JP2005325026A - フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬の合成中間体として有用なフェノキシエチルハライド類の工業的に有利な製法と、その製法を利用したタムスロシンの製造方法を提供する。
【解決手段】1)下記式(I)の化合物と式(II)の化合物とを相間移動触媒の存在下、アルカリ水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させることにより式(III)の化合物を製造する。
【化1】
(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は同一又は相異なって、それぞれ水素原子又は活性水素を持たない置換基を示し、R6は水素原子又はメチル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。)
2)前記方法により2−エトキシフェノールと1,2−ジハロゲノエタンとを反応させて下記式(VI)の化合物(式中、Xは前記と同じ)を得、これと式(VII)の化合物とを反応させて式(VIII)の化合物(タムスロシン)を製造する。
【化2】
【選択図】なし。
【解決手段】1)下記式(I)の化合物と式(II)の化合物とを相間移動触媒の存在下、アルカリ水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させることにより式(III)の化合物を製造する。
【化1】
(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は同一又は相異なって、それぞれ水素原子又は活性水素を持たない置換基を示し、R6は水素原子又はメチル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。)
2)前記方法により2−エトキシフェノールと1,2−ジハロゲノエタンとを反応させて下記式(VI)の化合物(式中、Xは前記と同じ)を得、これと式(VII)の化合物とを反応させて式(VIII)の化合物(タムスロシン)を製造する。
【化2】
【選択図】なし。
Description
本発明は、医薬の合成中間体又は医薬として有用なフェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造方法に関するものである。
ジェー アウグスタイン(J. AUGSTEIN)らは、アリルオキシアルキルハライドの一般的な製造方法の例として、フェノールに対し1.25倍〜2倍モルのアルキレン−α,ω−ジハライドを反応させる方法(1工程)を開示している(非特許文献1参照)。しかし、本発明者らがこの方法を追試したところ、副反応によりα,ω−ビス(フェノキシ)アルカンが多量に生成すること、さらに反応途中で実質的に反応が進まなくなること、これを進めるには大量の塩基性化合物の添加が必要となり、しかも反応終了までに1〜2週間かかることが判った。
一方加藤らは、前記非特許文献1の副反応の問題点を克服する方法として、アルコキシフェノールに炭酸エチレン又は酸化エチレンを反応させて(アルコキシフェノキシ)エチルアルコールとし(第1工程)、これにスルフォニルハロゲン化物を反応させて(アルコキシフェノキシ)エチルスルフォニル化合物を得(第2工程)、次いで臭化リチウム等のハロゲン化物を反応させて(アルコキシフェノキシ)エチルハライドを得る(第3工程)方法、得られたハライドにスルファモイル置換フェネチルアミン類を反応させてα1−遮断剤のタムスロシン(一般名)を含むスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体を製造する方法(第4工程)を開示している(特許文献1)。
ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.)8(3),363(1965)
特開2000−229901号公報
本発明の課題は、できるだけ少ない工程で工業的有利に置換若しくは非置換フェノキシエチルハライドおよびその誘導体を製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、先ず、置換若しくは非置換フェノキシエチルハライドの製造方法を検討するに当たり、工程数の少ない前記非特許文献1の方法を追試し、副生成物の生成比率を可能な限り小さくする条件について鋭意研究した。その過程において、フェノール類と1,2−ジハロゲノエタンとを相間移動触媒の存在下、アルカリ水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させたところ、目的化合物に対する副生成物比率が激減し、しかも短時間で反応が終了することを見出し、さらに検討を加えて第一の発明を完成した。
また、前記の方法にしたがって2−エトキシフェノールと1,2−ジブロモエタンとを反応させて製造した2−(2−エトキシフェノキシ)エチルブロマイドと、5−[(2R)−2−アミノプロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(特公平6−6565)とを反応させると、工業的有利に5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(タムスロシン)を製造することができることを見出し、第二の発明を完成した。
また、前記の方法にしたがって2−エトキシフェノールと1,2−ジブロモエタンとを反応させて製造した2−(2−エトキシフェノキシ)エチルブロマイドと、5−[(2R)−2−アミノプロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(特公平6−6565)とを反応させると、工業的有利に5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(タムスロシン)を製造することができることを見出し、第二の発明を完成した。
すなわち本発明によれば、
[I]式(1)
(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は同一又は相異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子又はニトロ基を示す)で表される化合物と、式(II)
(式中、R6は水素原子又はメチル基を示し、Xはハロゲン原子を示す)で表される化合物とを、相間移動触媒の存在下、アルカリ性水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させることを特徴とする式(III)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びXは前記と同じ)で表される化合物の製造方法、
[I]式(1)
[2]活性水素を持たない置換基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子又はニトロ基である前記[1]に記載の方法、
[3]R1がエトキシ基であり、R2、R3、R4、R5及びR6がそれぞれ水素原子であり、Xが臭素である前記[1]に記載の方法、
[4]式(IV)
で表される2−エトキシフェノールと、式(V)
(式中、Xは前記と同じ)で表される1,2−ジハロゲノエタンとを、相関移動触媒の存在下、アルカリ性水溶液と水不溶性の有機溶媒との混合溶媒中で反応させて式(VI)
(式中、Xは前記と同じ)で表される2−(2−エトキシフェノキシ)エチルハライドとし、これに式(VII)
で表される5−[(2R)−2−アミノプロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミドを反応させることを特徴とする式(VIII)
で表される5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド又はその塩酸塩の製造方法を提供することができる。
前記[1]〜[3]の本発明によれば、α1−遮断剤等の医薬中間体として有用な置換又は非置換フェノキシエチルハライドを、市販の原料を用いて一工程でしかも副生成物の生成を数%以下に抑えて短時間で収率よく製造することができる。
また、前記[4]の本発明によれば、タムスロシンを少ない工程数で製造でき、精製も容易となる。
また、前記[4]の本発明によれば、タムスロシンを少ない工程数で製造でき、精製も容易となる。
本発明において式(I)で表される化合物と式(II)で表される化合物との各使用量、又は2−エトキシフェノールと1,2−ジハロゲノエタンとの各使用量は、通常前者1倍モルに対して、後者を1〜20倍モル、好ましくは5〜15倍モルである。
この工程で用いられるアルカリ性水溶液は、水に水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基性化合物を溶解させたものを使用すればよい。また、水不溶性有機溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジヨードエタン等が好ましく、中でも1,2−ジブロモエタンが好ましい。
また、この工程で用いられる相間移動触媒としては、例えばテトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラ−n−オクチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド、テトラ−n−ブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の既存のアンモニウム塩のほか、反応中に溶媒の一つとして用いたハロゲン化アルキルや鉱酸と反応して四級ないし三級アンモニウム塩となり得るアミン類、例えば溶媒の一つとして1,2−ジブロモエタンを用いた場合のトリ−n−ブチルアミン等も好適に用いられる。また、テトラ−n−ブチルホスホニウムブロマイド、1−n−ブチルピリジニウムブロマイド、15−クラウン−5等も有効に用いられる。
この工程の反応温度は、通常20〜150℃程度が好ましく、より好ましくは
90〜120℃である。この場合3〜8時間程度で反応が終了する。
90〜120℃である。この場合3〜8時間程度で反応が終了する。
本発明中の式(VII)で表される化合物と式(VI)で表される化合物との各使用量は、通常、前者1倍モルに対して後者を1倍モルないしやや過剰用いると良い。
この両者の反応は、通常有機溶媒中で行われる。その有機溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、2−プロパノール、t−ブタノール等が好ましく、中でも2−ブタノールがより好ましい。
反応温度は、20℃〜120℃の範囲が好ましく、特に85℃前後がより好ましい。反応は通常6〜24時間で終了する。
この両者の反応は、通常有機溶媒中で行われる。その有機溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、2−プロパノール、t−ブタノール等が好ましく、中でも2−ブタノールがより好ましい。
反応温度は、20℃〜120℃の範囲が好ましく、特に85℃前後がより好ましい。反応は通常6〜24時間で終了する。
(1)2−(2−エトキシフェノキシ)エチルブロマイド
2−エトキシフェノール13.8g(0.1モル)、1,2−ジブロモエタン188g(1.0モル)、トリ−n−ブチルアミン0.93g(0.005モル)及び水14mlを混合し、1時間加熱還流したのち40%水酸化ナトリウム水溶液40mlを4時間かけて滴下する。滴下後室温まで冷却し、有機層を分取して減圧濃縮する。濃縮残渣をtert−ブチルメチルエーテル20mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液20mlで2回洗浄する。乾燥後、減圧濃縮すると結晶が析出する。これを濾取して2−(2−エトキシフェノキシ)エチルブロマイドの白色結晶20g(収率82%)を得る。
融点:42−43℃
NMR(CDCl3)δ(ppm):7.26−6.87(4H,m),4.33(2H,t),4.09(2H,q),3.65(2H,t),1.45(3H,t).
ESI−MS(Q)−(M+):245,246[M]+.
2−エトキシフェノール13.8g(0.1モル)、1,2−ジブロモエタン188g(1.0モル)、トリ−n−ブチルアミン0.93g(0.005モル)及び水14mlを混合し、1時間加熱還流したのち40%水酸化ナトリウム水溶液40mlを4時間かけて滴下する。滴下後室温まで冷却し、有機層を分取して減圧濃縮する。濃縮残渣をtert−ブチルメチルエーテル20mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液20mlで2回洗浄する。乾燥後、減圧濃縮すると結晶が析出する。これを濾取して2−(2−エトキシフェノキシ)エチルブロマイドの白色結晶20g(収率82%)を得る。
融点:42−43℃
NMR(CDCl3)δ(ppm):7.26−6.87(4H,m),4.33(2H,t),4.09(2H,q),3.65(2H,t),1.45(3H,t).
ESI−MS(Q)−(M+):245,246[M]+.
(2)5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩
5−[(2R)−2−アミノプロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド13g(0.0533モル)と2−(2−エトキシフェノキシ)エチルブロマイド13g(0.0531モル)とをイソプロピルアルコール195mlに溶解し、約8時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、5−[(2R)−2−アミノプロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミドと臭化水素との白色塩を濾過し、濾液を減圧濃縮する。濃縮残渣に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧濃縮して5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミドを含む乳濁油状物を得、これをメタノール50mlに溶解し、塩酸ガスを吹き込む。析出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶して5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の白色結晶7.43gを得た(収率31%)。
融点:228−230℃
元素分析:理論値(%):C 53.98 H 6.57 N 6.30
実測値(%):C 53.78 H 6.48 N 6.34
比旋光度[α]20 D:−18.6℃(C=1.0,H2O)
光学純度:99.9%
NMR(CDCl3)δ(ppm):9.48(2H,brd),6.88−7.09(6H,m),3.55(1H,m),1.26(3H,t),7.63(1H,d),4.34(2H,t),3.41(2H,m),1.16(3H,d),7.46(1H,dd),4.02(2H,q),3.34(1H,dd),7.18(1H,d),3.89(3H,s),2.71(1H,dd).
5−[(2R)−2−アミノプロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド13g(0.0533モル)と2−(2−エトキシフェノキシ)エチルブロマイド13g(0.0531モル)とをイソプロピルアルコール195mlに溶解し、約8時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、5−[(2R)−2−アミノプロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミドと臭化水素との白色塩を濾過し、濾液を減圧濃縮する。濃縮残渣に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧濃縮して5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミドを含む乳濁油状物を得、これをメタノール50mlに溶解し、塩酸ガスを吹き込む。析出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶して5−[(2R)−2−[[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の白色結晶7.43gを得た(収率31%)。
融点:228−230℃
元素分析:理論値(%):C 53.98 H 6.57 N 6.30
実測値(%):C 53.78 H 6.48 N 6.34
比旋光度[α]20 D:−18.6℃(C=1.0,H2O)
光学純度:99.9%
NMR(CDCl3)δ(ppm):9.48(2H,brd),6.88−7.09(6H,m),3.55(1H,m),1.26(3H,t),7.63(1H,d),4.34(2H,t),3.41(2H,m),1.16(3H,d),7.46(1H,dd),4.02(2H,q),3.34(1H,dd),7.18(1H,d),3.89(3H,s),2.71(1H,dd).
置換又は非置換フェノキシエチルハライドの製造方法に係る本第一発明は、タムスロシンのみならず他のα1−遮断剤等の医薬中間体の簡便な製造方法として利用できる。
また、本第二発明は、工程数が短く精製が容易なタムスロシンの製造方法として利用できる。
また、本第二発明は、工程数が短く精製が容易なタムスロシンの製造方法として利用できる。
Claims (4)
- 活性水素を持たない置換基がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子又はニトロ基である請求項1に記載の方法。
- R1がエトキシ基であり、R2、R3、R4、R5及びR6がそれぞれ水素原子であり、Xが臭素原子である請求項1に記載の方法。
- 式(IV)
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004141870A JP2005325026A (ja) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造方法 |
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---|---|---|---|
JP2004141870A JP2005325026A (ja) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family
ID=35471668
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004141870A Pending JP2005325026A (ja) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造方法 |
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Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2005325026A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008004544A1 (fr) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Procédé de production d'un composé alcoolique |
CN105016984A (zh) * | 2015-07-02 | 2015-11-04 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种2-(2-乙氧基苯氧基)溴代乙烷的工业化制备方法 |
-
2004
- 2004-05-12 JP JP2004141870A patent/JP2005325026A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008004544A1 (fr) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Procédé de production d'un composé alcoolique |
JP2008013455A (ja) * | 2006-07-04 | 2008-01-24 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 中間体アルコール化合物の製造方法 |
US7745669B2 (en) | 2006-07-04 | 2010-06-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for production of alcohol compound |
CN101522601B (zh) * | 2006-07-04 | 2013-05-29 | 住友化学株式会社 | 生产醇化合物的方法 |
CN105016984A (zh) * | 2015-07-02 | 2015-11-04 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种2-(2-乙氧基苯氧基)溴代乙烷的工业化制备方法 |
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