CN106554341B - 一种倒捻子素及其类似物的制备方法和用途 - Google Patents

一种倒捻子素及其类似物的制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于创新药物和化妆品领域，具体涉及一种式(I)所示的倒捻子素(mangostin)以及式(II)所示的倒捻子素类似物的制备方法及其用途。本发明通过烯化反应及控制条件脱保护基，分别得到α‑，β‑和γ‑倒捻子素及其类似物。本方法制备产品纯度高，操作简便，产率高，成本低，适合大规模生产。β‑倒捻子素，γ‑倒捻子素，β‑甲氧基‑倒捻子素及其类似物，一方面具有紫外吸收能力和抗紫外线辐射作用，可单独作为防晒剂或者与其他防晒剂复配应用到化妆品中；另一方面，具有酸性鞘磷脂酶抑制活性，可作为酸性鞘磷脂酶抑制剂应用于制备预防和治疗与酸性鞘磷脂酶相关疾病的药物，主要涉及心脑血管疾病、神经系统疾病、肝疾病、肺疾病、自身免疫病、感染性疾病等。

Description

一种倒捻子素及其类似物的制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学和化妆品领域，具体涉及式(I)所示的倒捻子素(mangostin)以及式(II)所示的倒捻子素类似物的制备方法及其作为防晒剂、酸性鞘磷脂酶抑制剂的用途。
背景技术
山竹(Garcinia mangostana Linn.)是一种营养价值和药用价值极高的热带植物，广泛分布于东南亚地区，多年以来作为传统中药用于治疗腹痛、腹泻、白血病、败血症等疾病。山竹果皮中含有大量的生物活性物质，而倒捻子素(mangostin)是山竹果皮中一类重要的生物活性物质，因具有抗癌、抗菌、抗疟、抗病毒、神经保护、降血糖等多种药理活性而备受关注，主要包括α-倒捻子素、β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素。其中α-倒捻子素被报道具有抗紫外线辐射活性和酸性鞘磷脂酶抑制活性，而β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素在这两方面的活性均未见报道。
长期暴露于紫外线下可以引起各种皮肤损伤，出现皮肤光老化甚至出现皮肤癌变和其他皮肤病变。因此，防晒研究已经成为化妆品学、皮肤医学研究的热点，防晒剂的开发与研究已经成为研究者及消费者关注的焦点。酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase)是鞘脂类代谢的一种关键酶，催化鞘磷脂水解生成磷酰胆碱和神经酰胺。近年来，越来越多的研究表明酸性鞘磷脂酶过度激活在神经系统疾病、肝疾病、肺疾病、心血管疾病、感染性疾病、代谢类疾病等各种疾病的发生发展中起着重要作用。因此，寻找高效、高选择性酸性鞘磷脂酶抑制剂对于开发预防和治疗与酸性鞘磷脂酶相关疾病的药物具有重要意义。
鉴于倒捻子素独特的化学结构和良好的生物活性，深入展开倒捻子素的化学合成以及药效学研究对于发现新的临床药物具有重要意义。自然界中倒捻子素含量丰富，主要来源于山竹果皮，但是其提取分离过程复杂，周期长，工序繁琐，具有季节性，产率极低。目前已有学者对倒捻子素的全合成进行了报道。1981年，Hiok-Huang Lee首先报道了β-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素的合成方法。2002年，日本学者Kazuhiko Iikubo采用分片段合成法，首次成功合成α-倒捻子素。上述合成方法存在一些缺陷：反应步骤长、反应条件苛刻、收率极低，大部分反应成本高、反应原料不易获得，很难应用于大规模生产。2011年，王进欣等人完成了α-倒捻子素、β-倒捻子素，γ-倒捻子素和β-甲氧基-倒捻子素的全合成。具体合成路线如下：
试剂与条件：(a)ClCOCOCl，CH2Cl2，rt，100％；(b)1，3，5-Trimethoxy-benzene，AlCl3，ether，35℃，42％；(c)NaOH，MeOH，H2O，100℃，87.3％；(d)HBr，HOAc，120℃，65％；(e)Bromo-ethene，K2CO3，NaI，acetone，60℃，91.3％；(f) Dimethyl-phenyl-amine，190℃，87％；(g)(CH3)2SO4，K2CO3，acetone，60℃，91.6％；(h)K2OsO4·2H2O，NaIO4，THF，H2O，tert-butanol，rt；(i)nBuLi，Ph3P＝C(CH3)2，THF，rt，42.4％；(j)NaCN，DMSO，150℃，64％；(k)NaI，AlCl3，1，2-dichloro-ethane，85℃。
发明内容
本发明的第一目的在于提供式(I)所示的倒捻子素和式(II)所示的倒捻子素类似物的合成方法。本合成方法操作简单，产率较高，制备的产品纯度高，能够满足医药以及生物学研究的质量要求，并且成本低，适合工业化生产，推广潜力大。具体合成路线如下：
化合物1、2、3、4、5中R4和R5相同或不同，各自代表C1-C5的直链烷基；C1-C5支链烷基；(CmH2m+1)O(CH2)n-，其中n＝1-3，m＝1-6；-(C＝O)R6，其中R6为C1-C5直链烷基、C1-C5支链烷基、苯基、取代苯基；当R4和R5均为甲基时，化合物3所示为β-甲氧基-倒捻子素，化合物5所示为II-3；
所述取代苯基中的取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C4直链烷基、C1-C4支链烷基、C1-C4直链烷氧基、C1-C4支链烷氧基；
在使用中间体1或4与2-甲基-2-丁烯发生反应时，7位为酚羟基的中间体1得到式2所涉的化合物。酚羟基被保护的化合物4则得到式5所示的化合物，原因可能在于7位酚羟基被保护使得8位烯丙基的双键电子云发生了变化；
烯化反应：将化合物1或4溶于无水溶剂中，在催化剂作用下与所用烯烃发生反应得到化合物2或5；
其中，所用的催化剂选自以下其中一种：钛卡宾催化剂，包括[Cp2TiCH2(AlMe2Cl)]、Cp2TiMe2等；钨卡宾催化剂；钼卡宾对催化剂，包括[Mo(＝CHMe2Ph)(＝N-Ar)(OR)2]等；钌卡宾催化剂，包括二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌、二氯[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)双(3-溴吡啶)钌(II)、二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌、(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌等，催化剂用量为化合物1或4的0.01％-5％(摩尔比)；
其中所用烯烃选自2-甲基-2-丁烯、2-甲基丙烯、2，3-二甲基-2-丁烯中的一种，烯烃的用量为化合物1或4的5-30倍(摩尔比)；所用无水溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种，温度为10-80℃；
化合物2的烃化反应：在碱性条件下，化合物2与烃化试剂反应制得化合物3，该反应的特征在于，烃化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、氯甲醚中的一种，碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；反应溶剂为丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；温度为20-70℃；反应时间为0.8～4h；
脱保护基：在碱性以及硫醇条件下，化合物3或化合物5在高温条件下脱去保护基，该反应特征在于，硫醇与碱用量的摩尔比为硫醇：碱＝1-4∶1；所用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所用的硫醇选自C1-C10的直链硫醇、C1-C10的支链硫醇、环戊硫醇、环己硫醇、苄硫醇及苯环取代的苄硫醇中的一种；所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N二甲基乙酰胺、N，N-二甲基苯胺、甲苯、二甲苯、二苯醚中的一种；反应温度为140-200℃；
制备α-倒捻子素及其类似物II-1时，碱用量为化合物3或5的10-40倍(摩尔比)，反应时间为3-6h；
制备β-倒捻子素及其类似物II-2时，碱用量为化合物3或5的10-20倍(摩尔比)，反应时间为2-5h；
制备γ-倒捻子素及其类似物II-4时，碱用量为化合物3或5的20-60倍(摩尔比)，反应时间为6-10h；
本发明的第二目的在于提供式(I)所示的β-倒捻子素、γ-倒捻子素、β-甲氧基-倒捻子素以及式(II)所示的倒捻子素类似物作为防晒剂的用途。所述防晒剂可以单独作为防晒剂或者与其他防晒剂复配应用到化妆品中。
本发明的第三目的在于提供式(I)所示的β-倒捻子素、γ-倒捻子素、β-甲氧基-倒捻子素以及式(II)所示的倒捻子素类似物作为酸性鞘磷脂酶抑制剂的用途。所述酸性鞘磷脂酶抑制剂可以用于制备与酸性鞘磷脂酶相关疾病的预防或治疗药物，主要涉及动脉粥样硬化、心肌缺血、脑缺血、中风等心脑血管疾病；抑郁症、阿尔茨海默症、早老年性痴呆等神经系统疾病；酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝硬化等肝脏疾病；肺水肿、肺气肿、囊肿性纤维化、慢性阻塞性肺病、肺水肿等肺部疾病；多发性硬化症、关节炎等自身免疫性疾病；金黄色葡萄球菌感染、铜绿假单胞菌感染、鼻病毒感染、炎性肠疾病、感染性休克等感染性疾病；黑色素瘤、结肠癌等癌症；糖尿病等代谢类疾病。
附图说明
图1为γ-倒捻子素、β-甲氧基-倒捻子素与白藜芦醇、甲氧基肉桂酸乙基己酯的紫外吸收光谱图。
图2为II-1与白藜芦醇、甲氧基肉桂酸乙基己酯的紫外吸收光谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，通过以下实施例来进一步阐明本发明，但是本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。
实施例1：制备3，6-二甲氧基-1，7-二羟基-2，8-二异戊烯基-9H-呫吨酮
将2g(5.43mmol)3，6-二甲氧基-1，7-二羟基-2，8-烯丙基-9H-呫吨酮溶于3mL无水二氯甲烷中，加入15mg 1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌，6.1mL(51mmol)2-甲基-2-丁烯，氮气保护下，50℃反应4h，停止反应，浓缩，柱层析纯化，得1.5g黄色固体3，6-二甲氧基-1，7-二羟基-2，8-二异戊烯基-9H-呫吨酮，收率65％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64(6H，s，-CH3×2)，δ1.68(6H，s，-CH3×2)，δ3.35(2H，d，J＝6.9Hz，-CH2-)，δ3.90(3H，s-OCH3)，δ3.99(3H，s-OCH3)，δ4.15(2H，d，J＝6.7Hz，-CH2-)，δ5.23(2H，m，-CH＝×2)，δ6.30(1H，s，Ar-H)，δ6.71(1H，s，Ar-H)，δ13.5(1H，s，Ar-OH)；ESI-MS(m/z)：424[M+H]+.
实施例2：制备β-甲氧基-倒捻子素
将3，6-二甲氧基-1，7-二羟基-2，8-二异戊烯基-9H-呫吨酮410mg(1mmol)溶于30mL丙酮中，加入碳酸钾276mg(2mmol)，硫酸二甲酯0.142mL(1.5mmol)，回流反应2h，减压旋干溶剂，加入10％的氢氧化钠溶液25mL回流1h，冷却至室温，加稀盐酸调pH值至3左右，二氯甲烷萃取三次，干燥，柱层析分离纯化，得到392mg黄色固体β-甲氧基-倒捻子素，收率89.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ1.72(6H，s，-CH3×2)，δ1.77(6H，s，-CH3×2)，δ3.28(2H，d，J＝7.2Hz，-CH2-)，δ3.68(3H，s-OCH3)，δ3.90(3H，s-OCH3)，δ3.96(3H，s-OCH3)，δ4.02(2H，d，J＝6.0Hz，-CH2-)，δ5.13(2H，m，-CH＝×2)，δ6.56(1H，s，Ar-H)，δ7.04(1H，s，Ar-H)，δ13.5(1H，s，Ar-OH)；ESI-MS(m/z)：439[M+H]+.
实施例3：制备α-倒捻子素
将1g(41.7mmol)氢化钠和12mL DMF加入到三颈瓶中，氮气保护下加入8.3mL(91.3mmol)1-丙硫醇，室温搅拌5min后固体全部溶解，加入1g(2.28mmol)β-甲氧基-倒捻子素的DMF溶液15mL，氮气保护下升温至回流，6h后降至室温，加入10％盐酸将反应液调至酸性后加入50mL水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化，得到0.56g黄色粉末状固体α-倒捻子素，收率60％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.70，1.78，1.84，1.85(3H each，s，-CH3)，δ3.46，4.10(2H，d，J＝7.0Hz，J＝5.9Hz，-CH2-)，δ3.81(3H，s，-OCH3)，δ5.27(2H，m，-CH＝×2)，δ6.30，6.83(1H，s，Ar-H)，δ13.78(1H，s，C1-OH)；HR-EIMS(m/z)：410.1728.
实施例4：制备β-倒捻子素
将0.5g(20.8mmol)氢化钠和12mL DMF加入到三颈瓶中，氮气保护下加入4.1mL(45.6mmol)1-丙硫醇，室温搅拌5min后固体全部溶解，加入1g(2.28mmol)β-甲氧基-倒捻子素的DMF溶液15mL，氮气保护下升温至回流，3h后降至室温，加入10％盐酸将反应液调至酸性后加入50mL水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化，得到0.67g黄色粉末状固体β-倒捻子素，收率70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.68(6H，s，-CH3×2)，δ1.80(3H，s，-CH3)，δ1.83(3H，s，-CH3)，δ3.37(2H，d，-CH2-)，δ3.82(3H，s，-OCH3)，δ3.90(3H，s，-OCH3)，δ4.09(2H，d，J＝5.4Hz)，2×-CH2-)，δ5.23(2H，d，-CH＝×2)，δ5.29(1H，s，Ar-OH)，δ6.34(1H，s，Ar-H)，δ6.83(1H，s，Ar-H)，13.41(1H，s，Ar-OH)；ESI-MS(m/z)：425[M+H]+.
实施例5：制备γ-倒捻子素
将2.2g(41.7mmol)氢化钠和12mL DMF加入到三颈瓶中，氮气保护下加入8.3mL(91.3mmol)1-丙硫醇，室温搅拌5min后固体全部溶解，加入1g(2.28mmol)β-甲氧基-倒捻子素的DMF溶液15mL，氮气保护下升温至回流，10h后降至室温，加入10％盐酸将反应液调至酸性后加入50mL水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化，得到0.54g黄色粉末状固体γ-mangostin，收率60％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.62，1.63(3H each，s，-CH3)，δ1.78，1.79(3H each，s，-CH3)，δ3.48(2H，d，-CH2-)，δ4.25(2H，d，-CH2-)，δ5.40(2H，m，-CH＝×2)，δ6.53(1H，s，Ar-H)，δ6.95(1H，s，Ar-H)，δ13.92(1H，s，Ar-OH)；ESI-MS(m/z)：397[M+H]+.
实施例6：制备3，6，7-三甲氧基-1-羟基-8-(2-丁烯基)-2-异戊烯基-9H-呫吨酮(II-3)
制备方法与3，6-二甲氧基-1，7-二羟基-2，8-二异戊烯基-9H-呫吨酮制备方法相同，将3，6-二甲氧基-1，7-二羟基-2，8-烯丙基-9H-呫吨酮换成3，6，7-三甲氧基-1-羟基-2，8-烯丙基-9H-呫吨酮，收率64％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.63，1.72，1.82(3H each，s，-CH3)，δ3.33(2H，d，J＝7.26Hz，-CH2-)，δ3.68，3.72，3.83(3H each，s，-OCH3)，δ4.24(2H，d，J＝9.48Hz，-CH2-)，δ5.75(2H，m，-CH＝×2)，δ6.27(1H，s，Ar-H)，δ6.71(1H，s，Ar-H)，δ13.5(1H，s，Ar-OH)；ESI-MS(m/z)：425[M+H]+.
实施例7：制备倒捻子素类似物II-1
制备方法与α-倒捻子素制备方法相同，将β-甲氧基-倒捻子素换成3，6，7-三甲氧基-1-羟基-8-(2-丁烯基)-2-异戊烯基-9H-呫吨酮(II-3)，收率65％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.70，1.78，1.84(3H each，s，-CH3)，δ3.46，(2H，d，J＝7.0Hz，J＝5.9Hz，-CH2-)，δ3.81(3H，s，-OCH3)，δ4.10(2H，d，J＝5.9Hz，-CH2-)，δ5.32(2H，m，-CH＝×2)，δ6.30，6.83(1H each，s，Ar-H)，δ13.78(1H，s，C1-OH)；ESI-MS(m/z)：397[M+H]+.
实施例8：制备倒捻子类似物II-2
制备方法与β-倒捻子素制备方法相同，将β-甲氧基-倒捻子素换成3，6，7-三甲氧基-1-羟基-8-(2-丁烯基)-2-异戊烯基-9H-呫吨酮(II-3)，收率73％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.68，1.80，1.83(3H each，s，-CH3)δ3.37(2H，d，J＝8.3Hz，-CH2-)，δ3.82(3H，s，-OCH3)，δ3.90(3H，s，-OCH3)，δ4.09(2H，d，J＝5.4Hz)，-CH2-)，δ5.23(2H，m，-CH＝×2)，δ5.29(1H，s，Ar-OH)，δ6.34(1H，s，Ar-H)，δ6.83(1H，s，Ar-H)，13.41(1H，s，Ar-OH)；ESI-MS(m/z)：411[M+H]+.
实施例9：制备倒捻子素类似物II-4
制备方法与γ-倒捻子素制备方法相同，将β-甲氧基-倒捻子素换成3，6，7-三甲氧基-1-羟基-8-(2-丁烯基)-2-异戊烯基-9H-呫吨酮(II-3)，收率57％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.62，1.63，1.78，1.79(3H each，s，-CH3)，δ3.48(2H，d，J＝6.9Hz，-CH2-)，δ4.25(2H，d，J＝7.3Hz，-CH2-)，δ5.40(2H，m，-CH＝×2)，δ6.53(1H，s，Ar-H)，δ6.95(1H，s，Ar-H)，δ13.92(1H，s，Ar-OH)；ESI-MS(m/z)：383[M+H]+.
实施例10：紫外吸收光谱的测定
将倒捻子素γ-倒捻子素、β-甲氧基-倒捻子素及倒捻子素类似物II-1分别用DMSO配制成0.01mg/ml的溶液，以天然防晒剂白藜芦醇、常用防晒剂甲氧基肉桂酸乙基己酯作为对照，分别用DMSO配制成相同浓度的溶液，岛津分光光度计UV2450测定波长280-400nm的紫外线区间内的紫外吸收光谱。
如图1所示，γ-倒捻子素具有较为广谱的紫外吸收峰，在290～320nm的UVB区，320～400nm的UVA区都有较强的吸收。白藜芦醇在290～350nm吸收峰很宽泛，是很好的UVB的吸收剂，对UVA有一定的吸收，但是对于长波段的UVA几乎没有吸收，而γ-倒捻子素在UVA段的能够补充其在UVA段的不足。甲氧基肉桂酸乙基己酯是UVB吸收剂，对UVA无吸收，而β-甲氧基-倒捻子素在UVA段的吸收能够补充其在UVA段的不足。
如图2所示，对于甲氧基肉桂酸乙基己酯，II-1在UVA段的吸收能够补充其在UVA段的不足；对于白藜芦醇，II-1也能够补充其在长波段UVA的不足。
实施例11：体外酸性鞘磷脂酶抑制活性测试
酸性鞘磷脂酶可在细胞内水解鞘磷脂生成神经酰胺，针对一定量的反应底物，不同的酶活性催化生成不同量的产物，通过检测产物的量可以考察酶活性的高低。本发明依据此原理进行实验设计。提取已培养好的细胞中的蛋白，加入缓冲液、荧光标记的反应底物，然后加入各浓度的化合物，设置空白对照组、α-倒捻子素阳性对照组，反应结束后进行荧光分析，最后计算化合物的IC50值。
具体结果如表所示：
表：γ-倒捻子素和倒捻子素类似物II-1的酸性鞘磷脂酶抑制活性
化合物名称 IC<sub>50</sub>(μM)
对照组：α-倒捻子素 23.23
γ-倒捻子素 24.59
II-1 25.44

Claims (2)

1.一种倒捻子素(mangostin)及其类似物的合成方法，其合成路线如下：
该路线为如下步骤：
步骤一：化合物1或化合物4溶于无水溶剂中，在催化剂条件下与所选用的烯烃发生反应得到化合物2或化合物5；
步骤二：化合物2在碱性条件下与烃化试剂反应制得化合物3；
步骤三：在碱性以及硫醇条件下，化合物3或化合物5在高温条件下脱保护基得到目标产物；
化合物1、2、3、4、5中R4和R5相同或不同，各自代表C1-C5的直链烷基；C1-C5支链烷基；(CnH2n+1)OCH2-，其中n＝1-6；-(C＝O)R6，其中R6为C1-C5直链烷基、C1-C5支链烷基、苯基、取代苯基；取代苯基的取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C4直链烷基、C1-C4支链烷基、C1-C4直链烷氧基、C1-C4支链烷氧基；当R4和R5均为甲基时，化合物3所示为β-mangostin-OMe，化合物5所示为II-3。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤一中，所用的催化剂选自以下其中一种：钛卡宾催化剂，为[Cp2TiCH2(AlMe2Cl)]，Cp2TiMe2；钨卡宾催化剂；钼卡宾催化剂，为[Mo(＝CHMe2Ph)(＝N-Ar)(OR)2]；钌卡宾催化剂，为二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌，1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌，二氯[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](亚苄基)双(3-溴吡啶)钌(II)，二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌，(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌，催化剂用量摩尔比为化合物1或4的0.01％-5％；所用烯烃选自2-甲基-2-丁烯，2-甲基丙烯，2，3-二甲基-2-丁烯中的一种，烯烃的用量为化合物1或4的5-30倍；所用无水溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种，反应温度为10-80℃；
步骤二中，所用烃化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯，碘甲烷、溴甲烷，氯甲醚中的一种，碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，反应溶剂为丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种，反应温度为20-70℃，反应时间为0.8～4h：
步骤三中，所用的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，氢化钙、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所用的硫醇选自C1-C10的直链硫醇，C1-C10的支链硫醇，环戊硫醇，环己硫醇，苄硫醇及苯环取代的苄硫醇；所用硫醇与碱用量的摩尔比为硫醇∶碱＝1-4∶1；所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N二甲基乙酰胺、N，N-二甲基苯胺、甲苯、二甲苯、二苯醚中的一种；反应温度为140-200℃；制备α-mangostin及其类似物II-1时，碱用量为化合物3或化合物5的10-40倍，反应时间为3-6h；制备β-mangostin及其类似物II-2时，碱用量为化合物3或化合物5的10-20倍，反应时间为2-5h；制备γ-mangostin及其类似物II-4时，碱用量为化合物3或化合物5的20-60倍，反应时间为6-10h。
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