JP4750337B2 - スルホン酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、医薬品、農薬等の精密化学品の合成中間体として有用な、下記一般式（４）
又は、一般式（５）
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ａは置換されていても良いフェニル基を表し、Ｂ及びＢ′は、同一又は異なっていてもよく、置換されていても良いフェニル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分枝アルキル基、又は、水素原子を表し、Ｄは、炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖若しくは分枝アルキル基、又は、水素原子を表し、Ｅは炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖又は分枝アルキレン基を表し、Ｆは炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖又は分枝アルキル基を表し、Ｒは、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基又はｐ−ニトロベンゼンスルフォニル基を表す）で表されるスルホン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
背景技術
上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体の製造方法としては、従来より、対応するアミノアルコール誘導体を、トリエチルアミン等の三級アミン、ピリジン等の芳香族アミンなどの有機塩基存在下の有機溶剤中、又は、上記有機塩基中、有機スルフォニルハライドと反応させる方法；対応するアミノアルコール誘導体を、無水有機溶剤中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの禁水性の塩基存在下、有機スルフォニルハライドと反応させる方法が知られている。
具体的には、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、１−ベンジル−３−ピロリジノールにメタンスルフォニルクロライド又はトルエンスルフォニルクロライドを反応させる方法（特公平７−１１６１３８号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２）２２，４２０５−４２１３）、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の無水溶剤中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の禁水性の塩基存在下、１−ベンジル−３−ピロリジノールにトルエンスルフォニルクロライドを反応させる方法（特開昭５１−１２５２８６号公報、ヨーロッパ特許公開ＥＰ−０９２８７８７）等が知られている。
しかしながら、これら公知の製造方法においては、以下のような問題があった。
１）３級アミン、芳香族アミン等の有機塩基を使用する場合、有機塩基自身が高価であること。生成したスルホン酸エステルを高度の品位を必要とする医薬品、農薬等の精密化学品の合成中間体として単離するためには、有機塩基を除去するために、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の高度の精製が必要であること（生成物であるスルホン酸エステル誘導体自身も有機塩基の１種であるため、簡便な分液法による精製は困難である）。生成するスルホン酸エステル誘導体に対して１当量以上の有機塩基の廃棄物が生成すること。
２）水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の禁水性の塩基を使用する場合は、これら禁水性の塩基自身が高価であること。これら禁水性の塩基が工業的な使用においては取り扱い上安全性に問題があること。
３）従来法のいずれにおいても、溶剤の回収再使用を行うためには、有機塩基の精留除去や脱水といった高度の精製が必要であること。このような精製工程は経済的に困難な場合が多く、溶剤の廃棄量が増加すること。
すなわち従来の方法は、簡便かつ安全に、医薬品、農薬等の高品位の精密化学品の中間体を工業的規模で経済的に製造するための、環境に対して負荷の小さい方法としては問題があった。
本発明は、上記現状に鑑み、高度の品位を必要とする医薬品、農薬等の精密化学品の合成中間体である上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を経済的に製造するための、環境に対する負荷の小さい簡便かつ安全な方法を提供することを目的とするものである。
発明の開示
すなわち、本発明は、非プロトン性有機溶剤と水の混合溶媒中、非禁水性の無機塩基の存在下、一般式（１）
又は、一般式（２）
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ａは置換されていても良いフェニル基を表し、Ｂ及びＢ′は、同一又は異なっていてもよく、置換されていても良いフェニル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分枝アルキル基、又は、水素原子を表し、Ｄは、炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖若しくは分枝アルキル基、又は、水素原子を表し、Ｅは炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖又は分枝アルキレン基を表し、Ｆは炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖又は分枝アルキル基を表す）で表されるアミノアルコール誘導体に、一般式（３）
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基又はｐ−ニトロベンゼンスルフォニル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）で表される有機スルフォニルハライドを反応させる、一般式（４）
又は、一般式（５）
（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｂ′、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒは上記に同じ）で表されるスルホン酸エステル誘導体の製造方法である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法に使用する一般式（１）
又は、一般式（２）
で表されるアミノアルコール誘導体は、例えば、特開昭６１−６３６５２、特開平０１−１４１６００に記載の方法等により製造することができる。
上記一般式（１）におけるｎは０〜５の整数を表す。好ましくは０〜４の整数であり、より好ましくは２〜３の整数である。
上記一般式（１）又は一般式（２）における置換基Ａは、置換されていても良いフェニル基を表し、具体的には、無置換フェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル基、ハロゲノ基で置換されたフェニル基、一個又は二個の低級アルコキシ基、一個又は二個の低級アルキル基で置換されたフェニル基等を挙げることができる。
上記一般式（１）又は一般式（２）における置換基Ｂ及びＢ′は、同一又は異なっていてもよく、置換されていても良いフェニル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分枝アルキル基、又は、水素原子を表す。具体的には、水素；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基；無置換フェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル基、一個又は二個の低級アルコキシ基で置換されたフェニル基等を挙げることができる。
上記一般式（１）における置換基Ｄは、炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖若しくは分枝アルキル基、又は、水素原子を表す。このアルキル基は、無置換であってもよいし、三級アミノ基、アシルアミノ基等の保護アミノ基；ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アシル基等の置換カルボニル基；アルキルオキシ基、アシルオキシ基等の保護ヒドロキシ基；フェニル基、ピリジル基等の芳香族基；等のスルフォニル化反応に不活性な置換基で置換されていてもよい。
上記一般式（１）における置換基Ｅは、炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖又は分枝アルキレン基を表し、置換基Ｆは、炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖又は分枝アルキル基を表す。これらアルキレン基及びアルキル基は、無置換であってもよいし、上述のような、スルフォニル化反応に不活性な置換基で置換されていてもよい。
上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体の具体的な例としては、Ｎ−ベンジル−２−アジリジノール、Ｎ−ベンジル−３−アゼチジノール、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール、Ｎ−ベンジル−３−ピペリジノール、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−２−アジリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−アゼチジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピロリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピペリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−４−ピペリジノール、Ｎ−トリチル−２−アジリジノール、Ｎ−トリチル−３−アゼチジノール、Ｎ−トリチル−３−ピロリジノール、Ｎ−トリチル−３−ピペリジノール、Ｎ−トリチル−４−ピペリジノール、Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−アジリジノール、Ｎ−ベンジル−２−メチル−３−アゼチジノール、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジノール、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピペリジノール、Ｎ−ベンジル−３−メチル−４−ピペリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−２−アジリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−２−メチル−３−アゼチジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピロリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピペリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−４−ピペリジノール、Ｎ−トリチル−３−メチル−２−アジリジノール、Ｎ−トリチル−２−メチル−３−アゼチジノール、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピロリジノール、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピペリジノール、Ｎ−トリチル−３−メチル−４−ピペリジノール、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエタノール、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−アミノエタノール、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アミノプロパノール、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−３−アミノプロパノール等を挙げることができる。このうち、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール（すなわち１−ベンジル−３−ピロリジノール）が特に好ましい。
本発明で製造される一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体の具体的な例としては、Ｎ−ベンジル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−２−メチル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−メチル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−２−メチル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−メチル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−２−メチル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−メチル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエタノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−アミノエタノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アミノプロパノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−３−アミノプロパノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−２−メチル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−メチル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−２−メチル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−メチル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−２−メチル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−メチル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエタノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−アミノエタノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アミノプロパノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−３−アミノプロパノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル等を挙げることができる。
本発明の製造方法で用いられる一般式（３）
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基又はｐ−ニトロベンゼンスルフォニル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、好ましくは塩素原子を表す）で表される有機スルフォニルハライドは、メタンスルフォニルクロライド、エタンスルフォニルクロライド、ｐ−トルエンスルフォニルクロライド、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド、メタンスルフォニルブロマイド、エタンスルフォニルブロマイド、ｐ−トルエンスルフォニルブロマイド、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルブロマイド、メタンスルフォニルイオダイド、エタンスルフォニルイオダイド、ｐ−トルエンスルフォニルイオダイド、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルイオダイド、からなる群より選択される少なくとも１種である。このうち入手容易性や反応性の観点から、メタンスルフォニルクロライドが特に好ましい。
上記有機スルフォニルハライドの使用量は、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体の種類、反応に用いる溶媒組成や反応効率等を考慮して適時設定することができる。一般的には、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体に対して１〜１０モル倍程度である。
本発明の製造方法で用いられる非禁水性の無機塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの禁水性塩基ではなく、水と反応することなく水溶液として存在しうる塩基として一般的かつ容易に用いられている無機塩基である。具体的には、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩が挙げられる。例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。このうち、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが好ましい。これらは単独で又は２種以上を併用して用いればよい。これら無機塩基は反応系中にそのまま添加してもよく、また、無機塩基と反応溶媒の混合物を予め調製したものを用いてもよい。
上記無機塩基は、一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体と一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドが反応して一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を生成する際に等モル副生するハロゲン化水素酸、並びに、一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドが反応混合物中で加水分解して副生するスルホン酸及びハロゲン化水素酸を中和し、反応混合物のアルカリ性を維持できる量以上を用いれば良く、特に制限は無い。一般的には、上記一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドに対して１〜５モル倍程度である。
本発明の製造方法で用いられる反応溶媒は、非プロトン性有機溶剤と水との混合溶媒である。上記非プロトン性有機溶剤としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒を挙げることができる。これらは単独でも２種以上を混合して用いても良い。なかでも、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の、無機塩基を含む水と二相を形成する有機溶剤を使用するのが好ましく、トルエンを用いるのが特に好ましい。
上記非プロトン性有機溶剤は、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体に対して０．１重量倍以上の量を用いればよく特に制限は無いが、通常、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体に対して１〜１０重量倍であり、好ましくは２〜５重量倍である。
上記反応溶媒に用いる水の使用量は、上記無機塩基に対して０．５〜５０重量倍が好ましい。より好ましくは１〜１０重量倍であり、更に好ましくは１〜３重量倍である。
本発明の製造方法においては、非プロトン性有機溶剤相と、無機塩基を含む水相が２相を形成することが好ましい。このようにすることで、非プロトン性有機溶剤と無機塩基を含む水が１相を形成する場合に比し、より高い反応収率が得られるとともに、分液による生成物の精製が容易になる。
上記反応の反応温度は、反応混合物の凝固点〜沸点の範囲であれば良いが、−２５℃〜６０℃が好ましく、より好ましくは−２０〜３０℃であり、更に好ましくは−１０〜１５℃である。
上記反応は、酸化等の副反応を極力抑制するために、窒素雰囲気下等の不活性雰囲気下で好ましく実施される。
上記反応は、非プロトン性有機溶剤と水からなる反応溶媒中で、非禁水性の無機塩基の存在下、一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体と一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドを混合することで実施されるが、本反応は発熱反応であるため、通常、反応混合物の混合状態が良く、除熱しつつ反応できる反応器を用いて実施される。例えば、撹拌機を有する通常の槽型反応器を用い回分法で実施する場合は、非プロトン性有機溶剤と水からなる反応溶媒中、無機塩基、及び、一般式（１）若しくは一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体を仕込み、撹拌混合を開始して後、一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドを徐々に添加する方法、又は、非プロトン性有機溶剤と水からなる反応溶媒中、一般式（１）若しくは一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体を仕込み、撹拌混合を開始して後、一般式（３）で表される有機スルフォニルハライド及び無機塩基を徐々に添加する方法、の何れかの方法で好ましく実施される。また本反応は、例えば、管状反応器、多段槽型流通反応器、回転式、又は、流下式等の薄膜反応器等を用いる流通法で実施することもできる。この場合、例えば、一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体と反応溶媒との混合物、無機塩基と反応溶媒との混合物、及び一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドと反応溶媒との混合物を、並流的に反応器に導入し、反応器内で混合する方法で好ましく実施される。
また、上記いずれの反応方法においても、一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体の所定量に対し、所望する仕込み量の一部の無機塩基及びスルフォニルハライドを仕込み一旦反応させてから、水相を分液払い出して後、更に水、無機塩基、スルフォニルハライドを添加する操作を繰り返すような、多段階での反応を実施することもできる。このような多段階での反応を実施することで、一段階で反応させる場合よりも容量の小さい反応容器でも所望の反応が行える。
本発明においては、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体が光学活性体である場合、反応後も、立体反転、ラセミ化等による光学純度の変化は無く、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体の立体配置に対応する立体配置を有する光学活性な上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルフォニルエステル誘導体を得ることができる。
本発明において、合成された一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を含む反応終了液は、分液操作のみにて、反応中に生成するハロゲン化水素酸及び有機スルホン酸、反応に仕込んだ塩基から生成する塩、並びに、過剰の塩基を容易に除去することが可能であり、極めて容易にスルホン酸エステル誘導体の非プロトン性有機溶剤溶液を取得することができる。
この分液操作によるスルホン酸エステル誘導体の非プロトン性有機溶剤溶液の取得は、ｐＨ調整、溶剤抽出、洗浄操作等の処理方法と組み合わせて実施することもできる。また、反応終了液中に、ハロゲン化水素酸又は有機スルホン酸と無機塩基との塩等の塩の析出が認められる場合には、塩を溶解するのに必要な水をさらに加えて溶解させ、分液操作を容易にすることもできる。また更に、これらの操作に脱溶剤操作を組み合わせ、濃縮物としてスルホン酸エステル誘導体を取得することもできる。
例えば、トルエンと水の混合溶媒を反応溶媒として用い、水酸化ナトリウムの存在下、１−ベンジル−３−ピロリジノールとメタンスルフォニルクロライドを反応させ、トルエン相と水相からなる２相系の反応液を得た場合は、反応液を分液して得られるトルエン相を水洗後又は水洗せずに得られるトルエン溶液を、減圧濃縮により脱溶剤し、１−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステルの濃縮物を得ることができる。
本発明によって得られる上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体は、上述の如く、何ら高度な精製をせず、医薬品、農薬等の精密化学品の製造に適用できるが、蒸留、晶析、カラムクロマトグラフィー等の単離精製操作を単独で又は組み合わせて高度に精製することもできる。
上述の分液操作、又は、ｐＨ調整、溶剤抽出、洗浄操作等の処理方法とを組み合わせた分液操作にて得られるスルホン酸エステル誘導体を含む非プロトン性有機溶剤溶液から、減圧又は常圧での濃縮操作にてスルホン酸エステル誘導体濃縮物を得る際に、留分として回収される非プロトン性有機溶剤は、有機塩基を含まないこと、本発明のスルホン酸エステルの製造方法において反応に用いる非プロトン性有機溶剤は水との混合溶媒で用いることから、精密蒸留、脱水操作等の高度の精製操作を行わずとも、本発明の製造方法の反応溶媒として再利用することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
（実施例１）
４４．３５ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール、１３２．７７ｇのトルエン、１６６．７１ｇの３０％ＮａＯＨ水を５００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。上記混合物を撹拌しつつ内温６．５℃まで冷却した。６３．１４ｇのメタンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で４時間１４分かけて滴下した。水相に析出したＮａＣｌを３５ｍＬの水を加えて溶解し、トルエン相と水相を分液した。
トルエン相をエバポレーターで濃縮し、９４．８モル％の収率で（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル濃縮物を淡黄色オイルとして得た。濃縮時に９５％の回収率にてトルエンを回収した。
（実施例２）
実施例１で回収したトルエンを何らの精製を行うことなく反応溶媒に使用する以外は、実施例１と同様の操作を行い、９４．０モル％の収率で（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル濃縮物を淡黄色オイルとして得た。
（実施例３）
２０．７３ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−エタノールアミン、６１．９４ｇのトルエン、８３．４１ｇの３０％ＮａＯＨ水を３００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。上記混合物を撹拌しつつ内温６．８℃まで冷却した。３１．６８ｇのメタンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で３時間１７分かけて滴下した。水相に析出したＮａＣｌを３３ｍＬの水を加えて溶解し、トルエン相と水相を分液し、６８．８モル％の収率でＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−エタノールアミンメタンスルホン酸エステルのトルエン溶液を得た。
（実施例４）
４４．３２ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール、１３２．８８ｇのトルエン、１６６．９５ｇの３０％ＮａＯＨ水を５００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。上記混合物を撹拌しつつ内温６．０℃まで冷却した。１０４．９４ｇのトルエンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で約５ｇ／１０分の間隔で合計３時間１０分かけて分割添加した。水相に析出したＮａＣｌを３７ｍＬの水を加えて溶解し、トルエン相と水相を分液し、８５．５モル％の収率で（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール トルエンスルホン酸エステルのトルエン溶液を得た。
（実施例５）
２２．１７ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール、６６．５６ｇのテトラヒドロフラン、８３．６８ｇの３０％ＮａＯＨ水を３００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。これを撹拌混合したところ、テトラヒドロフラン相と水相は二相を形成していた。上記混合物を撹拌しつつ内温６．８℃まで冷却した。３１．６５ｇのメタンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で約４時間かけて滴下した。水相に析出したＮａＣｌを２４ｍＬの水を加えて溶解し、テトラヒドロフラン相と水相を分液した。
得られたテトラヒドロフラン相に、上記と同量の３０％ＮａＯＨ水を加え、上記と同条件下、上記と同量のメタンスルフォニルクロライドを滴下反応させた。上記と同量の水を加え、テトラヒドロフラン相と水相を分液した。
この操作を更に２回繰り返すことにより、８９．４％の収率で（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステルのテトラヒドロフラン溶液を得た。
（実施例６）
２３．９８ｇの１−ベンジル−４−ピペリジノール、１６８．６６ｇのトルエン、８３．５６ｇの３０％ＮａＯＨ水を５００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。上記混合物を撹拌しつつ内温６．７℃まで冷却した。３１．７３ｇのメタンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で４時間３０分かけて滴下した。水相に析出したＮａＣｌを３３ｍＬの水を加えて溶解し、トルエン相と水相を分液し、４０．３モル％の収率で１−ベンジル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステルのトルエン溶液を得た。
産業上の利用の可能性
本発明は、上述の構成よりなるので、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体から、上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を、環境に対する負荷が小さい方法で、簡便かつ安全に、経済的に得ることができる。
本発明は、医薬品、農薬等の精密化学品の合成中間体として有用な、下記一般式（４）
背景技術
上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体の製造方法としては、従来より、対応するアミノアルコール誘導体を、トリエチルアミン等の三級アミン、ピリジン等の芳香族アミンなどの有機塩基存在下の有機溶剤中、又は、上記有機塩基中、有機スルフォニルハライドと反応させる方法；対応するアミノアルコール誘導体を、無水有機溶剤中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの禁水性の塩基存在下、有機スルフォニルハライドと反応させる方法が知られている。
具体的には、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、１−ベンジル−３−ピロリジノールにメタンスルフォニルクロライド又はトルエンスルフォニルクロライドを反応させる方法（特公平７−１１６１３８号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２）２２，４２０５−４２１３）、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の無水溶剤中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の禁水性の塩基存在下、１−ベンジル−３−ピロリジノールにトルエンスルフォニルクロライドを反応させる方法（特開昭５１−１２５２８６号公報、ヨーロッパ特許公開ＥＰ−０９２８７８７）等が知られている。
しかしながら、これら公知の製造方法においては、以下のような問題があった。
１）３級アミン、芳香族アミン等の有機塩基を使用する場合、有機塩基自身が高価であること。生成したスルホン酸エステルを高度の品位を必要とする医薬品、農薬等の精密化学品の合成中間体として単離するためには、有機塩基を除去するために、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の高度の精製が必要であること（生成物であるスルホン酸エステル誘導体自身も有機塩基の１種であるため、簡便な分液法による精製は困難である）。生成するスルホン酸エステル誘導体に対して１当量以上の有機塩基の廃棄物が生成すること。
２）水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の禁水性の塩基を使用する場合は、これら禁水性の塩基自身が高価であること。これら禁水性の塩基が工業的な使用においては取り扱い上安全性に問題があること。
３）従来法のいずれにおいても、溶剤の回収再使用を行うためには、有機塩基の精留除去や脱水といった高度の精製が必要であること。このような精製工程は経済的に困難な場合が多く、溶剤の廃棄量が増加すること。
すなわち従来の方法は、簡便かつ安全に、医薬品、農薬等の高品位の精密化学品の中間体を工業的規模で経済的に製造するための、環境に対して負荷の小さい方法としては問題があった。
本発明は、上記現状に鑑み、高度の品位を必要とする医薬品、農薬等の精密化学品の合成中間体である上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を経済的に製造するための、環境に対する負荷の小さい簡便かつ安全な方法を提供することを目的とするものである。
発明の開示
すなわち、本発明は、非プロトン性有機溶剤と水の混合溶媒中、非禁水性の無機塩基の存在下、一般式（１）
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基又はｐ−ニトロベンゼンスルフォニル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）で表される有機スルフォニルハライドを反応させる、一般式（４）
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法に使用する一般式（１）
上記一般式（１）におけるｎは０〜５の整数を表す。好ましくは０〜４の整数であり、より好ましくは２〜３の整数である。
上記一般式（１）又は一般式（２）における置換基Ａは、置換されていても良いフェニル基を表し、具体的には、無置換フェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル基、ハロゲノ基で置換されたフェニル基、一個又は二個の低級アルコキシ基、一個又は二個の低級アルキル基で置換されたフェニル基等を挙げることができる。
上記一般式（１）又は一般式（２）における置換基Ｂ及びＢ′は、同一又は異なっていてもよく、置換されていても良いフェニル基、炭素数１〜４の直鎖若しくは分枝アルキル基、又は、水素原子を表す。具体的には、水素；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基；無置換フェニル基、ニトロ基で置換されたフェニル基、一個又は二個の低級アルコキシ基で置換されたフェニル基等を挙げることができる。
上記一般式（１）における置換基Ｄは、炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖若しくは分枝アルキル基、又は、水素原子を表す。このアルキル基は、無置換であってもよいし、三級アミノ基、アシルアミノ基等の保護アミノ基；ヒドロキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アシル基等の置換カルボニル基；アルキルオキシ基、アシルオキシ基等の保護ヒドロキシ基；フェニル基、ピリジル基等の芳香族基；等のスルフォニル化反応に不活性な置換基で置換されていてもよい。
上記一般式（１）における置換基Ｅは、炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖又は分枝アルキレン基を表し、置換基Ｆは、炭素数１〜８の置換されていても良い直鎖又は分枝アルキル基を表す。これらアルキレン基及びアルキル基は、無置換であってもよいし、上述のような、スルフォニル化反応に不活性な置換基で置換されていてもよい。
上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体の具体的な例としては、Ｎ−ベンジル−２−アジリジノール、Ｎ−ベンジル−３−アゼチジノール、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール、Ｎ−ベンジル−３−ピペリジノール、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−２−アジリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−アゼチジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピロリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピペリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−４−ピペリジノール、Ｎ−トリチル−２−アジリジノール、Ｎ−トリチル−３−アゼチジノール、Ｎ−トリチル−３−ピロリジノール、Ｎ−トリチル−３−ピペリジノール、Ｎ−トリチル−４−ピペリジノール、Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−アジリジノール、Ｎ−ベンジル−２−メチル−３−アゼチジノール、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジノール、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピペリジノール、Ｎ−ベンジル−３−メチル−４−ピペリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−２−アジリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−２−メチル−３−アゼチジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピロリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピペリジノール、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−４−ピペリジノール、Ｎ−トリチル−３−メチル−２−アジリジノール、Ｎ−トリチル−２−メチル−３−アゼチジノール、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピロリジノール、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピペリジノール、Ｎ−トリチル−３−メチル−４−ピペリジノール、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエタノール、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−アミノエタノール、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アミノプロパノール、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−３−アミノプロパノール等を挙げることができる。このうち、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール（すなわち１−ベンジル−３−ピロリジノール）が特に好ましい。
本発明で製造される一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体の具体的な例としては、Ｎ−ベンジル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−２−メチル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−メチル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−２−メチル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−メチル−２−アジリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−２−メチル−３−アゼチジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−メチル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエタノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−アミノエタノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アミノプロパノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−３−アミノプロパノール メタンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−２−メチル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−３−メチル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−２−メチル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−４−メチル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンズヒドリル−３−メチル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−メチル−２−アジリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−２−メチル−３−アゼチジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピロリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−４−メチル−３−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−トリチル−３−メチル−４−ピペリジノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエタノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−アミノエタノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アミノプロパノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−３−アミノプロパノール ｐ−トルエンスルホン酸エステル等を挙げることができる。
本発明の製造方法で用いられる一般式（３）
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基又はｐ−ニトロベンゼンスルフォニル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、好ましくは塩素原子を表す）で表される有機スルフォニルハライドは、メタンスルフォニルクロライド、エタンスルフォニルクロライド、ｐ−トルエンスルフォニルクロライド、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド、メタンスルフォニルブロマイド、エタンスルフォニルブロマイド、ｐ−トルエンスルフォニルブロマイド、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルブロマイド、メタンスルフォニルイオダイド、エタンスルフォニルイオダイド、ｐ−トルエンスルフォニルイオダイド、ｐ−ニトロベンゼンスルフォニルイオダイド、からなる群より選択される少なくとも１種である。このうち入手容易性や反応性の観点から、メタンスルフォニルクロライドが特に好ましい。
上記有機スルフォニルハライドの使用量は、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体の種類、反応に用いる溶媒組成や反応効率等を考慮して適時設定することができる。一般的には、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体に対して１〜１０モル倍程度である。
本発明の製造方法で用いられる非禁水性の無機塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの禁水性塩基ではなく、水と反応することなく水溶液として存在しうる塩基として一般的かつ容易に用いられている無機塩基である。具体的には、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩が挙げられる。例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。このうち、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが好ましい。これらは単独で又は２種以上を併用して用いればよい。これら無機塩基は反応系中にそのまま添加してもよく、また、無機塩基と反応溶媒の混合物を予め調製したものを用いてもよい。
上記無機塩基は、一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体と一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドが反応して一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を生成する際に等モル副生するハロゲン化水素酸、並びに、一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドが反応混合物中で加水分解して副生するスルホン酸及びハロゲン化水素酸を中和し、反応混合物のアルカリ性を維持できる量以上を用いれば良く、特に制限は無い。一般的には、上記一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドに対して１〜５モル倍程度である。
本発明の製造方法で用いられる反応溶媒は、非プロトン性有機溶剤と水との混合溶媒である。上記非プロトン性有機溶剤としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒を挙げることができる。これらは単独でも２種以上を混合して用いても良い。なかでも、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の、無機塩基を含む水と二相を形成する有機溶剤を使用するのが好ましく、トルエンを用いるのが特に好ましい。
上記非プロトン性有機溶剤は、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体に対して０．１重量倍以上の量を用いればよく特に制限は無いが、通常、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体に対して１〜１０重量倍であり、好ましくは２〜５重量倍である。
上記反応溶媒に用いる水の使用量は、上記無機塩基に対して０．５〜５０重量倍が好ましい。より好ましくは１〜１０重量倍であり、更に好ましくは１〜３重量倍である。
本発明の製造方法においては、非プロトン性有機溶剤相と、無機塩基を含む水相が２相を形成することが好ましい。このようにすることで、非プロトン性有機溶剤と無機塩基を含む水が１相を形成する場合に比し、より高い反応収率が得られるとともに、分液による生成物の精製が容易になる。
上記反応の反応温度は、反応混合物の凝固点〜沸点の範囲であれば良いが、−２５℃〜６０℃が好ましく、より好ましくは−２０〜３０℃であり、更に好ましくは−１０〜１５℃である。
上記反応は、酸化等の副反応を極力抑制するために、窒素雰囲気下等の不活性雰囲気下で好ましく実施される。
上記反応は、非プロトン性有機溶剤と水からなる反応溶媒中で、非禁水性の無機塩基の存在下、一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体と一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドを混合することで実施されるが、本反応は発熱反応であるため、通常、反応混合物の混合状態が良く、除熱しつつ反応できる反応器を用いて実施される。例えば、撹拌機を有する通常の槽型反応器を用い回分法で実施する場合は、非プロトン性有機溶剤と水からなる反応溶媒中、無機塩基、及び、一般式（１）若しくは一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体を仕込み、撹拌混合を開始して後、一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドを徐々に添加する方法、又は、非プロトン性有機溶剤と水からなる反応溶媒中、一般式（１）若しくは一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体を仕込み、撹拌混合を開始して後、一般式（３）で表される有機スルフォニルハライド及び無機塩基を徐々に添加する方法、の何れかの方法で好ましく実施される。また本反応は、例えば、管状反応器、多段槽型流通反応器、回転式、又は、流下式等の薄膜反応器等を用いる流通法で実施することもできる。この場合、例えば、一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体と反応溶媒との混合物、無機塩基と反応溶媒との混合物、及び一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドと反応溶媒との混合物を、並流的に反応器に導入し、反応器内で混合する方法で好ましく実施される。
また、上記いずれの反応方法においても、一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体の所定量に対し、所望する仕込み量の一部の無機塩基及びスルフォニルハライドを仕込み一旦反応させてから、水相を分液払い出して後、更に水、無機塩基、スルフォニルハライドを添加する操作を繰り返すような、多段階での反応を実施することもできる。このような多段階での反応を実施することで、一段階で反応させる場合よりも容量の小さい反応容器でも所望の反応が行える。
本発明においては、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体が光学活性体である場合、反応後も、立体反転、ラセミ化等による光学純度の変化は無く、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体の立体配置に対応する立体配置を有する光学活性な上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルフォニルエステル誘導体を得ることができる。
本発明において、合成された一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を含む反応終了液は、分液操作のみにて、反応中に生成するハロゲン化水素酸及び有機スルホン酸、反応に仕込んだ塩基から生成する塩、並びに、過剰の塩基を容易に除去することが可能であり、極めて容易にスルホン酸エステル誘導体の非プロトン性有機溶剤溶液を取得することができる。
この分液操作によるスルホン酸エステル誘導体の非プロトン性有機溶剤溶液の取得は、ｐＨ調整、溶剤抽出、洗浄操作等の処理方法と組み合わせて実施することもできる。また、反応終了液中に、ハロゲン化水素酸又は有機スルホン酸と無機塩基との塩等の塩の析出が認められる場合には、塩を溶解するのに必要な水をさらに加えて溶解させ、分液操作を容易にすることもできる。また更に、これらの操作に脱溶剤操作を組み合わせ、濃縮物としてスルホン酸エステル誘導体を取得することもできる。
例えば、トルエンと水の混合溶媒を反応溶媒として用い、水酸化ナトリウムの存在下、１−ベンジル−３−ピロリジノールとメタンスルフォニルクロライドを反応させ、トルエン相と水相からなる２相系の反応液を得た場合は、反応液を分液して得られるトルエン相を水洗後又は水洗せずに得られるトルエン溶液を、減圧濃縮により脱溶剤し、１−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステルの濃縮物を得ることができる。
本発明によって得られる上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体は、上述の如く、何ら高度な精製をせず、医薬品、農薬等の精密化学品の製造に適用できるが、蒸留、晶析、カラムクロマトグラフィー等の単離精製操作を単独で又は組み合わせて高度に精製することもできる。
上述の分液操作、又は、ｐＨ調整、溶剤抽出、洗浄操作等の処理方法とを組み合わせた分液操作にて得られるスルホン酸エステル誘導体を含む非プロトン性有機溶剤溶液から、減圧又は常圧での濃縮操作にてスルホン酸エステル誘導体濃縮物を得る際に、留分として回収される非プロトン性有機溶剤は、有機塩基を含まないこと、本発明のスルホン酸エステルの製造方法において反応に用いる非プロトン性有機溶剤は水との混合溶媒で用いることから、精密蒸留、脱水操作等の高度の精製操作を行わずとも、本発明の製造方法の反応溶媒として再利用することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
（実施例１）
４４．３５ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール、１３２．７７ｇのトルエン、１６６．７１ｇの３０％ＮａＯＨ水を５００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。上記混合物を撹拌しつつ内温６．５℃まで冷却した。６３．１４ｇのメタンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で４時間１４分かけて滴下した。水相に析出したＮａＣｌを３５ｍＬの水を加えて溶解し、トルエン相と水相を分液した。
トルエン相をエバポレーターで濃縮し、９４．８モル％の収率で（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル濃縮物を淡黄色オイルとして得た。濃縮時に９５％の回収率にてトルエンを回収した。
（実施例２）
実施例１で回収したトルエンを何らの精製を行うことなく反応溶媒に使用する以外は、実施例１と同様の操作を行い、９４．０モル％の収率で（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステル濃縮物を淡黄色オイルとして得た。
（実施例３）
２０．７３ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−エタノールアミン、６１．９４ｇのトルエン、８３．４１ｇの３０％ＮａＯＨ水を３００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。上記混合物を撹拌しつつ内温６．８℃まで冷却した。３１．６８ｇのメタンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で３時間１７分かけて滴下した。水相に析出したＮａＣｌを３３ｍＬの水を加えて溶解し、トルエン相と水相を分液し、６８．８モル％の収率でＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−エタノールアミンメタンスルホン酸エステルのトルエン溶液を得た。
（実施例４）
４４．３２ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール、１３２．８８ｇのトルエン、１６６．９５ｇの３０％ＮａＯＨ水を５００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。上記混合物を撹拌しつつ内温６．０℃まで冷却した。１０４．９４ｇのトルエンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で約５ｇ／１０分の間隔で合計３時間１０分かけて分割添加した。水相に析出したＮａＣｌを３７ｍＬの水を加えて溶解し、トルエン相と水相を分液し、８５．５モル％の収率で（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール トルエンスルホン酸エステルのトルエン溶液を得た。
（実施例５）
２２．１７ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール、６６．５６ｇのテトラヒドロフラン、８３．６８ｇの３０％ＮａＯＨ水を３００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。これを撹拌混合したところ、テトラヒドロフラン相と水相は二相を形成していた。上記混合物を撹拌しつつ内温６．８℃まで冷却した。３１．６５ｇのメタンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で約４時間かけて滴下した。水相に析出したＮａＣｌを２４ｍＬの水を加えて溶解し、テトラヒドロフラン相と水相を分液した。
得られたテトラヒドロフラン相に、上記と同量の３０％ＮａＯＨ水を加え、上記と同条件下、上記と同量のメタンスルフォニルクロライドを滴下反応させた。上記と同量の水を加え、テトラヒドロフラン相と水相を分液した。
この操作を更に２回繰り返すことにより、８９．４％の収率で（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール メタンスルホン酸エステルのテトラヒドロフラン溶液を得た。
（実施例６）
２３．９８ｇの１−ベンジル−４−ピペリジノール、１６８．６６ｇのトルエン、８３．５６ｇの３０％ＮａＯＨ水を５００ｍＬ四つ口フラスコに秤り込んだ。上記混合物を撹拌しつつ内温６．７℃まで冷却した。３１．７３ｇのメタンスルフォニルクロライドを内温５〜１０℃で４時間３０分かけて滴下した。水相に析出したＮａＣｌを３３ｍＬの水を加えて溶解し、トルエン相と水相を分液し、４０．３モル％の収率で１−ベンジル−４−ピペリジノール メタンスルホン酸エステルのトルエン溶液を得た。
産業上の利用の可能性
本発明は、上述の構成よりなるので、上記一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体から、上記一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体を、環境に対する負荷が小さい方法で、簡便かつ安全に、経済的に得ることができる。
Claims (7)
- 非プロトン性有機溶剤と水の混合溶媒中、非禁水性の無機塩基の存在下、かつ、非プロトン性有機溶剤相と、非禁水性の無機塩基を含む水相が、二相を形成している下で、相間移動触媒の非存在下、一般式（１）
Ｒ−Ｘ
（式中、Ｒは、メタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基又はｐ−ニトロベンゼンスルフォニル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）で表される有機スルフォニルハライドを反応させることを特徴とする、一般式（４）
- 一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体が光学活性体であり、一般式（４）又は一般式（５）で表されるスルホン酸エステル誘導体が光学活性体である請求項１記載の製造方法。
- 非プロトン性有機溶剤がトルエンである請求項１又は２記載の製造方法。
- 非禁水性の無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム、からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１、２又は３記載の製造方法。
- 非禁水性の無機塩基が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される少なくとも１種である請求項４記載の製造方法。
- 一般式（３）で表される有機スルフォニルハライドが、メタンスルフォニルクロライドである請求項１、２、３、４又は５記載の製造方法。
- 一般式（１）又は一般式（２）で表されるアミノアルコール誘導体が、１−ベンジル−３−ピロリジノールである請求項１、２、３、４、５又は６記載の製造方法。
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