NO315515B1

NO315515B1 - Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av en hetero- bicyklisk alkoholenantiomer

Info

Publication number: NO315515B1
Application number: NO19970281A
Authority: NO
Inventors: Nicolaas Buizer; Chris G Kruse; Klara M Schenk; Belal Shadid
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1996-01-25
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 2003-09-15
Also published as: NO970281L; AU1001897A; ZA97530B; RU2185379C2; IL120055A; HUP9700200A2; KR970059172A; TW363059B; DE69714875D1; PT786459E; KR100429320B1; CN1139586C; IL120055A0; DE69714875T2; NZ314103A; ATE222902T1; EP0786459A1; CZ20697A3; EP0786459B1; CA2195724A1

Abstract

Det beskrives en fremgangsmåte for den stereos elektive fremstillingen av en heterobicyklisk alkohol entantiomer, karakterisertvedaten i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel. hvor X er O, S, NH eller N-(C-C)alkyl, Yi og Yhver er uavhengig hydrogen eller substituenter valgt fra halogen, (C- C^alkyl, (C-C^alkoksy, (C-C^halogenalkyl, formyl, nitro og cyano og Catomet har enten R- eller S-konfigurasjonen, fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel. hvor Ri er hydrogen eller en egnet beskyttende gruppe og R2 er hydrogen eller hvor Ri og Rsammen danner en eventuelt mono- eller di-(C-C)alkyl substituert metylenbro, ved hjelp av følgende suksessive reaksjonstrinn:. hvor Z er en hydroksygruppe eller en egnet avgangsgruppe, Rer en hydroksy- beskyttende gruppe og R4 er et halogenatom, eller hvor R3 og R4 sammen utgjør en valensbinding eller et biradikal med formelen -C(R)-0, hvor Rer en lineær eller forgrenet (Ci-C4)alkylgruppe og hvor Catomet enten har R- eller S-konfigurasjonen, (ii) den forbindelse som er dannet underkastes en reaksjon for fjerning av beskyttelsen og en ringslutningsreaksjon og (iii) beskyttelsen fjernes eventuelt fra hydroksygruppen i det ringsluttede produktet. Det beskrives videre enantiomerisk rene mellomprodukter, fremstillingen av disse mellomproduktene og fremstillingen av en startforbindelse.

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av en hetero-bicyklisk alkoholenantiomer ved anvendelse av chirale byggeblokker. Oppfinnelsen gjelder videre en fremgangsmåte for fremstilling av en startforbindelse for reaksjonen med en chiral byggeblokk.

Forskjellige biologiske aktive substanser, som for eksempel kan anvendes i farmasøy-tiske preparater for human eller veterinær applikasjon, inneholder et chiralt senter i sin molekylstruktur og forårsaker derfor optisk isomerisme. Det er generelt kjent på fagområdet at ofte har bare en av enantiomerene den ønskede optimale biologiske aktiviteten. Nærværet av den andre optiske antipoden i et preparat eller middel kan forårsake eller styrke visse bivirkninger og bli en byrde for mottageren, dvs. menneske- eller dyrekrop-pen. Det er generelt sett ofte ønskelig å administrere den biologisk aktive substansen i form av en i det vesentlige ren enantiomer, som spesielt oppviser den ønskede biologiske aktiviteten. Fremstillingen av en i det vesentlige enantiomere forbindelsen er ofte et viktig trinn i fremgangsmåten for fremstilling av farmakologisk aktive substanser. I de fleste tilfelle oppnås enantiomerene ved oppløsning av en racemat i dens enantiomerer.

Det er mange tilgjengelige fremgangsmåter for oppløsning av racemater i deres respektive enantiomerer. Den første av disse, dvs. en oppløsning basert på forskjell i fysiske egenskaper, for eksempel i krystallstruktur, kan bare anvendes tilfeldig.

Den andre og mest vanlig anvendte fremgangsmåte for oppløsning, omfatter en reaksjon med et - kommersielt tilgjengelig - optisk aktivt reagens for å fremstille diastereomerer, som skiller seg i fysiske egenskaper. De diastereomerer som ble oppnådd på denne måten kan således separeres, for eksempel ved omkrystallisasjon, hvoretter de respektive enantiomerene kan regenereres ved en kjemisk etterbehandling. Det vil være klart at en slik fremgangsmåte for oppløsning av racemater er både arbeidsintensiv og kostbar, blant annet på grunn av anvendelsen og gjenvinningen av et kostbart, optisk aktivt reagens.

I en tredje, mer økonomisk oppløsningsfremgangsmåte anvendes enzymer for kjemisk å modifisere en enantiomer i et racemat selektivt, fulgt av en separasjon av den modifi-serte fra den umodifiserte enantiomeren. Som et eksempel har Bianchi et al. (J. Org. Chem., 1988, 53, 5531-5534) rapportert anvendelsen av karboksylsyreanhydrider som acyleringsmidler i lipase-katalysert, selektiv forestring av racemiske alkoholer. En for-bedring av denne fremgangsmåten er beskrevet i EP patent nr. 0605033.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av enantiomerer er anvendelsen av chirale byggeblokker. Sammenlignet med de tre førstnevnte fremgangsmåtene har denne fremgangsmåten den store fordelen at reaksjonen kan utføres på en slik måte at bare eller ho-vedsakelig den ønskede enantiomeren dannes. Dette hindrer dannelsen av betydelige mengder (opp til 50%) av den uønskede enantiomeren, en forbindelse som generelt må anses som kjemisk avfall eller, i tilfellet at racemisering er mulig, må tilbakeføres ved hjelp av ett eller flere besværlige trinn.

Det er formålet med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en økonomisk effektiv fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av en heterocyklisk alkohol-enantiomer, egnet som et mellomprodukt ved syntesen av farmakologisk aktive substanser slik som flesinoksan.

Dette formålet kan oppnås ved hjelp av en fremgangsmåte hvor det anvendes en chiral byggeblokk for innføringen av det chirale senter, hvilken fremgangsmåte er karakterisert ifølge foreliggende oppfinnelse, ved at en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel

hvor X er 0, S, NH eller N-(Ci-C4)alkyl; Y j og Y2 hver uavhengig er hydrogen eller substituenter valgt fra halogen, ( C\-C4)alkyl, (Cj-C^alkoksy, (Cj-C^halogenalkyl, formyl, nitro og cyano og C<*->atomet har enten R- eller S-konfigurasjonen,

fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel

hvor: X, Yi og Y2 har de samme betydningene som definert ovenfor, K\ er hydrogen eller en egnet beskyttende gruppe, R-2 er hydrogen;

eller hvor R\ og R2 sammen danner en eventuelt mono- eller di-(Ci-C3)alkyl-substituert metylenbro, ved hjelp av de følgende sukssesive reaksjonstrinnene: (i) reaksjon med en forbindelse med den generelle formel

hvor: Z er en hydroksygruppe eller en egnet avgangsgruppe, R3 er en hydroksy-beskyttende gruppe, R4 er et halogenatom eller hvor R3 og R4 sammen utgjør en valensbinding eller et biradikal med formelen - C( R\ i)2-0-, hvor Ri \ er lineær eller forgrenet (Ci-C4)alkyl; C*-atomet har enten R- eller S-konfigurasjonen,

etter hvilken reaksjon det dannes en forbindelse med den generelle formel

hvor: X, Yi, Y2, R3 og R4 har den ovenstående betydningene og Ri er hydrogen eller en beskyttende gruppe, (ii) den dannede forbindelsen underkastes en beskyttelsesfjemende/ringslutnings-reaksjon og (iii) eventuell fjerning av beskyttelsen av hydroksygruppen i det ringsluttede produktet.

Beskyttelsen av en hydroksygruppe med en egnet beskyttende gruppe er vel kjent innen fagområdet, for eksempel som beskrevet i Handbook "Protective Groups in Organix Synthesis" av Greene og Wuts (J. Wiley & Sons, Inc., N.Y., andre utgave 1991). Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper er eventuelt substituert benzyl, acetyl, butanoyl, eventuelt substituert benzoyl (for eksempel 2,6-diklorbenzoyI), metoksy isopropyl (MIP), tert. butyl dimetylsilyl og tetrahydropyranyl. Foretrukket for beskyttelsesgruppe K\ er eventuelt substituert benzyl og benzoyl. Foretrukket for beskyttelsesgrupper R3 er MIP.

Reaksjonstrinnet (i) mellom forbindelsene II og HI kan utføres i et homogent løsnings-middelsystem, i polare løsningsmidler som N-metylpyrroIidon (NMP), DMSO og DMF eller i et heterogent, apolart løsningsmiddel/vann-system ved hjelp av en faseoverfø-ringskatalysator og under innvirkning av en base. Det foretrukne, apolare løsningsmid-delet er toluen. Faseoverføringskatalysatorer som kan anvendes er tetrabutylammonium-salter, fortrinnsvis tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Eksempler på baser som kan anvendes er K2C03, NaOH og NaH.

Når R2 er hydrogen, må gruppen Z i forbindelse HI være en egnet avgangsgruppe. Eksempler på egnede avgangsgrupper er halogen- og sulfonat-avgangsgrupper, slik som halogen, mesyloksy, tosyloksy og nosyloksy. Den foretrukne avgangsgruppen er nosyl-oksygruppen. Når Rj og R2 sammen danner en metylenbro, kan Z være hydroksy.

Når forbindelsen IV er dannet, behøves en reaksjon (ii) for å fjerne beskyttelsen eller for ringslutning for å danne det ringsluttede produktet. Fjerning av alle beskyttelsesgrupper er nødvendig. Fjerning av beskyttelsen fra beskyttede grupper kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente på fagområdet. Beskyttelsesgruppene kan fjernes på samme tid eller etterhvert, avhengig av naturen av beskyttelsesgruppen. Når det gjelder en esterbeskyttelsesgruppe, kan det anvendes basiske betingelser, som fører til fjerning av beskyttelsen av begge grupper og etterfølgende ringslutning til den bicykliske delen. Når det gjelder MlP-beskyttelse eller når R3 og R4 sammen danner et biradikal med formelen -C(Ri 1)2-, hvor R\ \ har den ovenfor definerte betydningen, kan den beskyttende gruppen fjernes ved sure betingelser som for eksempel 45% HBr i eddiksyre. Ringslutnings-reaksjonen blir utført ved anvendelse av basiske betingelser.

Tetrahydron Letters, 1988,29, 3671-74 beskriver stereoselektiv syntese av 2-hydroksy-metyl-benzodioksaner som ikke er egnet i fenylringen. Når disse usubstituerte 2-hydrok-symetyl-benzodioksaner blir fremstilt, er det ingen problemer når det gjelder regioselek-tivitet i reaksjonen. Når man anvender reaksjonssekvenser som beskrevet i den foreliggende oppfinnelse, blir følgende produkter forventet:

Ytterligere Tetrahedron Letters 1988,29,3671-74 beskriver følgende sekvenser av reaksjonstrinn: 1. Reaksjon av S-glycidol med 2-benzyloksyfenol 2. Debenzylering av forbindelsen dannet ved hjelp av H2/PQVC (deprotektering) 3. Reaksjon med 30% HBr/AcOH (aktivering) 4. Reaksjon med NaOH i MeOH/H20 (ringslutning)

I den foreliggende oppfinnelse blir en såkalt deprotektering/ringslutnings-reaksjon ut-ført. 1 denne reaksjonen er ingen separate aktiveringstrinn nødvendig pga. resultatet av at deprotekteirngstrinnet er en aktivert forbindelse som ved basiske betingelser direkte gir opphav til en ringslutnings-reaksjon. Derfor er fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vesentlig forskjellig fra det som er kjent fra Tetrahedron Letters 1988, 29, 3671-74.

Det er en fortjeneste som følge av den foreliggende oppfinnelse at forbindelser med den generelle formelen I som definert her, kan fremstilles i et høyt utbytte, dvs. med en høy regiospesifisitet og en høy enantiospesifisitet uten behov for å resirkulere mer enn 70% av forbindelsen.

I en egnet utførelsesform av metoden ifølge oppfinnelsen, blir en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formelen I, hvor X er O, fremstilt ved metoden over, kjen-netegnet ved at den i det vesentlige rene enantiomeren med den generelle formelen I som definert over, hvor X er O, blir fremstilt ved reaksjonen til et katekolderivat med den generelle formelen

hvor: Yi og Y2 har betydningen som er gitt over; og R5 er en egnet hydroksybeskyttende gruppe;

med en forbindelse med den generelle formelen

hvor R3 og R4 har de ovenfor gitte betydninger; og Z' er en halo- eller en sulfonat-avspaltbar gruppe, fortrinnsvis valgt fra tosyloksy, nosyloksy og mesyloksy;

hvoretter reaksjonen der intermediatet blir ervervet, har den generelle formelen

kan underkastes de suksessive reaksjonstrinnene ii) og iii) som definert ovenfor.

Egnede chirale byggeblokker med den generelle formel VI for utførelse av den ovenstående reaksjonen kan avbildes med følgende formler:

hvor: C* enten har R- eller S-konfigurasjon, Z' har den ovenstående betydning, og er fortrinnsvis nosyloksy eller tosyloksy; Rj2 er (Ci-C4)alkyl, fortrinnsvis metyl eller isopropyl, og Ri 3 er en egnet hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis en metoksyisopropyl (MIP)-gruppe.

Foretrukne betingelser for reaksjonen mellom forbindelsen med formel V og de ovenstående chirale byggeblokkene er: et organisk løsningsmiddel eller en organisk løsnings-middelblanding, slik som toluen, metylisobutylketon (MIBK) eller en toluen-DMF-blanding, reaksjonstemperatur mellom omgivelsestemperaturen og tilbakeløp, fortrinnsvis tilbakeløp, nærvær av en base, slik som NaOH, KOH, K2CO3 eller NaH (i det minste ekvimolar) og om ønsket, nærværet av et fase-overføringsmiddel. Egnede fase-overføringsmidler er kvaternære ammoniumsalter, slik som tetrabutylammoniumhydrogensulfat og et tetrabutylammoniumbromid.

Egnede beskyttelsesgrupper er definert ovenfor. Som for Ri, er det for beskyttelsesgruppen R5 foretrukket substituert benzyl og benzoyl. Mest foretrukket er eventuelt substituert benzyl. I dette tilfellet utføres fjerning av beskyttelsen R5, samtidig med epoksid- eller solketal-spaltning, fortrinnsvis i nærvær av en mineralsyre, slik som HC1 eller HBr, i et polart løsningsmiddel eller en polar løsningsmiddelblanding, slik som eddiksyre eller eddiksyre/NMP, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstempe-ratur. Den etterfølgende ringslutnings-reaksjonen kan utføres i samme løsningsmiddel, fortrinnsvis under innvirkning av en egnet base, slik som KOH, NaOH, osv.

I en annen, like fordelaktig utførelsesform av foreliggende oppfinnelse fremstilles en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel I som definert ovenfor, hvor X er 0, ved reaksjon mellom et katekolderivat med den generelle formel

hvor: Y\ og Y2 har de betydninger som er angitt i krav 1, og R.5' er en hydroksy-beskyttelsesgruppe valgt fra gruppen bestående av ( C\-Cg)alkylkarbonyl og arylkarbonyl, hvor arylgruppen eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (Ci-C4)alkoksy og halogen,

og en forbindelse med den generelle formel

hvor: R3 og R4 har de ovennevnte betydninger og Z' er en halogen- eller sulfonat-avgangsgruppe, fortrinnsvis valgt fra tosyloksy, nosyloksy og mesyloksy,

etter hvilken reaksjon det oppnådde mellomproduktet, med den generelle formel

underkastes fjerning av beskyttelsen av hydroksygruppen i det ringsluttede produktet.

Egnede chirale byggeblokker med den generelle formel VI og foretrukne reaksjonsbetingelser er de samme som for reaksjonen av forbindelser med den generelle formel V, beskrevet ovenfor.

Foretrukne hydroksybeskyttelsesgrupper R5' i denne reaksjonen er arylkarbonylgrupper. Fjerning av hydroksybeskyttelsesgruppen R5' utføres på en måte som er kjent på fagområdet.

I en annen egnet utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles en i det vesentlige ren enantiomer med den ovenstående generelle formel I, hvor X er NH eller N-(Ci-C4)alkyl, ved hjelp av en fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, karakterisert ved at en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel I som definert ovenfor, hvor X er NH eller N-(Ci-C4)alkyl, fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med den generelle formel

hvor: Y\ og Y2 har de betydninger som er angitt ovenfor, og R5' er en passende amino-beskyttelsesgruppe, R<5 er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl,

og en forbindelse med den generelle formel

hvor: R3 og R4 har de ovenstående betydningene og Z' er en halogen- eller en sulfonatavgangsgruppe, fortrinnsvis valgt fra tosyloksy, nosyloksy og mesyloksy,

etter hvilken reaksjon det dannede mellomproduktet, med den generelle formel

Eksempler på egnede amino-beskyttelsesgrupper er acylgrupper, slike som arylkarbonyl, alkylkarbonyl- (for eksempel acetyl) og alkylsulfonylgrupper. Foretrukket er alkylkarbonylgrupper.

Reaksjonstrinnene kan utføres som beskrevet ovenfor for forbindelser med formel I hvor XerO.

I en annen, like fordelaktig utførelsesform av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan en i det vesentlige ren enantiomer med ovenstående generelle formel I, hvor X er O, fremstilles ved å omsette en benzodioksol forbindelse med den generelle formel

hvor: Y\ og Y2 har de betydninger som er angitt ovenfor, og R7 og Rg er hver uavhengig hydrogen eller metyl,med, som en chiral byggeblokk, en forbindelse med formelen

hvor: Rf i er lineær eller forgrenet (Cj-C^alkyl.

Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart, organisk løsningsmiddel, slik som DMF, DMSO, NMP eller toluen, i nærvær av en base, slik som NaOH, KOH, NaH eller K2CO3, ved en reaksjonstemperatur mellom 0°C og tilbakeløps-temperaturen. Dersom det anvendes en forbindelse med formel XHbf utføres den etterfølgende solketal-ring-spaltningen og ringslutnings-reaksjonen til forbindelsen med formel I (X=0) som beskrevet ovenfor, dvs. ved en behandling med mineralsyre i for eksempel eddiksyre, fulgt av en behandling med en vandig base, for eksempel en vandig NaOH-løsning.

Oppfinnelsen gjelder også forbindelser som skal anvendes som nye mellomprodukter i den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor, idet slike forbindelser har den generelle formel Disse nye forbindelsene kan fremstilles som beskrevet ovenfor, dvs. ved hjelp av en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert ovenfor, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvor symbolene har de betydninger som er angitt ovenfor; omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor symbolene også har de betydninger som er angitt ovenfor.

Videre gjelder oppfinnelsen også forbindelser som skal anvendes som nye mellomprodukter i den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor, i det slike forbindelser har den generelle formel hvor symbolene har de betydninger som er angitt ovenfor. Disse nye forbindelsene kan fremstilles som beskrevet ovenfor, dvs. ved hjelp av en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert ovenfor, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvor symbolene har de betydninger som er angitt ovenfor; omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor symbolene også har de betydninger som er angitt ovenfor.

For den ovennevnte reaksjonen V + VI —> VU, kreves et passende monohydroksy-be-skyttet katekolderivat med formel V som utgangsforbindelse. Egnede beskyttende grupper er alkylkarbonylgrupper (for eksempel acetyl), (eventuelt substituerte) benzylgrup-per og trialkylsilylgrupper.

Fremstillingen av monoacetater av hydroquinon og katekol er undersøkt, ifølge tidlige publikasjoner, med varierende resultater. Oltcott (J. Am. Chem. Soc. 59,1937,392-393) har funnet, at monacetyleringen av disse to dihydroksybenzenene kan utføres ved om-sorgsfull reaksjon med et acetyleringsmiddel, for eksempel eddiksyreanhydrid, i vandig alkalisk løsning. Det ønskede mono-acetatet ble oppnådd i et utbytte på bare 20-30%, mens hovedproduktet som ble oppnådd var diacetatet. Johnston (Chem. Ind. 1982, 1000) har lykkes i å forbedre dannelsen av monoacetatet av hydrokinon fra hydrokinon og eddiksyreanhydrid ved å anvende trietylamin som en base og 4-dimetylaminopyridin (DMAP) som katalysator, i et polart, organisk løsningsmiddel, dvs. i etylacetatløsning. Under slike reaksjonsbetingelser har Johnston lykkes i å oppnå hydrokinon-monoacetat i et utbytte på 58-65%.

Det vil være klart at de ovenstående resultatene ikke er fordelaktige fra et økonomisk synspunkt for fremstilling av mono-beskyttede dihydroksybenzener.

Det er nå funnet, som et tilleggsaspekt ved foreliggende oppfinnelse, at mono-beskyttede katekol-derivater med den generelle formel

hvor: Yi og Y2 har de betydninger som er angitt ovenfor og R9 er en eventuelt substituert benzoylgruppe, en (Ci-C4)alkylkarbonylgruppe eller en tri(Ci-C4)alkylsilyl gruppe, lett kan fremstilles i høye utbytter ved reaksjon mellom en substituert katekol med den generelle formel

hvor: Yi og Y2 har de ovennevnte betydningene og p og q er 0 eller 1,

og en forbindelse med den generelle formel (R9O2O eller R9'Hal eller (R14)3SiHal

hvor: Ro/ er en eventuelt substituert benzoyl gruppe eller en (Ci- Cgjalkylkarbonyl-gruppe, Rl4er(Ci-C4)alkyl; og Hal er halogen,

i nærvær av en organisk fase, fortrinnsvis et tertiært amin eller en blanding av organiske baser, i katalytisk mengde, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et apolart, organisk løsningsmiddel eller uten et løsningsmiddel, hvoretter den oppnådde forbindelse, som har den generelle formel

deretter i rekkefølge underkastes en aromatisk substitueringsreaksjon for å innføre substituentene Y\ og Y2 i den aromatiske kjernen, om nødvendig, og en nitrering.

Når en acyl-beskyttende gruppe ønskes, utføres mono-acyleringsreaksjonen fortrinnsvis uten et løsningsmiddel, således i en smelter, dersom reaksjonsblandingen er flytende under de anvendte reaksjonsbetingelsene. Reaksjons temper at uren kan variere mellom omgivelsestemperaturen og ca 150°C, avhengig av karakteren av reaksjonsbestanddelene. Generelt anvendes en svakt forhøyet reaksjonstemperatur.

Reaksjonen kan også utføres i et apolart, organisk løsningsmiddel, slik som et hydrokar-bon, for eksempel toluen og xylen, eller en dialkyleter, for eksempel metyl-tert.-butyleter (MTBE).

Egnede organiske baser har den ovenstående monobeskyttelsen av katekol er aminer, slik som trietylamin (TEA), dietylamin, triisobutylamin (TD3A), pyridin, 2,6-lutidin, dimetylanilin (DMA), DMAP og blandinger av DMAP med TEA eller TIBA. For den ovenstående mono-acyleringen skal aminet være tilstede i minst katalytisk mengde basert på start-katekolen. Start-acyleringsmiddelet er fortrinnsvis tilstede i et svakt ekvi-molart overskudd. Monoacyleringen av katekol kan således lett gjennomføres i utbytter på over 85%, basert på start-katekolen.

For dannelsen av katekol mono(trialkylsilyl)eteren kan det anvendes forskjellige trial-kylsilylhalogenider, slik som tert-butyldimetylsilylhalogenid. Denne reaksjonen kan lett utføres i et apolart, organisk løsningsmiddel, slik som dialkyleter, for eksempel metyl tert-butyleter, i nærvær av en ekvivalent mengde av en organisk base som definert ovenfor. Ved forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløpstemperaturen, kan den ønskede monosilyleteren av katekol oppnås i et utbytte på over 90%.

Monobeskyttelse kan også oppnås ved monobenzylering. For dannelsen av en monoben-zylbeskyttet katekol anvendes et (eventuelt substituert) benzylhalogenid, fortrinnsvis (eventuelt substituert) benzylklorid som reagens i nærvær av en base. Egnede løsnings-midler er alkoholer. Det foretrukne løsningsmiddelet er metoksyetanol. Alternativt kan det anvendes et tofase-hydrokarbon/vann-system, fortrinnsvis to luen/vann, ved hjelp av en faseoverføringskatalysator, for eksempel et tetra-aalkylammoniumsalt. Et andre alter-nativ er monoalkyleringen uten et løsningsmiddel i nærvær av en faseoverføringskatalysator. Brukbare baser er hydroksider og karbonater, slik som NaOH, KHCO3 og K2CO3. Tilsetningen av en katalytisk mengde av et iodid kan være nyttig for å forbedre reaksjonshastigheten. På denne måten kan en monoalkylering av katekol gjennomføres med utbytte over 80%.

Den etterfølgende innføringen av substituentene Yi og Y2, dersom disse subsitutentene ikke er tilstede allerede under monobeskyttelsen av katekol, så vel som den følgende nitreringen, utføres ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente på fagområdet. Den el-ektrofile, aromatiske substitusjonen for innføring av Y\ og Y2 er vel kjent på fagområdet. En klorering kan for eksempel lett utføres med et passende kloreringsmiddel, slik som sulfurylklorid, osv. Sluttnitreringen kan likeledes utføres ifølge velkjente fremgangsmåter, for eksempel ved å anvende konsentrert salpetersyre. For begge aromatiske substitusjoner er eddiksyre et passende løsningsmiddel. Dersom det for monobeskyttelse av katekol velges en mono-acylering i en smeltereaksjon (uten et løsningsmiddel), kan de etterfølgende innføringene av Yj og Y2, om nødvendig, og av NO2 lett utføres som en reaksjon i et kar uten å isolere mellomprodukter.

Foreliggende oppfinnelse gjelder videre et mellomprodukt som skal anvendes i fremgangsmåten som definert foran, dvs. mellomprodukter med den generelle formel

Dette mellomprodukt med formel XI kan fremstilles fra en katekol med ovenstående formel XV ved hjelp av følgende fremgangsmåtetrinn: (i) selektiv beskyttelse av én av de frie hydroksygruppene, (ii) eventuell innføring av én eller begge av substituentene Y\ og Y2, (iii) selektiv nitrering av den stilling som er orto til den usubstituerte hydroksygruppen, (iv) fjerning av beskyttelsen fra den beskyttede hydroksygruppen, (v) dannelse av benzodioksol-delen ved reaksjon med en forbindelse med den generelle formel

hvori: R7 og Rg har de betydninger som er angitt ovenfor, R9 og Rio hver er individuell klor, brom eller (Ci-C4)alkoksy eller sammen danner et oksygenatom.

De ovenstående fraksjonstrinnene (i), (ii), (iii) og (iv) er beskrevet foran. Reaksjons trinnet (v) utføres fortrinnsvis ved å omsette den substituerte katekolen, som er oppnådd etter reaksjonstrinn (iv) og som har den generelle formel

hvor Yj og Y2 har de ovennevnte betydninger,

med en benzodioksol-dannende forbindelse med den ovennevnte formel XVH, fortrinnsvis ved hjelp av et metylen-givende middel, slik som CH2CI2 eller CH2Br2, i nærvær av en uorganisk base, slik som NaOH, KOH eller K2CO3, i et organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler for denne reaksjonen er DMSO, DMF, NMP og toluen, om ønsket i nærvær av et faseoverføringsmiddel. De beste resultatene oppnås i DMF som løsningsmiddel eller i toluen i nærvær av et faseoverføringsmiddel. Reaksjonen går glatt ved forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløp.

Oppfinnelsen skal nå beskrives mer detaljert med henvisning til de følgende spesielle eksemplene.

Eksempel I

Mono-acylering av katekol

Reaksjonsskjema:

En blanding av 45 mmol katekol og 53 mmol av acylanhydridet avkjøles til 2-8°C i et vann/isbad. Så tilsettes 1,5 mmol av en organisk base som en katalysator. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Etter tilsetning i rekkefølge av 200 ml etylacetat og 150 ml vann separeres fasene. Det organiske sjiktet vaskes to ganger med 50 ml 5% vandig NaHC03-løsning og så to ganger med 50 ml vann. Den kombinerte vandige fasen ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat. De organiske sjiktene kombineres og inndampes til tørrhet under redusert trykk, for å gi den ønskede mono-acylerte katekol. Følgende resultater oppnås:

med eddiksyreanhydrid (uten tilleggsløsningsmiddel):

Dersom toluen anvendes som løsningsmiddel for den ovennevnte, TEA-katalyserte reaksjonen, oppnås mono-acetyl-katekol i et utbytte på 86%.

Den samme ovennevnte TEA-katalyserte acyleringsreaksjonen utføres ved bruk av forskjellige acylanhydrider, og uten et løsningsmiddel bortsett fra for monobenzoyleringen:

toluen anvendes som løsningsmiddel. Følgende resultater oppnås:

Eksempel II

Alkylering av katekol

Reaksjonsskjema:

A. Mono-alkylering av katekol i organisk løsningsmiddel.

Til en blanding av 45 mmol katekol, 58,5 mmol NaHC03 og 50 ml.løsningsmiddel tilsettes 49,5 mmol alkyleringsmiddel. Blandingen oppvarmes til 85°C under omrøring. Etter en reaksjonstid på 20 timer får blandingen avkjøles og tilsettes i rekkefølge 200 ml toluen og 150 ml vann. Sjiktene separeres. Det organiske sjiktet vaskes to ganger med 50 ml 5% vandig NaHC03-løsning og så to ganger med 50 ml vann. Den kombinerte vandige fasen ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De samlede organiske sjiktene inndampes til tørrhet under redusert trykk ved ca 40°C for å gi den ønskede katekol-mono-eter.

Monobenzyleringen av katekol med benzylklorid utføres i forskjellige løsningsmidler med følgende resultater:

Den ovenstående mono-alkyleringen av katekol utføres i metoksyetanol som løsnings-middel, utgående fra forskjellige substituerte benzylklorider:

B. I nærvær av en faseoverføringskatalysator i toluen

En blanding av 45 mmol katekol, 4.1 mmol tetrabutylammonium-hydrogensulfat (TBAHS) og 25 mmol K2CO3 i 150 ml toluen tilbakeløpsbehandles i 2 timer under azeotrop destillasjon av vann (Dean-Stark-innretning). Så tilsettes 49,5 mmol av alkyle-ringsmiddelet og blandingen tilbakeløpsbehandles i ca 20 timer under omrøring. Etter at blandingen har fått kjøle seg ned, tilsettes i rekkefølge 100 ml toluen og 150 ml vann. Sjiktene separeres og det organiske sjiktet vaskes to ganger med 50 ml 5% vandig NaHCC»3-løsning og så to ganger med vann. De kombinerte vannsjiktene ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De samlede organiske sjiktene inndampes til tørrhet under redusert trykk ved ca 40°C for å gi den ønskede katekol-mono-eteren.

Ved å anvende benzylklorid som alkyleringsmiddel oppnås den ønskede monobenzyl-katekoleteren i et utbytte på 85%. C. Mono-alkylering av katekol uten løsningsmiddel, nærvær av faseoverføringsmid-del.

En blanding av 45 mmol katekol, 58,5 mmol KHCO3 og 4,5 mmol TBAHS omrøres i 15 min. ved 115°C. Til denne blanding tilsettes 49,5 mmol alkyleringsmiddel og reaksjonsblandingen omrøres ved 115°C i 2 timer. Etter at blandingen har fått lov til å avkjø-les, tilsettes i rekkefølge 150 ml etylacetat og 100 ml vann. Fasene separeres og det organiske sjiktet vaskes to ganger med 50 ml 5% vandig NaHCC«3 og to ganger med vann. Det kombinerte, vandige sjiktet ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De samlede, organiske sjiktene inndampes til tørrhet under redusert trykk ved ca 40°C for å gi den ønskede mono-alkyleteren av katekol.

I stedenfor TBAHS kan tetrabutylammoniumbromid og tetrabutylammoniumklorid anvendes som faseoverføringsmidler.

Følgende resultater oppnås:

D. Alkylering av katekol i vann.

Til en blanding av 45 mmol katekol, 58,5 mmol NaHC03 og 50 ml vann tilsettes 49,5 mmol alkyleringsmiddel. Blandingen behandles på tilbakeløp i 1,5 til 22 timer under omrøring. Etter tilsetning i rekkefølge av 200 ml etylacetat og 100 ml vann separeres sjiktene. Det organiske sjiktet vaskes to ganger med 50 ml 5% vandig NaHC03 og to ganger med vann. Det kombinerte, vandige sjiktet ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De samlede organiske sjiktene inndampes til tørrhet under redusert trykk ved ca 40°C for å gi den ønskede katekol-mono-alkyleteren.

Følgende resultater oppås:

Eksempel III

Monosilylering av katekol

Reaksj onsskj erna:

Til en blanding av 45 mmol katekol og 54 mmol tert.-butyldimetylsilylklorid i 50 ml metyUtert.-butyleter (MTBE) tilsettes 45 mmol trietylamin i løpet av 10 minutter. Reaksj onsblandingen tilbakeløpsbehandles i 16 timer ved omrøring for så å kjøles ned. Etter tilsetning i rekkefølge av 150 ml MTBE og 150 ml vann separeres sjiktene. Det organiske sjiktet vaskes to ganger med 50 ml 5% vandig NaHCC^-løsning og to ganger med 50 ml vann. Det kombinerte vandige sjiktet ekstraheres to ganger med 50 ml MTBE. De samlede organiske sjiktene inndampes til tørrhet under redusert trykk ved ca 40°C for å gi 10,6 g av den ønskede katekol-mono-(trialkylsilyl)eteren som en gul olje med en renhet på 87% (91% utbytte). <!>H-NMR (5, CDC13) = 0,27 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 6,74 (t, 1H, J=8Hz), 6,82 (d, 1H, J=8Hz), 6,86 (t, 1H, J=8Hz), 6,93 (d, 1H, J=8Hz).

Eksempel IV

Fremstilling av 5-klor-3-nitrokatekol

Reaksj onsskj erna:

a) Fremstilling av 3-nitro-5-kIor-mono-acetylkatekol.

110 g katekol (1 mol) oppløses i 110 ml eddiksyre. 4,4 ml (0,03 mol) trietylamin og 110 ml (1,19 mol) eddiksyreanhydrid tilsettes og blandingen oppvarmes til 80°C i 60 minutter. Etter avkjøling til 15°C tilsettes 330 ml eddiksyre og 82,5 ml (1,04 mol) sulfurylklorid tildoseres i løpet av ca 25 minutter i det temperaturen holdes under 15°C, fulgt av omrøring i 40 minutter ved 15°C.

En løsning av 115,5 ml (1,8 mol) 70% HNO3 i 165 ml eddiksyre fremstilles, i det temperaturen holdes under 20°C. Til denne blandingen doseres den ovenfor oppnådde klore-rings reaksjonsblandingen i løpet av 60 minutter ved 15-20°C, fulgt av ytterligere omrø-ring i 30 minutter ved 15-20°C. 275 ml toluen og 550 ml vann tilsettes og sjiktene separeres. Vannsjiktet ekstraheres med 140 ml toluen (3x) og de kombinerte organiske sjiktene vaskes med 140 ml vann (4x). Toluenet fjernes ved vakuumdestillasjonen, 200 ml etanol tilsettes og fjernes ved vakuumdestillasjon. Etter tilsetning av 275 ml etanol, opp-varming av blandingen inntil alt materiale er oppløst, avkjøling til 0-5°C under omrøring og omrøring i ytterligere 1 time filtreres de dannede krystallene, vaskes med kald etanol og tørkes for å gi 106.5 g (46%) av 99% ren 3-nitro-5-klor-mono-acetylkatekol. <i>H-NMR: (5. DMSO/CDCI3 = 3/1) = 7,07 (d, 1H, J=2Hz), 7,34 (d, 1H, J=2Hz).

b) Fremstilling av 3-nitro-5-klor-katekol.

De krystaller som ble oppnådd ovenfor suspenderes i 200 ml vann. I løpet av 15 minutter tilsettes 82 ml 50% NaOH under omrøring, idet temperaturen holdes under 30°C, fulgt av ytterligere omrøring i 15 minutter. I løpet av 10 minutter tilsettes 155 ml konsentrert saltsyre i det temperaturen holdes under 35°C, fulgt av avkjøling til 25°C. 135 ml metyl-t-butyleter (MTBE) tilsettes og blandingen omrøres i 15 minutter, fulgt av se-parering av sjiktene. Vannsjiktet ekstraheres to ganger med MTBE. De kombinerte, organiske sjiktene konsentreres ved inndampning for å gi 85,6 g (45% beregnet på startkatekolen) av et gult, fast produkt med en renhet på 99%.

Eksempel V

Syntese av 6-klor-4-nitro-l,3-benzodioksol

Reaksj onsskj erna:

5-kIor-3-nitro-katekol kan fremstilles på to måter, dvs. (1) fra salicylaldehyd, ved en suksessiv klorinering, nitrering og Dakin oksidasjon ifølge den metode som er beskrevet av M. Nikaido et al., J. Org. Chem. 1984,49,4740-1 eller ved å starte med monobeskyttet katekol som beskrevet i eksempel I.

(a) Syntese av tittelforbindelsen ved hjelp av CH2CI2:

Under N2 oppløses 8,0 g NaOH (pulverisert) i 80 ml DMSO, eller alternativt i N-metyl-pyrrolidon (NMP) ved 80°C. I løpet av ca 15 minutter tilsettes en løsning av 20,0 g 5-klor-3-nitro-katekol i 20 ml DMSO (NMP) og 100 ml CH2Cl2 ved 80°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 130°C i 8-30 timer under omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes suksessivt 200 ml vann og 400 ml toluen. Omrøring i 5 minutter, se-parering av sjiktene og ekstraksjon av vannsjiktet med 100 ml toluen gir en kombinert organisk fase, som vaskes to ganger med 50 ml mettet, vandig NaCl-løsning, med 50 ml vann og to ganger med 100 ml mettet, vandig NaCl-løsning. Etter fordampning av løs-ningsmiddelet (100 mbar, 40°C) oppnås det ønskede produktet i et utbytte på 70,3%, renhet 84%.

<*>H-NMR (5, DMSO/CDCI3 = 4/1) = 6,39 (s, 2H), 7,46 (d, 1H, J-2Hz), 7,58 (d, 1H, J=2Hz).

b) Syntese av tittelforbindelsen'ved bruk av CH2Br2

Under N2 oppløses 200 g 5-klor-3-nitro-katekol i 1050 ml DMF. Til denne løsningen tilsettes 204 g vannfritt, pulverisert K2CO3 og 220 ml CH2Br2, under omrøring av blandingen. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time (140°C) og avkjøles så til 80°C. Etter tilsetning av 800 ml vann, avkjøles blandingen til romtemperatur. Det krystallinske produktet filtreres fra og vaskes i rekkefølge med 2 x 600 ml vann, 2 x 250 ml etanol og 2 x 300 ml n-heksan. Etter tørking under redusert trykk ved 60°C oppnås det ønskede produktet i et utbytte på 82%, renhet 95%. Like vellykkede resultater oppnås i toluen som løsningsmiddel istedenfor DMF, under faseoverføringsbetingelser.

Eksempel VI

Omdannelse av monobeskyttet klor-nitro-katekol til forbindelse med formel VII Reaksjonsskjema: (a) Reaksjon med enantiomerisk rene glycidyl forbindelser (Z er nosyl, R3 og R4 sammen danner en valensbinding, R5 er benzyl).5-klor-3-nitro-monobenzylkatekol (8,94 mmol), K2CO3 (9,78 mmol), TBAHS (23 mol-%) og 100 ml toluen omrøres under tilbakeløp i 30 minutter under samtidig fjerning av vann (Dean-Stark innretning). Blandingen avkjøles til 80°C og (R)-glycidylnosylat (8,94 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres ved 100°C i 30 minutter, avkjøles og fortynnes med etylacetat/saltløsning. Vannsjiktet ekstraheres med etylacetat to ganger. De kombinerte, organiske sjiktene vaskes med saltløsning (2x), tørkes over MgSC*4 og filtreres gjennom 30 g silisiumdioksid. Filteret vaskes med etylacetat og filtratet reduseres ved inndampning. Resten krystalliseres fra 20 ml 96% etanol for å gi 2,7 g (90%) gulaktige nåler med en >97% (bestemt med NMR).

<!>H-NMR (8,CDC13) = 2,61 (dd, 1H, J=5Hz, J=3Hz), 2,80 (dd, 1H, J=5Hz,J=5Hz), 3,33 (knippe, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J=2Hz), 7,36 (d, 1H, J=2Hz), 7,37-7,48 (knippe, 5H).

Den samme reaksjonen utføres i en løsningsmiddelblanding av DMF/toluen 1/1 uten overføringsmiddel. Etter 18 timer ved 110°C oppnås det ønskede produktet i et utbytte på 73%, ee=98%.

Et tilsvarende forsøk utgående fra (R)-glycidyltosylat, i toluen og med TBAHS, gir etter 46 timer 82% av det ønskede produktet, ee=98%.

Den tilsvarende (S)-glycidyleteren av 5-klor-3-nitro-monobenzylkatekol oppnås ved en tilsvarende reaksjon mellom den mono-beskyttede startkatekolen og (S)-glycidyltosylat i toluen i nærvær av TBAHS. Utbytte etter 15 timer, 77%, ee=98%. I en DMF/toluen (l/l)-blanding uten TBAHS oppnås det samme produkt (ee=98%) etter 46 timer i et utbytte på 73%. (b) Derivatisering av 5-klor-2-hydroksy-3-nitrofenol-benzyleter med en solketalfor-bindelse (Z er nosyl, R3 og R4 utgjør sammen et biradikal med formelen -C(CH3)2-0-; R5 er benzyl).

På en tilsvarende måte som beskrevet under (a) fremstilles solketaleteren av 5-klor-3-nitro-monobenzylkatekol: 1,1-1,2 ekvivalenter K2CO3,10 mol-% TBAHS, toluen, til-bakeløp. Ved å anvende (S)-solketal-nosylat oppnås den ønskede (S)-solketaleteren av 5-klor-3-nitro-monobenzylkatekol i et utbytte på 83%, ee=98%.

Den tilsvarende (R)-solketaleteren oppnås i et utbytte på 68% etter en reaksjonstid på 38 timer ved å anvende (R)-solketal-tosylat, ee=98%. Utbyttet kan forbedres til 80% etter 49 timers tilbakeløp. (c) Derivatisering av 5-klor-2-hydroksy-3-nitrofenol-benzyleter med metoksyisopro-pyleteren av l-klor-3-tosyloksypropan-2-ol (TCA-MIP-eter) (Z ertosyl; R3 er C(CH3)2OCH3); R4 er klor, R5 er benzyl).

På en tilsvarende måte som beskrevet under (a) fremstilles den ovenstående forbindelse fra 5-klor-3-nitro-monobenzylkatekol og chiral TCA-MIP-eter. K2CO3, TBAHS, toluen, 24 timers tilbakeløp. Det ønskede, enantiomerisk rene produktet oppnås i et utbytte på 53%.

Eksempel VII

Omdannelse av monobeskyttet klor-nitrokatekol til forbindelse med formel Vila Reaksjonsskj erna:

Reaksjon med enantiomerisk rene glycidyl-forbindelser (Z er nosyl, R3 og R4 danner sammen en valensbinding, R5' er benzoyl). (a) Fremstilling av (S)-7-klor-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioksin-2-metanolbenzo-syreester.

2,0 g 5-klor-3-nitro-mono-benzoylkatekol (6,3 mmol), 0,9 g K2CO3 (6,3 mmol) og 0,2 g TBAHS (0,63 mmol) suspenderes i 75 ml toluen og tilbakeløps behandles under samtidig fjerning av vann (Dean-Stark-innretning). Etter fjerning av 25 ml toluen avkjøles den orange blandingen til 60°C og 1,7 g S(+)-nosyl-glycidylester tilsettes. Etter tilbake-løpsbehandling i 23 timer fortynnes reaksjonsblandingen med mettet saltløsning (10 ml) og vann (10 ml) og ekstraheres med 50 ml etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med 10 ml mettet saltløsning (2x) og med surgjort vann (2x(15 ml H2O og 2,5 ml 2N HC1)). Det organiske sjiktet reduseres ved inndampning for å gi 2,52 g av en orange/brun sirup. Sirupen renses ved hjelp av flash kromatografi gjennom en 4,0 x 30 cm kolonne silika-gel med petroleter/dietyleter (1/1). Produktet (S)-7-klor-2,3-dihydro-5-nitro-benzodiok-sin-2-metanolbenzosyreester oppnås som et gult fast stoff: 0,75 g (68%); smp. = 83-88°C; ee=96%; [ a] jy25= +110,3 (EtOAc, c = 10 g/l, d = 20 cm).

iH-NMR (5, CDC13) = 8,02 (dd, 7,60 (t), 7,52 (d), 7,46 (t), 7,17 (d), 4,62 (m), 4,27 (dd).

Eksempel VIII

Omdannelse av aminobeskyttet klor-nitro-aminofenol til forbindelse med formel X Reaksjonsskjema:

En suspensjon av N-acetyl-2-hydroksy-3-nitro-5-klor-anilin (34,6 mmol), K2CO3 (40,6 mmol), 80 ml NMP og 80 ml toluen tilbakeløpsbehandles i 1 time under fjerning av vann (Dean Stark-innretning). Toluenet avdestilleres og reaksjonsblandingen avkjøles til 110°C. (S)-glycidyltosylat (40,8 mmol) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved 120°C i 4,5 timer, fulgt av avkjøling og fortynning med vann og etylacetat og korrige-ring av pH til 4 til 6 med fortynnete saltsyre. Vannsjiktet ekstraheres to ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene vaskes tre ganger med saltløsning og tørkes over MgS04- Etter filtrering og inndampning av løsningsmiddelet under redusert trykk oppnås 10,8 g av en mørkebrun olje. Etter kromatografi over Si02 (etylacetat/petroleter 1:3) oppnås 3-acetoksymetyl-6-klor-8-nitro-2,3-dihydro-l,4-benzoksasin i et utbytte på 42%. ee=86%. [cc]<D20>= -11,6 (c=0,86,96% etanol), smp. 76-84°C. <!>H-NMR (5, CDCI3) = 2,12 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,07-4,35 (knippe, 4H), 4,58 (bred s, 1H, NH), 6,78 (d, 1H, J=2Hz), 8 7,21 (d, 1H, J=2Hz).

Eksempel IX

Derivatisering, utgående fra substituert 1,3-benzodioksol

(a) Reaksjon med solketalderivater.

Reaksj onsskj erna:

6-klor-4-nitro-l,3-benzodioksol derivatiseres ved en reaksjon med chiral solketal, dvs. chiral 4-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan. Reaksjonen utføres i passende organisk løsningsmiddel, slik som DMF, NMP eller toluen, i nærvær av en base, for eksempel K2CO3, U2CO3, NaH, osv. Dersom toluen anvendes som løsningsmiddel, foretrek-kes i tillegg et faseoverføringsmiddel, for eksempel TBAB eller TBAHS.

4,6 g (3 ekvivalenter) pulverisert K2CO3 suspenderes i 20 ml DMF under nitrogen ved romtemperatur. 1,46 ml S-solketal (1 ekvivalent) tilsettes til denne suspensjonen, fulgt av en løsning av 2,2 g 6-klor-4-nitro-l,3-benzodioksol i 20 ml DMF. Blandingen oppvarmes til 90°C i 70 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 50 ml toluen og 50 ml mettet NaCl-løsning og blandingen omrøres i 5 minutter. pH justeres til 5-6 med ca 15 ml 2N HCl-løsning. Sjiktene separeres og vannsjiktet ekstraheres (2x) med 25 ml toluen. De konsentrerte organiske sjiktene vaskes (3x) med 25 ml mettet NaCl-løsning. Det organiske sjiktet konsentreres ved inndampning for å gi 3,27 g (92%) (S)-(4-klor-2-hydroksy-6-nitro)-fenoksymetyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan. <i>H-NMR (8, CDCI3): 1,48 (s, 3H), 1,54 (s, 3H); 3,91 (t, 1H, J~8Hz), 4,08 (dd, 1H, J~ 6Hz, J~l l), 4,18 (t, IH, J~8Hz), 4,37 (dd, 1H, J=l 1Hz, J=3Hz), 4,52 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J=2Hz), 7.36 (d, 1H, J=2Hz), 8,74 (s, 1H).

Etter en reaksjonstid på 5 timer i NMP som løsningsmiddel kan det samme produktet oppnås i et utbytte på 79%.

Den tilsvarende (R)-soIketaleter fremstilles på tilsvarende måte ved anvendelse av (R)-solketal som startmateriale.

På tilsvarende måte kan enantiorene 4-klor-2-hydroksy-6-nitro-fenoksymetyl-2,2-diiso-propyl-l,2-dioksolan forbindelser oppnås utgående fra 6-kl6r-4-nitro-l,3-benzdioksol og chiral 4-hydroksymetyl-2,2-diisopropyl-l,3-dioksolan.

(b) Reaksjon med glycidol

Reaksj ons skj erna:

En løsning av 6-klor-4-nitro-l,3-benzodioksol (2,48 mmol) i 10 ml DMF avkjøles i et isbad. En 60% NaH dispersjon (5,5 mmol) i mineralolje tilsettes, umiddelbart fulgt av

en løsning av (S)-glycidol (3,13 mmol, ee=84%) i 5 ml DMF. Etter 1,5 timers omrøring ved 0°C tilsettes is sammen med saltløsning og 2N HC1 inntil pH er lavere enn 5. Vannsjiktet ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene vaskes tre ganger med saltløsning, tørkes over MgS04 og filtreres. Etter filtrering gjennom AI2O3 og inndampning av løsningsmiddelet under redusert trykk oppnås 0,4 g av en mørkebrun olje. (S)-7-klor-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioksin-2-metanol oppnås i et utbytte på 35% etter kromatografi gjennom Si02- ee=74%.

Eksempel X

Fjerning av beskyttelse og ringslutning; dannelse av substituert benzodioksin-2-metanol og beslektede forbindelser.

Reaksjonsskjema:

(a) Fra det produkt som er fremstilt i eksempel VI under (a) fjernes beskyttelsen under samtidig epoksidringåpning med mineralsyre. Klor-nitro-monobenzyloksyfenyl (R)-glycidyleteren kan lett omdannes til det tilsvarende katekol-monoklorhydrin ved tilbake-løpsbehandling i en propanol/vann (l/l)-blanding i 48 timer under innvirkning av 30 ek-vivalente HC1. Utbytte 87%; ee=98%; etter 3 timers tilbakeløp er beskyttelsesfjerningen allerede 83%. Den tilsvarende (S)-enantiomeren dannes i 83% utbytte (ee=86%) etter 9 timers tilbakeløpsbehandling. Alternativt kan eddiksyre anvendes som løsningsmiddel. Så forløper fjerningen av beskyttelsen og epoksid-ringåpningen glatt allerede ved 35°C i 1 time.

Det ovenstående klorhydrinet ringsluttes under basiske betingelser, for å gi den ønskede chirale 7-klor-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioksin-2-metanolen i kvantitative utbytter. Ringslutningen utføres lett i etanol/vann (1/1) som løsningsmiddel ved romtemperatur under innvirkning av ca 2 ekvivalenter NaOH eller KOH. Reaksjonstiden er ca 18 timer. (b) Fjerning av beskyttelsen fra og ringslutning av den solketaleter som ble oppnådd ifølge eksempel VU(b).

Fjerning av beskyttelsen utføres i et egnet løsningsmiddel eller en egnet løsningsmiddel-blanding som for eksempel eddiksyre, under innvirkning av HBr eller HC1, fortrinnsvis ved litt forhøyet temperatur. Således debenzyleres (R)-solketaleteren av monobenzyl-klor-nitrokatekol under samtidig spaltning av isopropylgruppen i solketaldelen til det tilsvarende bromhydrinacetat med 45% HBr (8 ekvivalenter) i eddiksyre ved 35°C. Det oppnås 88% utbytte etter 0,25 timer. Beskyttelsen fjernes fra den tilsvarende (S)-solketaleteren i løpet av 1,5 timer (utbytte 78%).

Den etterfølgende ringslutnings-reaksjonen av den forbindelse som ble oppnådd på denne måten utføres under alkaliske betingelser. Således oppnås den ønskede (R)-7-klor-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioksin-2-metanol ved en ringslutning i etanol med 2N NaOH (16 ekvivalenter) i løpet av l time ved romtemperatur, ee=96%. Utbytte, inklu-dert fjerning av beskyttelse, 60%.

Den tilsvarende (S)-stereoisomeren oppnås i et utbytte på 90% (ee=92%) ved reaksjon med 7 ekvivalenter 2N NaOH i etanol ved 23°C etter 2 timer.

De solketaletere som er fremstilt ifølge eksempel DC, underkastes deretter i rekkefølge en solketalspaltning, fortrinnsvis med HC1 eller HBr i eddiksyre til det tilsvarende halogen-acetat, og en ringslutnings-reaksjon som beskrevet ovenfor. Totale utbytter opp til 80%. Stereoselektivitet: ee=89%.

På samme måte ringsluttes dialkylsolketal-etrene fra eksempel DC for å gi den ønskede 7-klor-2,3-dihydro-5-nitro-benzodioksin-2-metanolenantiomeren i totalutbytter på ca 55%; ee=98%. (c) Den TCA-MIP-eter som ble oppnådd som beskrevet i eksempel VI(c) underkastes de samme reaksjoner for fjerning av beskyttelse og ringslutning som beskrevet ovenfor: 45% HBr/AcOH og 2N NaOH (etanol) i rekkefølge. Den chiralt substituerte benzo-dioksan-metanolen oppnås i et totalutbytte på 90%, med en ee på over 85%.

Claims

1. Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av en hetero-bicyklisk alkoholentanti-omer, karakterisert ved at en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel hvor X er O, S, NH eller N-(Ci-C4)alkyl; Y\ og Y2 hver uavhengig er hydrogen eller substituenter valgt fra halogen, ( C\-C4)alkyl, (Ci-C4)alkoksy, (Ci-C4)halogenalkyl, formyl, nitro og cyano og C<*->atomet har enten R- eller S-konfigurasjonen, fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel hvor: X, Yi og Y2 har de samme betydningene som definert ovenfor, Ri er hydrogen eller en egnet beskyttende gruppe, R2 er hydrogen; eller hvor R\ og R2 sammen danner en eventuelt mono- eller di-(Ci-C3)alkyl-substituert metylenbro, ved hjelp av de følgende suksessive reaksjonstrinnene: (i) reaksjon med en forbindelse med den generelle formel hvor: Z er en hydroksygruppe eller en egnet avgangsgruppe, R3 er en hydroksy-beskyttende gruppe, R4 er et halogenatom eller hvor R3 og R4 sammen utgjør en valensbinding eller et biradikal med formelen -C(Ri i)2-0-, hvor R\ \ er en lineær eller forgrenet (Ci - C4)alkyl gruppe og C<*->atomet har enten R- eller S-konfigurasjonen, etter hvilken reaksjon det dannes en forbindelse med den generelle formel hvor: X, Y\, Y2, R3 og R4 har de ovenstående betydningene og R\ er hydrogen eller en beskyttende gruppe, (ii) den dannede forbindelsen underkastes en reaksjon for fjerning av beskyttelsen og for ringslutning og (iii) beskyttelsen av hydroksygruppen i det ringsluttede produktet eventuelt fjernes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel I som definert i krav 1, hvor X er 0, fremstilles ved reaksjon mellom et katekolderivat med den generelle formel hvor: Y\ og Y2 har de betydninger som er angitt i krav 1, og R5 er en egnet hydroksy-beskyttende gruppe, og en forbindelse med den generelle formel hvori: R3 og R4 har de ovenstående betydningene og Z' er en halogen- eller en sulfonat-avgangsgruppe, fortrinnsvis valgt fra tosyloksy, nosyloksy og mesyloksy, etter hviken reaksjon det oppnådde mellomproduktet, med den generelle formel underkastes de suksessive reaksjonstrinnene ii) og iii) som definert i krav 1.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel I som definert i krav 1, hvor X er O, fremstilles ved reaksjon mellom et katekolderivat med den generelle formel hvor: Yl°S Y2 nar de betydninger som er angitt i krav 1, og R5' er en hydroksy-beskyttelsesgruppe valgt fra gruppen bestående av (Ci-Cg)alkylkarbonyl og arylkarbonyl, hvor arylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (Cj-C^alkoksy og halogen, og en forbindelse med den generelle formel hvor: R3 og R4 har de ovennevnte betydninger og Z' er en halogen- eller en sulfonat-avgangsgruppe, fortrinnsvis valgt fra tosyloksy, nosyloksy og mesyloksy, etter hvilken reaksjon det oppnådde mellomproduktet, med den generelle formel underkastes fjerning av beskyttelsen av hydroksygruppen i det ringsluttede produktet.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel I som definert i krav 1, hvor X er NH eller N-(Ci-C4)alkyl, fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med den generelle formel hvor: Yi og Y2 har de betydninger som er angitt i krav 1, og R5' er en egnet amino-beskyttelsesgruppe, Rg er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl, og en forbindelse med den generelle formel hvor: R3 og R4 har de ovenstående betydningene og Z<1> er en halogen- eller en sulfonatavgangsgruppe, fortrinnsvis valgt fra tosyloksy, nosyloksy og mesyloksy, etter hvilken reaksjon det dannede mellomproduktet, med den generelle formel underkastes fjerning av beskyttelsen til hydroksygruppen i det ringsluttede produktet.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en i det vesentlige ren enantiomer med den generelle formel I som definert i krav 1, hvor X er 0, fremstilles ved reaksjon mellom en benzodioksolforbindelse med den generelle formel hvor: Y\ og Y2 har de betydninger som er angitt i krav 1, og R7 og Rg er hver uavhengig hydrogen eller metyl, med, som en chiral byggeblokk, med formelen hvor: Rj \ er lineær eller forgrenet (Ci-C4)alkylgruppe, C<*->atomet har enten R- eller S-konfigurasjonen, etter hvilken reaksjon det oppnådde mellomproduktet, med den generelle formel underkastets reaksjonstrinn ii) som definert i krav 1.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,2, 4 og 5, karakterisert v e d at ringslutnings-reaksjonen (ii) utføres i et apolart, organisk løsningsmiddel ved hjelp av en faseoverføringskatalysator.

7. En enantiomerisk ren forbindelse som skal anvendes som et mellomprodukt ved fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den generelle formel hvor: Yl»Y2> X, R3 og R4 har de betydninger som er angitt i krav 1, R\ har den betydning som er angitt i krav 1 og C<*->atomet har enten R- eller S-konfigurasjonen.

8. Enantiomerisk ren forbindelse som skal anvendes som et mellomprodukt ved fremgangsmåten ifølge krav 3, karakterisert ved at den har den generelle formel hvor: Yi og Y2 har de betydninger som er angitt i krav 1, R5' har den betydning som er angitt i krav 3 og C<*->atomet har enten R- eller S-konfigurasjonen.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel IV som definert i krav 7, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvor symbolene har de betydninger som er gitt i krav 1, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvor symbolene også har de betydninger som er angitt i krav 1.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel Vila som definert i krav 8, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvor symbolene har de betydninger som er angitt i krav 3, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvor symbolene også har de betydninger som er angitt i krav 2.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av et katekolderivat som skal anvendes i fremgangsmåten ifølge krav 2 og som har den generelle formel hvor: Yj og Y2 har de betydninger som er angitt i krav 1 og R9 er en eventuelt substituert benzoylgruppe, en (Ci-C4)alkylkarbonylgruppe eller en tri(Ci-C4)alkylsilyl gruppe, ved reaksjon mellom en substituert katekol med den generelle formel hvor: Yi og Y2 har de ovennevnte betydningene og p og q er 0 eller 1, og en forbindelse med den generelle formel (R9')20 eller R9'Hal eller (Ri4)3SiHal hvor: R9' er en eventuelt substituert benzoylgruppe eller en (Ci-C6)alkylkarbonylgruppe, Rl4er(Ci-C4)alkyl; og Hal er halogen, i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis et tertiært amin eller en blanding av organiske baser, i katalytisk mengde, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et apolart, organisk løsningsmiddel eller uten et løsningsmiddel, hvoretter den oppnådde forbindelse, med den generelle formel suksessivt underkastes en aromatisk substitueringsreaksjon for å innføre substituentene Yl°g Y2' den aromatiske kjernen, om nødvendig, og en nitrering.

12. Forbindelse som skal anvendes som mellomprodukt i fremgangsmåten i krav 5, karakterisert ved at den har den generelle formel hvor: Yi og Y2 har de betydninger som er angitt i krav 1 og Ry og Rg er hver uavhengig hydrogen eller metyl.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel XI som definert i krav 12, karakterisert ved at en katekol forbindelse med den generelle formel XV som definert i krav 11, omdannes ved hjelp av følgende reaksjonstrinn, (i) selektiv beskyttelse av en av de frie hydroksygruppene, (ii) eventuell innføring av en eller begge av substituentene Yi og Y2, (iii) selektiv nitrering av den stilling som er orto til den usubstituerte hydroksygruppen, (iv) fjerning av beskyttelsen fra den beskyttede hydroksygruppen, (v) dannelse av benzodioksol delen ved reaksjon med en forbindelse med den generelle formel hvor: R7 og Rg har de betydninger som er angitt i krav 12, R9 og Rjo hver individuelt er klor, brom eller (Ci-C4)alkoksy eller sammen danner et oksygenatom.