MXPA03003574A

MXPA03003574A - Proceso para fabricacion de derivados de tiazol con actividad pesticida.

Info

Publication number: MXPA03003574A
Application number: MXPA03003574A
Authority: MX
Inventors: Thomas Rapold
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-25
Publication date: 2003-07-14
Also published as: HUP0301488A2; CN1471518A; BR0114905B1; ATE463488T1; EP1330446A1; CN1261420C; DE60141761D1; US20040054189A1; PL216068B1; AR031272A1; EP1330446B1; CA2426707C; CA2426707A1; BR0114905A; AR087007A2; ES2343781T3; KR20030044039A; ZA200302802B; HU229503B1; US6861522B2

Abstract

Se describen un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (ver fórmula I) en la cual Q, Y, Z, R1, R2 son como se definen en la reivindicación 1;en la cual a) un compuesto de la fórmula (ver fórmula II) en la que X representa un grupo saliente, se hace reaccionar con un agente halogenante para dar un compuesto de la fórmula (ver fórmula III) en la cual W es unátomo de halógeno, y b) se hace reaccionar el compuesto resultante de la fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (ver fórmula IV) en la que R1, R2, Y, Z y Q son como se definen en la reivindicación 1;en donde la preparación del compuesto de la fórmula (III) de acuerdo con el procedimiento a) mencionado anteriormente, y el uso de los compuestos de las fórmula (II) (III) y (IV) en un procedimiento como se ha detallado anteriormen

Description

PROCESO PARA FABRICACIÓN DE DERIVADOS DE TIAZOL CON ACTIVIDAD PESTICIDA Descripción de la Invención La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula y opcionalmente sus isómeros E/Z, mezclas de isómeros E/Z y/o tautómeros, en cada caso en forma libre o en forma de sal, en la cual Q es CH o N; Y es N02 o CN Z es CHR3, 0, NR3 o S; Ri y R2 son ya sea, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo-Ci-Ce sin substituir o R^-substituido, o bien conjuntamente un puente de alquileno que tiene dos o tres átomos de carbono que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en NR5, 0 y S; R3 es H o alquilo-Ci-Ci2 sin substituir o R^-substituido; R4 es arilo o heteroarilo sin substituir o substituido; y R5 es H o alquilo-Ci-Ci2,' en el cual a) un compuesto de la fórmula Ref.: 146282 que es conocido o que puede ser preparado por métodos conocidos, y en la cual X representa un grupo saliente, se hace reaccionar con un agente halogenante para dar un compuesto de la fórmula en la cual W es un átomo de halógeno, u opcionalmente un tautómero, en cada caso en forma libre o en forma de sal; y b) se hace reaccionar el compuesto resultante de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula que es conocido o que puede ser preparado mediante métodos conocidos en si mismos, y en la cual Ri, R2, Y, Z y Q tienen los significados indicados anteriormente para el compuesto de la fórmula ( I ) ; en el cual la preparación del compuesto de la fórmula (III) de acuerdo con la etapa de procedimiento a) incluye una etapa de purificación en la cual el producto crudo que se ha formado es tratado con agua en el intervalo de pH ácido; a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) de acuerdo con el procedimiento anterior a), y al empleo de los compuestos de las fórmulas (II)/ (III) y (IV) en un procedimiento como se detalla en lo que antecede. Los compuestos de la fórmula (I) son conocidos como valiosos pesticidas, y se describen métodos para su preparación en la literatura. En particular, se detallan varios procedimientos para la preparación del compuesto clave de la fórmula (III) . Sin embargo, se ha encontrado que se presentan considerables problemas con estos procedimientos de preparación conocidos a partir de la literatura respecto de la pureza de los compuestos de la fórmula (III) anterior y también de los compuestos pesticidamente activos de la fórmula (I) que resultan de los mismos. Los productos secundarios de los compuestos de la fórmula (III) pueden ser solamente separados por destilación con grandes pérdidas de producto y por medio de operaciones complejas que requieren mucho tiempo. Los mismos perjudican severamente la estabilidad térmica de los compuestos de la fórmula (III), lo que conduce a problemas considerables y dilatados tiempos de ciclo en una operación de producción. Además, el incremento en la pureza de los compuestos de la fórmula (III) tienen también un efecto positivo sobre el rendimiento alcanzado en la etapa subsiguiente. Los procedimientos conocidos tienen asimismo considerables desventajas respecto de otros parámetros tales como, por ejemplo, rendimiento, capacidad de almacenamiento del compuesto de la fórmula (III), duración del ciclo de síntesis, rendimiento volumétrico, desechado de materiales residuales que son problemáticos desde el punto de vista ecológico y toxicológico, reciclado de materiales de partida sin reaccionar, etc. Existe por lo tanto la necesidad de proporcionar procedimientos mejorados para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) y, en particular, de la fórmula (III) . Para purificar los compuestos de la fórmula (III) se proponen varios métodos en la literatura, tales como por ejemplo, la formación del clorhidrato del compuesto (III) en un solvente orgánico, la filtración subsiguiente y la posterior liberación del compuesto, por ejemplo, mediante la adición de una base; la purificación del compuesto crudo de la fórmula (III) por medio de cristalización a partir de un solvente adecuado; la purificación por evaporación del solvente y la subsiguiente destilación fraccionada a presión reducida; el lavado de la fase de producto orgánico con una gran cantidad de base acuosa; o también el lavado de la fase de producto orgánico sólido con una gran cantidad de agua. Estos métodos tienen la desventaja de que conducen frecuentemente a un rendimiento relativamente bajo del compuesto de la fórmula (III) y que la calidad del mismo no es apropiada para empleo en la etapa subsiguiente. Por ejemplo, en el caso de la destilación fraccionada no se pueden separar componentes secundarios con un comportamiento de ebullición similar a los compuestos de la fórmula (III) . Si la masa de reacción se hace entrar en contacto con una gran cantidad de agua a un pH elevado, es posible que aparezcan productos de hidrólisis no deseados, que a su vez conducen a una pérdida considerable de rendimiento, Además, se ha encontrado en particular que no se puede cumplir con las estipulaciones de las autoridades respecto del compuesto pesticidamente activo de la fórmula (I) : aún en casos de alto rendimiento y de buena calidad en la preparación de los compuestos de la fórmula (III) , el uso de los procedimientos de purificación de los compuestos de la fórmula (III) conocidos hasta ahora proporciona, en la etapa siguiente, compuestos de la fórmula (I) que pueden tener una muy marcada coloración marrón y que se forman con rendimientos comparativamente escasos. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el criterio de que la apariencia del producto puro debe ser de blanco a beige, puede ser directamente satisfecho con el procedimiento de purificación del compuesto de la fórmula (III) reivindicado según la invención. Los productos secundarios mencionados anteriormente que son difíciles de separar son, entre otros, los compuestos de las fórmulas (V), 2,5,5-tricloro-5,6-dihidro- H-[1 ,3]tiazina, y (VI), 2,5-dicloro-6H-[1 ,3]tiazina El compuesto de la fórmula (V) es usualmente el producto secundario más importante producido en la preparación de los compuestos de la fórmula (III) . Se forma a menudo en cantidades del 6-10% en peso respecto al compuesto de la fórmula (III) . Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (V) y (VI) aún por medio de destilación a través de una columna multiband ja o de fraccionamiento solo pueden ser separados de manera inadecuada. Estos interfieren con la síntesis de los compuestos de la fórmula (III) y reducen el rendimiento y calidad de los mismos. Sorprendentemente se ha encontrado ahora un método simple mediante el cual los productos secundarios que se forman en la preparación de los compuestos de la fórmula (III) pueden ser separados de modo relativamente fácil. El procedimiento consiste esencialmente en hacer entrar en contacto la masa de reacción, que comprende el compuesto de la fórmula (III) y posiblemente compuesto sin reaccionar de la fórmula con agua en el intervalo de pH ácido, y luego aislar el compuesto deseado de la fórmula (III) de una manera adecuada. Para este fin se agrega ya sea ácido acuoso o simplemente agua a la masa de reacción ácida. Dos realizaciones particulares son de especial interés en este caso. Ya sea al) : La masa de reacción se trata, a continuación de la síntesis del compuesto de la fórmula (III), con ácido acuoso, preferentemente ácido clorhídrico concentrado.

Particularmente cuando los solventes empleados son solubles en agua, esto se lleva a cabo ventajosamente acto seguido de la evaporación de una parte o bien de todo el solvente. El compuesto de la fórmula (III) es transferido de la mezcla de reacción resultante como sal de clorhidrato a la fase acuosa ácida. Los productos secundarios fácilmente hidrolizables son destruidos, pero no el producto deseado. En este procedimiento de purificación, el producto se recupera luego mediante, por ejemplo, aumento de pH de la fase de producto acuosa, por ejemplo diluyendo con agua o adicionando alguna base, y recogiendo el producto liberado de la fórmula (III) en un solvente orgánico. En una realización particularmente preferida, el compuesto resultante de la fórmula (II) se destila posteriormente, o bien a2); previamente al procesamiento del compuesto de la fórmula (III), opcionalmente después de destilar parte del solvente, se adiciona agua a la masa de reacción. Debido al ácido que se libera durante la reacción del compuesto de la fórmula (II) con un agente clorante, se establece un pH bajo en la fase acuosa durante esta operación. La fase acuosa puede entonces ser separada nuevamente de la fase orgánica, o ser destilada con el solvente sin separación de fase. En una realización especialmente preferida, se adiciona tan poca agua, como para que sea la exactamente suficiente para convertir los productos secundarios hidrolizables presentes en compuestos de baja volatilidad. En esta variante de procedimiento no debe separarse por consiguiente más agua del solvente o ser eliminada del solvente por destilación azeotrópica. En una realización particularmente preferida el compuesto resultante de la fórmula (II) es luego destilado. Algunos compuestos de las fórmulas (I) a (IV) contienen átomos de carbono asimétricos, pudiendo presentarse los compuestos a consecuencia de ello en forma ópticamente activa. Se aspira a que las fórmulas (I) a (IV) incluyan todas estas formas" isoméricas posibles y mezclas de las mismas, por ejemplo, racematos o mezclas de isómeros E/Z. A menos que se definan de forma diferente, los términos generales empleados en lo que antecede y en lo que sigue, tienen los significados enumerados a continuación: A menos que se defina de otra manera los grupos y compuestos que contienen carbono contienen en cada caso de 1 hasta, e incluyendo/ 8, preferentemente de 1 hasta/ e incluyendo, 6, ante todo de 1 hasta e incluyendo, 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono. Alquilo - tanto como un grupo en si mismo o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como de haloalquilo, arilalquilo o hidroxialquilo es, teniendo en cuenta apropiadamente el número de átomos de carbono respectivamente presentes en el grupo o compuesto correspondiente incluidos de caso en caso, tanto de cadena recta, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, como ramificados, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo . Alquenilo - tanto como un grupo en si mismo o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como de haloalquenilo o arilalquenilo - es, teniendo en cuenta apropiadamente el número de átomos de carbono respectivamente presentes en el grupo o compuesto correspondiente incluidos de caso en caso, tanto de cadena recta, tal como por ejemplo, vinilo, 1-metilvinilo, alilo, 1-butenilo, o 2-hexenilo, como ramificados, tal como por ejemplo, isopropenilo . Alquinilo - tanto como un grupo en si mismo o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como de haloalquinilo - es, teniendo en cuenta apropiadamente el número de átomos de carbono respectivamente presentes en el grupo o compuesto correspondiente incluidos de caso en caso, tanto de cadena recta, tal como por ejemplo, propargilo, 2-butinilo, o 5-hexinilo, como ramificados, tal como por ejemplo, 2-etilpropinilo o 2-propargilisopropilo . Cicloalquilo-C3-C6 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, particularmente ciclohexilo. Arilo es fenilo o naftilo, particularmente fenilo. Heteroarilo debe interpretarse como designando un anillo aromático monociclico de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres heteroátomos elegidos del grupo que consiste en N, O y S, particularmente N y S, o un heteroarilo biciclico que puede contener, independientemente uno de otro, uno o más heteroátomos, seleccionados entre N, O y S ya sea solamente en un anillo, tal como, por ejemplo, en el quinolinilo, el quinoxalinilo, el indolinilo, el benzotiofenilo o el benzofuranilo, como también en ambos anillos, tal como por ejemplo, en el pteridinilo o purinilo. Se da preferencia al piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y benzotiazolilo . Halógeno - tanto como un grupo en si mismo o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como de haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo - es flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor, cloro o bromo, particularmente cloro o bromo, de modo muy especial cloro. Los grupos y compuestos halo-substituidos que contienen carbono, tales como haloalquilo o haloalquenilo, pueden estar parcialmente halogenados o per-halogenados, en los cuales, en el caso de halogenación múltiple, los substituyentes de halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Ejemplos de haloalquilo - tanto como un grupo en si mismo o como elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como de haloalquenilo - son metilo mono- a trisubstituido por flúor, cloro y/o bromo, tales como CHF2 o CF3; etilo mono- a penta-substituido por flúor, cloro y/o bromo, tales como CH2CF3, CF2CF3, CF2CCI3, CF2CHCI2, CF2CHF2, CF2CFC12, CF2CHBr2, CF2CHC1F, CF2CHBrF o CC1FCHC1F; propilo o isopropilo mono- a hepta-substituido por flúor, cloro y/o bromo tal como CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 o CH(CF3)2; y butilo o uno de sus isómeros mono- a nona-substituido por flúor, cloro y/o bromo tal como CF (CF3) CHFCF3 o CH2 (CF2) 2CF3. Haloalquenilo es, por ejemplo, CH2CH=CHC1, CH2CH=CC12, CH2CF=CFZ o CH2CH=CHCHzBr . Un grupo saliente X se interpreta tanto en lo que antecede como en lo que sigue como significando todos los grupos escindibles adecuados usuales en reacciones químicas, como son conocidos por las personas con experiencia en la especialidad; particularmente halógenos, tales como flúor, cloro, bromo, yodo, -0-C(=0)-A, -O-P (=0) (-A) 2f -O-Si ( alquilo-Ci-C8)3, -O- (alquilo-Ci-Ce) , -O-arilo, -O-S (=0) 2A, -?-?(=0) (-?)2, -S-P (=S) (-?)2, -S- (alquilo-Ci-Ce) / -S-arilo, -S(=0)A, -S(=0)2A o -0-C(=0)-A; en donde A es alquilo-Ci-Ce, alquenilo-C2-C8f alquinilo-C2-C8 opcionalmente substituidos, arilo opcionalmente substituido, bencilo opcionalmente substituido, alcoxilo-Ci-CB o di- (alquil-Ci-C8) amina, en los cuales los grupos alquilo son independientes entre si; N03, N02, o sulfato, sulfito, fosfato, fosfito, carboxilato, iminoésteres , N2 o carbamato. Algunos compuestos de las fórmulas (I) a (IV) pueden estar presentes como tautómeros. Debe interpretarse como que estos compuestos, tanto en lo que antecede como en lo que sigue, significan también los tautómeros correspondientes, aún cuando el último no esté específicamente mencionado en cada caso. Los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) que tienen por lo menos un centro básico pueden formar, por ejemplo, sales de adición de ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido nitroso, un ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxilicos orgánicos fuertes, tales como por ejemplo ácidos alcano-Ci-Cj-carboxilicos opcionalmente halosubstituidos , por ejemplo, ácido acético, tales como ácidos dicarboxilicos opcionalmente no insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido itálico/ tales como ácidos hidroxicarboxilicos, por ejemplo ácido ascórbico, ácido láctico, ácido malico, ácido tartárico o ácido cítrico, o tales como ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alcano-Ci-C¡- o aril-sulfónicos opcionalmente halosubstituidos, por ejemplo, ácido metano- o p-toluenosulfónico . Además, los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) con por lo menos un grupo ácido puede formar sales con bases. Sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, de potasio o de magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o trialquilamina inferior, por ejemplo, etil-, dietil-, trietil- o dimetil-propilamina, o una mono-, di- o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo, mono-, di- o tri-etanolamina . Además, en algunos casos, pueden formarse las correspondientes sales internas. Debe interpretarse como que los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) en lo que antecede y en lo que sigue significan tanto los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) en forma libre como también las sales correspondientes. El criterio análogo se aplica a tautómeros de los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) y a las sales de los mismos. En el caso de los compuestos de las fórmulas (I) y (III) se da en general preferencia a un proceso respectivo para la preparación de la forma libre. Dentro del marco de la invención, se da preferencia a: (1) un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la cual Ri y R2 en los compuestos de las fórmulas (I) y (IV) son ya sea, independientemente entre si, hidrógeno o alquilo-Ci-C4 , o bien representan en conjunto un puente de alquileno de dos o tres miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo del grupo que consiste en NR5, 0 y ?, siendo R5H o alquile—Ci-C,; en particular hidrógeno o conjuntamente un puente de alquileno de dos o tres miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo del grupo que consiste en NR5 y O, siendo R5 alquilo-Ci-C, en particular Ri y R2 representan conjuntamente -CH2-0-CH2-, -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-; (2) un procedimiento de acuerdo con el punto (1) anterior para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la cual Q es N; (3) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) y (2) anteriores para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la cual Y es N02; (4) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) a (3) anteriores para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la cual Z es NR3 y R3 es H o alquilo-Ci-C4 ; (5) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) a (4) anteriores, en el cual, en la etapa de procedimiento a) , la temperatura de reacción se encuentra en el orden de desde -30°C hasta el punto de ebullición del solvente; especialmente de desde -20°C a +60°C, en particular entre +40°C y +60°C, asimismo preferentemente entre +10°C y +30°C; (6) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) a (5) anteriores en el cual X en el compuesto de la fórmula (II) es halógeno, tal como flúor, cloro, bromo, yodo, O-C (=0) -A, -0-P(=0) (-A)2, -0-S(=0)2A -S-P(=0) (-A)z, -S-P (=S) (-A) 2, -S(=0)A o -S(=0)2A; en donde A es alquilo-Ci-C8, alquenilo-C2-C8, alquinilo-C2-Ce opcionalmente substituidos, arilo opcionalmente substituido, bencilo opcionalmente substituido, alcoxilo-Ci-Ce o di- (alquil-Ci-Cs) amina, en donde los grupos alquilo son independientes entre sí; particularmente en donde X es cloro, bromo o yodo; en particular cloro o bromo, de modo especialmente preferido en donde X es cloro; (7) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) a (6) anteriores en el cual la fase acuosa en el procesamiento de la mezcla de reacción del compuesto de la fórmula (III) tiene un pH de menos de 4, preferentemente de menos de 2, en particular inferior a 1; (8) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) a (7) anteriores, en el cual la extracción del compuesto de la fórmula (III) en la variante de procesamiento al) es llevada a cabo en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido perclórico acuosos, siendo particularmente adecuado el ácido clorhídrico acuoso con una concentración de desde 10 a 50 % en peso, particularmente de 30 a 40 % en peso, en particular de 37 % en peso. Se prefiere también utilizar un ácido hidrohálico cuyos aniones correspondan al grupo W del compuesto de la fórmula (III); (9) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) a (7), en el cual, en el caso de la variante de procesamiento a2) se agrega a la mezcla de reacción hasta 500 % en moles, particularmente 100 % en moles, preferentemente hasta 30 % en moles, de agua, respecto del compuesto de la fórmula (II) usado, muy particularmente hasta 20 % en moles de agua, respecto del compuesto de la fórmula (II) usado, de modo especialmente preferido hasta 10 % en moles de agua, respecto del compuesto de la fórmula (II) usado; (10) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) a (9) anteriores en el cual W en el compuesto de la fórmula (III) es cloro; (11) un procedimiento de acuerdo con los puntos (1) a (10) anteriores para la preparación de thiamethoxam, conocido a partir de la WO 98/32747, y de Ti-435 (clothianidin) , conocido a partir de la EP-A-446913.

Etapa de procedimiento a) : La reacción de la etapa de procedimiento a) , descrita en lo que antecede y en lo que sigue, se lleva a cabo, cuando se le considere necesario, en un recipiente herméticamente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte y/o en condiciones anhidras. Condiciones de reacción particularmente ventajosas se dan en los ejemplos. Agentes clorantes adecuados son, en particular, cloro, POCI3, PCI3, muy particularme S02. Los reactivos pueden hacerse reaccionar en cada caso entre sí tal como son, es decir, sin la adición de un solvente o diluyent.e, por ejemplo, a la masa fundida. Sin embargo, es ventajosa en la mayoría de los casos la adición de un solvente o diluyente inerte que sea aprótico en las condiciones de reacción, o una mezcla de los mismos. Ejemplos de tales solventes o diluyentes que pueden mencionarse son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y aliciclícos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, nitrometano, nitroetano, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1, 2-dicloroetano, 1, 1, 1-tricloroetano, 1, 1, 2, 2-tetracloroetano, tetra-cloroeteno; éteres, tales como éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropilico, éter dibutilico, éter terc-butil metílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetoxi dietílico, tetra idrofurano o dioxano; amidas, tales como N, -dimetilformamida, N, N-dietilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; nitro compuestos, tales como nitrometano o nitrobenceno ; o mezclas de tales solventes . Solventes particularmente preferidos son solventes apolares apróticos no miscibles con agua, tales como hidrocarburos halogenados, tales como alcanos halogenados y compuestos aromáticos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorometano , 1 , 2-dicloroetano, 1,1,1-tri-cloroetano, 1, 2, 3-tricloropropano, 1 , 1 , 2 , 2-tetracloroetano, 1, 2-dicloroeteno, 1-cloropropano, clorobenceno o 1,2-dicloro-benceno; o mezclas de tales solventes. Además son adecuados, sin embargo, solventes polares apróticos, por ejemplo, nitrometano o nitrobenceno; carbonitrilos , tales como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo; carboxamidas, tales como formamida, N-metilformamida, N, N-dimetilformamida, N-metilacetamida, N, -dimetilacetamida o l-metilpirrolidin-2-ona; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; sulfolanos; hexametilfosforamida; 1 , 3-dimetilimidazolidin-2-ona; una derivado de la urea, tal como tetrametilurea; o mezclas de tales solventes. Si la reacción de acuerdo con la etapa de proceso a) se lleva a cabo en un solvente miscible en agua, debe agregarse para la extracción con ácido de acuerdo con la variante al) otro solvente que no sea miscible con agua y que sea inerte respecto del ácido. Solventes adecuados para este propósito son entre otros, en particular los solventes no miscibles en agua indicados como preferidos anteriormente, y también solventes aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno. La extracción es seguida preferiblemente por una etapa de purificación posterior, por ejemplo, mediante destilación o cristalización, del producto pre-purificado de la fórmula (III) . Se ha encontrado que los productos secundarios no-ciclados y los compuestos sin grupos de nitrógeno básicos permanecen en la fase de solvente y pueden ser separados con el solvente. A este respecto, la extracción puede llevarse a cabo en lotes o de forma continua en una columna de extracción en contracorriente. La re-extracción del producto de la fórmula (III) de la fase acuosa se realiza, por ejemplo, con un solvente inerte no miscible en agua. La re-extracción puede llevarse a cabo también en lotes o de forma continua. El solvente es a continuación eliminado por destilación a presión reducida, siendo la masa fundida de producto que queda o bien usada directamente para subsecuentes etapas de síntesis o bien, si se desea, se efectúan luego operaciones de purificación posteriores, por ejemplo mediante destilación. En el caso de la variante de procesamiento a2), la mezcla de reacción que se forma durante la síntesis del compuesto de la fórmula (III) se mezcla preferentemente a 20-60°C con agua. En el caso de esta variante de procesamiento, el solvente es también ventajosamente eliminado mediante destilación a presión reducida, siendo la masa fundida de producto que queda o bien utilizada para subsecuentes etapas de síntesis, o bien post-tratada mediante operaciones de purificación posteriores, tales como por ejemplo, destilación de sobrecabeza.

Etapa de procedimiento b) : Los reactivos pueden hacerse reaccionar en cada caso entre sí tal como son, es decir, sin la adición de un solvente o diluyente, por ejemplo, a la masa fundida. Sin embargo, es ventajosa en la mayoría de los casos la adición de un solvente o diluyente inerte, o una mezcla de los mismos. Ejemplos de tales solventes o diluyentes son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y aliciclícos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clórobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, nitrometano, éter de petróleo, hexano, ciclo exano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno o tetra-cloroeteno; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, acetato de etoxietilo, acetato de metoxietilo, formiato de etilo; éteres, tales como éter dietilico, éter dipropilico, éter diisopropilico, éter dibutilico, éter terc-butil metílico, éter monometílico de etilen glicol, éter monoetílico de etilen glicol, éter dimetilico de etilen glicol, éter dimetoxi dietilico, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona o metilisobutil cetona; alcoholes, tales como metano, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilen glicol o glicerina; amidas, tales como N, -dimetilformamida, ?,?-dietilformamida, N, N-dimetila-cetamida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido ; o mezclas de tales solventes. Si la respectiva reacción se realiza en presencia de una base, las bases empleadas en exceso, tales como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o N, N-dietilanilina, pueden también servir como solventes o diluyentes . Solventes adecuados se indican en cada caso en los ejemplos. La adición de catalizadores, tales como por ejemplo, catalizadores de transferencia de fase, es también ventajosa. La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente +180°C, particularmente a de aproximadamente +10°C a aproximadamente +80°C, en muchos casos entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. En una realización especialmente preferida de la etapa de procedimiento b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) a de 0°C a 120°C, particularmente a de 20°C a 80°C, preferentemente a de 30°C a 70°C, en un éster, particularmente en carbonato de dimetilo, y preferentemente en presencia de una base, en especial K2C03. La reacción se lleva a cabo preferentemente a presión atmosférica. El tiempo de reacción no es critico; se da preferencia a un tiempo de reacción de entre 0.1 y 48 horas, particularmente de 0.5 a 12 horas. El producto es aislado utilizando métodos convencionales, por ejemplo, mediante filtrado, cristalización, destilación o cromatografía o cualquier combinación adecuada de tales métodos. Los rendimientos alcanzados son habitualmente buenos, pudiendo obtenerse a menudo un rendimiento del 80 % del valor teórico. Condiciones preferidas bajo las cuales se puede llevar a cabo la reacción se dan en los ejemplos. Las sales de los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) pueden prepararse de una manera conocida en si misma. De tal modo pueden obtenerse sales de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio de iones adecuado, y sales con bases mediante tratamiento con una base adecuada o un reactivo de intercambio de iones adecuado. Las sales de los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) pueden convertirse en los compuestos libres de las fórmulas (I) a (IV) de una manera acostumbrada, las sales de adición de ácido, por ejemplo, por tratamiento con un agente básico adecuado o una resina de intercambio de iones adecuada, y las sales con bases, por ejemplo, por tratamiento con un reactivo ácido adecuado o de intercambio de iones adecuado. Las sales de los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) pueden ser convertidas en otras sales de compuestos de las fórmulas (I) a (IV) de una manera conocida en si misma, las sales de adición de ácido, por ejemplo, en otras sales de adición de ácido, por ejemplo mediante tratamiento de una sal de un ácido inorgánico tal como un clorhidrato, con una sal de metal adecuado, tal como una sal de sodio, de bario o de plata, un ácido, por ejemplo, con acetato de plata, en un solvente adecuado en el cual se forma una sal inorgánica, por ejemplo, cloruro de plata, que es insoluble y por lo tanto se separa como un precipitado de la mezcla de reacción. Dependiendo de las condiciones de procedimiento y de reacción, los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) que tienen propiedades de formación de sal pueden obtenerse en forma libre o en forma de sales.

Los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) y opcionalmente en cada caso sus tautómeros, respectivamente en forma libre o en forma de sal, pueden estar en la forma de uno de los isómeros posibles o como una mezcla de los mismos, por ejemplo, dependiendo del número, de la configuración absoluta y relativa de los átomos de carbono asimétricos que existen dentro de la molécula y/o dependiendo de la configuración de dobles ligaduras no aromáticas presentes en la molécula, como isómeros puros, tales como antípodas y/o diasterómeros, o como mezclas de isómeros, tal como mezclas de enantiómeros , por ejemplo racematos, mezclas de diasterómeros, o mezclas de racemato, la invención se refiere tanto a los isómeros puros como también a todas las mezclas de isómeros posibles y esto debe interpretarse en consecuencia tanto en lo que precede como en lo que sigue aun cuando en cada caso no se mencionen específicamente los detalles esteroquímicos . Las mezclas de diasterómeros y las mezclas de racematos de los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) o las sales de los mismos obtenibles de acuerdo con el procedimiento - dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los modos de trabajo - o por otra vía, pueden ser separados en las diasterómeros o racematos puros en base a las diferencias físico-químicas de los constituyentes de una manera conocida, por ejemplo, por cristalización, destilación fraccionadas y/o cromatografía. Las mezclas de enantiómeros obtenibles en concordancia, tales como racematos, pueden ser separadas en las antipodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, por recristalización a partir de un solvente ópticamente activo, por cromatografía sobre absorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta presión (HPLC) sobre acetilcelulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, por escisión con enzimas inmovilizadas específicas, por medio de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo, utilizando éteres de corona quirales, en los que solo se forma complejo con un enantiómero, o por conversión en sales diasteroméricas, por ejemplo, haciendo reaccionar un racemato de substancia final básico con un ácido ópticamente activo, tal como un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido alcanfórico, ácido tartárico o ácido málico, o ácido sulfónico, por ejemplo, ácido alcanforsulfónico, y separación de la mezcla de diasterómeros obtenida de esta manera, por ejemplo, en base a sus diferentes solubilidades por cristalización fraccionada, en los diasterómeros a partir de los cuales puede liberarse el enantiómero deseado por la acción de agentes adecuados, por ejemplo, básicos. Además de ser obtenidos por la separación de las correspondientes mezclas de isómeros, es también posible obtener diasterómeros o enantiómeros puros de acuerdo con la invención por medio de métodos conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo, llevando a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención con materiales de partida con estereoquímica apropiadamente adecuada. Los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) y las sales de los mismos pueden también obtenerse en la forma de sus hidratos y/o incluir otros solventes utilizados, por ejemplo, opcionalmente para la cristalización de compuestos presentes en forma sólida. La invención se refiere a todas aquellas formas de realización del procedimiento, según las cuales se parte de un compuesto obtenible a partir de cualquier estadio del proceso como material de partida o producto intermedio, y se llevan a cabo todas o algunas de las etapas faltantes, o se emplea un material de partida en la forma de un derivado o una sal y/o sus racematos o antípodas o, en particular, se forma bajo las condiciones de reacción. Los compuestos de las fórmulas (I), (III) y (IV) obtenibles de acuerdo con el procedimiento o por otra vía pueden ser convertidos en otros compuestos correspondientes de una manera conocida en sí misma. En los procedimientos de la presente invención, se da preferencia a aquéllos que emplean materiales de partida y productos intermedios respectivamente en forma libre o en forma de sal, que conducen a los compuestos de la fórmula (I) descritos al comienzo como particularmente valiosos, o sales de los mismos. La presente invención proporciona por otra parte el procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) a partir de un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con la etapa de procedimiento a) como se ha descrito anteriomente . La invención se refiere, en particular, a los procedimientos de preparación detallados en los ejemplos. Los compuestos de las fórmulas (II) y (IV) son conocidos, por ejemplo, como productos intermedios para la preparación de pesticidas, o pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos en si mismos.

Ejemplos de preparación Ejemplo Hl : Preparación de 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil ) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-l, 3, 5-oxadiazina Hla) : 2-cloro-5-clorometiltiazol 40 g de una fracción intermedia de la destilación de un experimento preliminar, conteniendo 31.4 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol y 8.9 g de 2-cloro-3-tiocianato-l-propeno se introducen en 160 g de clorobenceno, se calientan a 110°C y se agitan durante una hora a 110°C (conversión de 2-cloro-3-tiocianato-l-propeno en 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno) . La mezcla de reacción es enfriada a 45-50°C, agregándosele 125.3 g de 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno fresco y lOOg de clorobenceno . A 45-50 °C se añaden gradualmente 139 g de cloruro de sulfurilo en el transcurso de 5 horas y luego se continua la agitación de la mezcla por espacio de una hora a 45-50°C. Se regula la presión entonces a 120 mbares y la temperatura a 50-55°C, completándose la reacción agitando durante una hora, siendo entonces todo el solvente eliminado de la masa de reacción por destilación. Una fracción intermedia de 40 g es retirada luego, que es reintroducida en el lote siguiente. La destilación fraccionada del producto crudo a 115°C / 5-10 mbares proporciona 124.4 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol con un contenido de 94.5 %, que corresponde a un rendimiento del 74.6 % respecto de la teoría, referido al 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno empleado fresco.

Hlb) : 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-1, 3, 5-oxadiazina Se carga un matraz de sulfonación con 184 g de 3-metil-4-nitroimino-perhidro-l, 3, 5-oxadiazina al 100 % en 400 g de carbonato de dimetilo y se agregan 168 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol al 100 %, que se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Hla) . Esta mezcla se calienta a 65°C. A entre 60°C y 70°C con agitación se añade gradualmente una mezcla que consiste en 350 g de carbonato de dimetilo/ 4 g de hidróxido de tetrametilamonio pentahidrato y 242 g de carbonato de potasio en polvo en el transcurso de 60 minutos. La mezcla de reacción se agita hasta que la conversión de 2-cloro-5-clorometiltiazol represente más del 99 % (chequeo mediante LC) . La mezcla de reacción es luego enfriada, añadiéndose a la misma 600 g de agua. Se ajusta el pH a 6.5 utilizando aproximadamente 260 g de ácido clorhídrico al 32 %, y se deja reposar para permitir que se separen las fases, extrayendo la fase orgánica. La fase orgánica se concentra por evaporación a 60°C a presión reducida hasta un peso final de 600 g. La mezcla luego es enfriada lentamente a 0-5°C y mantenida a esta temperatura durante una hora. La suspensión que se forma es entonces filtrada, secando el producto sólido resultante. El contenido del producto resultante es de 97.5-98.5 %, siendo el color pardo obscuro. El rendimiento es del 70 % de la teoría.

Ejemplo H2 : Preparación de 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-l , 3, 5-oxadiazina H2a) : 2-cloro-5-clorometiltiazol 40 g de una fracción intermedia de la destilación del experimento preliminar, conteniendo 31.4 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol y 89 g de 2-cloro-3-tiocianato-l-propeno se introducen en 160 g de clorobenceno, se calientan a 110°C y se agitan durante una hora a 110°C. La mezcla de reacción es enfriada a 45-50°C, agregándosele 125.3 g de 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno fresco y 100 g de clorobenceno. A 45-50°C se añaden gradualmente 139 g de cloruro de sulfurilo en el transcurso de 5 horas y luego se continua la agitación de la mezcla por espacio de una hora a 45-50cC. Se regula la presión entonces a 120 mbares y la temperatura a 50-55°C, completándose la reacción agitando durante una hora bajo estas condiciones. Se elimina de la masa de reacción por destilación la mitad del solvente a 60-65°C / 20-30 mbares. Se adicionan a la masa de reacción a 50-55°C 7 g de agua, agitando la mezcla posteriormente a esta temperatura durante 1 hora. Entonces, a 60-65°C / 20-30 mbares se separa por destilación el resto del solvente, luego una fracción intermedia de 40 g y finalmente, a 115°C / 5-10 mbares, el producto crudo. Esto proporciona 121 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol con un contenido de 98 %, que corresponde a un rendimiento del 70.5 % respecto de la teoría, referido al 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno, respectivamente a un rendimiento del 75 % de la teoría referido al 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno usado fresco. H2b) ; 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil ) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-1, 3, 5-oxadiazina La preparación del producto final se lleva a cabo de la misma manera que se describe en el Ejemplo Hlb), utilizando 2-cloro-5-clorometiltiazol que ha sido preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo H2a) . El contenido del producto resultante es del 98-99 % y el color es beige ligeramente pálido. El rendimiento es de 74-75 % de la teoría.

Ejemplo H3 : Preparación de 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil ) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-l, 3, 5-oxadiazina H3a) : 2-cloro-5-clorometiltiazol Se introducen 87.7 g de 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno en 100 mi de acetonitrilo a 20°C y se añaden 8.9 g de cloruro de sulfurilo (0.05 mol) a la mezcla de reacción, luego se hacen pasar 41.5 g de cloro durante un periodo de 2 horas hasta que no se detecte más un exceso del material de partida agitándose la solución de reacción durante otra hora a 40°C y entonces se la enfria a temperatura ambiente. El cloruro de hidrógeno gaseoso es eliminado a presión reducida y el acetonitrilo separado por destilación. Esto proporciona 112 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol con un contenido del 91 , rendimiento: 84 % de la teoría, referido al 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno . H3b) : 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil ) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-1, 3, 5-oxadiazina La preparación del producto final se lleva a cabo de la misma manera que se describe en el Ejemplo Hlb) / utilizando 2-cloro-5-clorometiltiazol que ha sido preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo H3a) . El contenido del producto resultante es del 92-94 % y el color es pardo obscuro. El rendimiento es de 50-55 % de la teoría. Ejemplo H : Preparación de 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-l, 3, 5-oxadiazina H4a) : 2-cloro-5-clorometiltiazol Se introducen 87.7 g de 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno en 100 mi de acetonitrilo a 20°C y se añaden 8.9 g de cloruro de sulfurilo (0.05 mol) a la mezcla de reacción, luego se hacen pasar 41.5 g de cloro durante un período de 2 horas hasta que no se detecte más un exceso del material de partida, agitándose la solución de reacción durante otra hora a 40°C eliminándose entonces la mayor parte del acetonitrilo y el HC1 hasta una presión reducida final de 20 mbares. Se adicionan 200 mi de tolueno a la masa fundida cruda que queda extrayéndose la solución toluénica de producto utilizando un total de 250 g de ácido clorhídrico al 37 % en 4 porciones. Los extractos acuosos que contienen clorhidrato de 2-cloro-5-clorometiltiazol se reúnen y, después de la adición de 200 mi de tolueno, se neutralizan parcialmente con 250 g de solución de hidróxido de sodio al 30 % . Se separan sucesivamente de la fase toluénica tolueno y luego 2-cloro-5-clorometiltiazol hasta una presión reducida final de 5-10 mbares en la cabeza.

Esto proporciona 86 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol con un contenido de 98 . Rendimiento: 76 % de la teoria referido al 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno . H4b) : 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-1, 3, 5-oxadiazina La preparación del producto final se lleva a cabo de la misma manera que se describe en el Ejemplo Hlb) , utilizando 2-cloro-5-clorometiltiazol que ha sido preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo H4a) . El contenido del producto resultante es del 98-99 % y el color es beige. El rendimiento es de 76-77 % de la teoria. Ejemplo H5: Preparación de 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil ) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-l, 3, 5-oxadiazina H5a) : 2-cloro-5-clorometiltiazol Se introducen gradualmente 139 g de cloruro de sulfurilo en una solución de 133.6 g de 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno en 260 g de clorobenceno a 45-50°C en el curso de 5 horas. La mezcla de reacción es luego agitada durante otra hora a 45-50°C. Se ajusta la presión entonces a 120 mbares, y la temperatura a 50-55°C, agitando la mezcla en estas condiciones durante una hora para eliminar el gas. La mezcla de reacción se enfria a 20-25°C y se extrae con un total de 460 g de ácido clorhídrico al 37 % en cuatro porciones. La fase acuosa es separada cada vez. Las fases acuosas combinadas se diluyen con 580 g de agua siendo el producto re-extraído con un total de 170 g de clorobenceno en dos porciones El solvente es entonces eliminado por destilación a 60-65°C / 20-30 mbares siendo el producto crudo separado por destilación a 115°C / 5-10 mbares. Esto proporciona 117.1 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol con un contenido del 99 %, que corresponde a un rendimiento de 69 % de la teoria referido al 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno . H5b) ; 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-1, 3, 5-oxadiazina La preparación del producto final se lleva a cabo de la misma manera que se describe en el Ejemplo Hlb) , utilizando 2-cloro-5-clorometiltiazol que ha sido preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo H5a) . El contenido del producto resultante es del 98-99 % y el color es beige pálido. El rendimiento es de 77-78 % de la teoria.

Ejemplo H6: Preparación de 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil ) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-l, 3, 5-oxadiazina H6a) : 2-cloro-5-clorometiltiazol Se introducen gradualmente 139 g de cloruro de sulfurilo en una solución de 133.6 g de 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno en 250 g de 1 , 2-dicloroetano a 45-50°C en el curso de 4 horas. La mezcla de reacción es luego agitada durante otras dos horas a 45-50°C. La mezcla de reacción se enfria a 20-25°C y se extrae con un total de 460 g de ácido clorhídrico al 37 % en cuatro porciones. La fase acuosa es separada cada vez. Las fases acuosas combinadas se diluyen con 580 g de agua, siendo el producto re-extraído con un total de 170 g de clorobenceno en dos porciones. El solvente es entonces eliminado por destilación a 60-65°C / 20-30 mbares, siendo el producto crudo separado por destilación a 115°C / 5-10 mbares. Esto proporciona 119 g de 2-cloro-5-clorometiltiazol con un contenido del 99 %, que corresponde a un rendimiento de 70 % de la teoría referido al 2-cloro-3-isotiocianato-l-propeno . H6b) : 3- (2-clorotiazol-5-ilmetil ) -5-metil-4-nitroimino-perhidro-1, 3, 5-oxadiazna La preparación del producto final se lleva a cabo de la misma manera que se describe en el Ejemplo Hlb) , utilizando 2-cloro-5-clorometiltiazol que ha sido preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo H6a) . El contenido del producto resultante es del 98-99 % y el color es beige pálido. El rendimiento es de 77-78 % de la teoría. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivnidcaciones :

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula y opcionalmente sus isómeros E/Z, mezclas de isómeros E/Z y/o tautómeros, en cada caso en forma libre o en forma de sal, en la cual Q es CH o N; Y es N02 o CN; Z es CHR3, O, NR3 o S; Ri y R2 son ya sea, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo-Ci-C8 sin substituir o R4-substituido, o bien conjuntamente un puente de alquileno que tiene dos o tres átomos de carbono que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en NR5, O y S; R3 es H o alquilo-Ci-Ciz sin substituir o R4-substituido; R es arilo o heteroarilo sin substituir o substituido; y R5 es H o alquilo-Ci-Ci2 ; en el cual a) un compuesto de la fórmula X que es conocido o que puede ser preparado por métodos conocidos, y en la cual X representa un grupo saliente, se hace reaccionar con un agente halogenante para dar un compuesto de la fórmula en la cual W es un átomo de halógeno, u opcionalmente un tautómero, en cada caso en forma libre o en forma de sal; y b) se hace reaccionar el compuesto resultante de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula en la cual Ri, R2, Y, Z y Q tienen los significados indicados anteriormente para el compuesto de la fórmula (I); en el cual la preparación del compuesto de la fórmula (III) de acuerdo con la etapa de procedimiento a) incluye una etapa de purificación en la cual el producto crudo que se ha formado es tratado con agua en el intervalo de pH ácido;

2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el procesamiento del compuesto de la fórmula (III) en la etapa de procedimiento a) incluye una extracción del compuesto de la fórmula (III) con ácido clorhídrico de una concentración entre 10 y 50 % en peso.

3. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el procesamiento del compuesto de la fórmula (III) en la etapa de procedimiento a) incluye la adición de hasta 500 ¾ en moles de agua, referido al compuesto de la fórmula (III) empleado, a la masa de reacción .

4. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la etapa de procedimiento a) se lleva a cabo en un solvente aprótico no polar.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula u opcionalmente un tautómero, en cada caso en forma libre o en forma de sal, caracterizado porque un compuesto de la fórmula X RESUMEN DE LA INVENCION Se describen un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula en la cual Q, Y, Z, Ri, R2 son como se definen en reivindicación 1; en la cual a) un compuesto de la fórmula en la que X representa un grupo saliente, se hace reaccionar con un agente halogenante para dar un compuesto de la fórmula en la cual W es un átomo de halógeno, y b) se hace reaccionar el compuesto resultante de la fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula en la que Ri, R2, Y, Z y Q son como se definen en la reivindicación 1; en donde la preparación del compuesto de la fórmula (III) de acuerdo con el procedimiento a) mencionado anteriormente, y el uso de los compuestos de las fórmula (II)/ (III) y (IV) en un procedimiento como se ha detallado anteriormente.