SK9997A3 - Process for the stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer - Google Patents
Process for the stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer Download PDFInfo
- Publication number
- SK9997A3 SK9997A3 SK99-97A SK9997A SK9997A3 SK 9997 A3 SK9997 A3 SK 9997A3 SK 9997 A SK9997 A SK 9997A SK 9997 A3 SK9997 A3 SK 9997A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- -1 heterobicyclic alcohol enantiomer Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n,n-bis(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)CC(C)C IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- YUMZFEGWCGNXHR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O YUMZFEGWCGNXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OYROQHDNOMFATQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-chloro-3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(O)C(O)=CC(Cl)=C1CC1=CC=CC=C1 OYROQHDNOMFATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNGNOTBNYUGPNT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-nitro-1,3-benzodioxole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCO2 VNGNOTBNYUGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical class [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- MGLATQBXHTZVGI-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1OC(CO)CO2 MGLATQBXHTZVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFGFMTKPFLLGCC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-1,6-dihydroxy-2-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethanone Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(C(O)C=C(C=1)Cl)(O)C(C)=O OFGFMTKPFLLGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N [(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- GYZLOYUZLJXAJU-PHDIDXHHSA-N (2s)-2-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxymethyl]oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OC[C@@H]1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- YCZXDGPMENOKSA-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-hydroxypropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CCl)C=C1 YCZXDGPMENOKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVXVXXEQAIQRM-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-3,4-dihydroxy-2-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(O)C(O)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SYVXVXXEQAIQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQECDYFTZHWZFB-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-8-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)methyl acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1NC(COC(=O)C)CO2 OQECDYFTZHWZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QNRYTNHAAHDNAG-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2OC(CO)=COC2=C1 QNRYTNHAAHDNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSCLKRDPCPYTGC-UHFFFAOYSA-N 156016-33-0 Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1O RSCLKRDPCPYTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2OC(CO)COC2=C1 GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004098 2,6-dichlorobenzoyl group Chemical group O=C([*])C1=C(Cl)C([H])=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- VTCZKKNWUCRAMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O VTCZKKNWUCRAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxypropan-2-yloxy)propane Chemical compound COC(C)(C)OC(C)(C)OC DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZHUNHHRDTULA-UHFFFAOYSA-N 3-benzylbenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1O PIZHUNHHRDTULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKPZIPXIPGPDE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-6-phenylmethoxyphenol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1OCC1=CC=CC=C1 CMKPZIPXIPGPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJJWOUXNCSWDH-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-4-chloro-3-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(O)C(O)=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1Cl YEJJWOUXNCSWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUWBNOJDEUCGSM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[2,2-di(propan-2-yl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-3-nitrophenol Chemical compound O1C(C(C)C)(C(C)C)OCC1COC1=C(O)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O QUWBNOJDEUCGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHXYWFTOWNMNU-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1(6),2,4-triene-4,5-diol Chemical compound OC1=CC=C2OC2=C1O OAHXYWFTOWNMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLATQBXHTZVGI-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-7-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[C@H](CO)CO2 MGLATQBXHTZVGI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CXYDYDCHYJXOEY-MRVPVSSYSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC1 CXYDYDCHYJXOEY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MGLATQBXHTZVGI-LURJTMIESA-N [(2s)-7-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[C@@H](CO)CO2 MGLATQBXHTZVGI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005205 dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;toluene Chemical compound CN(C)C=O.CC1=CC=CC=C1 PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N promoxolane Chemical compound CC(C)C1(C(C)C)OCC(CO)O1 HHFOOWPWAXNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Spôsob stereoselektívnej prípravy enantioméru heterobicyklického alkoholu
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu stereoselektívnej prípravy enantioméru heterobicyklického alkoholu s použitím chirálnych stavebných jednotiek. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy východiskovej zlúčeniny na reakciu s chirálnymi stavebnými jednotkami.
Doterajší stav techniky
Rôzne biologicky aktívne látky, ktoré sa môžu používať napríklad vo farmaceutických kompozíciách na humánne alebo veterinárne použitie, obsahujú vo svojej molekulárnej štruktúre chirálne centrá a preto môžu vykazovať optickú izomériu. Je všeobecne známe, že často iba jeden z enantiomérov poskytuje požadovanú optimálnu biologickú aktivitu. Prítomnosť iných optických antipódov v kompozícii alebo činidle môže spôsobovať alebo posilňovať určité vedľajšie účinky alebo zaťažovať príjemcu, to znamená ľudské alebo zvieracie telo. Všeobecne sa stále viac a viac považuje za žiadúce podávať biologicky aktívne látky vo forme v podstate čistých enantiomérov, ktoré špecificky preukazujú požadovanú biologickú aktivitu. Preto príprava v podstate čistého enantioméru zlúčeniny často predstavuje dôležitý krok pri výrobe farmakologicky aktívnych látok. Vo väčšine týchto prípadov sú enantioméry získané rozdelením racemátu na svoje enantioméry.
Sú známe niektoré metódy vhodné na rozdelenie racemátu na svoje enantioméry. Prvá z nich, ktorá predstavuje rozdelenie založené na odlišných fyzikálnych vlastnostiach, napríklad kryštálovej štruktúre, je použiteľná len niekedy.
Druhá a doteraz všeobecne najviac používaná metóda zahŕňa reakciu s komerčne dostupným opticky aktívnym reagentom za vzniku diastereoizomérov, ktoré sa odlišujú fyzikálnymi vlastnosťami. Takto sa môžu diastereoizoméry získané týmto spôsobom oddeliť, napríklad rekryštalizáciou, následne sa môžu tieto enantioméry regenerovať ďalším chemickým spracovaním. Je zrejmé, že táto metóda je ako pracná, tak i nákladná a to vďaka použitiu a regenerácii drahých opticky aktívnych činidiel.
Novšie, pri úspornejšej tretej metóde oddelenia, sa používajú enzýmy na chemickú, selektívnu modifikáciu jedného enantioméru racemátu, nasledovanej separáciou modifikovaného enantioméru od nemodifikovaného. Napríklad Bianchi a kol. (J. Org. Chem, 1988. 53., 5531 až 5534) opísal použitie anhydridov karboxylových kyselín ako acylačných činidiel v lipázou katalyzovanej selektívnej esterifikácii racemických alkoholov. Vylepšenie tejto metódy sa opisuje v európskej patentovej prihláške 0 605 033.
Iná metóda prípravy enantiomérov je použitie chirálnych stavebných jednotiek. V porovnaní s tromi skôr uvedenými metódami má táto metóda veľkú výhodu v tom, že reakcia sa môže uskutočňovať tak, že sa vytvára iba alebo prevažne požadovaný enantiomér. To zabraňuje vzniku podstatných množstiev (až 50 %) nežiadúcich enantiomérov, zlúčenín, ktoré je potrebné všeobecne považovať za chemické znečistenie alebo, v prípade, že je možná racemizácia, je potrebné ich opäť spracovávať v jednom alebo viacerých pracovných krokoch.
Cieľ tohto vynálezu je poskytnúť ekonomicky dostupný spôsob stereoselektívnej prípravy enantioméru heterocyklického alkoholu vhodného ako medziprodukt pri syntéze farmakologicky aktívnych zlúčenín, ako je flesinoxan.
Podstata vynálezu
Cieľ vynálezu sa môže dosiahnuť spôsobom používajúcim chirálne stavebné jednotky na zavedenie chirálneho centra a tento spôsob je podľa tohto vynálezu charakterizovaný tým, že v podstate čistý enantiomér všeobecného vzorca
kde X je atóm kyslíka, síry, NH alebo N-alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
Y1 a Y2 sú každý nezávisle vodík alebo substitueňty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí halogén, alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, formyl, nitro alebo kyanoskupina; a C* atóm je buď v konfigurácii R alebo S;
sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca
N02 kde:
X, Y1 a Y2 majú rovnaký význam, ako je uvedené vyššie;
R1 je vodík alebo vhodná ochranná skupina;
R2 je vodík;
alebo Rx a R2 spolu tvoria metylénový mostík prípadne mono- alebo disubstituovaný alkylom obsahujúcim 1 až 3 atómy uhlíka.
nasledujúcimi postupnými reakčnými krokmi:
(i) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
kde:
Z je hydroxyskupina alebo vhodná odstupujúca skupina;
R3 je ochranná skupina hydroxyskupiny;
R4 je atóm halogénu;
alebo kde R3 a R4 spoločne tvoria valenčnú väzbu alebo biradikál vzorca -C(Rlx)a-O-, kde R11 je priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
a C* atóm je buď v konfigurácii R alebo S;
pri ktorej vzniká zlúčenina všeobecného vzorca
kde:
X, Y1, Y2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam; a
Rx je vodík alebo ochranná skupina;
(ii) podrobením vzniknutej zlúčeniny reakcii odstraňujúcej ochrannú skupinu / uzatvárajúcej kruh (iii) prípadne odstránením ochrannej skupiny hydroxylovej skupiny s uzavretým kruhom.
Chránenie hydroxylovej skupiny vhodnou ochrannou skupinou je dobre známe, ako je napríklad opísané v publikácii Green a Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis'’, (J. Willey & Sons, Inc., N.Y., 2. vydanie 1991). Príklady vhodných ochranných skupín sú prípadne substituovaný benzyl, acetyl, butanoyl, prípadne substituovaný benzoyl (napríklad 2,6-dichlorobenzoyl), metoxyizopropyl (MIP), terc.butylmetylsilyl a tetrahydropyranyl. Výhodný je na ochranu skupiny R1 pripadne substituovaný benzyl a benzoyl. Výhodnou skupinou ochrannou R3 je MIP.
Reakčný krok (i) medzi zlúčeninami II a III sa môže uskutočňovať v homogénnom rozpúšťadlovom systéme, v polárnych rozpúšťadlách ako sú N-metylpyrolidón (NMP), DMSO a DMF alebo v heterogénnych nepolárnych systémoch rozpúšťadlo/voda pomocou katalýzy fázového prenosu a pod vplyvom bázy. Výhodným nepolárnym rozpúšťadlom je toluén. Katalyzátory fázového prenosu, ktoré sa môžu používať sú tetrabutylamóniové soli, výhodne tetrabutylamóniuhydrogénsulfát. Príkladmi báz, ktoré sa môžu použiť sú uhličitan draselný K2CO3, hydroxid sodný NaOH a hydrid sodný NaH.
Ak je R2 vodík, skupina Z v zlúčenine III musí byť vhodná odstupujúca skupina. Príklady vhodných odstupujúcich skupín sú halogén alebo sulfonátové odstupujúce skupiny, ako je halogén, mezyloxyskupina, tozyloxyskupina a nozyloxyskupina. Výhodná odstupujúca skupina je nozyloxyskupina. Ak Rx a R2 spoločne tvoria metylénový mostík, Z môže byť hydroxy skupina.
Keď sa vytvorí zlúčenina IV, je na vytvorenie produktu s uzatvoreným kruhom potrebná reakcia odstraňujúca ochranné skupiny / uzatvárajúca kruh. Je nevyhnutné odstránenie všetkých ochranných skupín. Odstránenie ochranných skupín z chránených skupín (deprotekcia) sa môže dosiahnuť metódami známymi zo stavu techniky. Chrániace skupiny sa môžu odstrániť súčasne alebo postupne, v závislosti od charakteru ochranných skupín. V prípade esterových ochranných skupín sa môžu aplikovať zásadité podmienky vedúce ako k odstráneniu ochranných skupín, tak i k následnému uzatvoreniu kruhu do bicyklickej časti. V prípade ochrany MIP alebo v prípade, že R3 a R4 spolu tvoria biradikál vzorca -C(RXX)2~, kde R11 má vyššie uvedený význam, sa môže ochranná skupina odstrániť v kyslom prostredí, ako napríklad 45 % HBr v kyseline octovej. Reakcie uzatvárajúce kruh sú uskutočňované aplikáciou zásaditých podmienok.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu je v podstate čistý enantiomér vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde X je atóm kyslíka, pripravený vyššie uvedeným spôso6 bom, ktorý je charakterizovaný tým, že v podstate čistý enantiomér vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde X je atóm kyslíka, sa pripravuje reakciou derivátu katecholu všeobecného vzorca
(V)
Y1 a Y2 majú vyššie uvedený význam; a
R5 je vhodná ochranná skupina hydroxylovej skupiny;
so zlúčeninou všeobecného vzorca
(VI)
R3 a RA majú vyššie uvedený význam; a
Z* je halogén alebo sulfonátová odstupujúca skupina, výhodne vybraná z tozylskupiny, nozylskupiny a mezyloxyskupiny;
potom sa reakciou získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom
(VII) podrobí vyššie uvedeným následným reakčným krokom (ii) a (iii).
Vhodné chirálne stavebné jednotky všeobecného vzorca VI na uskutočňovanie vyššie uvedenej reakcie sa môžu znázornit nasledujúcimi vzorcami:
kde:
C* má buď konfiguráciu R alebo S;
Z' má vyššie uvedený význam a je výhodne nozyloxyskupina alebo tozyloxyskupina;
R12 je alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne metyl alebo izopropyl; a
RX3 je vhodná skupina ochranná hydroxyl, výhodne metylizopropylová (MIP) skupina.
Výhodnými podmienkami na reakciu zlúčeniny vzorca V s vyššie uvedenými chirálnymi stavebnými jednotkami sú: organické rozpúštadlo alebo zmes rozpúšťadiel, ako sú toluén, metylizobutylketón (MIBK) alebo zmes toluén - DMF; reakčná teplota medzi teplotou okolia a refluxu, výhodne refluxu; prítomnosť bázy, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný alebo hydrid sodný (aspoň ekvimolárny); a ak je to požadované, prítomnosť činidla fázového prenosu. Vhodnými činidlami fázového prenosu sú kvartérne amóniové soli, ako je tetrabutylamóniumhydrogénsulfát a tetrabutylamóniumbromid.
Vhodné ochranné skupiny sú definované vyššie. Ak ide o Rx, výhodne sa používa ako ochranná skupina Rs prípadne substituovaný benzyl a benzoyl. Najvýhodnejší je prípadne substituovaný benzyl. V tom prípade sa odstránenie R5, súčasne s rozštiepením epoxidu alebo solketálu, výhodne uskutočňuje v prítomnosti minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je kyselina octová alebo kyselina octová /
NMP, pri teplote medzi teplotou okolia a refluxu. Následné reakcie uzatvárajúce kruh sa môžu uskutočňovať v rovnakom rozpúšťadle, výhodne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný a tak ďalej.
V inom, rovnako výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa pripraví v podstate čistý enantiomér vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde X je atóm kyslíka, reakciou derivátu katecholu všeobecného vzorca
(Va) kde:
Y3· a Y2 majú vyššie uvedený význam; a
Rs' je ochranná skupina hydroxylovej skupiny vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylkarbonylu obsahujúceho 1 až 8 atómov uhlíka a arylkarbonylu, kde arylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a halogén;
so zlúčeninou všeobecného vzorca
(VI) kde:
R3 a R4 majú vyššie uvedený význam; a
Z' je halogén alebo sulfonátová odstupujúca skupina, výhodne vybraná z tozyloxyskupiny, nozyloxyskupiny a mezyloxyskupiny;
potom sa reakciou získaný medziprodukt, ktorý má všeobecný vzorec
(Vila)
podrobí odstráneniu skupiny chrániacej hydroxylovú skupinu produktu s uzavretým kruhom.
Výhodné chirálne stavebné jednotky všeobecného vzorca VI a výhodné reakčné podmienky sú rovnaké, ako na reakciu zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca V.
Výhodnými skupinami RS| chrániacimi hydroxyskupiny v tejto reakcii sú arylkarbonylové skupiny. Odstránenie ochranných skupín sa uskutočňuje spôsobom známym zo stavu techniky.
V inom výhodnom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu sa v podstate čistý enantiomér vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, kde X je NH alebo N-alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, pripraví vyššie uvedeným spôsobom, ktorý je charakterizovaný tým, že v podstate čistý vyššie uvedený enantiomér všeobecného vzorca I, kde X je NH alebo N-alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, sa pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
(VIII) kde:
Yxa Y2 majú vyššie uvedený význam; a
Rs ’ je vhodná skupina ochranná aminoskupinu;
Re je vodík alebo alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
kde:
R3 a R4 majú význam uvedený vyššie; a
Z' je halogén alebo sulfonátová odstupujúca skupina, výhodne vybraná z tozyloxyskupiny, nozyloxyskupiny a mezyloxyskupiny;
potom sa reakciou vzniknutý medziprodukt ktorý má všeobecný vzorec
(X) podrobí reakcii odstraňujúcej ochrannú skupinu z hydroxylovej skupiny produktu s uzavretým kruhom.
Príklady vhodných ochranných skupín aminoskupiny sú acylové skupiny, ako sú arylkarbonylové, alkylkarbonylové (napríklad acetylová) a alkylsulfonylové skupiny. Výhodné sú alkylkarbonylové skupiny.
Reakcia sa môže uskutočňovať, ako je opísané vyššie, pre zlúčeninu vzorca I, kde X je atóm kyslíka.
V inom rovnako výhodnom uskutočnení spôsobu podlá tohto vynálezu sa môže v podstate čistý enantiomér vyššie uvedeného vzorca I, kde X je atóm kyslíka, pripraviť reakciou benzodioxolovej zlúčeniny všeobecného vzorca
(XI) kde:
ii
Yx a Y2 majú vyššie uvedený význam; a
Rv a Re sú každý nezávisle vodík alebo metyl;
so zlúčeninou vzorca
alebo (Xlla)
ako chirálnou stavebnou jednotkou, kde:
R11 je priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je DMF, DMSO, NPM alebo toluén, v prítomnosti bázy, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo uhličitan draselný, pri reakčnej teplote medzi 0' a refluxu.
V prípade použitia zlúčeniny vzorca Xllb sa následné štiepenie solketálového kruhu a reakcie uzatvárajúce kruh za vzniku zlúčeniny I (X je kyslík) uskutočňuje vyššie opísaným spôsobom, konkrétne spracovaním minerálnou kyselinou, napríklad kyselinou octovou, nasledovaným spracovaním vodnou bázou, napríklad vodným roztokom hydroxidu sodného.
Vynález sa tiež týka zlúčenín, ktoré sa môžu použiť ako nové medziprodukty pri vyššie uvedenom spôsobe, takéto zlúčeniny majú všeobecný vzorec
(IV)
Tieto nové zlúčeniny sa môžu pripraviť vyššie uvedeným spôsobom, zlúčeniny, vzorca konkrétne metódou prípravy vyššie uvedenej charakterizovanou tým, že zlúčenina všeobecného
(II) kde symboly majú vyššie uvedené významy; reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca
(III) kde použité symboly majú tiež vyššie uvedený význam.
Naviac sa vynález tiež týka zlúčenín, ktoré sa môžu použiť ako nové medziprodukty pri vyššie uvedenom spôsobe, takéto zlúčeniny majú všeobecný vzorec
| Y1— | ^CHz-OR5, | |
| no2 |
(Vila) kde symboly majú vyššie uvedený význam. Tieto nové zlúčeniny sa môžu pripraviť vyššie uvedeným spôsobom, konkrétne metódou prípravy vyššie uvedenej zlúčeniny, charakterizovanou tým, že zlúčenina všeobecného vzorca
(Va)
N02 kde symboly majú vyššie uvedený význam; reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca
kde symboly majú vyššie uvedený význam.
Pre vyššie uvedenú reakciu V + VI -> VII je potrebné ako východiskové látky použiť monohydroxychránený derivát katecholu vzorca V. Vhodnými ochrannými skupinami sú alkylkarbonylové skupiny (napríklad acetyl), (prípadne substituované) benzylové skupiny a trialkylsilylové skupiny.
Príprava monoacetátu hydrochinónu a katecholu sa skúmala, ako vyplýva zo skorších publikácií, s rôznymi výsledkami. Oltcott (J. Am. Chem. Soc. 59, 1937, 392 - 393) zistil, že monoacetylácia týchto dvoch dihydroxybenzénov sa môže uskutočniť opatrnou reakciou s acetylačným činidlom, napríklad acetanhydridom, vo vodno alkalickom roztoku. Požadovaný monoacetát sa získal s výťažkom iba 20 až 30 %, pričom diacetát bol prevažne získaným produktom. Johnson (Chem. Ind. 1982. 1000) bol úspešný pri vylepšení tvorby monoacetátu hydrochinónu z hydrochinónu a acetanhydridu pri použití trietylamínu ako bázy a 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) ako katalyzátora v polárnom organickom rozpúšťadle, konkrétne roztoku etylacetátu. Pri týchto reakčných podmienkach dosiahol Johnston výťažok monoacetátu hydrochinónu 58 až 65 %.
Je zrejmé, že vyššie uvedené výsledky tiež nie sú z ekonomického hľadiska výhodné na výrobu monochránených dihydroxybenzénov.
Ako ďalší aspekt tohto vynálezu sa ďalej zistilo, že monochránené deriváty katecholu všeobecného vzorca (XIV)
kde:
Yx a Y2 majú vyššie uvedený význam, a
R9 je prípadne substituovaná benzoylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle alebo trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle;
sa môžu ľahko pripraviť s vysokým výťažkom reakcií substituovaného katecholu všeobecného vzorca
(XV) kde:
Y1 a Y2 majú vyššie uvedený význam, a p a q sú 0 alebo 1;
so zlúčeninou všeobecného vzorca (R9’)20 alebo R9Hal alebo (RX4)3SiHal kde:
R9' je prípadne substituovaná benzoylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle;
R14 je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a
Hal je halogén;
v prítomnosti organickej bázy, výhodne terc.amínu alebo zmesi organických báz, v katalytickom množstve;
ktorá je charakterizovaná tým, že sa reakcia uskutočňuje v nepolárnom organickom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, potom sa získaná zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec
(XVIa) postupne podrobuje aromatickým denie substituentov Yx a Y2 na trebné) a nitrácii.
substitučným reakciám na zave aromatické jadro (ak je to po
Ak sa vyžaduje prítomnosť acylovej ochrannej skupiny, monoacylačná reakcia sa uskutočňuje výhodne bez rozpúšťadla, t. j. v tavenine, s predpokladom, že reakčná zmes je pri použitých reakčných podmienkach tekutá. Reakčná teplota sa môže pohybovať od teploty okolia do približne 150° v závislosti na charaktere reaktantov; všeobecne sa používa mierne zvýšená teplota.
Reakcia sa tiež môže uskutočňovať v nepolárnom organickom rozpúšťadle, ako je uhľovodík, napríklad toluén a xylén, alebo dialkyléter, napríklad metylterc.butyléter (MTBE).
Vhodnými organickými bázami na vyššie uvedenú monochrániacu reakciu katecholu sú amíny, ako je trietylamín (TEA), dietylamín, triizobutylamín (TIBA), pyridín, 2,6-lutidín, dimetylanilín (DMA), DMAP a zmesi DMAP s TEA alebo TIBA. Pre vyššie uvedenú monoacyláciu by mal byť amín prítomný aspoň v katalytickom množstve, vztiahnuté na východiskový katechol; východiskové acylačné činidlo je výhodne prítomné v miernom prebytku. Monoacylácia katecholu sa môže ľahko realizovať s výťažkom presahujúcim 85 %, vztiahnuté na východiskový katechol .
Na prípravu mono(trialkylsilyl)éteru katecholu sa môžu použiť rôzne trialkylsilyhalogenidy, ako je napríklad terc. butyldimetylsilylhalogenid.
Táto reakcia sa môže ľahko uskutočniť v nepolárnom organickom rozpúšťadle, ako je dietyléter, napríklad metylterc.butyléter, v prítomnosti ekvivalentného množstva organickej bázy, ako je uvedené vyššie. Pri zvýšenej teplote, napríklad pri refluxe, sa môže požadovaný monosilyléter tiskať s výťažkom presahujúcim 90 %.
Ochrana jednej skupiny sa môže tiež uskutočniť monobenzyláciou. Na vytvorenie monobenzylovo chráneného katecholu sa ako činidlo používa (prípadne substituovaný) benzylhalogenid, výhodne (prípadne substituovaný) benzylchlorid v prítomnosti bázy. Vhodnými rozpúšťadlami sú alkoholy. Výhodné rozpúšťadlo je metoxyetanol. Alternatívne sa môže použiť dvojfázový systém uhľovodík/voda, výhodne toluén/voda, s pomocou katalyzátoru fázového prenosu , napríklad tetraalkylamóniovej soli. Druhou možnosťou je monoalkylácia bez rozpúšťadla v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu. Vhodnými bázami sú hydroxidy a uhličitany, ako je hydroxid sodný, hydrogénuhličitan draselný a uhličitan draselný. Prídavok katalytického množstva jódu môže byť užitočný na zlepšenie rýchlosti reakcie. Týmto spôsobob sa môže monoalkylácia katecholu realizovať s výťažkom nad 80 %.
Následné zavádzanie substituentov Y1 a Y2, ak tieto substituenty nie sú prítomné pred zavádzaním ochrannej skupiny katecholu a nasledujúcej nitrácii, sa uskutočňuje spôsobmi známymi zo stavu techniky. Elektrofilná aromatická substitúcia na zavádzanie Yx a Y2je dobre známa zo stavu techniky, napríklad chlorácia sa môže uskutočňovať vhodným chloračným činidlom, ako je sulfurylchlorid atď. Záverečná nitrácia sa môže tiež uskutočňovať dobre známymi spôsobmi, napríklad s použitím koncentrovanej kyseliny dusičnej. Pre obe aromatické substitúcie je vhodným rozpúšťadlom kyselina octová. Ak je na zavádzanie ochrannej skupiny do katecholu zvolená monoacylácia v ta venine (bez rozpúšťadla), následné zavádzanie Y1 a Y2 (ak je potrebné) a skupiny N02 sa môže ľahko uskutočniť v jednom reakčnom kroku bez izolácie produktov.
Vynález sa ďalej týka medziproduktu, ktorý sa používa pri vyššie uvedenom spôsobe, konkrétne medziproduktu všeobecného vzorca
(XI)
Tento medziprodukt vzorca XI sa môže pripraviť z katecholu vyššie uvedeného vzorca XV nasledujúcim sledom reakčných krokov:
(i) selektívnym zavedením ochrannej skupiny na jednu z troch hydroxylových skupín;
(ii) prípadným zavedením jedného alebo oboch substituentov Y1 a Y2;
(iii) selektívnou nitráciou v polohe orto voči nesubstituovanej hydroxylovej skupine;
(iv) odstránením ochrannej skupiny z chránenej hydroxylovej skupiny;
(v) vytvorením benzodioxolovej časti reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca
(XVII)
R7 a Rs majú vyššie uvedený význam;
R9 a Rxo sú každý nezávisle chlór, bróm alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo predstavujúca spoločne atóm kyslíka.
Reakčné kroky (i), (ii), (iii) a (iv) boli opísané vyššie, reakčný krok (v) sa výhodne uskutočňuje po reakčnom kroku (iv) reakciou vzniknutého substituovaného katecholu, ktorý má všeobecný vzorec
(XVIII) kde Y1 a Y2 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou tvoriacou benzodioxol vyššie uvedeného vzorca XVII, výhodne s činidlom poskytujúcim metylénovú skupinu, ako je CH^Br^ alebo CH2C12, v prítomnosti anorganickej bázy, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo uhličitan draselný, v organickom rozpúšťadle. Vhodnými organickými rozpúšťadlami pri tejto reakcii sú DMSO, DMF, NMP a toluén, v prípade potreby v prítomnosti činidla fázového prenosu. Najlepšie výsledky sú dosiahnuté v DMF alebo v toluéne ako rozpúšťadle, v prítomnosti činidla fázového prenosu. Reakcia prebieha hladko pri zvýšenej teplote, napríklad pri refluxe.
Vynález bude ďalej opísaný vo väčších detailoch v nasledujúcich konkrétnych príkladoch uskutočnenia, ktoré ho neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Monoacylácia katecholu
Reakčná schéma
Zmes 45 mmol katecholu a 53 mmol acylanhydridu sa ochladí na 2 až 8 ’C v kúpeli voda/Zad. Potom sa pridá ako katalyzátor 1,5 mmol organickej bázy. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia. Po postupnom pridaní 200 ml etylacetátu a 150 ml vody sa fázy oddelia.Organická vrstva sa potom dvakrát premýva 50 ml 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného NaHCO3 a potom dvakrát 50 ml vody. Spojená organická fáza sa dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku a vzniká požadovaný monoacylovaný katechol. Dosahujú sa nasledujúce výsledky:
s acetanhydridom (bez ďalšieho rozpúšťadla):
katalyzátor výťažok*(%) trietylamín (TEA)90 diizopropyletylamín (DIEA)92 triizobutylamín (TIBA)93 pyridín67
2,6-lutidín91 dimetylanilín (DMA)90
4-dimetylaminopyridín (DMAP)84
DMAP/TEA (1/1)88
DMAP/TIBA (1/2)88 imidazol75 *výťažok zistený analýzou pomocou plynovej chromatografie
V prípade, že je na vyššie uvedenú reakciu katalyzovanú TEA použitý ako rozpúšťadlo toluén, je momoacetylkatechol získaný s výťažkom 86 %.
Rovnako sa vyššie uvedené acylačné reakcie katalyzované TEA uskutočňujú s použitím rôznych acylanhydridov; bez rozpúš ťadla s výnimkou monobenzoacylácie, ktorá sa uskutočňuje s toluénom ako rozpúšťadlom. Sú dosiahnuté nasledujúce výsledky:
acylanhydrid acetanhydrid anhydrid kyseliny propiónovej anhydrid kyseliny maslovej anhydrid kyseliny Valérovej anhydrid kyseliny izomaslovej anhydrid kyseliny benzoovej výťažok*(%) * výťažok zistený pomocou plynovej chromatografie
Príklad 2
Alkylácia katecholu
Reakčná schéma:
A. Monoalkylácia katecholu v organickom rozpúšťadle
K zmesi 45 mmol katecholu, 58,8 mmol hydrogénuhličitanu sodného NaHC03 a 50 ml rozpúšťadla sa pridá 49,5 mmol alkylačného činidla. Za stáleho miešania sa zmes zohrieva na 85 ‘C. Po čase reakcie 20 hodín sa reakčná zmes nechá vychladnúť a postupne sa pridá 200 ml toluénu a 150 ml vody. Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa dvakrát premyje 50 ml 5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom dvakrát 50 ml vody. Spojená vodná fáza sa dvakrát extrahuje 50 ml toluénu. Spojené organické vrstvy sa odparia do sucha pri zníženom tlaku pri približne 40 ’C a vzniká požadovaný monoéter katecholu.
Monobenzylácia katecholu benzylchloridom sa uskutočňuje v rôznych rozpúšťadlách s nasledujúcimi výsledkami:
rozpúšťadlo výťažok* (%) etanol78 izopropanol72 metoxyetanolSI etylénglykol/izopropanol (1/4)72 * výťažok zistený analýzou pomocou plynovej chromatografie
| Vyššie uvedená monoalkylácia katecholu sa uskutočňovala | |
| v metoxyetanole ako rozpúšťadle, pričom substituovaných benzylchloridov: | sa vychádza z rôznych |
| (substituovaný) benzylchlorid | výťažok * (%) |
| nesubstituovaný | 77 |
| 4-chloro- | 75 |
| 4-metyl- | 74 |
| 3-chloro- | 72 |
| 3-metoxy- | 76 |
| 2,4-dichloro- | 75 |
| 2-chloro- | 75 |
| 2-fluoro- | 73 |
* výťažok zistený analýzou pomocou plynovej chromatografie
B. V prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu, v toluéne
Zmes 45 mmol katecholu, 4,1 mmol tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu (TBAHS) a 25 mmol uhličitanu draselného K2CO3 v 150 ml toluénu sa refluxuje 2 hodiny za azeotropickej destilácie vody (Dean-Starkov prístroj). Potom sa pridá 49, 5 mmol alkylačného činidla a zmes je refluxovaná približne 20 hodín počas stáleho miešania. Po ochladení zmesi sa pridá postupne 100 ml toluénu a 150 ml vody. Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa dvakrát premyje 50 ml 5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom dvakrát vodou. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml toluénu. Zlúčené organické vrstvy sa odparia do sucha pri zníženom tlaku pri približne 40 ’C a vzniká požadovaný monoéterkatechol.
Použitím benzylchloridu ako alkylačného činidla sa získa požadovaný monobenzylkatecholéter vo výťažku 85 %.
C. Monoalkylácia katecholu bez rozpúšťadla; prítomnosť katalyzátora fázového prenosu
Zmes 45 mmol katecholu, 58,5 mmol hydrogénuhličitanu draselného a 4,5 mmol TBANS sa mieša 15 minút pri 115 ’C. Do tejto zmesi sa pridá 49,5 mmol alkylačného činidla a reakčná zmes sa mieša pri 115 ’C dve hodiny. Po ochladení zmesi sa postupne pridá 150 ml etylacetátu a 100 ml vody. Fázy sa oddelia a organická vrstva sa premyje dvakrát 50 ml 5 % vodného hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Spojené vodné vrstvy sa odparia do sucha pri zníženom tlaku pri približne 40 ’C a vzniká požadovaný monoalkyléter katecholu.
Namiesto TBAHS sa môže použiť ako činidlo fázového prenosu tetrabutylamóniumbromid a tetrabutylamóniumchlorid.
Sú dosiahnuté nasledujúce výsledky:
(substituovaný) benzylchlorid výťažok* (%) nesubstituovaný72
3- chloro-71
4- chloro-72
2,4-dichloro-76
4-nitro-70 výťažok zistený analýzou pomocou plynovej chromatografie
D. Alkylácia katecholu vo vode
K zmesi 45 mmol katecholu, 58,5 mmol hydrogénuhličitanu sodného a 50 ml vody sa pridá 49,5 mmol alkylačného činidla. Zmes sa refluxuje 1,5 až 22 hodín za stáleho miešania. Po postupnom pridaní 200 ml etylacetátu a 100 ml vody sa oddelia vrstvy. Organická vrstva sa premyje dvakrát 50 ml 5 % vodného hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú dvakrát 50 ml toluénu. Spojené organické vrstvy sa odparia do sucha pri zníženom tlaku pri približne 40 ’C a vzniká požadovaný katecholmonoalkyléter.
Sú dosiahnuté nasledujúce výsledky:
| alkylačné činidlo | čas refluxu | výťažok |
| benzylchlorid | 1,5 | 67 |
| 3-chlorobenzylchlorid | 3,5 | 80 |
| 2-chlorobenzylchlorid | 6 | 82 |
| 2-fluoro-benzylchlorid | 5 | 69 |
| 2,4-dichlorobenzylchlorid | 6 | 80 |
| 3-metoxybenzylchlorid | 22 | 87 |
* výťažok zistený analýzou pomocou plynovej chromátografie
Príklad 3
Monosilylácia katecholu
Reakčná schéma:
(CH^CSKCB&Cl
o-sí—c-ch3
Ih, ®>
OH
K zmesi 45 mmol katecholu a 54 mmol terc.butyldimetylsilylchloridu v 50 ml metylterc.butyléteru (MTBE) sa pridá počas 10 minút 45 mmol trietylamínu. Reakčná zmes sa refluxuje 16 hodín počas stáleho miešania a potom sa nechá vychladnúť. Po postupnom pridaní 150 ml MTBE a 150 ml vody sa oddelia vrstvy. Organická vrstva sa premyje dvakrát 50 ml 5 % vodného hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú dvakrát 50 ml MTBE. Spojené organické vrstvy sa odparia do sucha pri zníženom tlaku pri približne 40 ’C a vzniká 10,6 g požadovaného mono(trialkylsilyl)éteru katecholu ako žltého oleja s čistotou 87 % (výťažok 91 %).
XH-NMR (δ, CDCla) = 0,27 (s, 6H), 1,02 (s, 9h), 6,74 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8 Hz).
Príklad 4
Príprava 5-chloro-3-nitrokatecholu
Reakčná schéma:
a) Príprava 3-nitro-5-chloro-mono-acetylkatecholu
110 g katecholu (1 mol) sa rozpustí v 110 ml kyseliny octovej. Pridá sa 4,4 ml (0,03 mol) trietylamínu a 110 ml (1, 19 mol) acetanhydridu a zmes sa zohrieva na 80 ’C počas 60 minút. Po ochladení na 15 ’C sa pridá 330 ml kyseliny octovej a počas 25 minút sa dávkuje 82,5 ml (1,04 mol) sulfurylchloridu, teplota sa udržiava pod 15 ‘C a nasleduje miešanie pri 15 ’C počas 40 minút.
Pripraví sa 115,5 ml (1,8 mol) 70 % kyseliny dusičnej v 165 ml kyseliny octovej, teplota sa udržiava pod 20 ’C. K tejto zmesi sa počas 60 minút pri 15 až 20 ’C dávkuje vyššie získaná chloračná zmes, nasleduje ďalšie miešanie počas 30 mi nút pri 15 až 20 ‘C. Pridá sa 275 ml toluénu a 550 ml vody a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje 140 ml toluénu (3x) a spojené organické vrstvy sa premyjú 140 ml vody (4x). Toluén sa odstráni vákuovou destiláciou, pridá sa 200 ml etanolu a ten sa odstráni vákuovou destiláciou. Po pridaní 275 ml etanolu, zohriatí zmesi kým nie sú všetky látky rozpustené, ochladení na 0 až 5 ‘C počas stáleho miešania a miešania ďalšiu hodinu sa vytvorené kryštály odfiltrujú, premyjú studeným etanolom a sušia. Získa sa 106,5 g (46 %) 3-nitro-5-chloro-mono-acetylkatecholu s čistotou 99 %.
XH-NMR (ó, DMSO/CDC13 = 3/1) = 7,07 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2 Hz).
b) príprava 3-nitro-5-chloro-katecholu
Kryštalická látka získaná vyššie uvedeným spôsobom sa suspenduje v 200 ml vody. Počas 15 minút sa pridá 82 ml 50 % hydroxidu sodného počas stáleho miešania, pri udržiavaní teploty pod 30 ‘C, potom sa ďalej mieša 15 minút. Počas 10 minút sa pridá 155 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa udržiava teplota pod 35 “C, potom nasleduje ochladenie na 25 'C. Pridá sa 135 ml metyl-t-butyléteru (MTBE) a zmes sa mieša počas 15 minút, potom nasleduje oddelenie vrstiev. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje MTBE. Spojené organické vrstvy sa zahustia odparením a vznikne 85,6 g žltého produktu s čistotou 99 % (45 % prepočítané na východiskový katechol).
Príklad 5
Syntéza 6-chloro-4-nitro-l,3-benzodioxolu
Reakčná schéma:
5-Chloro-3-nitrokatechol sa môže pripraviť dvoma spôsobmi, konkrétne (1) zo salicylaldehydu, postupnou chloráciou, nitráciou a Dakinovou oxidáciou, ako opisuje M. Nikaido a kol., J. Org. Chem. 1984, 49, 4740-1, alebo je možné vychádzať z monochráneného katecholu, ako je opísané v príklade 1.
(a) syntéza zlúčeniny uvedenej v nadpise s použitím CH2C12:
Pod N2 sa rozpustí 8,0 g hydroxidu sodného (práškového) v 80 ml DMSO, alebo alternatívne v N-metylpyrolidóne (NMP) pri 80 ’C. Počas asi 15 minút sa pridá 20,0 g 5-chloro-3-nitrokatecholu v 20 ml DMSO (NMP) a pridá sa 100 ml CH2C12 pri 80 °C. Reakčná zmes sa zohrieva na 130 °C 8 až 30 hodín počas stáleho miešania. Po ochladení na teplotu miestnosti sa postupne pridá 200 ml vody a 400 ml toluénu. Miešanie počas 5 minút, oddelenie vrstiev a extrakcia vodnej vrstvy 100 ml toluénu poskytuje spojené organické fázy, ktoré sa dvakrát premyjú 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, 50 ml vody a dvakrát 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po odparení rozpúšťadla (10 kPa, 40 °C) sa získa požadovaný produkt s výťažkom 70,3 %; čistota 84 %.
XH-NMR (6, DMSO/CDC13 = 4/1) = 6,39 (s, 2H) , 7,46 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2 Hz).
(b) Syntéza zlúčeniny uvedenej v nadpise s použitím CH2Br2
Pod N2 sa rozpustí 200 g 5-chloro-3-nitro-katecholu v 1050 ml DMF. K tomuto roztoku sa pridá počas stáleho miešania zmesi 204 g bezvodého, práškového uhličitanu draselného a 220 ml CH2Br2· Reakčná zmes sa refluxuje 1 hodinu (140 ’C) a potom sa ochladí na 80 ’C. Po pridaní 800 ml vody sa zmes ochladí na teplotu miestnosti. Kryštalický produkt sa odfiltruje, premyje postupne 2 x 600 ml vody, 2 x 250 ml etanolu a 2 x 300 ml n-hexánu. Po sušení pri zníženom tlaku pri 60 ‘C sa získa požadovaný produkt s výťažkom 82 %; čistota 95 %.
Rovnako uspokojivé výsledky sa dosahujú v toluéne ako rozpúšťadle namiesto DMF, v podmienkach fázového prenosu.
Príklad 6
Konverzia monochráneného chloronitrokatecholu na zlúčeninu vzorca VII
Reakčná schéma:
(a) Reakcia s enantiomérne čistými glycidovými zlúčeninami (Z je nozyl; R3 a R4 spoločne tvoria valenčnú väzbu; Rs je benzyl).
5-Chloro-3-nitro-monobenzylkatechol (8,94 mmol), uhličitan draselný (9,78 mmol) TBAHS (23 mol%) a 100 ml toluénu sa mieša počas refluxu 30 minút za súčasného odstraňovania vody (Dean-Starkov prístroj). Zmes sa ochladí na 80 ’C a pridá sa (R)-glycidylnozylát (8,94 mmol). Zmes sa mieša pri 100 ’C 30 minút, ochladí sa a zriedi s etylacetátom/soľankou. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú dvakrát soľankou, vysušia sa nad síranom horečnatým a prefiltrujú cez 30 g oxidu kremičitého. Filter sa premyje etylacetátom a filtrát sa zahustí odparením. Zvyšok sa prekryštalizuje z 20 ml 96 % etanolu a vzniká 2,7 g (90 %) žltkastých ihličiek so stereoselektivitou (ďalej označovaná ee) > 97 % (určené NMR).
XH-NMR (S, CDC13) = 2,61 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 3 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 5 Hz), 3,33 (klaster, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J 2 Hz), 7,37 až 7,48 (klaster, 5H).
Rovnaká reakcia sa uskutoční v zmesi rozpúšťadiel DMF/toluén 1/1 bez činidla fázového prenosu. Po 18 hodinách pri 110 ’C sa získa požadovaný produkt s výťažkom 73 %; ee = 98 %.
Zodpovedajúci pokus, pri ktorom sa vychádza z (R)-glycidyltozylátu, v toluéne a s TBAHS, poskytuje po 46 hodinách 82 % požadovaného produktu, ee = 98 %.
Zodpovedajúci (S)-glycidyléter 5-chloro-nitro-monobenzylkatecholu sa získa príslušnou reakciou východiskového monochráneného katecholu s (S)-glycidyltozylátom v toluéne v prítomnosti TBAHS. Výťažok je po 15 hodinách 77 %; ee = 98 %. V zmesi DMF/toluén (1/1) bez TBAHS sa získa rovnaký produkt (ee = 98 %) po 46 hodinách s výťažkom 73 %.
(b) Derivatizácia 5-chloro-2-hydroxy-3-nitrofenol-benzyléteru so solketálovou zlúčeninou (Z je nozyl; R3 a R4 spoločne tvoria biradikál vzorca -C(CH)2 -O-; Rs je benzyl).
V obdobných podmienkach, ako je opísané v časti (a) sa pripraví solketáléter 5-chloro-3-nitro-monobenzylkatecholu: 1,1 až 1,2 ekv. uhličitanu draselného, 10 mol% TBAHS, toluén, reflux. Použitím (S)-solketál-nozylátu sa získa požadovaný (S)-solketáléter 5-chloro-3-nitro-monobenzylkatecholu s výťažkom 83 %; ee = 98 %.
Príslušný (R)-solketáléter sa získa použitím (R)-solketál-tozylátu s výťažkom 68 % po reakčnom čase 38 hodín; ee = 98 %. Výťažok sa môže zvýšiť na 80 % po 49 hodinách refluxu.
(c) Derivatizácia 5-chloro-2-hydroxy-3-nitrofenolbenzyléteru s metoxyizopropyléterom l-chloro-3-tozyloxypropan-2-olu (TCA-MIP éter) (Z je tozyl; R3 je C(CH3)2OCH3; R4 je chlór; Rs je benzyl).
Obdobným spôsobom, ako je opísané v časti (a) sa pripra vi vyššie uvedená zlúčenina z 5-chloro-3-nitro-monobenzylkatecholu a chirálneho TCA-MIP éteru; uhličitanu draselného, TBAHS, toluénu; 24 hodín reflux. Žiadaný enantiomérne čistý produkt sa získa s výťažkom 53 %.
Príklad 7
Konverzia monochráneného chloro-nitrokatecholu na zlúčeninu vzorca Vila
| Reakčná schéma: | ||
| VOH ' no2 | ť | - XC NOj |
Reakcia s enantiomérne čistými glycidylovými zlúčeninami (Z je nozyl; R3 a R4 spoločne tvoria valenčnú väzbu; Rs’ je benzoyl).
(a) Príprava (S)-7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxín-2-metanolesteru kyseliny benzoovej.
Suspenduje sa 2,0 g 5-chloro-3-nitro-mono-benzoylkatecholu (6,3 mmol) 0,9 g uhličitanu draselného (6,3 mmol) a 0,2 g TBAHS (0,63 mmol) v 75 ml toluénu sa refluxuje pri súčasnom odstraňovaní vody (Dean-Starkov prístroj). Po odstránení 25 ml toluénu sa oranžová zmes ochladí na 60 ’C a pridá sa 1, 7 g S(+)-nozylglycidyléteru. Po refluxovaní počas 23 hodín sa reakčná zmes zriedi nasýtenou solankou (10 ml) a vodou (10 ml) a extrahuje sa 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 10 ml nasýtenej solanky (2x) a okyslenou vodou (2x(15 ml vody a 2,5 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej)). Organická vrstva sa zahustí odparením a vznikne 2,52 g oranžovohnedej hustej kvapaliny. Hustá kvapalina sa čistí rýchlou chromatografiou cez 4,0 x 30 cm stĺpec silikagélu sústavou petroléter/dietyléter (1/1). Produkt (S)-7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxín-2-metanolester kyseliny benzoovej sa získa vo forme žltej pevnej látky; 0,75 g (68 %); teplota topenia = 83 až 88 ’C; ee = 96 %; = +110,3 (EtOAc, c = 10 g/1, d = 20 cm) .
XH-NMR (6,CDC13) = 8,02 (dd), 7,60 (t), 7,52 (d), 7,46 (t), 7,17 (d), 4,62 (m), 4,27 (dd).
Príklad 8
Konverzia chloro-nitro-aminofenolu s chránenou skupinou amínu na zlúčeninu vzorca X
Reakčná schéma:
Suspenzia N-acetyl-2-hydroxy-3-nitro-5-chloro-anilínu (3,6 mmol), uhličitanu draselného (40,6 mmol), 80 ml NMP a 80 ml toluénu sa refluxuje počas jednej hodiny za odstraňovania vody (Dean-Starkov prístroj). Toluén sa oddestiluje a reakčná zmes sa ochladí na 110 ’C. Pridá sa (S)-glycidyltozylát (40,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša 4,5 hodiny pri 120 ’C, následne sa ochladí a zriedi vodou a etylacetátom a pH sa upraví zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na 4 až 6. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa trikrát premyjú solankou a vysušia síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa 10,8 g tmavohnedej olejovitej kvapaliny. Po chromatografii cez oxid kremičitý (etylacetát/petroléter 1:3) sa získa 3-acetoxymetyl-6-chloro-8-nitro-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazínu s výťažkom 42 %; ee = 86 %.[a]D ao = -11,6 (c % 8,86, 96 % etanol), teplota topenia 76 až 84 ’C.
XH-NMR (<5,CDC13) = 2,12 (s, 3H) , 3,79 (m, 1H) , 4,07 až 4,35 (klaster, 4H) , 4,58 (široký s, 1H, NH) , 6,78 (d, 1H, J =
Hz), 6 7,21 (d, 1H, J = 2 Hz).
Príklad 9
Derivatizácia, východisková látka substituovaný 1,3-benzodioxol (a) Reakcie s derivátmi solketálu
Reakčná schéma:
6-Chloro-4-nitro-l,2-benzodioxol sa derivatizuje reakciou s chirálnym solketálom, teda chirálnym 4-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxolánom. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je DMF, NMP alebo toluén, v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného, uhličitanu lítneho, hydridu sodného atď. Ak sa ako rozpúšťadlo používa toluén, výhodne sa navyše používa činidlo fázového prenosu, napríklad TBAB alebo TBAHS.
Suspenduje 4,6 g (3 ekv.) práškového uhličitanu draselného v 20 ml DMF pod dusíkom pri teplote miestnosti. K tejto suspenzii sa pridá 1,46 ml S-solketálu (1 ekv.), potom sa rozpustí v 20 ml DMF 2,2 g 6-chloro-4-nitro-l,3-benzodioxolu. Zmes sa zohrieva na 90 ’C 70 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 50 ml toluénu a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zmes sa mieša 5 minút. Hodnota pH sa upraví na 5 až 6 asi 15 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje (2x) 25 ml toluénu. Koncentrované organické vrstvy sa premyjú (3x) 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného.Organická vrstva sa zahustí odpa rením a vzniká 3,27 g (92 %) (S)-(4-chloro-2-hydroxy-6-nitro)-f enoxymetyl-2,2-dimetyl-l, 3-dioxolánu.
XH-NMR (5 CDC13) = 1,48 (S, 3H) , 1,54 (s, 3H), 3,91 (t, 1H, J ~ 8 HZ), 4,08 (dd, 1H, J ä 6 Hz, J « 11), 4,18 (t, 1H, J «
Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 3 Hz), 4,52 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 2 HZ), 7,36 (d, 1H, J = 2 Hz, 8,74 (s, 1H) .
Po reakčnej dobe 5 hodín v NMP ako rozpúšťadle sa môže získať rovnaký produkt s výťažkom 79 %.
Zodpovedajúci (R)-solketáléter sa pripraví obdobným spôsobom s použitím (R)-solketálu ako východiskového materiálu.
Obdobným spôsobom sa môžu získať čisté enantioméry zlúčeniny 4-chloro-2-hydroxy-6-nitro-fenoxymetyl-2,2-diizopropyl-1,3-dioxolánu z východiskových látok 6-chloro-4-nitro-1,3-benzodioxolu a chirálneho 4-hydroxymetyl-2,2-diizopropyl-1,3-dioxolánu.
(b) Reakcia s glycidolom
Reakčná schéma:
NOí
Roztok 6-chloro-4-nitro-l, 3-benzodioxolu (2,48 mmol) v 10 ml DMF sa ochladí v ľadovom kúpeli. Pridá sa 60 % disperzie hydridu sodného (5,5 mmol) v minerálnom oleji, okamžite nasleduje roztok (S)-glycidolu (3,13 mmol, ee = 84 %) v 5 ml DMF. Po 1,5 hodine miešania na ľade pri 0 c sa pridáva ľad spolu so soľankou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, kým pH nie je nižšie ako 5. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú trikrát soľankou, vy sušia sa nad síranom horečnatým a prefiltrujú sa. Po filtrácii cez oxid hlinitý a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 0,4 g tmavohnedej olejovitej kvapaliny. Po chromatografii na oxide kremičitom sa získa (S)-7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxín-2-metanol s výťažkom 35 %, ee = 74 %.
Príklad 10
Odstránenie ochranných skupín (deprotekcia) a uzavretie kruhu; príprava substituovaného benzodioxín-2-metanolu a príbuzných zlúčenín.
Reakčná schéma:
CH2OH
(a) Produkt pripravený v príklade 6 (a) sa zbaví ochranných skupín za súčasného otvorenia kruhu minerálnou kyselinou. Chloro-nitro-monobenzyloxyfenyl-(R)-glycidyléter sa môže ľahko premeniť na zodpovedajúci katecholmonochlorohydrín refluxom v zmesi propanol/voda (1/1) počas 48 hodín v prítomnosti 30 ekv. kyseliny chlorovodíkovej; výťažok 87 %; ee = 98 %; po 3. hodinách refluxu je odstránenie už 83 %. Zodpovedajúci (S)-enantiomér sa tvorí s výťažkom 83 % (e = 86 %) po 9 hodinách refluxu. Kyselina octová sa môže alternatívne použiť ako rozpúšťadlo. Potom sa ľahko uskutočňuje deprotekcia a otváranie epoxidového kruhu už pri 35 ’C počas 1 hodiny.
Pri vyššie uvedenom chlórhydríne sa kruh uzatvára v bázických podmienkach a vzniká požadovaný chirálny 7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxín-2-metanolu v kvantitatívnych výťažkoch. Uzatváranie kruhu sa ľahko uskutočňuje v zmesi etanol/voda (1/1) ako rozpúšťadla pri teplote miestnosti v prítomnosti približne 2 ekv. hydroxidu sodného alebo draselného; reakčný čas približne 18 hodín.
(b) Deprotekcia a uzatvorenie kruhu solketáléteru získaného podľa príkladu 6 (b).
Deprotekcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je kyselina octová, v prítomnosti HBr alebo HC1, výhodne pri nepatrne zvýšenej teplote. Tak sa (R)-solketáléter monobenzylchlór-nitrokatecholu debenzyluje pri súčasnom štiepení izopropylovej skupiny solketálovej časti na zodpovedajúci brómhydrínacetát 45 % HBr (8 ekv.) v kyseline octovej pri 35 ’C; výťažok 88 % počas 0,25 hodiny. Zodpovedajúci (S)-solketáléter sa zbavuje ochranných skupín za 1,5 hodiny (výťažok 78 %).
Následná reakcia uzatvárajúca kruh zlúčeniny získanej týmto spôsobom sa uskutočňuje v alkalickom prostredí. Tak sa získa požadovaný (R)-7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxín-2-metanol uzavretím kruhu v etanole s 2M hydroxidom sodným (16 ekv.) počas 1 hodiny pri teplote miestnosti; ee = 96 %. Výťažok vrátane deprotekcie je 60 %.
Zodpovedajúci (S)-stereoizomér sa získa s výťažkom 90 % (ee = 92 %) reakciou s 7 ekv. 2M hydroxidu sodného v etanole pri 23 ’C po 2 hodinách.
Étery solketálu, pripravené podľa príkladu 9 sú postupne podrobené solketálovému štiepeniu, výhodne HC1 alebo HBr v kyseline octovej na zodpovedajúci halogénacetát a vyššie uvedenej reakcii uzatvárajúcej kruh. Celkový výťažok je až 80 %. Stereoselektivita: ee = 89 %.
Rovnakým spôsobom sa uzavrie kruh pri esteroch dialkylsolketálu z príkladu 9 a vzniká požadovaný enantiomér
7-chloro-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioxín-2-metanolu pri celkovom výťažku približne 55 %; ee = 98 %.
(c) Éter TCA-MIP získaný spôsobom podľa príkladu 6 (c) sa podrobí rovnakým deprotekčným a cyklizačným reakciám, ako je opísané vyššie: 45 % HBr/AcOH a následne 2M NaOH (etanol). Získa sa chirálny substituovaný benzodioxán-metanol pri celkovom výťažku 90 %, ktorý má ee väčšiu ako 85 %.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob stereoselektívnej prípravy enantioméru heterobicyklického alkoholu, vyznačujúci sa tým, že v podstate čistý enantiomér všeobecného vzorca kde X je atóm kyslíka, síry, NH alebo N-alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;Yx a Y2 sú každý nezávisle vodík alebo substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí halogén, alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, formyl, nitro alebo kyanoskupina; a C* atóm je buď v konfigurácii R alebo S;sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca kde:X, Y1 a Y2 majú rovnaký význam, ako je uvedené vyššie;R1 je vodík alebo vhodná ochranná skupina;R2 je vodík;alebo Rx a R2 spolu tvoria metylénový mostík, prípadne mono- alebo disubstituovaný alkylom obsahujúcim 1 až 3 atómy uhlíka.nasledujúcimi postupnými reakčnými krokmi:(i) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca kde:Z je hydroxyskupina alebo vhodná odstupujúca skupina;R3 je ochranná skupina hydroxyskupiny;R4 je atóm halogénu;alebo kde R3 a R4 spoločne tvoria valenčnú väzbu alebo biradikál vzorca -C(RXX) _,-0-, kde R11 je priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;a C* atóm je buď v konfigurácii R alebo S;pri ktorej vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde:X, Y1, Y2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam; aR1 je vodík alebo ochranná skupina;(ii) podrobením vzniknutej zlúčeniny reakcii odstraňujúcej ochrannú skupinu / uzatvárajúcej kruh (iii) prípadne odstránením ochrannej skupiny hydroxylovej skupiny s uzavretým kruhom.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v podstate čistý enantiomér všeobecného vzorca I z nároku 1, kde X je atóm kyslíka, sa pripravuje reakciou derivátu katecholu všeobecného vzorca (V) kde:Yx a Y2 majú význam uvedený v nároku 1; aRs je vhodná ochranná skupina hydroxylovej skupiny;so zlúčeninou všeobecného vzorca kde:R3 a RΛ majú vyššie uvedený význam; aZ' je halogén alebo sulfonátová odstupujúca skupina, výhodne vybraná z tozylskupiny, nozylskupiny a mezyloxyskupiny;potom sa reakciou získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom podrobí reakčným (VII) krokom (ii) a (iii) podľa nároku1.nároku 1, v y
- 3. Spôsob podľa že v podstate čistý enantiomér roku 1 , kde X je atóm kyslíka, tu katecholu všeobecného vzorca značujúci s všeobecného vzorca I sa pripravuje reakciou deriváa tým, podľa ná39 (Va) kde:Y1 a Y2 majú význam uvedený v nároku 1; aRs' je ochranná skupina hydroxylu vybraná zo skupiny pozostávajúcej z alkylkarbonylu obsahujúceho 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a arylkarbonylu, kde arylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a halogén;so zlúčeninou všeobecného vzorca kde:R3 a R4 majú vyššie uvedený význam; aZ' je halogén alebo sulfonátová odstupujúca skupina, výhodne vybraná z tozyloxyskupiny, nozyloxyskupiny a mezyloxyskupiny;potom sa reakciou získaný medziprodukt, ktorý má všeobecný vzorec (Vila) podrobí odstráneniu skupiny z hydroxylovej skupiny produktu s uzavretým kruhom.
- 4. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v podstate čistý enantiomér všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde X je NH alebo N-alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, sa pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) kde:Yxa· Y2 majú význam uvedený v nároku 1; aR5' je vhodná skupina chrániaca aminoskupinu;Re je vodík alebo alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) kde;R3 a R4 majú význam uvedený vyššie; aZ' je halogén alebo sulfonátová odstupujúca skupina, výhodne vybraná z tozyloxyskupiny, nozyloxyskupiny a mezyloxyskupiny;potom sa reakciou vzniknutý medziprodukt ktorý má všeobecný vzorec (X) podrobí reakcii odstraňujúcej ochrannú skupinu z hydroxylovej skupiny produktu s uzavretým kruhom.
- 5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v podstate čistý enantiomér vzorca I podľa nároku 1, kde X je atóm kyslíka, sa pripravuje reakciou benzodioxolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) kde:Yx a Y2 majú význam uvedený v nároku 1; aR 7 a R® sú každý nezávisle vodík alebo metyl;s chirálnou stavebnou jednotkou vzorca alebo (Xlla) kde:Rxx je priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;atóm C* má buď konfiguráciu R alebo S potom (XlIIa) (XlIIb) podrobuje rekčnému kroku ii) podlá nároku 1.
- 6. Spôsob podlá nárokov 1, 2, 4 a 5, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia uzatvárajúca kruh (ii) sa uskutočňuje v nepolárnom organickom rozpúšťadle s pomocou katalyzátora fázového prenosu.
- 7. Enantiomérne čistá zlúčenina používaná ako medziprodukt pri spôsobe podľa nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec (IV) kde:Yx, Y2, X, R3 a R“ majú význam ako v nároku 1; aRx má význam ako v nároku I;C* atóm má konfiguráciu buď R alebo S.
- 8. Enantiomérne čistá zlúčenina používaná ako medziprodukt pri spôsobe podľa nároku 3, ktorá má všeobecný vzorec (Vila) kde:Yx, Y2 majú rovnaký význam ako v nároku 1, a Rs ’ má rovnaký význam ako v nároku 3;C* atóm má konfiguráciu buď R alebo S.
- 9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IV podlá ná- roku 7, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde symboly majú význam uvedený v nároku 1; reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) kde symboly majú tiež význam uvedený v nároku 1.
- 10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca Vila podľa
nároku 8, vyznačujúci sa tým, obecného vzorca že zlúčenina vše- ^0—R5' • Y — r Y2/ no2 (Va) kde symboly majú význam uvedený v nároku 3;reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca kde symboly majú význam uvedený v nároku 2. - 11. Spôsob prípravy derivátu katecholu používaného ako medziprodukt pri spôsobe podlá nároku 2, ktorý má všeobecný vzorec kde:Y1 a Y2 majú významy uvedené v nároku 1, aR9 je prípadne substituovaná benzoylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle alebo trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkyle;reakciou substituovaného katecholu všeobecného vzorca kde:Y1 a Y2 majú vyššie uvedený význam, a p a q sú 0 alebo 1;so zlúčeninou všeobecného vzorca (R9')=0 alebo R9Hal alebo (R14)3SiHal kde:R9’ je prípadne substituovaná benzoylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle;R14 je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; aHal je halogén;v prítomnosti organickej bázy, výhodne terc.amínu alebo zmesi organických báz, v katalytickom množstve, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v nepolárnom organickom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, potom sa získaná zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec(.XVIa) postupne podrobuje aromatickým substitučným reakciám na zavedenie substituentov Y1 a Y2 na aromatické jadro, ak je to potrebné, a nitrácii.
- 12. Zlúčenina používaná ako medziprodukt pri spôsobe podlá nároku 5, ktorá má všeobecný vzorec (XI) kde:Y1 a Y2 majú význam uvedený v nároku 1; aR7 a Ra sú každý nezávisle vodík alebo metyl;
- 13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XI podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že katecholová zlúčenina všeobecného vzorca XV z nároku 11 sa konvertuje nasledujúcim sledom reakčných krokov, (i) selektívnym zavedením ochrannej skupiny na jednu z troch voľných hydroxylových skupín;(ii) prípadným zavedením jedného alebo oboch substituentov Yx a Y2;(iii) selektívnou nitráciou v polohe orto voči nesubstituovanej hydroxylovej, skupine;(iv) odstránením ochrannej skupiny z chránenej hydroxylovej skupiny;(v) vytvorením benzodioxolovej časti reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII) kde:R7 a Rs majú význam uvedený v nároku 12;R9 a Rxo sú každý nezávisle chlór, bróm alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo predstavujú spoločne atóm kyslíka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200169 | 1996-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9997A3 true SK9997A3 (en) | 1997-08-06 |
Family
ID=8223609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK99-97A SK9997A3 (en) | 1996-01-25 | 1997-01-22 | Process for the stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948909A (sk) |
| EP (1) | EP0786459B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09216878A (sk) |
| KR (1) | KR100429320B1 (sk) |
| CN (1) | CN1139586C (sk) |
| AT (1) | ATE222902T1 (sk) |
| AU (1) | AU701883B2 (sk) |
| CA (1) | CA2195724C (sk) |
| CZ (1) | CZ20697A3 (sk) |
| DE (1) | DE69714875T2 (sk) |
| DK (1) | DK0786459T3 (sk) |
| ES (1) | ES2177891T3 (sk) |
| HK (1) | HK1000698A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9700200A3 (sk) |
| IL (1) | IL120055A (sk) |
| NO (1) | NO315515B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ314103A (sk) |
| PT (1) | PT786459E (sk) |
| RU (1) | RU2185379C2 (sk) |
| SK (1) | SK9997A3 (sk) |
| TW (1) | TW363059B (sk) |
| UA (1) | UA58483C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA97530B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE246182T1 (de) * | 1997-05-12 | 2003-08-15 | Daiso Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodioxan- derivaten |
| KR100780538B1 (ko) * | 2006-08-02 | 2007-11-30 | 안국약품 주식회사 | 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법 |
| US8814515B2 (en) * | 2007-12-31 | 2014-08-26 | Daniel Farb | Placing water turbines in water flows |
| US9290473B2 (en) | 2009-01-12 | 2016-03-22 | Coucil Of Scientific & Industrial Research | Inhibitors of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3) and inducers of nitric oxide (NO) |
| US9650322B2 (en) | 2012-07-26 | 2017-05-16 | Rhodia Operations | Method for producing alkoxyhydroxybenzaldehyde |
| FR2993881B1 (fr) * | 2012-07-26 | 2014-08-15 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'alkoxyphenol et d'alkoxyhydroxybenzaldehyde |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1137035B (de) * | 1960-04-29 | 1962-09-27 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-8-hydroxy-1, 4-benzodioxan |
| DE69325698T2 (de) * | 1992-12-21 | 2000-01-27 | Duphar International Research B.V., Weesp | Enzymatisches Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einem Enantiomer aus einem hetero bicyclischen Alkohols |
-
1997
- 1997-01-02 AU AU10018/97A patent/AU701883B2/en not_active Ceased
- 1997-01-22 CZ CZ97206A patent/CZ20697A3/cs unknown
- 1997-01-22 JP JP9021903A patent/JPH09216878A/ja not_active Withdrawn
- 1997-01-22 HU HU9700200A patent/HUP9700200A3/hu unknown
- 1997-01-22 CN CNB971010358A patent/CN1139586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 US US08/786,306 patent/US5948909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 NZ NZ314103A patent/NZ314103A/en unknown
- 1997-01-22 NO NO19970281A patent/NO315515B1/no unknown
- 1997-01-22 KR KR1019970001682A patent/KR100429320B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-22 ZA ZA97530A patent/ZA97530B/xx unknown
- 1997-01-22 SK SK99-97A patent/SK9997A3/sk unknown
- 1997-01-22 TW TW086100653A patent/TW363059B/zh active
- 1997-01-22 CA CA002195724A patent/CA2195724C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-22 RU RU97100889/04A patent/RU2185379C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 DK DK97200185T patent/DK0786459T3/da active
- 1997-01-23 EP EP97200185A patent/EP0786459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 IL IL12005597A patent/IL120055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 ES ES97200185T patent/ES2177891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-23 AT AT97200185T patent/ATE222902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 PT PT97200185T patent/PT786459E/pt unknown
- 1997-01-23 DE DE69714875T patent/DE69714875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-24 UA UA97010299A patent/UA58483C2/uk unknown
- 1997-11-22 HK HK97102232A patent/HK1000698A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5948909A (en) | 1999-09-07 |
| NO315515B1 (no) | 2003-09-15 |
| IL120055A0 (en) | 1997-04-15 |
| MX9700662A (es) | 1998-06-28 |
| HUP9700200A3 (en) | 1999-03-01 |
| CA2195724C (en) | 2006-05-16 |
| TW363059B (en) | 1999-07-01 |
| KR970059172A (ko) | 1997-08-12 |
| HUP9700200A2 (hu) | 1998-12-28 |
| NO970281D0 (no) | 1997-01-22 |
| CZ20697A3 (en) | 1997-08-13 |
| ES2177891T3 (es) | 2002-12-16 |
| DE69714875D1 (de) | 2002-10-02 |
| EP0786459B1 (en) | 2002-08-28 |
| NO970281L (no) | 1997-07-28 |
| CA2195724A1 (en) | 1997-07-26 |
| HK1000698A1 (en) | 2002-12-13 |
| NZ314103A (en) | 1997-12-19 |
| UA58483C2 (uk) | 2003-08-15 |
| PT786459E (pt) | 2003-01-31 |
| EP0786459A1 (en) | 1997-07-30 |
| RU2185379C2 (ru) | 2002-07-20 |
| CN1139586C (zh) | 2004-02-25 |
| CN1160714A (zh) | 1997-10-01 |
| DE69714875T2 (de) | 2003-04-30 |
| ZA97530B (en) | 1997-07-25 |
| DK0786459T3 (da) | 2003-01-06 |
| KR100429320B1 (ko) | 2005-09-26 |
| AU1001897A (en) | 1997-07-31 |
| AU701883B2 (en) | 1999-02-11 |
| JPH09216878A (ja) | 1997-08-19 |
| HU9700200D0 (en) | 1997-03-28 |
| IL120055A (en) | 2000-08-31 |
| ATE222902T1 (de) | 2002-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1840125B1 (fr) | Intermédiaires pour la production de dioxane-2-alkylcarbamates | |
| SK280940B6 (sk) | Spôsob syntézy (4r-cis)-1,1-dimetyletyl-6-kyanometyl-2,2- -dimetyl-1,3-dioxán-4-acetátu a medziprodukty tohto spôsobu | |
| WO1996030360A1 (fr) | Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane | |
| US4946999A (en) | Novel intermediates for synthesis of trichostatic acid or trichostatin A, and processes for preparing trichostatic acid and trichostatin A | |
| RU2094428C1 (ru) | Способ получения бензопирановых соединений, промежуточные соединения и способы их получения | |
| WO2022232949A1 (en) | Processes for the preparation of the enantiomers of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (mdma) and n-methyl-1,3-benzodioxolylbutanamine (mbdb) | |
| US5681970A (en) | Method for the preparation of β-phenylisoserine derivatives | |
| EP2975021B1 (en) | Process for the preparation of iopamidol | |
| SK9997A3 (en) | Process for the stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| KR101130717B1 (ko) | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법 | |
| RU1831473C (ru) | Способ получени производного нафталина | |
| JP4336913B2 (ja) | アミド誘導体の製造方法 | |
| JP4148550B2 (ja) | ５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体とその製造方法 | |
| JP2004500413A (ja) | Ｎ−ヒドロキシルアミンの選択的ｎ−ホルミル化の方法 | |
| JP4178251B2 (ja) | チアゾリン製造用触媒、チアゾリン化合物の製法、オキサゾリン製造用触媒及びオキサゾリン化合物の製法 | |
| JP2000191554A (ja) | 反応活性の高い官能基を有するアクリル酸誘導体の製造方法 | |
| JP3710708B2 (ja) | 光学活性ｆｒ−９００４８２およびその類縁体化合物並びに合成中間体化合物とその製造方法 | |
| US7319155B2 (en) | 7,7-disubstituted (5H,9H)-6,8-dioxabenzocycloheptene compounds useful in the synthesis of non-steroidal analogues of vitamin D | |
| JP2001089407A (ja) | ジフェニルアセチレン化合物及び該化合物の製造方法 | |
| MXPA97000662A (en) | Procedure for the stereoselective preparation of a hetero-bicicl alcohol binder | |
| JPH07206751A (ja) | 三環性化合物の製造法 | |
| JPH07278052A (ja) | ２，４−ペンタンジオン誘導体 | |
| PL202544B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-alkilobezno[b]furanów z 2-fenoksyalkanali | |
| JPH04352773A (ja) | （＋）−シクロフェリトールの合成方法 | |
| JPH10330367A (ja) | キナゾリン化合物の製造方法 |