或变更,凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案,均落在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种高纯度α-倒捻子素的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一:以α-倒捻子素粗品I为起始原料,在碱的溶剂中与酰化试剂反应,所述的反应温度为80-120℃,然后重结晶纯化,得到酚羟基取代产物IV;
步骤二:将步骤一所得的酚羟基取代产物,在溶剂中通过脱保护反应试剂脱去保护基,反应温度为60-80℃,经过酸碱反萃,重结晶,得到高纯度α-倒捻子素V;
其反应式如下:
其中,R基团选自乙酰基或C2-C10的支链酰基。
2.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,步骤一中所述酰化试剂为选自乙酰氯、乙酸酐、乙酸、乙酸的混合酸酐、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或几种;酰化的试剂量为1-5当量。
3.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,步骤一中所述的碱为无机碱、有机碱、或其组合;所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠或氢化钠中的一种或几种;有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合。
4.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,步骤二中所述的溶剂为芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂;所述芳烃类溶剂选自吡啶,4-甲基吡啶,苯、甲苯、二甲苯、氯苯或硝基苯中的一种或几种;所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚或二氧六环中的一种或几种;所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷中的一种或几种;所述其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈或乙酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于,在步骤二中,所述的脱保护反应试剂为碱、酸或氟化物。
6.根据权利要求5所述的合成工艺,其特征在于,所述的碱为无机碱、有机碱、或其组合;所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠或氢化钠中的一种或几种;有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的合成工艺,其特征在于,所述的酸选自硫酸、盐酸、氯化氢气体、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、高氯酸、或路易斯酸中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的合成工艺,其特征在于,所述的氟化物选自四丁基氟化铵,四甲基氟化铵,氟化氢,氟化钠,氟化钾,氟氢化钾或氟氢化钠中的一种或几种。
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