CN1261420C - 具有杀虫活性的噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents
具有杀虫活性的噻唑衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1261420C CN1261420C CNB018179851A CN01817985A CN1261420C CN 1261420 C CN1261420 C CN 1261420C CN B018179851 A CNB018179851 A CN B018179851A CN 01817985 A CN01817985 A CN 01817985A CN 1261420 C CN1261420 C CN 1261420C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- iii
- acid
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
一种制备通式(I)化合物的方法，其中Q、Y、Z、R1、R2均如权利要求1所定义；在所述方法中a)将通式(II)的化合物与卤化剂反应得到通式(III)的化合物，在通式(II)中X为离去基团，在通式(III)中W为卤素原子；以及b)将所形成的通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应，在通式(IV)中R1、R2、Y、Z和Q均如权利要求1所定义；其中按照过程步骤a)制备通式(III)化合物包括纯化步骤，其中用水在酸性pH范围内对所形成的反应物进行处理；按上述过程a)制备通式(III)化合物的方法，以及通式(II)、(III)和(IV)的化合物在上文详细描述的方法中的应用。
Description
本发明涉及一种具有下列通式(I)化合物及其任选的E/Z-异构体、E/Z-异构体混合物和/或互变异构体的制备方法：
其在每种情况下均为自由形式或盐的形式，其中：
Q为CH或N；
Y为NO2或CN；
Z为CHR3、O、NR3或S；
R1和R2或者分别独立地为氢、未取代的或被R4-取代的C1-C8烷基，或者一起形成具有两或三个碳原子的亚烷基桥，并且该桥任选包括一个选自NR5、O和S的杂原子，
R3为H或未取代的或被R4-取代的C1-C12烷基，
R4为未取代的或取代的芳基或杂芳基，以及
R5为H或C1-C12烷基；其中
a)将如下通式(II)的化合物与卤化剂反应得到如下通式(III)的化合物或任选的互变异构体，其在每种情况下均为自由形式或盐的形式，
该通式(II)化合物是已知的或者可以通过已知方法来制备，并且其中X为离去集团，
其中W为卤素原子；和
b)将所形成的通式(III)化合物与如下通式(IV)的化合物反应
该通式(IV)化合物是已知的或可以通过本身已知的方法来制备，并且其中R1、R2、Y、Z和Q具有与上述针对通式(I)给出的相同的意义；
其中按照方法步骤a)通式(III)化合物的制备包括纯化步骤，在所述纯化步骤中将所形成的粗产物用水在酸性pH范围内处理；
本发明还涉及按上述过程a)制备通式(III)的化合物的方法，以及通式(II)、(III)和(IV)的化合物在上文详细描述的方法中的应用。
通式(I)的化合物是已知的有用的杀虫剂，并且其制备方法在文献中有描述。具体描述了通式(III)的主要化合物的各种制备方法。但已经发现在上述通式(III)化合物的纯度方面，以及由文献已知的这些制备方法得到的具有杀虫活性的通式(I)的化合物都存在有相当大的问题。通式(III)的化合物的副产物只能通过具有很大产物损失、并借助于复杂耗时的措施的精馏方法分离。这严重削弱了通式(III)化合物的热稳定性，这将导致严重问题以及制备操作的长的循环周期。另外，通式(III)化合物纯度的提高也对后续过程所达到的收率有积极作用。针对其它参数如通式(III)化合物的收率、贮存稳定性、合成周期的持续时间、体积收率、从生态学和毒性观点来看存在问题的废物料的处理、未反应原料的再循环等，这些已知方法同样具有相当多的缺点。因此需要提供一种改进的方法用来制备通式(I)的化合物以及具体为通式(III)的化合物。
为了纯化通式(III)的化合物，在文献中提出了各种方法，例如在有机溶剂中形成化合物(III)的氢氯化物，然后过滤并通过加入碱释放所述化合物；由适当溶剂通过结晶纯化通式(III)的粗化合物；通过溶剂的蒸发和后续在减压下馏分精馏进行纯化；用大量碱的水溶液将有机相产物洗出；或用大量水将固体有机相产物洗出。
这些方法具有缺点，它们经常造成通式(III)的化合物的收率相当低，并且其质量不足以用于后续步骤中。例如，在馏分精馏过程中，与通式(III)化合物沸腾行为类似的二次组分不能被分离掉。如果反应物与大量pH很高的水接触，则可能会产生不希望的水解产物，其反过来会造成相当大的收率损失。另外，已经发现其不能遵守关于通式(I)的杀虫活性化合物的政府法规：甚至在通式(III)的化合物的制备过程中有高收率和较好质量的情况下，在后续步骤中应用迄今已知的化合物(III)的纯化方法，所得到的通式(I)的化合物具有非常明显的棕色并且以相当低的收率形成。令人惊奇的是，现在已经发现本发明所要求的通式(III)化合物的纯化方法直接满足产物外观必须是纯白色到米黄色这一标准。
上述的很难分离的其它副产物为下列通式的化合物
(V)，2，5，5-三氯-5，6-二氢-4H-[1，3]噻嗪；和
(VI)，2，5-二氯-6H-[1，3]噻嗪。
通式(V)的化合物通常是在通式(III)化合物的制备过程中产生的最重要的副产物。以通式(III)的化合物为基准，其形成量通常为6-10wt％。已经发现通式(V)和(VI)的化合物只能不彻底地被分离，即使通过多塔板或精馏塔精馏也是如此。它们干扰了通式(III)化合物的合成，并降低了其收率和质量。
令人惊讶的是，我们已经发现了一种简单的方法，利用该方法在通式(III)化合物的制备过程中所形成的副产物可以相对容易地被分离掉。所述过程主要包括使反应物与水在酸性pH值范围内接触，然后以适当方式分离想要的通式(III)的化合物，其中所述反应物包括通式(III)的化合物和可能未反应的如下通式的化合物。
在该过程中，向酸性反应物中加入酸性水溶液或者单纯的水。本申请特别感兴趣的是两种具体的实施方案。或者
a1)：在合成通式(III)的化合物后，用酸性水溶液，优选为浓盐酸处理反应物。具体当所应用的溶剂可溶于水时，有利的是在蒸发掉一些或全部其它溶剂后进行该步骤。将通式(III)的化合物从作为氢氯酸盐形成的反应混合物中转移到酸性水溶液相中。易于水解的副产物被破坏，而想要的产物保留下来。在该纯化方法中，然后通过增加水溶液产物相的pH值，如通过用水稀释或加入一些碱，并在有机溶剂中吸收释放的通式(III)的化合物而回收产物。在一个特别优选的实施方案中，然后精馏所形成的通式(II)的化合物。或者
a2)：在处理通式(III)的化合物之前，任选在精馏出一些溶剂后，向反应物中加入水。因为在通式(II)化合物与氯化剂反应过程中释放出来酸，在该操作过程中在水相中形成低的pH值。然后水相可以再一次与有机相分离，或者在没有相分离的情况下用溶剂精馏出来。在一个特别优选的实施方案中，加入的水量很少以致使其量刚好足以将所存在的可水解副产物转化为低挥发性化合物。因此在该方法变体中，没有水必须与溶剂分离或通过共沸精馏从溶剂中除去。在一个特别优选的实施方案中，然后精馏所形成的通式(II)的化合物。
通式(I)到(IV)的某些化合物含有不对称碳原子，其结果造成所述化合物可以以旋光体产生。通式(I)到(IV)打算包括所有这些可能的异构体形式及其混合物，例如外消旋物或E/Z-异构体混合物。
如果不另外定义的话，上下文中所应用的通用术语具有下列意义：
如果不另外定义的话，在每种情况下含碳基团和化合物均含有1到8(包括8)个，优选为1到6(包括6)个，主要为1到4(包括4)个，具体为1或2个碳原子。
本身作为基团以及作为其它基团和化合物例如卤代烷基、芳烷基或羟烷基的结构单元的烷基，在适当考虑每种情况中在所包括的相应基团或化合物中存在的碳原子个数时，为直链的如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或者为支链的如异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、异戊基、新戊基或异己基。
本身作为基团以及作为其它基团和化合物如卤代烯基或芳烯基的结构单元的烯基，在适当考虑每种情况中在所包括的相应基团或化合物中存在的碳原子个数时，为直链的如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基，或者为支链的如异丙烯基。
本身作为基团以及作为其它基团和化合物如卤代炔基的结构单元的炔基，在适当考虑每种情况中在所包括的相应基团或化合物中存在的碳原子个数时，为直链的如炔丙基、2-丁炔基或5-己炔基，或支链的如2-乙炔基丙基或2-炔丙基异丙基。
C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，具体为环己基。
芳基为苯基或萘基，具体为苯基。
杂芳基按其意义理解为五-到七-元单环芳环，其含有一到三个选自N、O和S的杂原子，具体为N和S，或者为双环杂芳基，其可以分别独立地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其杂原子可以在一个环上，例如喹啉炔基(quinolynyl)、喹喔啉炔基(quinoxalynyl)、吲哚炔基(indolynyl)、苯并硫苯基或苯并呋喃基，也可以在两个环上例如蝶啶炔基(pteridynyl)或嘌呤炔基(purynyl)。优选为吡啶基、嘧啶炔基、噻唑基和苯并噻唑基。
本身作为基团以及作为其它基团和化合物如卤代烷基、卤代烯基和卤代炔基结构单元的卤素，为氟、氯、溴或碘，具体为氟、氯或溴，特别为氯或溴，极特别为氯。
卤素取代的含碳基团和化合物，例如卤代烷基或卤代烯基，可以部分卤代或全卤代。其中，在多卤代的情况下，卤素取代基可以相同也可以不同。本身作为基团以及作为其它基团和化合物如卤代烯基的结构单元的卤代烷基的例子为被氟、氯和/或溴一至三次取代的甲基，例如CHF2或CF3；被氟、氯和/或溴一至五次取代的乙基，例如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；被氟、氯和/或溴一至七次取代的丙基或异丙基，例如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；以及被氟、氯和/或溴一至九次取代的丁基或其一种异构体，例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。卤代烯基例如CH2CH＝CHCl、CH2CH＝CCl2、CH2CF＝CF2或CH2CH＝CHCH2Br。
按其上下文意义离去集团X被理解为在化学反应中常见的所有合适的可分离基团，正如本领域熟练技术人员所已知的；具体为卤素，例如氟、氯、溴、碘，-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-Si(C1-C8烷基)3、-O-(C1-C8烷基)、-O-芳基、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S-(C1-C8烷基)、-S-芳基、-S(＝O)A、-S(＝O)2A或-O-C(＝O)-A，其中A为任选被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的苯甲基、C1-C8烷氧基或二-(C1-C8烷基)胺，其中烷基基团相互之间独立；以及NO3、NO2或硫酸根、亚硫酸根、磷酸根、亚磷酸根、羧酸根、亚氨基酯、N2或氨基甲酸根。
通式(I)到(IV)的某些化合物可以以互变异构体存在。因此在上下文中这些化合物按其意义也可以理解为其相应的互变异构体，即使在每种情况下并没有具体地提到后者。
具有至少一个碱性中心的通式(I)到(IV)的化合物可以形成例如酸加成盐。这些化合物用如下酸来形成，例如强无机酸，例如无机酸如高氯酸、硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸或氢卤酸，强有机羧酸，如任选被卤素取代的C1-C4烷基羧酸，例如乙酸，如任选的不饱和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸或邻苯二甲酸，羟基羧酸例如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，或者如苯甲酸，或有机磺酸例如任选被卤素-取代的C1-C4烷基-或芳基磺酸，例如甲烷-或p-甲苯磺酸。另外，具有至少一个酸性基团的通式(I)到(IV)的化合物可以与碱形成盐。与碱的合适盐的例子有金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或与氨或有机胺的盐例如吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺例如乙基-、二乙基-、三乙基-或二甲基-丙基胺，或单-、二-或三羟基-低级烷基胺例如单-、二-或三羟基乙醇胺。另外，在某些情况下，可以形成相应的内盐。在上下文中通式(I)到(IV)的化合物按意义可以被理解为为自由形式和其相应盐的通式(I)到(IV)的化合物。相应的说明也适用于通式(I)到(IV)的化合物及其盐的互变异构体。对于通式(I)和(III)的化合物来说，在每种情况下通常优选自由形式的制备方法。
在本发明的范围内，优选为：
(1)制备通式(I)化合物的方法，其中在通式(I)和(IV)的化合物中，R1和R2相互独立地为氢或C1-C4烷基，或者一起为二元-或三元-亚烷基桥，所述亚烷基桥任选含有来自NR5、O和S的杂原子，并且R5为H或C1-C4烷基；
具体为氢，或者一起为二元-或三元-亚烷基桥，所述亚烷基桥任选含有来自NR5和O的杂原子，并且R5为C1-C4烷基；
更具体地，R1和R2一起为-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-；
(2)按上述(1)制备通式(I)的化合物的方法，其中Q为N；
(3)按上述(1)和(2)制备通式(I)的化合物的方法，其中Y为NO2；
(4)按上述(1)到(3)制备通式(I)的化合物的方法，其中Z为NR3且R3为H或C1-C4烷基；
(5)按上述(1)到(4)方法，其中在过程步骤a)中，反应温度范围为-30℃至溶剂的沸点；具体为-20℃至+60℃；更具体为+40℃至+60℃，同样优选为+10℃至+30℃；
(6)按上述(1)到(5)的方法，其中在通式(II)的化合物中X为卤素，例如氟、氯、溴、碘、-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S(＝O)A或-S(＝O)2A，其中A为任选被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的苯甲基、C1-C8烷氧基或二-(C1-C8烷基)胺，其中烷基之间相互独立；具体地其中X为氯、溴或碘；更具体为氯或溴；特别优选其中X为氯；
(7)按上述(1)到(6)的方法，其中在通式(III)化合物的反应混合物的处理过程中水相的pH小于4；优选小于2；具体为小于1。
(8)按上述(1)到(7)的方法，其中在变体a1)的操作过程中通式(III)化合物的提取是在以下酸的水溶液中进行的，包括盐酸、氢溴酸或氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸或高氯酸；浓度为10-50wt％，具体为30-40wt％，更具体为37wt％的盐酸水溶液是特别合适的。应用其阴离子与通式(III)化合物的基团W相对应的氢卤酸也是优选的。
(9)按上述(1)到(7)的方法，其中在进行变体a2)的情况下，以所应用的通式(II)的化合物为基准，向反应混合物中加入至多500mol％，具体为100mol％，优选至多30mol％的水；非常具体地，以所应用的通式(II)的化合物为基准，向反应混合物中加入至多20mol％的水；特别优选地，以通式(II)的化合物为基准，向反应混合物中加入至多10mol％的水。
(10)按上述(1)到(9)的方法，其中在通式(III)的化合物中W为氯；
(11)按上述(1)到(10)制备thiamethoxam的方法，其中所述的thiamethoxam由WO 98/32747可知；以及制备Ti-435(clothianidin)的方法，所述化合物由EP-A-446913可知。
过程步骤a)：
在上下文中所描述的过程步骤a)的反应必要时要在密封容器中、在压力下、在惰性气体气氛下和/或无水条件下进行。特别有利的反应条件在实施例中给出。
适合的氯化剂具体为氯、POCl3、PCl3、PCl5或SO2Cl2；优选为氯或SO2Cl2，更具体为氯和SO2Cl2或氯和SO2的混合物。
在每种情况下反应剂可以以其自身形式相互反应，即不加入溶剂或稀释剂例如在熔融状态下进行反应。但在大多数情况下，加入在反应条件下为非质子性的溶剂或稀释剂或其混合物是有利的。可以被提及的这种溶剂或稀释剂的例子为：芳香烃、脂族烃和环脂族烃以及卤代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷、石油醚、己烷、环己烷；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷或四氯乙烯；醚如二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、叔-丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、二甲氧基二乙基醚、四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；腈类，例如乙腈或丙腈；以及亚砜类，例如二甲基亚砜；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；或这些溶剂的混合物。
特别优选的溶剂为与水不混溶的、非极性-非质子溶剂，例如卤代烃如卤代烷烃和卤代芳香烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二氯乙烯、1-氯丙烷、氯苯或1，2-二氯苯；或这些溶剂的混合物。但其它的极性-非质子溶剂也是适合的；例如硝基甲烷或硝基苯；腈类，例如乙腈、丙腈或丁腈；碳酰胺类如甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基己酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮；亚砜类如二甲基亚砜；环丁砜；六甲基磷酰胺；1，3-二甲基咪唑烷-2-酮；脲类衍生物，例如四甲基脲；或这些溶剂的混合物。
如果按过程步骤a)的反应是在与水混溶的溶剂中进行的，对于按变体a1)用酸进行的提取来说，必须另外加入不与水混溶并对酸惰性的溶剂。针对此目的合适的其它溶剂具体为上述优选给出的不与水混溶的溶剂，以及芳香族溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯。
提取后优选对通式(III)的预-纯化产物进行另外的纯化步骤，例如通过精馏或结晶。
已经发现，非环化副产物和不带碱性氮基团的化合物保留在溶液相中，并且可以用溶剂分离出来。在这方面，所述提取过程可以在提取塔中间歇或连续逆流进行。从水相中反向提取通式(III)的产物，例如用惰性的不与水混溶的溶剂进行。所述反向提取也可以间歇或连续进行。然后在减压下精馏出溶剂，并且剩余的产物熔融物可直接用于后续合成步骤，或者如果需要的话，进行进一步的纯化操作，例如通过精馏进行。
在操作变体a2)的情况下，在合成通式(III)化合物的过程中形成的反应混合物优选在20-60℃下与水混合。也是在该操作变体情况下，然后溶剂有利地在减压下精馏出，并且剩余的产物熔融物可直接用于后续合成步骤，或者经过进一步的纯化操作进行后处理，例如通过塔顶精馏进行。
过程步骤b)：
在每种情况下反应剂可以以其自身形式相互反应，即不加入溶剂或稀释剂例如在熔融状态下进行反应。但在大多数情况下，加入惰性溶剂或稀释剂或其混合物是有利的。这些溶剂或稀释剂的例子有：芳香烃、脂族烃和环脂族烃以及卤代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、硝基甲烷、石油醚、己烷、环己烷，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯，例如乙基乙酸酯、甲基乙酸酯、二甲基碳酸酯、二乙基碳酸酯、乙氧基乙基乙酸酯、甲氧基乙基乙酸酯、乙基甲酸酯；醚，例如二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、叔-丁基甲基醚、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇二甲基醚、二甲氧基二乙基醚，四氢呋喃或二噁烷；酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇或甘油；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；腈类，例如乙腈或丙腈；以及亚砜类，例如二甲基亚砜；或这些溶剂的混合物。如果各反应是在碱存在下进行的，则过量应用的碱例如三乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉或N，N-二乙基苯胺，也可以用作溶剂或稀释剂。在每种情况下适合的溶剂在实施例中给出。加入催化剂如相转移催化剂也是有利的。
反应优选在温度为约0℃至约+180℃下进行，具体为约+10℃至约+80℃，在许多情况下为室温和溶剂的回流(reflex)温度之间。在过程步骤b)的一个特别优选的实施方案中，通式(IV)的化合物在0℃至120℃下，具体为20℃至80℃下，优选为30℃至70℃下，在一种酯中，具体为二甲基碳酸酯，并且优选在一种碱具体为K2CO3存在下进行反应。
反应优选在大气压下进行。反应时间并不关健；反应时间优选为0.1到48小时，具体为0.5到12小时。应用常规方法如通过过滤、结晶、精馏或色谱或这些方法的任何适当组合来分离产物。所能达到的收率通常是很好的。经常可以达到理论值为80％的收率。进行反应的优选条件在实施例中给出。
通式(I)到(IV)化合物的盐可以按本身已知的方法制备。因此，通过用合适的酸或合适的离子交换剂处理得到酸加成盐，并用合适的碱或合适的离子交换剂处理得到与碱的盐。
通式(I)到(IV)化合物的盐可以按常规方式转化为通式(I)到(IV)的自由化合物，如用合适的碱性试剂或合适的离子交换树脂处理酸加成盐，以及用合适的酸或合适的离子交换剂处理与碱的盐。
通式(I)到(IV)化合物的盐可以通过本身已知的方式转化为通式(I)到(IV)的化合物的其它盐，例如利用合适的金属盐如钠、钡或银盐、酸如乙酸银在合适的溶剂中处理无机酸如氯化氢的盐，将酸加成盐转化为其它的酸加成盐，其中在适合的溶剂中形成无机盐，并且所述无机盐如氯化银是不可溶的并因而从反应混合物中沉淀出来。
根据过程和反应条件，具有成盐特性的通式(I)到(IV)的化合物可以以自由形式或以盐的形式得到。
在每种情况下均为自由形式或其盐形式的通式(I)到(IV)的化合物以及每种情况下其任选的互变异构体，可以为一种可能的异构体或其混合物的形式，例如根据在分子内出现的非对称碳原子的个数、绝对和相对结构，和/或根据分子内出现的非芳族双键的结构，为纯异构体，例如对映体和/或非对映异构体，或为异构体混合物，例如对映异构体混合物，如外消旋物、非对映异构体混合物或外消旋物混合物；本发明涉及纯异构体，也涉及所有可能的异构体混合物，并且在上下文中应如此来理解，即使在每种情况并没有具体提及立体化学的细节。
按照本方法可得到的通式(I)到(IV)的化合物或其盐的非对映异构体混合物和外消旋物混合物-根据初始原料和过程的选择-或相反根据组分的物理化学性质不同之处为基础，按已知的方法例如通过组分结晶、精馏和/或色谱法，可以被分离为纯的非对映异构体或外消旋物。
相应得到的对映异构体混合物，例如外消旋物，可以通过已知的方法分离为旋光对映体，例如通过由旋光溶剂中重结晶，借助于适当微生物通过在色谱中应用手性吸收剂，如在高压液相色谱(HPLC)中应用乙酰基纤维素，通过用特定的固定化酶形成内含化合物而解离，例如应用手性冠醚，其中仅有一种对映异构体被络合，或通过转化为非对映异构体的盐，例如通过使碱性终端物质外消旋物与旋光酸，例如羧酸如樟脑酸、酒石酸或苹果酸或磺酸如樟脑磺酸反应，并分离按这种方法得到的非对映异构体混合物，例如以它们不同的溶解度为基础，通过组分结晶分离为非对映异构体，从该非对映映构体中可以通过适合的如碱性试剂作用释放出想要的对映异构体。
除了通过分离相应的异构体混合物得到以外，按照本发明通过通常已知的非对映选择性或对映选择性合成方法也可能得到纯的非对映异构体或对映异构体，如利用具有合适的适合立体化学结构的初始原料实施本发明的方法。
通式(I)到(IV)的化合物及其盐也可以以其水合物的形式得到和/或包含例如任选用于化合物结晶的其它溶剂的固体形式。
本发明涉及所述方法的所有实施方案，按照这些实施方案在该方法的任一步骤得到的化合物作为初始原料或中间体产物，并且进行全部或部分省略的步骤，或初始原料以其衍生物或盐和/或其外消旋物或对映体形式或具体在反应条件下的形式应用。
按照该方法或另外得到的通式(I)、(III)和(IV)的化合物可以按本身已知的方式转化为其它相应的化合物。
在本发明的方法中，优选那些应用在每种情况下均为自由形式或其盐的形式的初始原料和中间体的方法，从而形成在开头描述的特别有价值的通式(I)的化合物或其盐。
本发明进一步提供按上述过程步骤a)由通式(II)的化合物制备通式(III)的化合物的方法。
具体地，本发明涉及在实施例中所描述的制备方法。
通式(II)和(IV)的化合物是已知的，例如作为制备杀虫剂的中间体，或它们可以通过本身已知的方法来制备。
制备实施例
实施例H1：制备3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨
基-全氢-1，3，5-噁二嗪
H1a)2-氯-5-氯甲基噻唑
将40g来自前期实验精馏过程的中间馏分，其中含有31.4g2-氯-5-氯甲基噻唑和8.9g 2-氯-3-氰硫基-1-丙烯，加入到160g氯苯中，加热到110℃，并在110℃下搅拌一小时(在2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯中转化2-氯-3-氰硫基-1-丙烯)。使反应混合物冷却至45-50℃并补充125.3g新鲜的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯和100g氯苯。在45-50℃下，在5小时内计量加入139g磺酰氯，然后将混合物在45-50℃下继续搅拌一小时。然后将压力调节至120mbar并且温度调节至50-55℃，通过搅拌一小时完成反应，然后将所有的溶剂从反应物中精馏出来。然后采出40g中间馏分，并在后续进料中将其重新加入。在115℃/5-10mbar下对粗产物的馏分精馏得到124.4g含量为94.5％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以新鲜应用的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯为基准，其相应的理论收率为74.6％。
H1b)3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢-
1，3，5-噁二嗪
向一个磺化烧瓶中加入在400g二甲基碳酸酯中的184g 100％的3-甲基-4-硝基亚氨基全氢-1，3，5-噁二嗪，以及168g 100％的2-氯-5-氯甲基噻唑，其中后者按照实施例H1a)中所描述的方法制备。将该混合物加热到65℃。在60℃至70℃下搅拌的条件下，在60分钟内计量加入含350g二甲基碳酸酯、4g四甲基铵氢氧化物五水合物和242g碳酸钾粉末的混合物。搅拌反应混合物直到2-氯-5-氯甲基噻唑的转化率超过99％(LC检测)。
然后使反应混合物冷却，并向其中加入600g水。用约260g 32％的盐酸，调节pH到6.5，并静置以使相分离，并分离出有机相。在60℃下在减压条件下通过蒸发浓缩有机相至最终重量600g。将混合物慢慢冷却到0-5℃并在该温度下保持一小时。然后过滤所形成的悬浮物并干燥所形成的固体产物。所得到的产物的含量为97.5-98.5％，并且其颜色为深棕色。理论收率为70％。
实施例H2：制备3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基
全氢-1，3，5-噁二嗪
H2a)：2-氯-5-氯甲基噻唑
将40g来自前期实验精馏过程的中间馏分，其中含有31.4g2-氯-5-氯甲基噻唑和8.9g 2-氯-3-氰硫基-1-丙烯，加入到160g氯苯中，加热到110℃并在110℃下搅拌一小时。使反应混合物冷却至45-50℃并补充125.3g新鲜的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯和100g氯苯。在45-50℃下，在5小时内计量加入139g磺酰氯，然后将混合物在45-50℃下继续搅拌一小时。然后将压力调节至120mbar并且温度调节至50-55℃，通过在这些条件下搅拌一小时完成反应。然后在60-65℃/20-30mbar下将一半溶剂从反应物中精馏出来。在50-55℃下，向反应物中加入7g水，并且将混合物在该温度下继续搅拌一小时。然后，在60-65℃/20-30mbar下，精馏出残余溶剂，然后精馏出40g中间馏分以及最终在115℃/5-10mbar下精馏出粗产物。这将得到121g含量为98％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯为基准，其相应的理论收率为70.5％，而针对新鲜应用的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯的理论收率为75％。
H2b)：3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢-
1，3，5-噁二嗪
应用按实施例H2a)中所描述的方法制备的2-氯-5-氯甲基噻唑，按照实施例H1b)中描述的相同的方法制备最终产物。所得到的产物的含量为98-99％，并且其颜色为微浅米黄色。理论收率为74-75％。
实施例H3：制备3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨
基全氢-1，3，5-噁二嗪
H3a)：2-氯-5-氯甲基噻唑
在20℃下向100ml乙腈中加入87.7g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯，并向反应混合物中加入8.9g磺酰氯(0.05mol)。然后在2小时内加入41.5g氯气直到不能检查到过量的初始原料，并且将反应溶液在40℃下继续搅拌一小时，然后冷却到室温。在减压条件下汽提掉氯化氢气体并精馏出乙腈。从而得到112g含量为91％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯为基准，理论收率为84％。
H3b)：3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢-
1，3，5-噁二嗪
应用按实施例H3a)中所描述的方法制备的2-氯-5-氯甲基噻唑，按实施例H1b)中描述的相同的方法制备最终产物。所得到的产物的含量为92-94％，并且其颜色为深棕色。理论收率为50-55％。
实施例H4：制备3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基
全氢-1，3，5-噁二嗪
H4a)：2-氯-5-氯甲基噻唑
在20℃下向100ml乙腈中加入87.7g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯，并向反应混合物中加入8.9g磺酰氯(0.05mol)。然后在2小时内加入41.5g氯气直到不能检查到过量的初始原料，并且将反应溶液在40℃下搅拌一小时，然后在最终减压为20mbar下精馏出大部分乙腈和HCl。向剩余的粗熔融物中加入200ml甲苯，并用共250g 37％的盐酸分4份对甲苯产物溶液进行提取。将含有2-氯-5-氯甲基噻唑氯化氢的水溶液提取液纯化，并且在加入200ml甲苯后，用250g 30％的氢氧化钠溶液部分中和。在塔顶最终减压至5-10mbar下，从甲苯相中依次精馏出甲苯和2-氯-5-氯甲基噻唑。从而得到86g含量为98％的2-氯-5-氯甲基噻唑。以2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯为基准，理论收率为76％。
H4b)3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢-
1，3，5-噁二嗪
应用按实施例H4a)中所描述的方法制备的2-氯-5-氯甲基噻唑，按实施例H1b)中描述的相同的方法制备最终产物。所得到的产物的含量为98-99％，并且其颜色为米黄色。理论收率为76-77％。
实施例H5：制备3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基
全氢-1，3，5-噁二嗪
H5a)2-氯-5-氯甲基噻唑
在45-50℃下在5小时内向260g氯苯中的133.6g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯溶液中计量加入139g磺酰氯。然后将反应混合物在45-50℃下继续搅拌一小时。然后将压力调节至120mbar，且温度调节至50-55℃，并且在这些条件下将混合物搅拌一小时从而除去气体。将反应混合物冷却到20-25℃并用共460g 37％的盐酸分四份进行提取。每次均分离出水相。混合后的水相用580g水稀释，并用共170g氯苯分两份反向提取产物。然后在60-65℃/20-30mbar下精馏出溶剂，并在115℃/5-10mbar下精馏出粗产物。从而得到117.1g含量为99％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯为基准，相应的理论产率为69％。
H5b)：3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢-
1，3，5-噁二嗪
应用按实施例H5a)中所描述的方法制备的2-氯-5-氯甲基噻唑，按实施例H1b)中描述的相同的方法制备最终产物。所得到的产物的含量为98-99％，并且其颜色为浅米黄色。理论收率为77-78％。
实施例H6：制备3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基
全氢-1，3，5-噁二嗪
H6a)2-氯-5-氯甲基噻唑
在45-50℃下在4小时内向250g 1，2-二氯乙烷中的133.6g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯溶液中计量加入139g磺酰氯。然后将反应混合物在45-50℃下继续搅拌2小时。将反应混合物冷却到20-25℃，并且用共460g 37％的盐酸分四份进行提取。每次均分离出水相。混合后的水相用580g水稀释，并用共170g 1，2-二氯乙烷分两份反向提取产物。然后在60-65℃/20-30mbar下精馏出溶剂，并在115℃/5-10mbar下精馏出粗产物。从而得到119g含量为99％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯为基准，相应的理论产率为70％。
H6b)：3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基全氢-
1，3，5-噁二嗪
应用按实施例H6a)中所描述的方法制备的2-氯-5-氯甲基噻唑，按实施例H1b)中描述的相同的方法制备最终产物。所得到的产物的含量为98-99％，并且其颜色为浅米黄色。理论收率为77-78％。
Claims (7)
1.一种制备如下通式(III)的化合物的方法，
其为自由形式或盐的形式，其中如下通式(II)的化合物与氯化剂反应，
其中X为离去基团，
其中对于所形成的反应物：
a)用酸性水溶液处理，使其pH小于4；和
b)用水和任选的碱稀释，将通式(III)的化合物提取入与水不混溶的有机溶剂中。
2.权利要求1的方法，其中a)中所应用的酸性水溶液为盐酸。
3.权利要求1或2的方法，其中a)中所达到的pH小于2。
4.权利要求1或2的方法，其中a)中所达到的pH小于1。
5.权利要求2的方法，其中所应用的盐酸的浓度为10-50wt％。
6.权利要求1或2的方法，其中与氯化剂的反应是在非极性-非质子溶剂中进行的。
7.一种制备通式(I)的化合物的方法，其中按权利要求1的方法制备通式(III)的化合物，然后该通式(III)的化合物进一步与通式(IV)的化合物反应，得到通式(I)的化合物以及任选的其E/Z-异构体、E/Z-异构体混合物和/或互变异构体，其在每种情况下均为自由形式或盐的形式，
其中
Q为CH或N；
Y为NO2或CN；
Z为CHR3、O、NR3或S；
R1和R2相互独立地为氢、未取代的或被R4-取代的C1-C8烷基，或者一起为含有两个或三个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥任选含有一个选自NR5、O和S的杂原子，
R3为H或未取代的或被R4-取代的C1-C12烷基，
R4为未取代的或取代的芳基或杂芳基，以及
R5为H或C1-C12烷基；
其中R1、R2、Y、Z和Q具有与上述相同的意义。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2105/00 | 2000-10-27 | ||
| CH21052000 | 2000-10-27 | ||
| CH2105/2000 | 2000-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1471518A CN1471518A (zh) | 2004-01-28 |
| CN1261420C true CN1261420C (zh) | 2006-06-28 |
Family
ID=4567528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018179851A Expired - Lifetime CN1261420C (zh) | 2000-10-27 | 2001-10-25 | 具有杀虫活性的噻唑衍生物的制备方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6861522B2 (zh) |
| EP (1) | EP1330446B1 (zh) |
| JP (1) | JP4294952B2 (zh) |
| KR (1) | KR100837582B1 (zh) |
| CN (1) | CN1261420C (zh) |
| AR (2) | AR031272A1 (zh) |
| AT (1) | ATE463488T1 (zh) |
| AU (2) | AU2175102A (zh) |
| BR (1) | BR0114905B1 (zh) |
| CA (1) | CA2426707C (zh) |
| CZ (2) | CZ304804B6 (zh) |
| DE (1) | DE60141761D1 (zh) |
| ES (1) | ES2343781T3 (zh) |
| HU (1) | HU229503B1 (zh) |
| IL (2) | IL155224A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA03003574A (zh) |
| PL (1) | PL216068B1 (zh) |
| RU (1) | RU2283314C2 (zh) |
| TW (1) | TWI292397B (zh) |
| UA (1) | UA73810C2 (zh) |
| WO (1) | WO2002034734A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200302802B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103741163A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-04-23 | 哈尔滨理工大学 | 一种2-氯-5-氯甲基-1,3-噻唑的合成方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5066808B2 (ja) | 2006-01-13 | 2012-11-07 | 住友化学株式会社 | チアゾール化合物の製造方法 |
| CN102372702A (zh) * | 2011-11-17 | 2012-03-14 | 安徽省化工研究院 | 噻虫嗪的制备方法 |
| CN103880832B (zh) * | 2014-04-04 | 2016-06-15 | 连云港市金囤农化有限公司 | 一种噻虫嗪的制备方法 |
| AR124935A1 (es) | 2021-03-01 | 2023-05-24 | Syngenta Crop Protection Ag | Formulaciones plaguicidas |
| CN114409612B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-04-25 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种高含量2-氯-5-氯甲基噻唑的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5180833A (en) * | 1990-03-16 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of chlorothiazole derivatives |
| TW240163B (en) * | 1992-07-22 | 1995-02-11 | Syngenta Participations Ag | Oxadiazine derivatives |
| DE19908447A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol |
-
2001
- 2001-10-25 DE DE60141761T patent/DE60141761D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 EP EP01988714A patent/EP1330446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 CN CNB018179851A patent/CN1261420C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 US US10/415,259 patent/US6861522B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 JP JP2002537725A patent/JP4294952B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 RU RU2003114755/04A patent/RU2283314C2/ru active
- 2001-10-25 CZ CZ2003-1133A patent/CZ304804B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 MX MXPA03003574A patent/MXPA03003574A/es active IP Right Grant
- 2001-10-25 AU AU2175102A patent/AU2175102A/xx active Pending
- 2001-10-25 AU AU2002221751A patent/AU2002221751B2/en not_active Ceased
- 2001-10-25 CZ CZ2014-402A patent/CZ305003B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 WO PCT/EP2001/012370 patent/WO2002034734A1/en active Application Filing
- 2001-10-25 HU HU0301488A patent/HU229503B1/hu unknown
- 2001-10-25 BR BRPI0114905-9A patent/BR0114905B1/pt active IP Right Grant
- 2001-10-25 CA CA2426707A patent/CA2426707C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-25 UA UA2003054764A patent/UA73810C2/uk unknown
- 2001-10-25 IL IL15522401A patent/IL155224A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-25 AT AT01988714T patent/ATE463488T1/de active
- 2001-10-25 AR ARP010104994A patent/AR031272A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-25 TW TW090126360A patent/TWI292397B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 ES ES01988714T patent/ES2343781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 PL PL361035A patent/PL216068B1/pl unknown
- 2001-10-25 KR KR1020037005770A patent/KR100837582B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-03 IL IL155224A patent/IL155224A/en unknown
- 2003-04-10 ZA ZA200302802A patent/ZA200302802B/en unknown
-
2012
- 2012-06-21 AR ARP120102208A patent/AR087007A2/es not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103741163A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-04-23 | 哈尔滨理工大学 | 一种2-氯-5-氯甲基-1,3-噻唑的合成方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1069901C (zh) | N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法 | |
| RU2305097C2 (ru) | Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола | |
| EP1907396B1 (fr) | Procede de preparation de la 4 -amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxine | |
| CN1261420C (zh) | 具有杀虫活性的噻唑衍生物的制备方法 | |
| EP3580199B1 (fr) | Procédé de préparation monotope de composés organo-iodés | |
| CN1349404A (zh) | 多环2－氨基噻唑体系在预防或治疗肥胖的药物制备中的用途 | |
| CN1229359C (zh) | 制备噻唑衍生物的催化方法 | |
| US20130172571A1 (en) | Process to prepare ethyl 4-methyl-2-(4-(2-methylpropyloxy)-3-cyanophenyl)-5-thiazolecarboxylate | |
| CN1447801A (zh) | 制备杀虫氯噻唑的连续方法 | |
| CN1037175C (zh) | 新的卤代甲基苯甲酰氰类化合物及其制备方法 | |
| AU2002221751A1 (en) | Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity | |
| CN1198433A (zh) | 用氨基甲酸酯类制备氯酮胺类的方法 | |
| FR2540860A1 (fr) | Nouveaux intermediaires pour la production de derives de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique ou d'un de ses sels et le procede de production desdits intermediaires | |
| CN1812959A (zh) | 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法 | |
| CN1288459A (zh) | 有机腈衍生物及其作为农药的应用 | |
| KR102134179B1 (ko) | 카보네이트를 이용한 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 새로운 제조 방법 | |
| CN1681768A (zh) | 高纯度烯胺类的制备方法 | |
| JP2010059068A (ja) | ピオグリタゾンの製造方法 | |
| WO2006128688B1 (en) | Process for the preparation of pramipexole | |
| KR101393009B1 (ko) | 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법 | |
| CN1310887C (zh) | 制备1,3－二取代2－硝基胍的方法 | |
| JPS585194B2 (ja) | Ｄｌ−システインまたはシスチンの製造方法 | |
| RU2213736C2 (ru) | Способ получения 1-фенил-4-метил-4-гидроксиметилпиразолидона-3 | |
| CN1489577A (zh) | 氰基乙酰胺衍生物及其制备方法 | |
| JP5334422B2 (ja) | ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060628 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |