TWI292397B

TWI292397B - Process for the manufacture of nitroguanidine pesticides

Info

Publication number: TWI292397B
Application number: TW090126360A
Authority: TW
Inventors: Thomas Rapold; Gottfried Seifert; Marcel Senn
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-25
Publication date: 2008-01-11
Also published as: DE60141761D1; ZA200302802B; CA2426707A1; HUP0301488A2; AU2175102A; BR0114905B1; PL361035A1; HU229503B1; ES2343781T3; KR100837582B1; MXPA03003574A; BR0114905A; CZ305003B6; AU2002221751B2; US20040054189A1; PL216068B1; KR20030044039A; EP1330446B1; EP1330446A1; WO2002034734A1

Description

1292397 A7 _______Β7_____ 五、發明說明（丨）本發明係關於一種製備下式的化合物之方法，

以及選擇性地其Ε/Ζ-異構物、Ε/Ζ-異構物混合物及 /或互變異構物，在每一個情況下呈游離形式或鹽形式’ 其中 Q係爲CH或Ν ; Υ係爲Ν02或CN ; Ζ 係爲 CHR3、〇、NR3 或 S ; 心和R2係各自獨立爲氫、未經取代或經r4取代的q -c8烷基、或一起爲具有二個或三個碳原子的烷撐橋，其選擇性地包含一個選自NR5、0及S所組成的族群中之雜原子， R3係爲Η或未經取代或經r4取代的Ci-Cu烷基， R4係爲未經取代或經取代的芳香基或雜芳基，以及 R5係爲Η或CpCu烷基；其中 (a)將一種下式的化合物味 s (II)，

X 其係爲已知的或是可藉由已知方法來製備，且其中X 爲離去基， 7 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

------ I *---I I I — I

CT 1292397 A7 _____ Β7_. 五、發明說明（> ) 與一種鹵化劑反應，以得到下式的化合物

其中w爲一鹵素原子，或選擇性地一互變異構物，在每一個情況下呈游離形式或鹽形式；以及 (b)將所得到的式（I I I )化合物與下式的化合物反應 (IV)，其爲已知的或是可藉由本身已知的方法來製備，且其中Ri、R2、Y、Z及Q具有上述對式（I )化合物中所示的定義；其中根據方法階段.a)之式（I I I )化合物的製備係包括一純化步驟，其中已形成的粗產物係以於酸性pH 値範圍的水處理；關於根據上述方法a)製備式（I I I )化合物之方法，以及關於如上詳述的方法中式（I I )、（ I I I ) 及（I V)的化合物之用途。式（I )的化合物係以之作爲有價値的除害劑，且其等製備方法係敘述於文獻中。特別地，製備主要的式（I I I )化合物之多種方法已被敘述。但是，已發現與上述式（I I I )化合物以及由其所得到的除害上具活性的式 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)' 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1292397 A7 __B7__ 五、發明說明（>7 ) (I )化合物之純度多問題係由來自文獻中的這些已知製備方法所產生。式（I I I)的化合物之副產物祇可藉由伴隨大量產物損失之蒸餾法以及藉由複雜、耗費時間的方法而分離開來，這些方法嚴重地損害式（I I I )化合物的熱穩定性，其導致相當多的問題以及生產操作中長的週期次數。除此之外，式（I I I)化合物之增加的純度也對於後續階段中所得到的產率具有正面影響。同樣地，已知的方法具有關於其他因素之相當多的缺點，例如式（I I I )化合物之產率、儲存穩定度，合成週期的持續性，體積產量，由生態學及毒物學的觀點來看有問題之廢棄物質的處理，未反應的起始物質之回收，以及類似者。因此，提供製備式（I )化合物以及特別是式（I II)化合物之改良方法仍有需要。爲純化式（I I I )的化合物，許多方法已被提出於文獻中，例如，舉例而言，於有機溶劑中式（I I I)化合物的氫氯化物之形成，後續的過濾以及後續的化合物之釋出，例如藉由加入一鹼而得；藉由自一適當的溶劑中結晶化而純化式（III)的粗化合物；藉由溶劑之蒸發以及後續在降低壓力下之分餾作用而純化；以一大量的水性鹼自有機產物相中洗滌出；或另外以大量的水自固體有機產物相中洗滌出。

這些方法具有缺點，及他們常會導致相當低產率的式 (I I I )化合物以及該等化合物之品質不足以使用於後續的階段中。舉例而言，在分餾過程中，具有與式（I I 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r--------訂 ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292397 A7 __B7______ 五、發明說明（L ) a 2 )在進行式（I I I )化合物之前，選擇性地在蒸餾一些溶劑之後，將水加入反應團中。由於在式（I I I )化合物與一氯化劑反應期間所釋出的酸，在此操作中一低的pH値會建立於水相中。然後，可將水相由有機相中在次分離出來，或其可以溶劑蒸餾出來而不需進行層相分離。在一個特別較佳的具體實施例中，極少的水被加入，以致於其量僅足夠使存在的可水解副產物轉換爲低揮發性的化合物。在此方法的變異情況中，沒有水因而必須由溶劑中分離出來或藉由共沸蒸餾作用自溶劑中移除。在一個特別較佳的具體實施例中，所得到的式（I I )化合物接著進行蒸餾。一些式（I )至（I V)的化合物含有不對稱的碳原子，因而使該等化合物可產生光學上具活性的形式。式（ I )至（I V)係意欲包括所有這些可能的異構形式以及其等混合物，舉例而言，消旋物或E/Z-異構物之混合物〇除非有不同的定義，上述以及下述使用的一般名詞具有下列所示的意義。除非另外定義，含碳的基團及化合物在每一個情況下係含有達到以及包括八個、較佳爲一個達到或包括六個、主要爲一個達到及包括四個、特別是一或二個碳原子。烷基一本身作爲一個基團以及作爲其他基團和化合物的一個結構成分’例如鹵烷基、芳香基烷基或羥基烷基一在每一個情況下係具有存在於相對應基團或化合物中碳原 12 1¾尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) ^ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ϋ n n l I ·ϋ n^OJ« n n n I n n an - 1292397 A7 __ B7____ 五、發明說明（ej ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 子數目的適當考量，依不同情況而定係包括直鏈的，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或是爲分支的，例如異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、正戊基或異己基。烯基一本身作爲一個基團或作爲其他基團和化合物的一個結構成分，例如鹵烷基或芳香基烯基-在每一個情況下係具有存在於相對應基團或化合物中碳原子數目的適當考量，依不同情況而定係包括直鏈的，例如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基，或是爲分支的，例如異丙烯基。炔基一本身作爲一個基團或作爲其他基團和化合物的一個結構成分，例如鹵炔基一在每一個情況下係具有存在於相對應基團或化合物中碳原子數目的適當考量，依不同情況而定係包括直鏈的，例如2-丙炔基、2-丁炔基或5-己炔基，或是爲分支的，例如2-乙炔基丙基或2-炔丙基異丙基。 C3-C6環烷基係爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，特別是環己基。芳香基係爲苯基或奈基，特別是苯基。雜芳基係被瞭解爲表示一個五-至七-員單環芳香環，其含有一個至三個選自N、0及S所組成族群中的雜原子，特別是N及S，或是一個二環雜芳基，其可各自獨立地含有一個或多個雜原子，其選自N、0及S，僅位於一個環上，例如喹啉卩定基（quinolynyl )、喹卩惡哩陡基（ 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292397 A7 _______B7___ 五、發明說明（3 ) quinoxalynyl)、吲哚啶基（ind〇lynyl)、苯並硫代苯基或苯並呋喃基，或者位於兩個環上，例如喋啶基 (pteridynyl )或嘌哈基（purynyl )。較佳者係爲吡啶基、嘧啶基 (pyrimidynyl)、噻唑基以及苯並噻D坐基。經鹵素取代之含碳基團及化合物，例如鹵烷基或鹵烯基，可被部份鹵化或過鹵化，其中在多重鹵化作用之情況下，鹵素取代基可爲相同或不同。鹵烷基之實例一本身作爲一個基團或作爲其他基團和化合物的結構成分，例如鹵烯基一係爲經氟、氯及/或溴所單-至三取代之甲基，例如 CHe或CF3 ;經氟、氯及/或溴所單-至五取代之乙基，例如 CH2CF3、CF2CF3、CF2CC13、CF2CHC12、CF2CHF2、 CF2CFC12、CF2CHBR2、CF2CHC1F、CF2CHBrF 或 CC1FCHC1F ;經氟、氯及/或溴所單-至七取代之丙基或異丙基，例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。鹵烯基爲例如 CH2CH=CHC1 、CH2CH=CC12 、ch2cf=cf2 或 CH2CH=CHCH2Br ο 一離去基X於上述或下述中係被瞭解爲表示所有於化學反應中習知適合之可分裂開的基團，如熟習該項技術人士所知者；特別是鹵素，例如氟、氯、溴，碘，-〇<(=0)-A，-0-Ρ(=0)(-Α)2，-0-Si(CrC8 烷基)3，-CKCVC8 烷基），-〇-芳香基，-o-s(=o)2a，-s-p(=o)(-a)2，-s-p(=s)(-a)2，-院基），-S-芳香基，-S(=0)A，-S(=0)2A ’ 或-Ο-C(=〇)-A，其中Α係選擇性經取代的CrCs烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，選擇性經取代的苯甲基、C^Cs烷氧基或 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ -ϋ n n n I^OJ· n I n ·ϋ I n n I 1292397 A7 ______B7_ 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二-(CrCs烷基)胺，其中烷基基團係爲各自獨立者；N〇3， N〇2 ’或硫酸酯，亞酸酯，磷酸酯，亞磷酸酯，羧酸酯，亞胺酯，N2或胺基甲酸酯。一些式（I )至（I V )化合物可以互變異構體存在。因此，這些化合物在上述及下述中係也被瞭解爲表示相對應的互變異構體，即使後者並未特別地於每一個情況中被提及。具有至少一個驗性中心之式（I )至（I V)化合物可形成例如酸加成鹽。舉例而言，此等鹽之形成可以強無機酸進行，例如礦物酸，如高氯酸、硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸或氫鹵酸，以強有機羧酸進行，例如選擇性未飽和的二羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸或酞酸，例如羥基羧酸，如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、或檸檬酸，或例如苯甲酸，或是以有機磺酸進行’例如選擇性地如經鹵素取代的CVC4鏈烷-或芳香基磺酸’例如甲烷-或對甲苯磺酸。除此之外，具有至少一個酸基團的式（I )至（I V)化合物可形成帶有鹼的鹽類。舉例而言，適當之帶有鹼的鹽類爲金屬鹽，例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽，或是帶有氨或有機胺的鹽類，例如嗎啉，派啶，單-或二-或三-低碳數的院基胺，如乙基-、二乙基-、三乙基-或二甲基-丙胺，或單-、二-或三羥基-低碳數的烷基胺，如單-、二-或三乙醇胺。此外，在一些情況下，相對應的內鹽可被形成。式（I ) 至（I V)的化合物在上述及下述中係表示呈游離形式的 15 ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) " ' 1292397 A7 ____B7_____ 五、發明說明（Y〇 ) 式（I )至（I V )化合物以及相對應的鹽類兩者。一致的說明係適用於式（I )至（I V)化合物的互變異構體以及其鹽類。在式（I )及（I I I )化合物之情況下，較佳者一般在每個情況下係爲製備游離形式的方法。在本發明的範疇內，較佳者係如下所示： (1 ) 一種製備式（I )化合物之方法，其中式（I )及（I V)化合物中的心和R2係各自獨立地爲氫或一c4烷基，或一起爲一個二-或三-員環的烷撐橋，其選擇性地含有一個選自NR5、0及S所組成族群中之雜原子，且R5爲氣或Cl 一 C4院基；特別是氫或一起爲一個二-或三-員環的烷撐橋，其選擇性地含有一個選自NR5及0所組成族群中之雜原子，且 R5爲Cl 一 C4院基； (2 ) —種根據上述狀況（1)之製備其中Q爲N之式（I )化合物的方法； (3 ) —種根據上述狀況（1)及（2)之製備其中Y 爲N02之式（I )化合物的方法； (4 ) 一種根據上述狀況（1)至（3)之製備式（I. )化合物的方法，其中Z爲NR3且R3爲氫或<^一04烷基 (5 ) —種根據上述狀況（1)至（4)之方法，其中在方法步驟a)中，反應溫度係介於-30°C及達溶劑沸點之範圍內，特別是由一20°C至+ 60°C間，同樣地，較佳係在 + 10°C 至+ 3(TC 間； 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ I ϋ ί n n n waJt n n n —i i n el I # 1292397 A7 ____B7___ 五、發明說明（11 ) (6 ) —種根據上述狀況（1)至（5)之方法，其中在式（I I )的化合物中X爲鹵素，例如氟、氯、溴、碘，-0_C(=0)-A，，-0-Ρ(=0)(，Α)2，-〇-S(=0)2A，-S-P(=s)(-A)2，-S(=0)A，或-S(=0)2A，其中A係爲選擇性經取代的 CrCs烷基、C^C：8烯基、C2-C8炔基，選擇性經取代的苯甲基，CrC8烷氧基或二-(C^Cs烷基)胺，其中烷基基團係爲各自獨立者；特別地，其中X爲氯、溴或碘；特別是氯或溴；極爲特別地，較佳的是其中X爲氯； (7)—種根據上述狀況（1 )至（6 )之方法，其中在式（I I I )化合物的反應混合物進行期間，水相具有低於4之pH値；較佳地低於2 ;特別是低於1。 (8 ) —種根據上述狀況（1 )至（7 )之方法，其中在進行變化al)中之式（I I I )化合物的萃取作用係於水性氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸或過氯酸中進行；特別適合的是具有濃度由10至50重量％之水性氫氯酸，特別地爲30至40重量％，特別是37重量％。也爲較佳的是使用其中陰離子相對應於式（I I I )化合物的W基之氫鹵酸； (9 ) 一種根據上述狀況（1 )至（7 )之方法，其中在進行變化a2)之情況下，基於所使用的式（I I )化合物之達500莫耳％、特別地100莫耳％、較佳地達30莫耳％之水係被加入至反應混合物中；非常特別的是，基於所使用的式（I I )化合物之達20莫耳％之水係被加入至反應混合物中；特別較佳地，基於所使用的式（I I )化 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --I 1 I I I ^ · 1------- 1292397 B7 五、發明說明（V>") 合物之達10莫耳％之水係被加入至反應混合物中。 (1 0)〜種根據上述狀況（1 )至（9 )之方法，其中在式（I I I )化合物中的w係爲氯； (1 1 )〜種根據上述狀況（1 )至（1 〇 )之方法，用於製備噻梅索森（thiamethoxam)係已知於WO 98/ 32747 ;以及製備Ti-435 (克羅賽尼汀(clothianidin))係已知於 EP-A-446913 中。方法步驟a ): 上述及下述中之方法步驟a)之反應係當需要時於一個密封的容器中在壓力下於一惰性氣體大氣以及/或在無水狀況下進行。特別有利的反應條件係示於實施例中。特別的是，合適的氯化劑係爲氯，P0C13，PC13，PC15 或S02C12 ;較佳的是氯或S02C12，非常特別的是氯及 S02C12之混合物或氯及S02之混合物。在每個情況下，反應物可互相與本身以外的另一者反應，亦即不需加入溶劑或稀釋劑，例如於一熔化物中。但是，在大多數情況下，加入在反應條件下爲無質子性的惰性溶劑或稀釋劑爲有利的。可被提及的這類溶劑或稀釋劑之例子係爲：芳香族、脂肪族及非環狀的烴類以及鹵化.的烴類，例如苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，萘滿，氯苯，二氯苯，溴苯，硝基苯，硝基甲烷，硝基乙烷，石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯. 乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2,2-四氯乙烷或四氯甲烷；醚 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ n n i an n 一：0, · n al ί ί ι_ϋ n · 1292397 A7 __B7___ 五、發明說明（）、甲苯或二甲苯。萃取作用較佳地接續另外一純化步驟，舉例而言，藉由將式（I I I)化合物的純化前產物蒸餾或結晶化。已發現有非環化的副產物以及不具有鹼性氮基團之化合物留存於溶劑相中，且可以溶劑使之分離。在此方面，萃取作用可以批次方式進行或是於逆流下在一萃取管柱中連續進行。式（I I I )的產物油水相中反向萃取(back-extraction)係以一例如惰性 '與水不混溶的溶劑實行。此反向萃取作用也可以批次方式或連續地進行。溶劑因而在降低壓力之下被蒸餾出，且留下的產物熔化物係直接被使用於後續的合成階段中，或者是若需要時接著進行進一步的純化操作，舉例而言，藉由蒸餾法。在進行變化a 2 )之情況下，在式（I I I )化合物的合成期間形成之反應混合物係較佳地與水於20至60°C 下混合。也在進行此變化之情況下，後續係將溶劑於降低壓力下有利地蒸餾出來，且留下的產物熔化物係直接被使用於後繪的合成階段中，或者是藉由進一步的純化操作進 fT後處理，舉例而言，藉由塔頂（overhead)蒸|留法。方法步驟h): 在每個情況下，反應物可互相與本身以外的另一者反應’亦即不需加入溶劑或稀釋劑，例如於一熔化物中。但是’在大多數情況下，加入惰性溶劑或稀釋劑或其混合物爲有利的。這類溶劑或稀釋劑之例子係爲：芳香族、脂肪 20 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------·丨丨丨丨丨--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292397 A7 —--_B7 _ 五、發明說明（〆）族及邦環狀的烴類以及鹵化的烴類，例如苯，甲苯，二甲苯’ S甲苯，萘滿，氯苯，二氯苯，溴苯，硝基苯，硝基甲燒’硝基乙烷，石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷或四氯乙烷；酯類’例如乙酸乙酯，以酸甲酯，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯 ’以酸乙氧基乙酯，乙酸甲氧基乙酯，甲酸乙酯；醚類，例如二乙醚，二丙醚，二異丙醚，二丁醚，第三丁基甲醚 ’乙二醇單甲醚，乙二醇單乙醚，乙二醇二甲醚，二甲氧基二乙醚，四氫呋喃或二噁烷；酮類，例如丙酮，甲基乙酮或甲基異丁酮；醇類，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇 ’ 丁醇，乙二醇或甘油；醯胺類，例如N，N-二甲基甲醯胺 ’ Ν，Ν·二乙基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，N-二甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸醯胺；腈類，例如乙腈或丙腈；以及亞碾，例如二甲基亞硼；或這類溶劑之混合物。若是各別的反應係於一鹼的存在下進行，過量使用的鹼例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二乙基苯胺也可作爲溶劑或稀釋劑。於每一個情況下使用的合適溶劑係示於實施例中。力口入催化劑例如相轉移催化劑亦爲有利的。此反應係較佳地於大約〇°C至大約+180°C的溫度進行，特別地在約+ l〇°C至約+ 80°C進行，在許多情況下係於室溫與溶劑的回流溫度之間進行。在一個方法步驟b)的特別較佳的具體實施例中，式（I V )的化合物之反應係在0°C至120°C間、較佳地在30°C至70°C間，於一酯、特別地於碳酸二甲酯且較佳地於一鹼（特別是K2C03)的存 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 " — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1T---------線赢 1292397 A7 _____ 五、發明說明“w) 在下進行。此反應係較佳地於大氣壓力下進行。反應時間並非關鍵性的；較佳爲由0.1至48小時之反應時間，特別地0.5 至12小時。產物係利用習知的方法來分離出，舉例而言，藉由過濾、結晶、蒸餾或色層分析或是這類方法的任何合適組合。所達成的產率通常爲良好，經常可達到80%理論値的產率。此反應進行下的較佳條件係示於實施例中。式（I )至（I V )化合物的鹽類可以本身已知的方法製得。因此，舉例而言，酸加成鹽係藉由以合適的酸或合適的離子交換試劑處理而得到，且鹼係藉由以合適的鹼或合適的離子交換試劑處理而得到。式（I)至（IV)化合物的鹽類可以一習知的方法轉換成爲式（I )至（I V )的游離化合物，以例如藉由合適的鹼性劑或合適的離子交換樹脂處理而轉換爲酸加成鹽，以及例如藉由合適的酸或合適的離子交換試劑處理而轉換爲具有鹼的鹽類。式（I )至（I V )化合物的鹽類可以一本身習知的方法轉換成爲式（I )至（I V)的其他鹽類，使酸加成鹽例如轉換成爲其他酸加成鹽，其以例如藉由以一合適的金屬鹽例如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽、~酸、例如以乙酸銀處理一合適的無機酸鹽例如氫氯化物，於一合適的溶劑（其中形成一無機鹽形式爲不可溶，例如氯化銀）中，且因而自反應混合物中沉澱出來。

視程序以及反應條件而定，具有形成鹽特性之式（J 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " - ---------------丨丨---訂·--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292397 A7 __ B7 _—- 五、發明說明（4) 爲非對映立體異構物鹽類，例如藉著將一鹼端物質消旋物與一選擇性的活性酸例如羧酸、例如樟腦酸、酒石酸或順丁烯二酸，或磺酸例如樟腦磺酸反應，以及將以此方式所得到的非對映立體異構物混合物分離’例如基於其等不同的溶解度，藉由分級結晶而成爲非對映立體異構物’由此所欲的對映物可經由適當的例如鹼性劑作用而釋出。除了藉由分離相對應的異構物混合物而得到之外’也可能藉由一般已知的非對映立體選擇性或對映選擇性合成之方法而得到本發明的純非對映立體異構物或對映物，例如藉由以具有適當的合適立體化學的起始物質來進行根據本發明的方法。式（I )至（I V)的化合物及其鹽類也可以其等水合物的形式得到及/或包括其他使用的溶劑，舉例而言，選擇性地用於使已固體形式存在的化合物結晶者。本發明係關於該方法的所有那些具體實施例，根據該方法’在該方法的任何階段可得到之作爲起始物質或中間產物的化合物’以及進行所有或一些遺漏的步驟，或起始物質係以衍生物或鹽及/或其消旋物或對映體之形式使用，或特別是以在反應條件下的形式使用。

根據此方法或其他方法可得到的式（I )、（ 1 ί I )及（I V)化合物可以本身已知的方式被轉換成爲其他相對應的化合物。在本發明的方法中，所示較佳者係爲那些使用在每一情況下呈游離形式或鹽形式的起始物質及中間物者，其導 24 t氏張尺度適用中國國家標準（CNS^Ti^_il〇 χ 297公）--— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1292397 A7 _____B7___ 五、發明說明（vp 致在一開始所述的式（I )化合物爲特別有價値的，或其鹽類。本發明係進一步提供用於製備式（I I I )化合物之方法’其係如上所屬根據方法步驟a )由式（I I )的化合物中製得。特別地，本發明係關於實施例中所述的製備方法。式（I I )及（I V)的化合物係已知爲例如用於製備除害劑的中間物，或其等可藉由本身已知的方法來製備。製備實施例實施例Η 1 : 3-Γ2·氯_唑-5-某甲某）-5-甲基-4-硝某亞胺墓-全氫-1，3,5-噁二嗪之製備 Η 1 a ) 2_氯氡甲某Dt口坐將來自初步實驗蒸餾作用之包含31.4公克的2-氯-5-氯甲基噻唑以及8.9公克的2-氯-3-硫代氰氧基-1-丙烯之 40公克的中間物餾份導入至160公克的氯苯中，加熱至 ll〇°C且在11(TC攪拌一小時（在2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯中進行2-氯_3-硫代氰氧基-1-丙烯之轉換作用）。使反應混合物冷卻至45 - 50°C，且補充125.3公克的新鮮2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯以及100公克的氯苯。在45 - 50°C 下’將139公克的硫醯基氯化物測量達五小時，且接著將該混合物於45- 50°C下額外攪拌一小時。然後，將壓力調整至120 mbar且溫度調整至50— 55°C，並藉由攪拌一小時使該反應完成，接著將溶劑由反應團中蒸餾出來。然後 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -

I an n I n n n 一 δ，· n n an n n n n I 1292397 A7 ___ ·__B7_ 五、發明說明（Θ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，將40公克的中間物餾份取出，其被再次導入後續的批次中。在115°C/5 — 10 mbar下進行粗產物的分態作用係得到124公克的2-氯-5-氯甲基噻唑（含量94.5% )，其相當於理論値74.6%的產率，基於新近使用的2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯。 Η 1 b ) 3_(2_氯曠唑-5-某甲某V5-甲基-4-硝某亞胳其竺氤-1，3,5-噁二唪以於400公克的碳酸二甲酯之3-甲基-4-硝基亞胺基全氫-1，3,5-噁二嗪100%充滿一個磺酸化燒瓶中，且加入根據實施例Η 1 a )所述方法製備而得之168公克的2-氯-5_氯甲基噻唑100%。將此混合物加熱至65°C。在60°C至70°C 間攪拌下，由350公克的碳酸二甲酯、4公克的氫氧化四甲基銨五水合物及242公克的碳酸鉀粉末所組成的混合物係在達60分鐘期間被測量。將該反應混合物攪拌，直到 2-氯-5-氯甲基噻唑的轉換超過99% (LC檢查）爲止。然後，將該反應混合物冷卻，且於其中加入600公克的水。使用大約260公克的氫氯酸32%，將pH値調整至 6.5，且使其維持靜置以使層相分離，且將有機相分開。藉著在降低壓力下於60°C蒸發至最終重量600公克以使有機相濃縮。使該混合物緩慢冷卻至〇至5°C，且使其在此溫度維持一小時。接著使所形成的懸浮液過濾，並使所得到的固體產物乾燥。所得到的產物之含量係爲97.5 - 98.5% ，且其顏色爲深棕色。其產率爲理論値的70%。 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292397 A7 ____B7__ 五、發明說明（>4 ) 實施例Η 2 : 3彳2-氱喋唑-5-基甲基V5-甲某-4-硝基亞胺某-全氫-1，3,5-噁二II秦之製備 a ) 2-氢-5-氯甲基_唑將來自初步實驗蒸餾作用之包含31.4公克的2-氯-5-氯甲基噻唑以及8.9公克的2-氯-3-硫代氰氧基-1-丙烯之 40公克的中間物餾份導入至160公克的氯苯中，加熱至 ll〇°C且在ll〇°C攪拌一小時。使反應混合物冷卻至45 - 50 °C，且補充125.3公克的新鮮2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯以及100公克的氯苯。在45 - 50°C下，將139公克的硫醯基氯化物測量達五小時，且接著將該混合物於45 - 50°C下額外攪拌一小時。然後，將壓力調整至120 mbar且溫度調整至50- 55°C，並藉由在這些條件下攪拌一小時使該反應完成’接著在60— 65°C/20— 30 mbar下將一半的溶劑由反應團·中蒸餾出來。在50至55°C下，將7公克的水加入該反應團中，且在此溫度下使該混合物進一步攪拌一小時。然後’ 60 - 65°C /20 - 30 mbar下，將殘留的溶劑蒸倉留出來’接著將40公克的中間物餾份蒸餾出，以及在最終於 115°C/5-10 mbar下得到粗產物。此給予含量爲98%之 121公克的2-氯-5-氯甲基噻哇，其相當於理論値70.5%的產率’基於2-氣-3-異硫代氰氧基-1-丙稀，其關於新近使用的 2-氯-3-異硫代氰氧基小丙烯而言係相當於理論値的75%。 H2 b ) 3_(2-氯瞳唑-5-某甲某）-5-甲某-4-硝某亞胺基全氯-1,3,5-噁二_ 最終產物之製備係以實施例Η 1 b )中所敘述的相同 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I n n n n I^eJI n n n n n n ϋ I 1292397 A7 ______B7_ 五、發明說明（/) 方式進行，其使用已根據實施例Η 2 a )中所敘述的方法製備之2-氯-5-氯甲基噻唑。所得到的產物之含量爲98 -99%，且其顏色爲淡米黃色。其產率係爲理論値的74一75 宣施例Η 3 : 3-Γ2-氡曠唑-5-某甲某V5-甲基-4-硝某亞胺某-全氫-1,3,5-噁二Π秦之製備 Η 3 a ) 2-氡-5-氯甲某喋哗將87.7公克的2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯在20°C下導入100毫升的乙腈中，且將8.9公克的硫醯基氯化物（〇.〇5莫耳）加入反應混合物中。然後，將41.5公克的氯在二小時期間導入，直到過量的起始物質可不再被偵測到爲止’且將反應溶液在40°C下另外攪拌一小時，且接著冷卻至室溫。在降低壓力下使氯化氫氣體脫除，且使乙腈蒸餾出。此得到含量爲91%之112公克的2-氯-5-氯甲基噻唑 ’產率：理論値的84%，其基於2-氯-3-異硫代氰氧基-1- 丙烯。 IL3J3 ) 3彳2-氯曠哗-5-基甲某V5-甲基-4-硝基亞胺某全氫-1,3.5-噁二嗪最終產物之製備係以實施例Η 1 b )中所敘述的相同方式進行，其使用已根據實施例Η 3 a )中所敘述的方法製備之2-氯-5-氯甲基噻唑。所得到的產物之含量爲92-94 % ’且其顏色爲深棕色。其產率係爲理論値的50- 55%。 28 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ I— m n ϋ _1 n 一：OJ· n n n ·__1 i n i I 1292397 A7 ____ B7__ 五、發明說明（β) 蕾施例H zl : 3彳2-氧_唑-5-基甲某)-5-甲基-4-硝基亞胺某-章H，3,5-噁二嗪之製備 Η 4 a ) 2-氯-5-氣甲基噻哗將87.7公克的2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯在20°C下導入100毫升的乙腈中，且將8.9公克的硫醯基氯化物（ 0.05莫耳）加入反應混合物中。然後，將41.5公克的氯在二小時期間導入，直到過量的起始物質可不再被偵測到爲止，且將反應溶液在40°C下攪拌一小時’並接著將乙腈以及H C 1大量蒸餾出來，達最終降低壓力20 mbar。將200 毫升的甲苯加入留存的粗熔化物，且使用總共250公克的氫氯酸37%分成四部分來萃取甲苯產物溶液。將含有2-氯 -5-氯甲基噻唑氫氯化物的水性萃取物純化，且在加入200 毫升的甲苯之後，以250公克的氫氧化鈉溶液30%部分中和。甲苯以及接著2-氯-5-氯甲基噻唑係連續地由甲苯相中蒸餾出來，在頂部達最終降低壓力5- 10 mbar。此得到含量爲98%之86公克的2-氯-5-氯甲基噻唑，產率：理論値的76%，其基於2_氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯。 Η 4 b ) 3-(2-氡坐-5-某甲某）-5-甲某-4-硝某亞胺某全寧Γ1·3·5-Ρ惡二嗪最終產物之製備係以實施例Η 1 b )中所敘述的相同方式進行，其使用已根據實施例Η 4 a )中所敘述的方法製備之2-氯-5-氯甲基噻唑。所得到的產物之含量爲98- 99 %，且其顏色爲米黃色。其產率係爲理論値的76 — 77%。 29 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ' "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H ϋ 1— n n ί 一：OJ· n n —1 _1· n n n I 1292397 B7 五、發明說明（4) 實施例Η 5 : 3-(2-氯陳唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞胺某-全氣-l，3,5_u惡二η秦之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 5 a ) 2-氢-5-氡甲某曠唑在45_50°C下五小時期間將139公克的硫醯基氯化物測量倒入於260公克氯苯之133.6公克的2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯溶液中。然後，使反應混合物在45- 50°C下額外攪拌一小時。接著，將壓力調整至120 mbai*且將溫度調整至50- 55°C，並使混合物在這些條件下攪拌一小時以除去氣體。使該反應混合物冷卻至20- 25°C，且以總共460 公克的氫氯酸37%以四個部分萃取之。每次使水相蒸餾出來。以580公克的水稀釋合併的水相，且將產物以總共 170公克的氯苯以兩個部分進行反向萃取。然後，在60-65°C/20 - 30 mbar下將溶劑蒸餾出來，且使粗產物於115 °C/5 - 10 mbar下蒸餾出來。此得到含量爲99%之117.1 公克的2-氯-5-氯甲基噻唑，其相當於理論値69%的產率，基於2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯。 Η 5 b ) 3-(2-氢喋唑-5-某甲某V5-甲基-4-硝某亞胺某全氫-1,3,5-噁二_ 最終產物之製備係以實施例Η 1 b )中所敘述的相同方式進行，其使用已根據實施例Η 5 a )中所敘述的方法製備之2_氯-5-氯甲基暖唑。所得到的產物之含量爲98 - 99%，且其顏色爲淡米黃色。其產率係爲理論値的77_78 % 〇 30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" 1292397 A7 ______B7 _ 五、發明說明（〆）實施例Η 6 : 3-(2-氯瞭唑-5-某甲基）-5-甲某-4-硝某亞胺某-全氤-1,3,5-噁二嗪之製備 (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) H (S a ) 2-氯-5-氡甲某_唑在45 — 50°C下四小時期間將139公克的硫醯基氯化物測量倒入於250公克1，2-二氯乙烷之133.6公克的2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙烯溶液中。然後，使反應混合物在45 -50°C下額外攪拌二小時。使該反應混合物冷卻至20- 25°C ，且以總共460公克的氫氯酸37%以四個部分萃取之。每次使水相蒸餾出來。以580公克的水稀釋合倂的水相，且將產物以總共170公克的1，2-二氯乙烷以兩個部分進行反向萃取。然後，在60— 65°C/20— 30 mbar下將溶劑蒸餾出來，且使粗產物於115°C/5 - 10 mbar下蒸餾出來。此得到含量爲99%之119公克的2-氯-5-氯甲基噻唑，其相當於理論値70%的產率，基於2-氯-3-異硫代氰氧基-1-丙嫌。 H b ) 3-(_2-氯_唑-5-某甲某V5-甲基-4-硝某亞胺某全氤-1.3.5-卩薛二嗪最終產物之製備係以實施例Η 1 b )中所敘述的相同方式進行，其使用已根據實施例Η 6 a )中所敘述的方法製備之2-氯-5-氯甲基_唑。所得到的產物之含量爲98 — 99%，且其顏色爲淡米黃色。其產率係爲理論値的77- 78 % 〇 31 5張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

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申請專利範圍 \]/· 種製備下式化合物之方法 mi 以及選擇性地其E/Z-異構物、E/Z-異構物混合物及 /或互變異構物，在每一個情況下呈游離形式或鹽形式，其中 Q係爲CH或N ; Y係爲N02或CN; Z 係爲 CHR3、0、NR3 或 S ; Ri和R2係各自獨立爲氫、烷基、或一起爲具有一個或二個碳原子的院撑橋(alkylene bridge)，其選擇性地包含一個選自NR5、0及S所組成的族群中之雜原子， I係爲Η或q — Cu烷基，以及 R5係爲11或CVCn烷基；其中 (a)將一種下式的化合物 h2c N=C=S (II) (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂： x 其中X爲一離去基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ABCD

1292397 申請專利範圍與一種鹵化劑反應，以得到下式的化合物 (III) 其中w爲一鹵素原子，或選擇性地一互變異構物，在每一個情況下呈游離形式或鹽形式；及其中式（I I I) 化合物之處理係涉及以濃度介於10及50重量％間之氫氯酸對式（I I I )化合物的萃取作用；以及 .(b)將所得到的式（I I I )化合物與下式的化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

訂其中Ri、R1、Υ、Z及Q具有上述對式（I )化合物中所示的定義。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中在方法步驟a )中的式（I I I )化合物之處理係涉及將基於所使用式（I I )化合物之高至5〇〇莫耳％的水加入反應團中〇 3 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中方法步驟 a)係於非極性-非質子性的溶劑中進行。 / · 一種製備下式化合物之方法，本喿張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公變) 1 A8 B8 C8 D8 1292397 申請專利範圍 Cl 會 Cf (III)

X 或選擇性地一互變異構物，在每一個情況下呈游離形式或鹽形式，其中將下式化合物 h2c (II) 或選擇性地一互變異構物，在每一個情況下呈游離形式或鹽形式，且其中X爲一離去基，與一種氯化劑反應，其中式（III)化合物的製備係涉及一純化步驟，其中已形成的反應團係以水於酸性pH値範圍處理，且其中式（I I I )化合物之處理係涉及以濃度介於10 及50重量％間之氫氯酸對式（I I I )化合物的萃取作用 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂-· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)