KR20030044039A - 살충 활성을 지닌 티아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

살충 활성을 지닌 티아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계(a) 및 수득한 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(b)를 포함하고 공정 단계(a)에 따른 화학식 III의 화합물의 제조법이 형성된 반응 매스를 산성 pH 범위에서 물로 처리하는 정제 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법, 상기 공정 단계(a)에 따른 화학식 III의 화합물의 제조방법, 및 위에서 상세히 언급된 방법에서의 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 I 내지 화학식 IV에서,
Q, Y, Z, R1및 R2는 청구항 1에서 정의된 바와 같고,
X는 이탈 그룹이고,
W는 할로겐 원자이다.

Description

살충 활성을 지닌 티아졸 유도체의 제조방법{Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity}
본 발명은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조될 수 있는 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 임의로 토토머(tautomer)를 유리 형태 또는 염 형태로 수득하는 단계(a) 및 수득한 화학식 III의 화합물을 공지되어 있거나 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있는 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(b)를 포함하고 공정 단계(a)에 따른 화학식 III의 화합물의 제조법이 형성된 조 생성물을 산성 pH 범위에서 물로 처리하는 정제 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 임의로 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체 혼합물 및/또는 토토머를 각각 유리 형태 또는 염 형태로 제조하는 방법, 상기 공정 단계(a)에 따른 화학식 III의 화합물의 제조방법, 및 위에서 상세히 언급된 방법에서의 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
위의 화학식 I 내지 화학식 IV에서,
Q는 CH 또는 N이고,
Y는 NO2또는 CN이고,
Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 R4치환된 C1-C8알킬이거나, 둘 다 NR5, 0 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는, 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 브릿지(bridge)이고,
R3은 H 또는 비치환되거나 R4치환된 C1-C12알킬이고,
R4는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5는 H 또는 C1-C12알킬이고,
X는 이탈 그룹이고,
W는 할로겐 원자이다.
화학식 I의 화합물은 가치 있는 살충제로서 공지되어 있으며, 이의 제조방법은 문헌에 기재되어 있다. 특히, 화학식 III의 주요 화합물의 각종 제조방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 화학식 III의 화합물의 순도 및 또한 이로부터 생성된 화학식 I의 살충 활성 화합물과 관련하여 상당한 문제점이 문헌으로부터 공지된 이들 제조방법과 함께 유발됨이 밝혀졌다. 화학식 III의 화합물의 부산물은 다량의 생성물 손실을 유발하는 증류 및 복잡하고 시간 소모적인 측정에 의해서만 분리 제거될 수 있다. 이들 부산물은 화학식 III의 화합물의 열적 안정성을 심각하게 손상시켜서, 제조 작업시 상당한 문제점과 장시간을 초래하게 된다. 추가로, 화학식 III의 화합물의 증가된 순도는 또한 후속 단계에서 수득되는 수율에 긍정적인 효과를 미치기도 한다. 또한, 공지된 방법은, 예를 들어, 화학식 III의 화합물의 수율과 저장 안정성, 합성 주기 시간, 용적 수율, 생태학적 및 독성학적 견지에서 문제시 되는 폐기물의 처분, 미반응 출발 물질의 재활용 등의 기타 매개변수와 관련하여 상당한 단점을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및, 특히, 화학식 III의 화합물의 개선된 제조방법을 제공할 필요가 있다.
화학식 III의 화합물을 정제시키기 위한 각종 방법, 예를 들어, 유기 용매 중에서의 화학식 III의 하이드로클로라이드의 형성, 당해 화합물의, 예를 들어, 염기 첨가에 의한 후속 여과 및 후속 분리; 적합한 용매로부터의 결정화에 의한 화학식 III의 조 화합물의 정제; 용매의 증발에 의한 정제 및 감압에서의 후속적 분별 증류; 다량의 수성 염기를 사용한 유기 생성물 상으로부터의 세척; 또는 다량의 물을 사용한 고체 유기 생성물 상으로부터의 세척 등이 문헌에 거론되어 있다.
이들 방법은 종종 화학식 III의 화합물을 상대적으로 저수율로 생성하고 이의 품질이 후속 단계에 사용하기에 부적합하다는 단점을 지닌다. 예를 들어, 분별 증류 동안, 비등 거동이 화학식 III의 화합물에 유사한 2차 성분은 분리될 수 없다. 반응 매스가 높은 pH에서 다량의 물과 접촉하게 될 경우, 목적하지 않은 가수분해 생성물이 생성될 수 있으며, 또한 수율에 있어 상당한 손실을 유발하게 된다. 또한, 특히 화학식 I의 살충 활성 화합물에 관한 본 발명자들의 조건이 관찰되지 않을 수 있으며, 심지어 화학식 III의 화합물을 제조하는 동안 수율이 높고 품질이 양호한 경우에도 화학식 III의 지금까지 공지된 정제 방법의 사용은 후속 단계에서, 매우 두드러지게 갈색으로 착색되며 상대적으로 불량한 수율로 형성되는 화학식 I의 화합물을 생성함을 밝혀냈다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 생성물의 외형이 순백색 내지 베이지색이어야 한다는 기준은 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물의 정제방법으로 직접 충족될 수 있음이 밝혀졌다.
분리 제거하기에 곤란한 상기 부산물은 특히 화학식 V의 2,5,5-트리클로로-5,6-디하이드로-4H-[1,3]티아진 및 화학식 VI의 2,5-디클로로-6H-[1,3]티아진이다.
화학식 V의 화합물은 통상적으로 화학식 III의 화합물을 제조하는 동안 생성된 가장 중요한 부산물이다. 이는 종종, 화학식 III의 화합물을 기준으로 하여, 6 내지 10중량%의 양으로 형성된다. 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물은 심지어 멀티트레이 또는 분별화 칼럼에서의 증류를 통해서도 겨우 부적절하게 분리될 수 있음이 밝혀졌다. 이는 화학식 III의 화합물의 합성을 방해하고 이의 수율 및 품질을 떨어뜨린다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명에 이르러, 화학식 III의 화합물을 제조하는 동안 형성되는 부산물이 상대적으로 용이하게 분리제거될 수 있는 간단한 방법을 밝혀냈다. 당해 공정은 필수적으로 화학식 III의 화합물 및 가능하다면 화학식의 미반응 화합물을 포함하는 반응 매스를 산성 pH 범위에서 물과 접촉시킨 다음, 목적한 화학식 III의 화합물을 적합한 방식으로 단리시키는 공정으로 이루어진다. 이를 위해, 수성 산 또는 단순하게 물을 산성 반응 매스에 가한다. 본원에서는 다음의 두 가지 특정 양태가 특히 흥미롭다.
a1) 화학식 III의 화합물을 합성한 다음, 반응 매스를 수성 산, 바람직하게는 진한 염산으로 처리한다. 특히 사용된 용매가 수용성일 경우, 이는 유리하게는 용매 중 일부 또는 용매 모두를 증발시킨 후에 수행된다. 화학식 III의 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 형성된 반응 혼합물로부터 산성 수성 상으로 옮긴다. 용이하게 가수분해 가능한 부산물이 분해되나, 목적한 생성물은 아니다. 이어서, 당해 정제 공정에서, 예를 들어, 생성물 수성 상의 pH를, 예를 들어, 물로 희석시키거나 약간의 염기를 가함으로써 증가시키고 분해된 화학식 III의 화합물을 유기 용매 속에 용해시킴으로써 생성물을 회수한다. 특히 바람직한 양태에서, 수득한 화학식 II의 화합물을 증류시킨다.
a2) 화학식 III의 화합물을 후처리하기 전에 용매의 일부를 임의로 증류시킨 다음, 물을 반응 매스에 가한다. 화학식 II의 화합물을 염소화제와 반응시키는 동안 분해된 산으로 인해, 당해 작업 동안 수성 상에서 낮은 pH가 설정된다. 이어서, 수성 상을 유기 상으로부터 다시 분리시킬 수 있거나, 상 분리 없이 용매를 사용하여 증류 제거시킨다. 특히 바람직한 양태에서, 기존의 가수분해 가능한 부산물을 저휘발성 화합물로 전환시키기에 겨우 충분한 정도로 소량의 물을 가한다. 따라서, 당해 방법의 변형에서는 물이 용매로부터 분리 제거되어서는 안 되거나 공비성 증류에 의해 용매로부터 제거되어서는 안 된다. 특히 바람직한 양태에서, 수득한 화학식 II의 화합물을 증류시킨다.
화학식 I 내지 화학식 IV의 일부 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유하므로, 당해 화합물은 광학 활성형으로 생성될 수 있다. 화학식 I 내지 화학식 IV는 이들 가능한 이성체형 및 이의 혼합물, 예를 들어, 라세미화물 또는 E/Z 이성체 혼합물을 모두 포함하기 위함이다.
달리 상이하게 정의되지 않는 한, 본원 전반에서 사용되는 통상의 용어는 다음에 기재된 바와 같다:
달리 정의되지 않는 한, 탄소 함유 그룹 및 화합물의 탄소수는 각각 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 주로 1 내지 4, 특히 1 또는 2이다.
자체 그룹으로서의 알킬 및 기타 그룹 및 화합물, 예를 들어, 할로알킬, 아릴알킬 또는 하이드록시알킬의 구조적 원소로서의 알킬은 각각 경우별로 포함된 상응하는 그룹 또는 화합물 중에 존재하는 탄소수를 적합하게 고려하면, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 등의 직쇄, 또는 예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실 등의 측쇄이다.
자체 그룹으로서의 알케닐 및 기타 그룹 및 화합물, 예를 들어, 할로알킬 또는 아릴알케닐의 구조적 원소로서의 알케닐은 각각 경우별로 포함된 상응하는 그룹 또는 화합물 중에 존재하는 탄소수를 적합하게 고려하면, 예를 들어, 비닐, 1-메틸비닐, 알릴, 1-부테닐 또는 2-헥세닐 등의 직쇄, 또는 예를 들어, 이소프로페닐 등의 측쇄이다.
자체 그룹으로서의 알키닐 및 기타 그룹 및 화합물, 예를 들어, 할로알키닐의 구조적 원소로서의 알키닐은 각각 경우별로 포함된 상응하는 그룹 또는 화합물 중에 존재하는 탄소수를 적합하게 고려하면, 예를 들어, 프로파길, 2-부티닐 또는 5-헥시닐 등의 직쇄, 또는 예를 들어, 2-에티닐프로필 또는 2-프로파길이소프로필등의 측쇄이다.
C3-C6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 특히 사이클로헥실이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
헤테로아릴은 N, O 및 S, 특히 N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노사이클릭 방향족 환, 또는 서로 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를, 예를 들어, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리닐, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐 등의 하나의 환 중에서만, 또는 예를 들어, 프테리디닐 또는 퓨리닐 등의 2개의 환 중에 함유할 수 있는 비사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴이 바람직하다.
자체 그룹으로서의 할로겐 및 기타 그룹 및 화합물, 예를 들어, 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알키닐의 구조적 원소로서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 특히 염소 또는 브롬, 매우 특히 염소이다.
할로겐 치환된 탄소 함유 그룹 및 화합물, 예를 들어, 할로알킬 또는 할로알케닐은 부분적으로 할로겐화되거나 퍼할로겐화될 수 있으며, 이때 다중 할로겐화의 경우, 할로겐 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 자체 그룹으로서의 할로알킬 및 기타 그룹 및 화합물, 예를 들어, 할로알케닐의 구조적 원소로서의 할로알킬의 예는 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일치환 내지 삼치환된 메틸(예: CHF2또는CF3); 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일치환 내지 오치환된 에틸(예: CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF); 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일치환 내지 팔치환된 프로필 또는 이소프로필[예: CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3또는 CH(CF3)2]; 및 불소, 염소 및/또는 브롬에 의해 일치환 내지 구치환된 부틸 또는 이의 이성체 중 하나[예: CF(CF3)CHFCF3또는 CH2(CF2)2CF3]이다. 할로알케닐은, 예를 들면, CH2CH=CHCl, CH2CH=CCl2, CH2CF=CF2또는 CH2CH=CHCH2Br이다.
이탈 그룹인 X는 당해 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있는 바와 같이, 본원 전반에서 화학 반응에 통상적인 모든 적합한 분해성 그룹, 특히 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -O-C(=O)-A, -O-P(=O)(-A)2, -O-Si(C1-C8알킬)3, -0-(C1-C8알킬), -0-아릴, -0-S(=0)2A, -S-P(=O)(-A)2, -S-P(=S)(-A)2, -S-(C1-C8알킬), -S-아릴, -S(=O)A, -S(=O)2A 또는 -O-C(=O)-A[여기서, A는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, C1-C8알콕시 또는 디-(C1-C8알킬)아민(여기서, 알킬 그룹은 서로 독립적이다)이다], NO3, N02, 설페이트, 설파이트, 포스페이트, 포스파이트, 카복실레이트, 이미노 에스테르, N2또는 카바메이트를 의미한다.
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물들 중 일부는 토토머로서 존재할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 심지어 후술된 화합물이 각 경우에서 구체적으로 언급되지 않은 경우에도, 본원 전반에서 상응하는 토토머를 의미하는 것으로도 이해될 수 있다.
염기성 중심이 하나 이상인 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은, 예를 들어, 산 부가염을 형성할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미네랄산(예: 과염소산, 황산, 질산, 아질산, 인산 또는 하이드로할산) 등의 강한 무기산, 임의로, 예를 들어, 할로겐 치환된 C1-C4알칸카복실산(예: 아세트산), 임의로 불포화된 디카복실산(예: 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 또는 프탈산), 하이드록시카복실산(예: 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산) 또는 벤조산 등의 강한 유기 카복실산, 또는 임의로, 예를 들어, 할로겐 치환된 C1-C4알칸설폰산 또는 아릴설폰산(예: 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산) 등의 유기 황산을 사용하여 형성된다. 또한, 하나 이상의 산 그룹을 갖는 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 염기를 지닌 염을 형성할 수 있다. 염기를 지닌 적합한 염은, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염) 등의 금속 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민(예: 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어, 에틸-, 디에틸-, 트리에틸- 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시-저급 알킬아민, 예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)을 지닌 염이다. 추가로, 일부 경우에, 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 본원 전반에서 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 유리 형태 및 또한 상응하는 염, 둘 다로 의미한다. 상응하는 진술은 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 토토머 및 이의 염에도 적용된다. 화학식 I 및 화학식 III의 화합물의 경우, 통상적으로 각 경우에 유리 형태의 제조방법이 바람직하다.
본 발명의 범주내에서,
(1) 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물에서의 R1과 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이거나, 둘 다 NR5, O 및 S로 이루어진 그룹(여기서, R5는 H 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 2원 또는 3원 알킬렌 브릿지이고, 특히 수소이거나, 둘 다 NR5및 O로 이루어진 그룹(여기서, R5는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하는 2원 또는 3원 알킬렌 브릿지이고, 특히 R1과 R2가 둘 다 -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물의 제조방법;
(2) 상기 (1)에 있어서, Q가 N인 화학식 I의 화합물의 제조방법;
(3) 상기 (1) 및 (2)에 있어서, Y가 N02인 화학식 I의 화합물의 제조방법;
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중의 어느 하나에 있어서, Z가 NR3(여기서, R3은 H 또는 C1-C4알킬이다)인 화학식 I의 화합물의 제조방법;
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중의 어느 하나에 있어서, 공정 단계(a)에서 반응 온도 범위가 -30℃ 이상 용매의 비점 이하, 특히 -20 내지 +60℃, 특히 +40 내지 +60℃, 바람직하게는 +10 내지 +30℃인 방법;
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물에서의 X가 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -O-C(=O)-A, -O-P(=O)(-A)2, -O-S(=0)2A, -S-P(=O)(-A)2, -S-P(=S)(-A)2, -S(=O)A 또는 -S(=0)2A[여기서, A는 임의로 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, C1-C8알콕시 또는 디-(C1-C8알킬)아민(여기서, 알킬 그룹은 서로 독립적이다)이다]이며, 특히 X가 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 브롬, 매우 특히 바람직하게는 X가 염소인 방법;
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물의 반응 혼합물을 후처리하는 동안의 수성 상의 pH가 4 미만, 바람직하게는 2 미만, 특히 1 미만인 방법;
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중의 어느 하나에 있어서, (a1)의 후처리 변법에서 화학식 III의 화합물의 추출이 수성 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 또는 과염산 중에서 수행되며, 농도가 10 내지 50중량%, 특히 30 내지 40중량%, 특히 37중량%인 수성 염산이 특히 적합하며, 또한 음이온이 화학식 III의 화합물의 W 그룹에 상응하는 하이드로할산을 사용하는 것이 바람직한 방법;
(9) 상기 (1) 내지 (7) 중의 어느 하나에 있어서, (a2)의 후처리 변법의 경우, 사용된 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 물 500몰% 이하, 특히 100몰%,바람직하게는 30몰% 이하; 매우 특히 사용된 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 물 20몰% 이하; 특히 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 물 10몰% 이하를 반응 혼합물에 첨가하는 방법;
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중의 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물에서의 W가 염소인 방법; 및
(11) 상기 (1) 내지 (10) 중의 어느 하나에 있어서, WO 제98/32747호로부터 공지된 티아메톡삼 및 유럽 공개특허공보 제446913호로부터 공지된 Ti-435(클로티아니딘)를 제조하는 방법이 바람직하다.
공정 단계 (a):
전술 및 후술된 공정 단계(a)의 반응은, 필요할 경우, 불활성 기체 대기 중 및/또는 수성 조건하에 가압하, 밀폐 용기 속에서 수행된다. 특히 유리한 반응 조건은 실시예에 제시되어 있다.
적합한 염소화제는 특히 염소, POCl3, PCl3, PCl5또는 S02Cl2, 바람직하게는 염소 또는 S02Cl2, 매우 특히 염소와 S02Cl2와의 혼합물 또는 염소와 S02와의 혼합물이다.
반응물은 각 경우에서 서로 그 자체로서, 즉 용매 또는 희석제를 가하지 않은 상태로, 예를 들어, 용융물 상태로 반응될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 반응 조건하에 비양자성인 불활성 용매 또는 희석제나 이들의 혼합물을 첨가하는것이 유리하다. 언급 가능한 용매 또는 희석제의 예는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 니트로메탄, 니트로에탄, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산; 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 또는 테트라클로로에탄; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산; 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포아미드; 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드; 니트로 화합물, 예를 들어, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 또는 이들 용매의 혼합물이다.
특히 바람직한 용매는 수 불혼화성, 비극성-비양자성 용매, 예를 들어, 할로겐화 알칸 및 할로겐화 방향족 등의 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1-클로로프로판, 클로로벤젠 또는 1,2-디클로로벤젠이나 이들 용매의 혼합물이다. 그러나, 극성-비양자성 용매, 예를 들어, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 카보니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴; 카복사미드, 예를 들어, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세타미드, N,N-디메틸아세타미드 또는 1-메틸피롤리딘-2-온; 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드; 설폴란; 헥사메틸포스포아미드; 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온; 우레아 유도체, 예를 들어, 테트라메틸우레아; 또는 이들 용매의 혼합물이 또한 적합하다.
공정 단계(a)에 따른 반응이 상기 (a1)의 변법에 따라 산을 사용한 추출을 위해 수 혼화성 용매 중에서 수행될 경우, 물과 불혼화성이거나 산에 대해 불활성인 용매가 추가로 첨가되어야 한다. 이를 위한 적합한 용매는 특히 위에서 바람직한 것으로서 제시된 수 불혼화성 용매, 및 또한 방향족 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌이다.
추출법에 이어 바람직하게는 화학식 III의 예비정제된 생성물의 추가의 정제 단계, 예를 들어, 증류 또는 결정화가 수행된다.
염기성 질소 그룹이 없는 화합물 및 비폐환화 부산물은 용매 상 중에 잔존하며 용매와 함께 분리 제거될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여, 추출법은 역류상 추출 칼럼 중에서 뱃취식 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 수성 상으로부터의 화학식 III의 생성물의 역추출법은, 예를 들어, 불활성 수 불혼화성 용매를 사용하여 수행된다. 역추출법은 또한 뱃취식 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 이어서, 당해 용매는 감압하에 증류 제거되고, 잔존하는 생성물 용융물은 후속 합성 단계를 위해 직접 사용될 수 있거나, 목적할 경우, 추가의 정제 작업, 예를 들어, 증류가 수행된다.
상기 (a2)의 후처리 변법에서, 화학식 III의 화합물을 합성하는 동안 형성된 반응 혼합물은 바람직하게는 20 내지 60℃에서 물과 혼합된다. 당해 후처리 변법의 경우에도, 용매는 유리하게는 감압하에 증류 제거되고, 잔존하는 생성물 용융물은 후속 합성 단계를 위해 직접 사용될 수 있거나, 추가의 정제 작업, 예를 들어, 오버헤드에 의해 후처리된다.
공정 단계(b):
반응물은 각 경우에서 서로 그 자체로서, 즉 용매 또는 희석제를 가하지 않은 상태로, 예를 들어, 용융물 상태로 반응될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 불활성 용매 또는 희석제나 이들의 혼합물을 첨가하는 것이 유리하다. 이러한 용매 또는 희석제의 예는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 니트로메탄, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에탄; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 에톡시에틸 아세테이트, 메톡시에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산; 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤; 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포아미드; 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드; 또는 이들 용매의 혼합물이다. 각 반응이 염기의 존재하에 수행될 경우, 과량으로 사용된 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 N,N-디에틸아닐린은 또한 용매 또는 희석제로서 사용될 수 있다. 적합한 용매는 각각 실시예에 제시되어 있다. 촉매, 예를 들어, 상 이동 촉매를 첨가하는 것이 또한 유리하다.
당해 반응은 바람직하게는 약 0 내지 약 +180℃, 특히 약 +10 내지 약 +80℃의 온도, 다수의 경우, 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다. 공정 단계(b)의 특히 바람직한 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 에스테르, 특히 디메틸 카보네이트 중에서, 바람직하게는 염기, 특히 K2CO3의 존재하에 0 내지 120℃, 특히 20 내지 80℃, 바람직하게는 30 내지 70℃에서 반응된다.
당해 반응은 바람직하게는 대기압에서 수행된다. 반응 시간은 중요하지 않으며, 0.1 내지 48시간, 특히 0.5 내지 12시간이 바람직하다. 생성물은 통상의 방법을 사용하여, 예를 들어, 여과, 결정화, 증류 또는 크로마토그래피 또는 이러한 방법의 임의의 적합한 병행에 의해 단리된다. 수득된 수율은 통상적으로 양호하다. 이론치의 80% 수율이 종종 수득될 수 있다. 반응이 수행되는 바람직한 조건은 실시예에 제시되어 있다.
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 염은 자체 공지된 방식으로 제조될 수있다. 따라서, 예를 들어, 산 부가염은 적합한 산 또는 적합한 이온 교환체 시약으로 처리함으로써 수득되며, 염기를 지닌 염은 적합한 염기 또는 적합한 이온 교환체 시약으로 처리함으로써 수득된다.
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 염은 통상의 방식으로 화학식 I 내지 화학식 IV의 유리 화합물로 전환될 수 있으며, 산 부가염은, 예를 들어, 적합한 염기성 시약 또는 적합한 이온 교환체 수지로 처리함으로써 전환될 수 있으며, 염기를 갖는 염은, 예를 들어, 적합한 산 또는 적합한 이온 교환체 시약으로 처리함으로써 전환될 수 있다.
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 염은 자체 공지된 방식으로 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 다른 염으로 전환될 수 있으며, 산 부가염은, 예를 들어, 나트륨, 바륨 또는 은 염 등의 적합한 금속 염과 함께, 하이드로클로라이드 등의 무기 산의 염으로 처리함으로써 다른 산 부가염으로 전환될 수 있으며, 무기 염, 예를 들어, 염화은이 형성되는 적합한 용매 중에, 예를 들어, 은 아세테이트를 갖는 산은 불용성이므로 반응 혼합물로부터 침전된다.
절차 및 반응 조건에 따라, 염 형성 특성을 갖는 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 유리 형태 또는 염의 형태로 수득될 수 있다.
각각 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물과 각각의 경우 임의로 이의 토토머는, 예를 들어, 분자내에 발생하는 비대칭 탄소원자의 숫자, 절대적 및 상대적 배위에 따라 및/또는 분자내에 발생하는 비방향족 이중결합의 배위에 따라 가능한 이성체 중의 하나의 형태로서 또는 이의 혼합물로서, 순수이성체로서, 예를 들어, 안티포드(antipode) 및/또는 부분입체이성체, 또는 이성체 혼합물, 예를 들어, 엔안티오머 혼합물, 예를 들어, 라세메이트, 부분입체이성체 혼합물 또는 라세미화물 혼합물로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 순수한 이성체 및 또한 모든 가능한 이성체 혼합물 둘 다에 관한 것이므로, 입체화학 세부사항이 각 경우에 구체적으로 언급되지 않을 경우에도 상기 및 하기와 같이 이해될 수 있다.
당해 공정에 따라 수득 가능한 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염의 부분입체이성체 혼합물 및 라세미화물 혼합물(출발 물질 및 공정의 선택에 따름)은 또한 구성물의 물리화학적 차이점을 기준으로 하여 공지된 방식으로, 예를 들어, 분별 결정화, 증류 및/또는 크로마토그래피에 의해 순수한 부분입체이성체 또는 라세미화물로 분리될 수 있다.
이렇게 하여 수득 가능한 엔안티오머 혼합물, 예를 들어, 라세미화물은 공지된 방식으로, 예를 들어, 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해, 키랄 흡수제상에서의 크로마토그래피에 의해, 예를 들어, 아세틸셀룰로즈상에서의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해, 적합한 미생물의 도움으로, 예를 들어, 특정 부동화 효소를 사용한 분해에 의해, 단 하나의 엔안티오머가 착화될 경우, 예를 들어, 키랄 크라운 에테르를 사용한 봉입 화합물의 형성을 통해, 또는 예를 들어, 광학 활성 산(예: 캄포르산, 타르타르산 또는 말산 등의 카복실산) 또는 설폰산(예: 캄포설폰산)과 염기성 말단 물질 라세메이트와의 반응, 및 분별 결정화에 의한 상이한 용해도를 기본으로 하여, 이러한 방식으로 수득된 부분입체이성체 혼합물의, 예를들어, 염기성 제제 등의 적합한 제제의 작용에 의해 목적한 엔안티오머가 분해될 수 있는 부분입체이성체로의 분리에 의해 광학 안티포드로 분할될 수 있다.
상응하는 이성체 혼합물을 분리하여 수득하는 것 외에, 통상적으로 공지된 부분입체선택적 또는 엔안티오선택적 합성법에 의해, 예를 들어, 적절하게 적합한 입체화학성을 지닌 출발 물질을 사용하여 본 발명에 따른 방법을 수행함으로써 본 발명에 따른 순수한 부분입체이성체 또는 엔안티오머를 수득할 수도 있다.
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 및 이의 염은 또한 이의 수화물의 형태로 수득될 수도 있고/있거나, 예를 들어, 고체형으로 존재하는 화합물의 결정화를 위해 임의로 사용된 기타 용매를 포함할 수도 있다.
본 발명은, 당해 방법의 임의의 단계에서 출발 물질 또는 중간 생성물로서 수득 가능한 화합물, 및 누락된 단계 중 모두 또는 일부가 수행되거나, 출발 물질이 유도체 또는 염의 형태 및/또는 이의 라세미화물 또는 안티포드 형태로 사용되거나, 특히 반응 조건하에 형성되는 모든 양태에 관한 것이다.
당해 공정에 따라 수득 가능하거나 달리 수득 가능한 화학식 I, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물은 자체 공지된 방식으로 기타 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에서는 출발 물질 및 중간물을 각각 유리 형태 또는 염 형태로 사용하는 것이 바람직하며, 이는 도입부에서 특히 가치 있는 것으로 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 상기 공정 단계(a)에 따라 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 특히 실시예에 기재되어 있는 제조방법에 관한 것이다.
화학식 II 및 화학식 IV의 화합물은, 예를 들어, 살충제 제조용 중간물로서 공지되어 있으며, 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
제조 실시예
실시예 H1
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진의 제조
H1a) 2-클로로-5-클로로메틸티아졸
2-클로로-5-클로로메틸티아졸 31.4g과 2-클로로-3-티오시아나토-1-프로펜 8.9g을 포함하는, 예비 실험시 증류로부터의 중간물 분획 40g을 클로로벤젠 160g으로 유입시키고, 110℃로 가열시키고, 110℃에서 1시간 동안 교반한다(2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜 중의 2-클로로-3-티오시아나토-1-프로펜의 전환). 반응 혼합물을 45 내지 50℃로 냉각시키고, 청정한 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜 125.3g과 클로로벤젠 100g으로 보충한다. 45 내지 50℃에서, 설푸릴 클로라이드 139g을 5시간에 걸쳐 계량하고, 혼합물을 45 내지 50℃에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 이어서, 압력을 120mbar로 조정하고 온도를 50 내지 55℃로 조정하고, 1시간 동안 교반하여 반응을 종결시킨 다음, 용매를 모두 반응 매스로부터증류 제거시킨다. 이어서, 중간물 분획 40g을 용해시키고, 후속 뱃취 중에 다시 유입시킨다. 115℃/5 내지 10mbar에서 조 생성물을 분별 증류시켜, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 124.4g을 94.5% 함량으로 수득하며, 이는 청정하게 사용된 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 74.6% 수율에 상응한다.
H1b) 3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진
설폰화 플라스크를 디메틸 카보네이트 400g 중 100% 3-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진 184g으로 충전시키고, 실시예 H1a)에 기재된 방법에 따라 제조된 100% 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 168g을 가한다. 당해 혼합물을 65℃로 가열한다. 60 내지 70℃에서 교반하면서, 디메틸 카보네이트 350g, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 펜타하이드레이트 4g 및 탄산칼륨 분말 242g으로 이루어진 혼합물을 60분에 걸쳐서 계량한다. 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 전환율이 99% 이상일 때까지 반응 혼합물을 교반한다(LC 점검)
이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 물 600g을 가한다. 32% 염산을 약 260g 사용하여, pH를 6.5로 조정하고, 정치시켜 상을 분리시키고, 유기상을 분리 제거한다. 유기상을 감압하, 60℃에서 증발시켜, 최종 중량이 600g으로 되도록 농축시킨다. 혼합물을 0 내지 5℃로 서서히 냉각시키고, 당해 온도에서 1시간 동안 정치시킨다. 이어서, 형성된 현탁액을 여과시키고, 수득한 고체 생성물을 건조시킨다. 수득한 생성물의 함량은 97.5 내지 98.5%이고, 색상은 암갈색이다. 수율은 이론치의 70%이다.
실시예 H2
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진의 제조
H2a) 2-클로로-5-클로로메틸티아졸
2-클로로-5-클로로메틸티아졸 31.4g과 2-클로로-3-티오시아나토-1-프로펜 8.9g을 포함하는, 예비 실험시 증류로부터의 중간물 분획 40g을 클로로벤젠 160g으로 유입시키고, 110℃로 가열시키고, 110℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 45 내지 50℃로 냉각시키고, 청정한 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜 125.3g과 클로로벤젠 100g으로 보충한다. 45 내지 50℃에서, 설푸릴 클로라이드 139g을 5시간에 걸쳐서 계량한 다음, 혼합물을 45 내지 50℃에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 이어서, 압력을 120mbar로 조정하고, 온도를 50 내지 55℃로 조정하고, 이들 조건하에 1시간 동안 교반하여 반응을 종결시킨다. 이어서, 용매의 절반을 60 내지 65℃/20 내지 30mbar에서 반응 매스로부터 증류 제거시킨다. 50 내지 55℃에서, 물 7g을 반응 매스에 가하고, 혼합물을 당해 온도에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 이어서, 60 내지 65℃/20 내지 30mbar에서, 잔여 용매를 증류 제거시킨 다음, 조 생성물의 중간물 분획 40g을 최종적으로 115℃/5 내지 10mbar에서증류 제거시킨다. 이렇게 하여, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 121g을 98% 함량으로 수득하며, 이는 각각 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 70.5% 수율에 상응하며, 청정하게 사용된 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜에 대해서는 이론치의 75% 수율에 상응한다.
H2b) 3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진
실시예 H2a에 기재된 방법에 따라 제조된 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 사용하여, 실시예 H1b)에 기재된 바와 동일한 방식으로 최종 생성물을 제조한다. 수득된 생성물의 함량은 98 내지 99%이며, 색상은 밝고 옅은 베이지색이다. 수율은 이론치의 74 내지 75%이다.
실시예 H3
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진의 제조
H3a) 2-클로로-5-클로로메틸티아졸
2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜 87.7g을 20℃에서 아세토니트릴 100mL로 유입시키고, 설푸릴 클로라이드(0.05mol) 8.9g을 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 과량의 출발 물질이 더 이상 검출되지 않을 때까지 염소 41.5g을 2시간에걸쳐서 유입시키고, 반응액을 40℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 염화수소 기체를 감압하에 제거하고, 아세토니트릴을 증류 제거시킨다. 이렇게 하여, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 112g을 91% 함량으로 수득한다. 수율: 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 84%.
H3b) 3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진
실시예 H3a에 기재된 방법에 따라 제조된 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 사용하여, 실시예 H1b)에 기재된 바와 동일한 방식으로 최종 생성물을 제조한다. 수득된 생성물의 함량은 92 내지 94%이며, 색상은 암갈색이다. 수율은 이론치의 50 내지 55%이다.
실시예 H4
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진의 제조
H4a) 2-클로로-5-클로로메틸티아졸
2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜 87.7g을 20℃에서 아세토니트릴 100mL로 유입시키고, 설푸릴 클로라이드(0.05mol) 8.9g을 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 과량의 출발 물질이 더 이상 검출되지 않을 때까지 염소 41.5g을 2시간에걸쳐서 유입시키고, 반응액을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아세토니트릴과 HCl을 20mbar의 최종 감압 이하로 대부분 증류 제거시킨다. 톨루엔 200mL를 잔존하는 조 용융물에 가하고, 톨루엔계 생성물 용액을 37% 염산 총 250g을 사용하여 4회에 나누어 추출한다. 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 하이드로클로라이드를 함유한 수성 추출물을 정제시키고, 톨루엔 200mL를 가한 후, 30% 수산화나트륨 용액 250g으로 부분 중화시킨다. 톨루엔과 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 헤드에서 5 내지 10mbar의 최종 감압 이하로 톨루엔계 상으로부터 연속하여 증류시킨다. 이렇게 하여, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 86g을 98% 함량으로 수득한다. 수율: 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 76%.
H4b) 3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진의 제조
실시예 H4a에 기재된 방법에 따라 제조된 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 사용하여, 실시예 H1b)에 기재된 바와 동일한 방식으로 최종 생성물을 제조한다. 수득된 생성물의 함량은 98 내지 99%이며, 색상은 옅은 베이지색이다. 수율은 이론치의 76 내지 77%이다.
실시예 H5
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진의 제조
H5a) 2-클로로-5-클로로메틸티아졸
설푸릴 클로라이드 139g을 45 내지 50℃에서 5시간에 걸쳐서 클로로벤젠 260g 중의 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜 133.6g의 용액에 계량하여 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 이어서, 압력을 120mbar로 조정하고, 온도를 50 내지 55℃로 조정하며, 혼합물을 이들 조건하에 1시간 동안 교반하여 기체를 제거한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 37% 염산 총 460g으로 4회에 나누어 추출한다. 수성 상을 매 회 분리 제거시킨다. 합한 수성 상을 물 580g으로 희석시키고, 생성물을 클로로벤젠 총 170g으로 2회에 나누어 역추출한다. 이어서, 용매를 60 내지 65℃/20 내지 30mbar에서 증류 제거시키고, 조 생성물을 115℃/5 내지 10mbar에서 증류 제거시킨다. 이렇게 하여, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 117.1g을 99% 함량으로 수득하며, 이는 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 69% 수율에 상응한다.
H5b) 3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진
실시예 H5a에 기재된 방법에 따라 제조된 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 사용하여, 실시예 H1b)에 기재된 바와 동일한 방식으로 최종 생성물을 제조한다. 수득된 생성물의 함량은 98 내지 99%이며, 색상은 옅은 베이지색이다. 수율은 이론치의 77 내지 78%이다.
실시예 H6
3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진의 제조
H6a) 2-클로로-5-클로로메틸티아졸
설푸릴 클로라이드 139g을 45 내지 50℃에서 4시간에 걸쳐서 1,2-디클로로에탄 250g 중의 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜 133.6g의 용액에 계량하여 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 37% 염산 총 460g으로 4회에 나누어 추출한다. 수성 상을 매 회 분리 제거시킨다. 합한 수성 상을 물 580g으로 희석시키고, 생성물을 1,2-디클로로에탄 총 170g으로 2회에 나누어 역추출한다. 이어서, 용매를 60 내지 65℃/20 내지 30mbar에서 증류 제거시키고, 조 생성물을 115℃/5 내지 10mbar에서 증류 제거시킨다. 이렇게 하여, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 119g을 99% 함량으로 수득하며, 이는 2-클로로-3-이소티오시아나토-1-프로펜을 기준으로 하여, 이론치의 70% 수율에 상응한다.
H6b) 3-(2-클로로티아졸-5-일메틸)-5-메틸-4-니트로이미노퍼하이드로-1,3,5-옥사디아진
실시예 H6a에 기재된 방법에 따라 제조된 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 사용하여, 실시예 H1b)에 기재된 바와 동일한 방식으로 최종 생성물을 제조한다. 수득된 생성물의 함량은 98 내지 99%이며, 색상은 옅은 베이지색이다. 수율은 이론치의 77 내지 78%이다.

Claims (5)

  1. 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조될 수 있는 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 임의로 토토머(tautomer)를 각각 유리 형태 또는 염 형태로 수득하는 단계(a) 및
    수득한 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(b)를 포함하고,
    공정 단계(a)에 따른 화학식 III의 화합물의 제조법이 형성된 조 생성물을 산성 pH 범위에서 물로 처리하는 정제 단계를 포함하는,
    화학식 I의 화합물 및 임의로 이의 E/Z 이성체, E/Z 이성체 혼합물 및/또는 토토머를 각각 유리 형태 또는 염 형태로 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 I 내지 화학식 IV에서,
    Q는 CH 또는 N이고,
    Y는 NO2또는 CN이고,
    Z는 CHR3, O, NR3또는 S이고,
    R1과 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 R4치환된 C1-C8알킬이거나, 둘 다 NR5, 0 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는, 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 브릿지(bridge)이고,
    R3은 H 또는 비치환되거나 R4치환된 C1-C12알킬이고,
    R4는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R5는 H 또는 C1-C12알킬이고,
    X는 이탈 그룹이고,
    W는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 공정 단계(a)에서의 화학식 III의 화합물의 후처리가 10 내지 50중량% 농도의 염산으로 화학식 III의 화합물을 추출함을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 공정 단계(a)에서의 화학식 III의 화합물의 후처리가, 사용된 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 물 500몰% 이하를 반응 매스에 첨가함을 을 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 단계(a)가 비극성-비양자성 용매 중에서 수행되는 방법.
  5. 화학식 II의 화합물 또는 임의로 토토머를 각각 유리 형태 또는 염 형태로 염소화제와 반응시킴을 포함하고 형성된 반응 매스를 산성 pH 범위에서 물로 처리하는 정제 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 임의로 토토머를 각각 유리 형태 또는 염 형태로 제조하는 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 II와 화학식 III에서,
    X는 이탈 그룹이다.
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