JPH10330367A - キナゾリン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】キナゾリン環の新規合成方法の提供 【解決手段】 【化１】 で示される化合物と 【化２】 で示される化合物とを反応して 【化３】 で示される化合物を得るに際し、塩基化合物と脱水作用
を有する化合物とを使用することを特徴とするキナゾリ
ン環をもつ化合物の合成方法（式中、Ａは−ＣＨＯ、−
ＣＯＲ（Ｒはアルキル、アリール、アラルキルを示す）
を、Ｂは電子吸引基を、Ｄはアルキル、アリール、アラ
ルキル、Ｘはハロゲン原子を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、キナゾリン環の新規
合成方法に関するものであり、従って当該骨格を有する
種々の化合物が本発明の方法に従って合成され提供され
るのである。さらに詳しくは述べるならば、液晶性化合
物、生物活性化合物例えば高血圧の治療に使用される化
合物さらには細胞増殖を抑制する作用を持っている化合
物の中にはキナゾリン環を有する化合物が知られている
が、そのキナゾリン環の新しい合成方法を提供するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】キナゾリン環の合成方法としては、 １．ｏ−ベンズアルテヒドとホルムアミドから得られる
ｏ−ニトロベンジ リデンジホルムアミドを還元する方
法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ４９，２６５０
（１９２７７）） ２．ｏ−アシルアミドベンズアルデヒドとアンモニアと
の反応（同上） ３．Ｎ−アリールアシルイミドクロリドとニトリルとの
反応（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．，８９，２２４（１９５
６）） ４．２−（ベンジリデンアミノ）ベンゾフェノンオキシ
ムの縮合（ＣＡ． ９９，１７５７９１ｅ，１９８３） ５．Ｓ，Ｓ−ジメチール−Ｎ−（Ｎ−アリールベンズイ
ミドイル）スルフ ィミドとエナミンとを反応させる方
法（Ｓｙｎｔｈｅｓｙｓ ２１４ １９８９）等が知ら
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、キナゾリ
ン環の新規合成方法研究に取り組み検討していたとこ
ろ、本発明の方法を創製した。即ち、キナゾリン環の合
成方法として、新しいものであって、利便性に富んだ当
該環の合成方法である。併せて、当該方法に従い、キナ
ゾリン環を持つ新規化合物の幾つかを提供するものであ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明による新規キナゾ
リン環合成方法は、次のようにして提供される。即ち、
式（１）で示されるカルボニル化合物

【化１】と、式（２）で示されるアミジノ化合物

【化２】とを、塩基物質を共存せしめ、反応させて、式
（ＩＩＩ）で示されるキナゾリン化合物

【化３】を得ることを特徴とするキナゾリン化合物の製
造方法である。（式中、Ａは−ＣＨＯ、−ＣＯＲ（Ｒは
アルキル、アリール、アラルキルを示す）を、Ｂは電子
吸引基を、Ｄはアルキル、アリール、アラルキル、Ｘは
ハロゲン原子を示す。以下同じ）

【０００５】ここにおいて、式（１）で示される化合物
における置換基Ａの中、−ＣＯＲで特定される場合のＲ
は低級アルキル、低級アルキル又は低級アルコキシを置
換していてもよいアリール或いはアラルキル基である。
又、Ｘにおけるハロゲン原子としてはフッソ又はヨーソ
原子であり、Ｂにおける電子吸引基としてはニトロ、シ
アノ、カルボキシ又はそのエステル（−ＣＯＯＲ_１ここ
におけるＲ_１は低級アルキル、ベンジル、アニシル基で
ある。

【０００６】次に、式（２）におけるＤは低級乃至高級
アルキル基であって直鎖又は分岐鎖であり、或いは、ハ
ロゲン原子、アルキル、アルコキシ、フェニル（ハロゲ
ン原子、直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルコキシ基を
置換していてもよい）、アラルキルオキシ（ハロゲン原
子、直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルコキシ基を置換
していてもよい）基等の一つを置換していてもよいアリ
ール又はアラルキル基である。

【０００７】次に、反応の進行のため共存を必要とする
塩基物質としては第三級アミン例えばテトラエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン等、炭酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニ
ウム、炭酸水素アンモニウム等である。

【０００８】反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロ
メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、アセト
ニトリル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルエステル等
反応に関与しないものであればよく、特に特定されなけ
ればならないものではない。反応温度は通常行われてい
るとうり、室温から溶媒還流温度まで幅広い範囲の温度
が採用される。

【０００９】本発明方法をさらに特徴づける手段とし
て、式（１）で示される化合物と式（２）で示される化
合物との反応に際し、塩基物質と共に脱水作用を有する
物質を共存させることが挙げられる。これによって、本
発明は目的化合物の得量の向上と副反応の抑制が高度に
達成されたのである。ここに脱水作用を有する物質とし
ては無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレ
キュラーシーブ等が上げられるところ、モレキュラーシ
ーブが特に優れている。そのサイズは特に制限されず３
〜１３Åのものが使用される。

【００１０】

【実施例】以下実施例を記述して本発明を詳しく、具体
的に説明する。 実施例１ ６−シアノ−２−（４−エチルフェニル）−キナゾリン
の合成：２−フルオロ−５−シアノベンズアルデヒド１
５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とｐ−エチルベンズアミジン２
０７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ
に溶かし、炭酸カリウム２００ｍｇとモレキュラーシー
ブ４Ａ２００ｍｇを加え、１０時間撹拌還流して反応さ
せた。反応混合物をセライトを通して瀘過し、酢酸エチ
ルエステルで洗い、濾液を集めた。減圧下に溶媒を留去
し、フラッシュカラムクロマトを使って目的物を溶離
（展開溶媒 ジクロルメタン／石油エーテル＝１：１）
し、ジクロルメタン−ヘキサンから再結晶して題記化合
物を得た。 得量１８０ｍｇ（収率６９％） ｍｐ１８０〜１８２℃ Ｒｆ＝０．２３（ジクロルメタ
ン／石油エーテル＝１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３０，１６２２，１４２９ｃｍ
^{−１ １} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），２．７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０
０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），８．１３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．９ＨＺ），８．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ）

【００１１】実施例２ ６−シアノ−２−（４−テジルフェニル）−キナゾリン
の合成：実施例１において、ｐ−エチルベンズアミジン
の代わりにｐ−デシルフェニルアミジンを使用したほか
は実施例１と同様に処理して、題記化合物を得た。得量
２３０ｍｇ（収率６２％） ｍｐ１４１．０〜１４２．５℃ Ｒｆ＝０．１８（ジク
ロルメタン／石油エーテル＝１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３０，１６２２，１４３１ｃｍ
^{−１ １} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．２６（ｓ，１４Ｈ），１．６７
（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．１２（ｄ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），８．２８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，０．７ＨＺ），８．５３（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
０．７３Ｈｚ）

【００１２】実施例３〜６ 実施例１に倣って、下記化合物を合成した。目的化合
物、収率、諸物性を記す。

【００１３】実施例３ 目的化合物：６−シアノ−２−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）キナゾリン 収率５７％ ｍｐ１９０〜１９２℃ Ｒｆ＝０．１５
（ジクロルメタン／石油エーテル＝１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２４，１６２２，１４２７，１２
４０，１００５ｃｍ^−１１ＨＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎ−ｄ
６）δ：５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．
９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），８．０
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．８，０．７３ＨＺ），８．５９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．
７３Ｈｚ）

【００１４】実施例４ 目的化合物：６−シアノ−２−（４−（ｐ−フルオロフ
ェニル）フェニル）キナゾリン 収率５６％ ｍｐ２２５〜２２６．５℃ Ｒｆ＝０．１
５（ジクロルメタン／石油エーテル＝１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２９，１６２０，１４２７，１２
２４，１００６ｃｍ^−１１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：
７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（ｄ
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３ＨＺ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，
１．７Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．５
３（ｓ，１Ｈ）

【００１５】実施例５ 目的化合物：６−シアノ−２−（４−ブロモフェニル）
キナゾリン収率５２％ ｍｐ１９３〜１９５℃ Ｒｆ＝０．２５（ジクロルメタ
ン／石油エーテル＝１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２９，１６２０，１４２７，１０
０５ｃｍ^−１１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８，２．０Ｈｚ），８．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
Ｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．７
９（ｓ，１Ｈ）

【００１６】実施例６ 目的化合物：６−シアノ−２−ブチルキナゾリン 収率７３％ ｍｐ７７〜７８℃ Ｒｆ＝０．０７（ジク
ロルメタン／石油エーテル＝１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３１，１６２２，１４２１ｃｍ
^{−１ １} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．４７（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ２Ｊ＝
７．３Ｈｚ），１．９２（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，
７．３Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈ
ｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７ＨＺ），９．４１（ｓ，１
Ｈ）

【００１７】実施例７ ６−シアノ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）キナ
ゾリンの合成：ジメチルホルムアミド７ｍｌに、 ベン
ジルオキシベンズアミジン２．９９ｇ、４−フルオロ−
３−ホルミル−ベンズニトリル１．７ｇ、トリエタノー
ルアミン２．１１ｍｌを加え、９０〜１００℃で撹拌、
反応した。反応混合物を水にあけ、析出した結晶を濾取
した。得られた粗結晶をシリカゲルクロマト（溶離液
クロロホルム）を用いて精製し題記化合物を得た。得量
０．７８ｇ（収率２０％）得た化合物の諸物性値は実施
例３で得たもののそれと同一であった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１）で示されるカルボニル化合物 【化１】 と、式（２）で示されるアミジノ化合物 【化２】 とを、塩基の共存下、反応させて、式（ＩＩＩ）で示さ
   れるキナゾリン化合物 【化３】 を得ることを特徴とするキナゾリン化合物の製造方法
   （式中、Ａは−ＣＨＯ、−ＣＯＲ（Ｒはアルキル、アリ
   ール、アラルキルを示す）を、Ｂは電子吸引基を、Ｄは
   アルキル、アリール、アラルキル、Ｘはハロゲン原子を
   示す。）
2. 【請求項２】式（１）で示されるカルボニル化合物 【化１】と、式（２）で示されるアミジノ化合物 【化２】とを、塩基の共存下、反応させて、式（ＩＩ
   Ｉ）で示されるキナゾリン化合物 【化３】を得るに際し、塩基及び脱水作用を有する物質
   を共存せしめることを特徴とするキナゾリン化合物の製
   造方法（式中、Ａは−ＣＨＯ、−ＣＯＲ（Ｒはアルキ
   ル、アリール、アラルキルを示す）を、Ｂは電子吸引基
   を、Ｄはアルキル、アリール、アラルキル、Ｘはハロゲ
   ン原子を示す。）
3. 【請求項３】請求項２記載の方法において塩基が炭酸塩
   であって、脱水作用を有する物質がモレキュラーシーブ
   である請求項２記載の方法
4. 【請求項４】請求項３記載の方法において炭酸塩がＫ_２
   ＣＯ_３又はＮａ_２ＣＯ_３である請求項３記載の方法