KR100759887B1

KR100759887B1 - 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법

Info

Publication number: KR100759887B1
Application number: KR1020060044455A
Authority: KR
Inventors: 김학원; 안대준; 배대일
Original assignee: 경희대학교 산학협력단
Priority date: 2006-05-17
Filing date: 2006-05-17
Publication date: 2007-09-18

Abstract

본 발명은 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ⅰ)할로겐화 벤질할라이드(halo-benzyl halide)와 테트라하이드로싸이오펜(tetrahydrothiopene)을 반응시켜 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드(halo-phenyl methyltetrahydrothiopenium halide)를 제조하는 단계 및 ⅱ)상기 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드와 파라포름알데히드(paraformaldehyde)와 반응시키는 단계를 포함하는 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 비교적 저가의 출발물질을 사용하여 경제적으로 상당한 이점을 가지면서도, 디메틸 설파이드와 같은 위험한 물질을 사용하지 않고, 반응공정이 단순하고 수율이 높은 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제법을 제공한다.

할로겐화 스티렌 옥사이드, β-아미노알코올 유도체, 테트라하이드로싸이오펜, 할로겐화 벤질할라이드

Description

할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법{PRODUCTION METHOD OF HALO-SUBSTITUTED STYRENE OXIDE}

본 발명은 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ⅰ)할로겐화 벤질할라이드(halo-benzyl halide)와 테트라하이드로싸이오펜(tetrahydrothiopene)을 반응시켜 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드(halo-phenyl methyltetrahydrothiopenium halide)를 제조하는 단계 및 ⅱ)상기 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드와 파라포름알데히드(paraformaldehyde)와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 3]

상기 화학식에 있어서, 상기 X=F, Cl 또는 Br

할로겐 치환된 스티렌 옥사이드는 β-아미노알코올 유도체의 제조에 사용되 는 원료로서, β-아미노알코올 유도체는 β₃- 아드레날린 수용체의 항진제로서 당뇨병과 비만증의 치료제로 사용되어 지고 있다. β₃- 아드레날린 수용체의 항진제로서 사용되는 대표적인 β-아미노알코올 유도체는 비알엘(BRL) 35135(SmithKline)[Nature, 1984,309,163], 씨엘(CL) 316243(American Cyanamide) [J. Med. Chem,1992, 35,3081], SR 58611A [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994,4,1921], FR 165914 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995,5,2821]등이 알려져 있다.

BRL 35135 CL 316243

SR 58611A FR 165914

상기의 화학식으로 표시되는 화합물들은 모두 β-아미노알코올 유도체로서 모두 분자 내에 공통적으로, 벤젠고리의 3번 위치에 할로겐으로 치환된 하기 화학식 2의 β-아미노 알코올을 가지고 있다. 이러한 화학식 2의 β-아미노알코올은 와 같이 하기 화학식 3의 할로겐 스티렌 옥사이드와 알킬아민과 반응시킴으로서 고리열림 반응에 의해 쉽게 생성되어진다.

[화학식 2] [화학식 3]

할로겐 스티렌 옥사이드 알킬 아민

상기 화학식 3의 화합물인 할로겐 스티렌 옥사이드는 상기 β-아미노알코올 유도체들의 제조에 있어서 필수적인 중간체이다.

[화학식 3]

상기 화학식 3의 제조 방법에 대해서는 문헌[J.Med.Chem, 1992,35,3081]의 3082쪽에 설명되어 있는 바와 같이, 이 제법은 3-클로로 아세토페논을 출발물질로 한 것으로서, 공정이 매우 길고 또한 수율이 낮아 비실용적이다. 또한 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1995,5,2821]에는 3-클로로 스티렌 을 출발물질로 한 제법이 기재되어 있으나 출발물질이 상당히 고가의 물질이므로 상업적 용도로 사용하기 어려운 문제점이 있다. 또한 문헌[Tetrahedron: Asymmetry, 1997,8,3927]에서는 3-클로로 벤즈알데히드를 출발물질로 하여 고수율로 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 반응의 단점은 끓는점이 38℃로 매우 낮아 취급하기 곤란하며, 폭발의 위험성이 매우 큰 디메틸 설파이드를 필수적으로 사용해야 한다는 것이다. 또한 반응 시에 반드시 과량의 가성소다용액을 사용해야함으로서 생성물 분리 시에 많은 양의 유기용매가 소요되어 생산성이 떨어진다.

따라서, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 비교적 저가의 출발물질을 사용하여 경제적으로 상당한 이점을 가지면서도, 디메틸 설파이드와 같은 위험한 물질을 사용하지 않고, 반응공정이 단순하고 수율이 높은 상기 화학식 3의 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 ⅰ)할로겐화 벤질할라이드(halo-benzyl halide)와 테트라하이드로싸이오펜(tetrahydrothiopene)을 반응시켜 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드(halo-phenyl methyltetrahydrothiopenium halide)를 제조하는 단계 및 ⅱ)상기 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드와 파라포름알데히드(paraformaldehyde)와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법을 제공한다.

[화학식 3]

상기 화학식에 있어서, 상기 X=F, Cl 또는 Br

또한, 본 발명은 상기 할로겐화 벤질할라이드가 할로겐화 벤질클로라이드, 할로겐화 벤질브로마이드 또는 할로겐화 벤질아이오다이드인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 용매가 디클로로메탄, 디에틸에테르, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸아세테이트 및 톨루엔으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 염기가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법을 제공한다.

이하에서 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.

본 발명의 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드 제조방법은 ⅰ)용매 존재하에 할로겐화 벤질할라이드와 테트라하이드로싸이오펜을 반응시켜 할로겐화페닐 메틸테트 라하이드로싸이오페니움 할라이드를 제조하는 단계 및 ⅱ)염기 존재하에서 상기 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드와 파라포름알데히드와 반응시키는 단계를 포함한다. 하기 스킴은 본 발명의 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드 제조방법을 간략히 나타낸 것이다.

scheme

상기 스킴에서 알 수 있는 것과 같이, 할로겐화 벤질할라이드와 테트라하이드로싸이오펜을 반응시켜 설포늄염의 형태로 만들고, 여기에 파라포름알데히드를 가하여 스티렌 옥사이드를 제조한다. 또한, 본 발명의 상기 반응 ⅰ)단계에서 사용된 테트라하이드로싸이오펜은 반응 ⅱ)단계에서 분리되어 재사용할 수 있기 때문에 매우 경제적이고, 친환경적이다.

상기 1단계 반응에 사용되는 용매는 특별히 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 출발물질, 반응물질 및 생성물질과 반응하지 않고 용해성이 우수한 것이면 된다. 본 발명의 1단계 반응에 사용가능한 용매의 바람직한 예로는 디클로로메탄, 디에틸에테르, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸아세테이트 및 톨루엔으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것이 바람직하고, 디클로로메탄이 더욱 바람직하다.

또한, 상기 할로겐화 벤질할라이드는 할로겐화 벤질클로라이드(halo-benzyl chloride), 할로겐화 벤질브로마이드(halo benzyl bromide) 또는 할로겐화 벤질아이오다이드(halo-benzyl iodide)일 수 있으며, 반응성과 수율 및 원가를 고려하면 할로겐화 벤질브로마이드가 바람직하다.

또한, 본 발명의 상기 ⅱ)단계 반응에 사용가능한 염기의 종류는 특별히 제한되는 것은 아니며, 경제적인 관점에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다.

이하에서는 본 발명의 바람직한 태양인 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예로만 제한되는 것은 아니다.

실시예 1(3- 클로로 스티렌옥사이드의 제조)

3-클로로 벤질브로마이드(10.0g, 48.7mmol)를 디클로로메탄(20ml)에 가하고, 테트라하이드로싸이오펜(4.29g, 48.7mmol)을 용액에 가하였다. 이 용액을 상온에서 6시간동안 교반시킨 후 감압 농축하였다. 농축물에 아세톤(40ml)을 가한 후 침전물을 여과하여, 아세톤으로 세척한 다음, 감압하에서 1시간동안 건조시켜 3-클로로페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 브로마이드를 얻었다.

수율: 6.5g , 86%(백색 고체)

¹H NMR(CDCl₃)(300MHz):δ 7.59-7.35(m,3H), 7.32-7.27(m,1H), 5.11(s,2H),

3.94(m,2H), 3.64(m,2H), 2.45(m,4H)

상기 3-클로로페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 브로마이드(13.0g, 57mmol)을 디클로로메탄 (60ml)에 용해시키고, 고체 95% 파라포름알데히드(2.8g, 88.6mmol)을 용액에 가한 후, 50% 가성소다용액(7.23g, 90.3mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 12시간 동안 상온에서 교반시키고, 물(30ml)을 가한 후 정치하여, 수층을 제거한다. 유기층에 무수 황산 나트륨을 가하여 수분을 제거한 후 온도를 30℃로 조정 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 온도를 다시 70℃로 조정 후 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.

수율: 8g , 90%(무색 액체)

¹H NMR(CDCl₃)(300MHz):δ 7.29-7.22(m,3H), 7.18-7.13(m,1H), 3.81(dd,1H),

3.13(dd,1H), 2.74(dd,1H)

실시예 2(3,4- 디클로로 스티렌 옥사이드의 제조)

3,4-디클로로 벤질브로마이드(23.3g, 97.3mmol)를 디클로로메탄(40ml)에 가하고, 테트라하이드로싸이오펜(8.58g, 97.4mmol)을 용액에 가하였다. 이 용액을 상온에서 6시간동안 교반시킨 후 다시 디클로로메탄(80ml)을 투입하였다. 고체 95% 파라포름알데히드(5.8g, 0.183mol)를 용액에 가한 후, 50% 가성소다용액(15.0g, 0.187mol)을 첨가하였다. 이 용액을 12시간 동안 상온에서 교반시키고, 물(60ml)을 가한 후 정치하여, 수층을 제거한다. 유기층에 무수 황산 나트륨을 가하여 수분 을 제거하고, 온도를 30℃로 조정 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 온도를 다시 80℃로 조정 후 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.

수율: 15g, 82% (무색 액체)

¹HNMR(CDCl₃)(300MHz):δ 7.48(m, 2H), 7.11 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H)

실시예 3(4- 클로로 스티렌 옥사이드의 제조)

4-클로로 벤질브로마이드(20.0g, 97.3mmol)를 디클로로메탄(40ml)에 가하고, 테트라하이드로싸이오펜(8.58g, 97.4mmol)을 용액에 가하였다. 이 용액을 상온에서 6시간동안 교반시킨 후 다시 디클로로메탄(80ml)을 투입하였다. 고체 95% 파라포름알데히드(5.8g, 0.183mol)를 용액에 가한 후, 50% 가성소다용액(15.0g, 0.187mol)을 첨가하였다. 이 용액을 12시간 동안 상온에서 교반시키고, 물(60ml)을 가한 후 정치하여, 수층을 제거한다. 유기층에 무수 황산 나트륨을 가하여 수분을 제거하고, 온도를 30℃로 조정 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 온도를 다시 70℃로 조정 후 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.

수율: 13g, 86%(무색 액체)

¹HMR(CDCl₃)(300MHz):δ7.12-7.17(m,4H), 3.76(dd,1h), 3.07(dd,1H), 2.68(dd,1H)

실시예 4(4- 플루오로 스티렌 옥사이드의 제조)

4-플루오로 벤질브로마이드(1g, 5.29mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 가하고, 테트라하이드로싸이오펜(0.47g, 5.29mmol)을 용액에 가하였다. 이 용액을 상온에서 6시간동안 교반시킨 후 다시 디클로로메탄(5ml)을 투입한다. 고체 95% 파라포름알데히드(0.14g, 4.7mmol)를 용액에 가한 후, 50% 가성소다용액(0.2g, 4.7mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 12시간 동안 상온에서 교반시키고, 물(10ml)을 가한 후 정치하여, 수층을 제거한다. 유기층에 무수 황산 나트륨을 가하여 수분을 제거하고, 온도를 30℃로 조정 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 온도를 다시 70℃로 조정 후 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.

수율: 0.55g, 80%(무색 액체)

¹HMR(CDCl₃)(300MHz):δ7.26-7.20(m,2H), 7.04-6.98(m,2H), 3.82(m,1H), 3.13-3.08(m,1H), 2.76-2.72(m,1H)

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 비교적 저가의 출발물질을 사용하여 경제적으로 상당한 이점을 가지면서도, 디메틸 설파이드와 같은 위험한 물질을 사 용하지 않고, 반응공정이 단순하고 높은 수율을 보여주는 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제법을 제공한다.

앞에서 설명된 본 발명의 일실시예는 본 발명의 기술적 사상을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 기재된 사항에 의하여만 제한되고, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 다양한 형태로 개량 변경하는 것이 가능하다. 따라서 이러한 개량 및 변경은 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것인 한 본 발명의 보호범위에 속하게 될 것이다.

Claims

ⅰ)할로겐화 벤질할라이드와 테트라하이드로싸이오펜을 반응시켜 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드를 제조하는 단계 및

ⅱ)상기 할로겐화페닐 메틸테트라하이드로싸이오페니움 할라이드와 파라포름알데히드와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법.

[화학식 3]

상기 화학식에 있어서, 상기 X=F, Cl 또는 Br
제1항에 있어서,

상기 할로겐화 벤질할라이드는 할로겐화 벤질클로라이드, 할로겐화 벤질브로마이드 또는 할로겐화 벤질아이오다이드인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법.
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