PL216068B1

PL216068B1 - Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o dzialaniu pestycydowym

Info

Publication number: PL216068B1
Application number: PL361035A
Authority: PL
Inventors: Thomas Rapold; Gottfried Seifert; Marcel Senn
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-25
Publication date: 2014-02-28
Also published as: DE60141761D1; ZA200302802B; CA2426707A1; HUP0301488A2; AU2175102A; BR0114905B1; PL361035A1; HU229503B1; ES2343781T3; KR100837582B1; MXPA03003574A; BR0114905A; CZ305003B6; TWI292397B; AU2002221751B2; US20040054189A1; KR20030044039A; EP1330446B1; EP1330446A1; WO2002034734A1

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze

w którym Q oznacza CH lub N;

Y oznacza NO2 lub CN;

Z oznacza NR3;

R1 oraz R2 obydwa oznaczają -CH2-O-CH2-,-CH2-CH2-CH2-, lub -CH2-CH2R3 oznacza H lub C1-C4 alkil, w którym

a) związek o wzorze

w którym X oznacza grupę opuszczającą, poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym w obecności rozpuszczalnika w celu wytworzenia związku o wzorze

i

b) wytworzony związek o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze

w którym R1, R2, Y, Z oraz Q oznaczają jak podano wyżej dla związku o wzorze (I);

gdzie wytwarzanie związku o wzorze (lII) według etapu a) tego sposobu wymaga etapu oczyszczania, w którym wytworzony surowy produkt poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.

jak również sposobu wytwarzania związku o wzorze (III) według wyżej podanego sposobu a) oraz zastosowania związków o wzorach (II), (III) i (IV) w sposobie szczegółowo opisanym wyżej.

Związki o wzorze (I) są znane jako wartościowe pestycydy, a sposoby ich wytwarzania opisano w literaturze. W szczególności opisano różne sposoby wytwarzania kluczowego związku o wzorze (III). Stwierdzono jednak, że w związku z tymi procesami wytwarzania, znanymi z literatury, pojawiają się poważne problemy w odniesieniu do czystości związków o wyżej wymienionym wzorze (III), a także powstających z nich pestycydowo czynnych związków o wzorze (I). Uboczne produkty związków o wzorze (III) można oddzielać jedynie przez destylację z dużymi stratami produktu oraz z pomocą złożonych, czasochłonnych kroków. One poważnie zmniejszają odporność cieplną związków o wzorze

PL 216 068 B1 (III), co prowadzi do poważnych problemów i długotrwałych cykli operacji wytwarzania. Ponadto podwyższenie czystości związków o wzorze (III) ma również dodatni wpływ na wydajność, uzyskiwaną w następnym etapie. Te znane sposoby wykazują również istotne wady w odniesieniu do innych parametrów, takich jak np. wydajność, trwałość przy przechowywaniu związku o wzorze (III), czas trwania cyklu syntezy, wydajność objętościowa, usuwanie materiałów odpadowych, które stanowią problem z ekologicznego i toksykologicznego punktu widzenia, zawracanie do obiegu nieprzereagowanych materiałów wyjściowych itp. Istnieje więc zapotrzebowanie na utworzenie ulepszonych sposobów wytwarzania związków o wzorze (I), a w szczególności związków o wzorze (III).

W celu oczyszczania związków o wzorze (III) w literaturze proponuje się różne sposoby, takie jak np. tworzenie chlorowodorku związku (III) w organicznym rozpuszczalniku, następnie odsączanie, a potem uwalnianie związku np. przez dodanie zasady; oczyszczanie surowego związku o wzorze (III) przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika; oczyszczanie przez odparowanie rozpuszczalnika, a następnie frakcjonowaną destylację pod zmniejszonym ciśnieniem; przemywanie fazy organicznej produktu dużą ilością wodnego roztworu zasady; albo też przemywanie stałej fazy produktu organicznego dużą ilością wody.

Sposoby te wykazują tę wadę, że często prowadzą do stosunkowo niskiej wydajności związku o wzorze (III) oraz jego jakość jest niewystarczająca do stosowania w następnym etapie. Na przykład podczas destylacji frakcjonowanej nie można oddzielić ubocznych składników podobnie zachowujących się podczas wrzenia, jak związki o wzorze (III). Jeśli masę reakcyjną kontaktuje się z dużą ilością wody o wysokiej wartości pH, to mogą powstawać niepożądane produkty hydrolizy, co z kolei prowadzi do znacznego zmniejszenia wydajności. Obecnie niespodziewanie odkryto, że kryterium, iż z wyglądu produkt musi być od czysto białego do beżowego, można wyraźnie spełnić, stosując sposób oczyszczania związku o wzorze (III), zastrzeżony według wynalazku.

Wyżej wymienione produkty uboczne, które są trudne do usunięcia, oznaczają między innymi związki o wzorach:

Związek o wzorze (V) jest zwykle najważniejszym produktem ubocznym, powstającym podczas wytwarzania związków o wzorze (III). Często powstaje on w ilościach od 6 do 10% wagowych w odniesieniu do związku o wzorze (III). Stwierdzono, że związki o wzorze (V) i (VI) można oddzielać jedynie w stopniu niedostatecznym nawet przez destylację na wielopółkowej kolumnie frakcjonującej. Przeszkadzają one syntezie związków o wzorze (III) oraz obniżają ich wydajność i jakość.

Niespodziewanie odkryliśmy prosty sposób, którym można stosunkowo łatwo usuwać uboczne produkty, które powstają podczas wytwarzania związków o wzorze (III). Sposób ten polega zasadniczo na kontaktowaniu masy reakcyjnej, która zawiera związek o wzorze (III) i ewentualnie nieprzereagowany związek o wzorze

z wodą W kwaśnym zakresie pH, a następnie wydzielaniu żądanego związku o wzorze (III) w odpowiedni sposób. W tym celu do kwaśnej masy reakcyjnej dodaje się albo wodny roztwór kwasu, albo samą wodę. Szczególnie istotne są tu dwa konkretne rozwiązania. Albo

PL 216 068 B1 a1): po syntezie związku o wzorze (III) masę reakcyjną poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu, korzystnie stężonego kwasu solnego. W szczególności, gdy stosowane rozpuszczalniki są rozpuszczalne w wodzie, korzystnie wykonuje się to po odparowaniu części albo też całości rozpuszczalnika. Związek o wzorze (III) przechodzi z mieszaniny reakcyjnej, która staje się solą chlorowodorkową, do kwaśnej fazy wodnej. Łatwo hydrolizujące produkty uboczne ulegają rozkładowi, ale nie ulega mu żądany produkt. W tym procesie oczyszczania produkt odzyskuje się następnie np. przez podwyższenie pH wodnej fazy produktu, np. przez rozcieńczenie wodą lub przez dodanie pewnej ilości zasady, i wyekstrahowanie uwolnionego związku o wzorze (III) organicznym rozpuszczalnikiem. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu wytworzony związek o wzorze (II) poddaje się następnie destylacji. Albo a2): przed obróbką związku o wzorze (III), ewentualnie po oddestylowaniu części rozpuszczalnika, do masy reakcyjnej dodaje się wodę. Dzięki kwasowi, który uwalnia się podczas reakcji związku o wzorze (II) ze środkiem chlorującym, w wodnej fazie podczas tej operacji ustala się niska wartość pH. Tę wodną fazę można następnie ponownie oddzielić od fazy organicznej, albo oddestylować ją z rozpuszczalnikiem bez rozdzielania faz. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu dodaje się tak mało wody, aby jej ilość wystarczyła dokładnie tylko do przekształcenia występujących zdolnych do hydrolizy produktów ubocznych w związki o niskiej lotności. W tym wariancie sposobu nie trzeba zatem usuwać wody z rozpuszczalnika, albo usuwa się ją z rozpuszczalnika przez destylację azeotropową. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu wytworzony związek o wzorze (II) poddaje się następnie destylacji.

Niektóre związki o wzorach od (I) do (IV) zawierają asymetryczne atomy węgla, wskutek czego związki te mogą występować w optycznie czynnych postaciach. Ogólne wzory od (I) do (IV) mają obejmować te wszystkie możliwe postacie izomeryczne i ich mieszaniny, np. racematy lub mieszaniny izomerów E/Z.

Jeśli nie określono inaczej, to stosowane wyżej oraz dalej ogólne pojęcia mają niżej przedstawione znaczenia:

Alkil - jako grupa per se oraz jako fragment struktury innych grup i związków, takich jak halogenoalkil, aryloalkil lub hydroksyalkil, we wszystkich przypadkach z odpowiednim uwzględnieniem liczby atomów węgla występujących w konkretnej grupie lub w konkretnym związku, zawartych w nich przy przejściu od przypadku do przypadku - jest albo prostołańcuchowy, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl lub heksyl, albo rozgałęziony, np. izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, izopentyl, neopentyl lub izoheksyl.

Grupa opuszczająca X oznacza wyżej oraz dalej wszystkie odpowiednie, zdolne do odszczepienia grupy, stosowane zwykle w reakcjach chemicznych, które są znane specjalistom z dziedziny techniki, do której należy wynalazek; zwłaszcza halogeny, takie jak fluor, chlor, brom, jod, -O-C(=O)-A, -O-P(=O)(-A)2, -O-Si(C1-C8alkil)3, -O-(C1-C8aIkiI), -O-aryl, -O-S-(=O)2A, -S-P(=O)(-A)2, -S-P(=S)(-A)2, -S(C1-C8alkiI), -S-aryl, -S(=O)A, -S(=O)2A lub -O-C(=O)-A, gdzie A oznacza ewentualnie podstawiony C1-C8alkil, C2-C8alkenyl, C2-C8alkinyl, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony benzyl, C1-C8aIkoksyI lub grupę di-(C1-C8-alkilo)aminową, w której grupy alkilowe są niezależne jedna od drugiej; NO3, NO2, albo siarczan, siarczyn, fosforan, fosforyn, karboksylan, iminoestry, N2 lub karbaminian.

Niektóre związki o wzorach od (I) do (IV) mogą występować jako tautomery. Przez związki te należy więc rozumieć wyżej oraz dalej również odpowiednie tautomery, nawet jeśli te ostatnie nie są wymienione we wszystkich przypadkach.

Związki o wzorach od (I) do (IV), które zawierają przynajmniej jedno centrum zasadowe, mogą tworzyć np. addycyjne sole z kwasami. Powstają one np. z mocnymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwasy mineralne, np. kwas nadchlorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas azotawy, kwas fosforowy i kwas halogenowodorowy, z mocnymi organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak ewentualnie podstawione np. halogenem kwasy C1-C4alkanokarboksylowe, np. kwas octowy, takimi jak ewentualnie nienasycone kwasy dikarboksylowe, np. kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy lub kwas ftalowy, takimi jak kwasy hydroksykarboksylowe, np. kwas askorbinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy lub kwas cytrynowy, albo takimi, jak kwas benzoesowy, albo z organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak ewentualnie podstawione np. halogenem kwasy C1-C4alkanosulfonowe lub arylosulfonowe, np. kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy. Ponadto związki o wzorach od (I) do (IV), zawierające przynajmniej jedną grupę kwasową, mogą tworzyć sole z zasadami. Odpowiednie sole z zasadami oznaczają np. sole metali, takie jak sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe lub magnezowe, albo sole z amoniakiem lub aminą organiczną, taką jak morfolina, piperydyna, pirolidyna, mono-, di- lub tri- niższa-alkiloamina, np. etylo-, dietylo, trietylo- lub dimetylo-propyloamina,

PL 216 068 B1 albo mono-, di- lub trihydroksy-niższa-alkiloamina, np. mono-, di- lub trietanoloamina. Ponadto w niektórych przypadkach mogą powstawać odpowiednie sole wewnętrzne. Za związki o wzorach od (I) do (IV) należy wyżej oraz dalej uważać zarówno związki o wzorach od (I) do (IV) w wolnej postaci, jak i odpowiednie sole. Odpowiednie stwierdzenie stosuje się również do tautomerów związków o wzorach od (I) do (IV) oraz ich soli. W przypadku związków o wzorach (I) oraz (III) zwykle korzystnie wyróżnia się w każdym przypadku sposób wytwarzania ich w wolnej postaci.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze

w którym Q oznacza CH lub N;

Y oznacza NO2 lub CN;

Z oznacza NR3:

a) związek o wzorze

Η.

Ν /

Rt

(IV), w którym R1, R2, Υ, Z oraz Q oznaczają jak podano wyżej dla związku o wzorze (I);

gdzie wytwarzanie związku o wzorze (III) według etapu a) tego sposobu wymaga etapu oczyszczania, w którym wytworzony surowy produkt poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.

Korzystnie, gdy przeróbka związku o wzorze (III) w etapie a) sposobu obejmuje ekstrakcję związku o wzorze (III) kwasem chlorowodorowym o stężeniu zawartym w przedziale 10 a 50% wagowych.

Korzystnie, gdy etap a) sposobu prowadzi się w niepolarnym rozpuszczalniku aprotonowym. Kolejnym przedmiotem rozwiązania jest sposób wytwarzania związku o wzorze ci

PL 216 068 B1 w którym związek o wzorze

gdzie X oznacza grupę opuszczającą poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym, w którym to sposobie wytwarzanie związku o wzorze (III) obejmuje etap oczyszczania, w którym wytworzoną masę reakcyjną poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.

W zakresie wynalazku korzystnie wyróżnia się (1) sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym Z oznacza NR3, zaś R3 oznacza H lub C1-C4alkil;

(2) sposób, w którym w etapie a) tego sposobu temperatura reakcji zawiera się w zakresie od -30°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika; zwłaszcza od -20°C do +60°C; w szczególności od +40°C do +60°C i podobnie korzystnie od +10°C do +30°C;

(3) sposób, w którym X w związku o wzorze (II) oznacza halogen, taki jak fluor, chlor, brom, jod, -O-C(=O)-A, -O-P(=O)(-A)2, -O-S(=O)2A, - S-P(=O)(-A)2, -S-P(=S)(-A)2, -S(=O)A lub -S(=O)2A, gdzie A oznacza ewentualnie podstawiony C1-C8alkil, C2-C8alkenyl, C2-C8alkinyl, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony benzyl, C1-C8alkoksyI lub grupę di-(C1-C8-alkilo)aminową, w której grupy alkilowe są niezależne jedna od drugiej: zwłaszcza taki, w którym X oznacza chlor, brom lub jod; w szczególności chlor lub brom; zwłaszcza bardzo korzystny jest taki, w którym X oznacza chlor;

(4) sposób, w którym wodna faza podczas obróbki mieszaniny reakcyjnej związku o wzorze (III) wykazuje wartość pH poniżej 4; korzystnie poniżej 2; a zwłaszcza poniżej 1;

(5) sposób, w którym ekstrakcję związku o wzorze (lII) w wariancie obróbki a1) prowadzi się w wodnym roztworze kwasu solnego, bromowodorowego lub jodowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego lub kwasu nadchlorowego; szczególnie korzystny jest wodny roztwór kwasu solnego o stężeniu od 10 do 50% wagowych, zwłaszcza od 30 do 40% wagowych, w szczególności 37% wagowych. Korzystne jest również stosowanie takiego kwasu halogenowodorowego, którego anion odpowiada grupie w związku o wzorze (III);

(6) sposób, w którym W w związku o wzorze (III) oznacza chlor;

(7) sposób wytwarzania tiametoksamu, znanego z WO 98/32747; oraz Ti-435 (klotianidyny), znanej z EP-A-446913.

Etap a) sposobu:

Reakcję etapu a) sposobu, opisanego wyżej oraz dalej, prowadzi się w razie potrzeby w szczelnie zamkniętym naczyniu pod ciśnieniem w atmosferze obojętnego gazu i/lub w bezwodnych warunkach. Szczególnie korzystne warunki reakcji podano w przykładach.

Odpowiednimi środkami chlorującymi są w szczególności chlor, POCI3, PCI3, PCI5 lub SO2CI2: korzystnie chlor lub SO2CI2, a bardzo korzystnie mieszanina chloru i SO2CI2 albo chloru i SO2.

Substraty reakcji można we wszystkich przypadkach poddawać reakcji między sobą jako takie, tj. bez dodatku rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, np. w postaci stopionej. W większości przypadków korzystne jest jednak dodawanie obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, który w warunkach reakcji jest aprotonowy, albo ich mieszaniny. Można wymienić następujące przykłady takich rozpuszczalników lub rozcieńczalników; aromatyczne, alifatyczne i alicykliczne węglowodory i haIogenowane węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, mezytylen, tetralina, chlorobenzen, dichlorobenzen, bromobenzen, nitrobenzen, nitrometan, nitroetan, eter naftowy, heksan, cykloheksan, dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan, 1,1,2,2-tetrachlo-roetan lub tetrachloreten; etery, takie jak eter dietylowy, eter dipropylowy, eter diizopropylowy, eter dibutylowy, eter tert-butylowometylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego, eter dimetoksydietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dietyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon lub heksametylofosforamid; nitryle, takie jak acetonitryl lub nitryl kwasu propionowego; oraz sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy; związki nitrowe, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; albo mieszaniny takich rozpuszczalników.

Szczególnie korzystne rozpuszczalniki nie mieszają się z wodą i są rozpuszczalnikami niepolarnymi i aprotonowymi, takie jak halogenowane węglowodory, jak np. halogenowane alkany i halogenoPL 216 068 B1 wane związki aromatyczne, takie jak dichlorometan, chlorform, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan, 1,2,3-trichloropropan, 1,1,2,2-tetrachloroetan, 1,2-dichloroeten, 1-chloropropan, chlorobenzen lub 1,2-dichlorobenzen; albo mieszaniny takich rozpuszczalników. Oprócz tego jednak odpowiednie są również polarne rozpuszczalniki aprotonowe; np. nitrometan lub nitrobenzen; nitryle kwasów karboksylowych, takie jak acetonitryl, nitryl kwasu propionowego lub nitryl kwasu masłowego; amidy kwasów karboksylowych, takie jak formamid, N-metyloformamid, N,N-dimetyloformamid, N-metyloacetamid, N,N-dimetyloacetamid lub 1-metylopirolidyn-2-on; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy; sulfolan; heksametylofosforamid; 1,3-dimetyloimidazolidyn-2-on; pochodne mocznika, takie jak tetrametylomocznik; albo mieszaniny takich rozpuszczalników.

Jeśli reakcję według etapu a) sposobu prowadzi się w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, to w celu ekstrakcji z użyciem kwasu według wariantu a1) należy dodać inny rozpuszczalnik, który nie miesza się z wodą i jest obojętny wobec kwasu. Rozpuszczalniki nadające się do tego celu oznaczają m.in. zwłaszcza nie mieszające się z wodą rozpuszczalniki, podane wyżej jako korzystne, a także rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak np. benzen, toluen lub ksylen.

Po ekstrakcji korzystnie następuje dalszy etap oczyszczania, np. przez destylację lub krystalizację, wstępnie oczyszczonego produktu o wzorze (III).

Odkryto, że nie-cyklizowane produkty uboczne i związki nie zawierające zasadowych grup z azotem pozostają w fazie rozpuszczalnika i mogą być z rozpuszczalnikiem usunięte. W związku z tym ekstrakcję można prowadzić periodycznie albo też w sposób ciągły w kolumnie ekstrakcyjnej w przeciwprądzie. Reekstrakcję produktu o wzorze (III) z fazy wodnej prowadzi się np. obojętnym rozpuszczalnikiem, nie mieszającym się z wodą. Reekstrakcję tę można również prowadzić periodycznie lub w sposób ciągły. W konsekwencji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt, który pozostaje w stanie stopionym, albo używa się bezpośrednio w następujących etapach syntezy, albo w razie potrzeby następnie prowadzi się dalsze operacje oczyszczania, np. przez destylację.

W przypadku wariantu obróbki a2) mieszaninę reakcyjną, która powstaje podczas syntezy związku o wzorze (III), korzystnie miesza się z wodą w temperaturze 20-60°C. W przypadku tego wariantu obróbki następnie rozpuszczalnik korzystnie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt pozostający w stanie stopionym albo używa się bezpośrednio w następujących etapach syntezy, albo po obróbce w dalszych operacjach oczyszczania, takich jak np. ogólna destylacja.

Etap b) sposobu

Substraty reakcji można we wszystkich przypadkach poddawać reakcji między sobą jako takie, tj. bez dodatku rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, np. w postaci stopionej. W większości przypadków korzystne jest jednak dodawanie obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika albo ich mieszaniny. Przykładami takich rozpuszczalników lub rozcieńczalników są: aromatyczne, alifatyczne i alicykliczne węglowodory i halogenowane węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, mezytylen, tetralina, chlorobenzen, dichlorobenzen, bromobenzen, nitrobenzen, nitrometan, eter naftowy, heksan, cykloheksan, dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetan, trichloroeten lub tetrachloroeten; estry, takie jak octan etylu, octan metylu, węglan dimetylowy, węglan dietylowy, octan etoksyetylu, octan metoksyetylu, mrówczan etylu; etery, takie jak eter dietylowy, eter dipropylowy, eter diizopropylowy, eter dibutylowy, eter tert-butylowo-metylowy, eter monometylowy glikolu etylenowego, eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu etylenowego, eter dimetoksydietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan; ketony, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy lub keton metylowo-izobutylowy; alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, glikol etylenowy lub glicerol; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dietyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopiroIidon lub heksametylofosforamid; nitryle, takie jak acetonitryl lub nitryl kwasu propionowego; oraz sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy; albo mieszaniny takich rozpuszczalników. Jeśli konkretną reakcję prowadzi się w obecności zasady, to zasady stosowane w nadmiarze, takie jak trietyloamina, pirydyna, N-metylomorfolina lub N,N-dietyloanilina, mogą służyć również jako rozpuszczalniki lub rozcieńczalniki. Odpowiednie rozpuszczalniki podano we wszystkich przypadkach w przykładach. Korzystne jest również dodawanie katalizatora, takiego jak np. katalizator przeniesienia fazowego.

Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od 0°C do +180°C, zwłaszcza od +10°C do +80°C, w wielu przypadkach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu etapu b) sposobu związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji w temperaturze od 0°C do 120°C, zwłaszcza od 20°C do 80°C, korzystnie od 30°C do 70°C, w estrze, zwłaszcza w węglanie dimetylowym, i korzystnie w obecności zasady, zwłaszcza K2CO3.

PL 216 068 B1

Reakcję tę korzystnie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. Czas trwania reakcji nie jest istotny; korzystny jest czas trwania reakcji od 0,1 do 48 godzin, zwłaszcza od 0,5 do 12 godzin. Produkt wydziela się z zastosowaniem zwykle używanych metod, np. filtracji, krystalizacji, destylacji lub chromatografii lub dowolnego odpowiedniego połączenia tych metod. Uzyskiwana wydajność jest zazwyczaj dobra. Często można osiągnąć wydajność wynoszącą 80% wartości teoretycznej. Korzystne warunki, w których prowadzi się reakcję, podano w przykładach.

Sole związków o wzorach od (I) do (IV) można wytwarzać sposobem znanym per se. Addycyjne sole z kwasami wytwarza się więc np. przez działanie odpowiednim kwasem lub odpowiednim odczynnikiem jonowymiennym, a sole z zasadami wytwarza się przez działanie odpowiednią zasadą lub odpowiednim odczynnikiem jonowymiennym.

Sole związków o wzorach od (I) do (IV) można przekształcać w wolne związki o wzorach od (I) do (IV) w zwykły sposób; addycyjne sole z kwasami np. przez działanie odpowiednim środkiem zasadowym lub odpowiednią żywicą jonowymienną, a sole z zasadami np. przez działanie odpowiednim kwasem lub odpowiednim odczynnikiem jonowymiennym.

Sole związków o wzorach od (I) do (IV) można przekształcać w inne sole związków o wzorach od (I) do (IV) w sposób znany per se; addycyjne sole z kwasami w inne addycyjne sole z kwasami np. przez działanie na sól kwasu nieorganicznego, taką jak chlorowodorek, odpowiednią solą metalu, taką jak sól sodowa, barowa lub srebrowa kwasu, np. octan srebra, w odpowiednim rozpuszczalniku, w którym tworzy się sól nieorganiczna, np. chlorek srebra, która jest nierozpuszczalna i wskutek tego strąca się z mieszaniny reakcyjnej.

W zależności od sposobu postępowania i warunków reakcji związki o wzorach od (I) do (IV), wykazujące własności tworzenia soli, można wytwarzać w wolnej postaci lub w postaci soli.

Związki o wzorach od (I) do (IV) oraz we wszystkich przypadkach ewentualnie ich tautomery, we wszystkich przypadkach w wolnej postaci lub w postaci soli, mogą występować w postaci jednego spośród możliwych izomerów albo jako ich mieszanina, np. w zależności od liczby oraz absolutnej i względnej konfiguracji asymetrycznych atomów węgla pojawiających się w cząsteczce i/lub w zależności od konfiguracji niearomatycznych podwójnych wiązań powstających w cząsteczce, mogą występować jako czyste izomery, takie jak antypody i/lub diastereoizomery, albo jako mieszaniny izomerów, takie jak mieszaniny enancjomerów, np. racematy, mieszaniny diastereoizomerów lub mieszaniny racematów; wynalazek dotyczy zarówno czystych izomerów, jak i wszystkich możliwych mieszanin izomerów i tak to należy rozumieć wyżej oraz dalej, również wówczas, we wszystkich przypadkach, gdzie nie podaje się specjalnie szczegółów stereochemicznych.

Mieszaniny diastereoizomerów i mieszaniny racematów związków o wzorach od (I) do (IV) lub ich soli, otrzymywane tym sposobem w zależności od wyboru wyjściowych materiałów i sposobów postępowania lub w inny sposób, można rozdzielać na czyste diastereoizomery lub racematy na podstawie fizykochemicznych różnic składników znanym sposobem, np. przez frakcjonowaną krystalizację, destylację i/lub chromatografię.

Otrzymane odpowiednio mieszaniny enancjomerów, takie jak racematy, można rozdzielać na antypody optyczne znanymi metodami, np. przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, przez chromatografię na chiralnych adsorbentach, np. wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) na acetylocelulozie, z pomocą odpowiednich drobnoustrojów, przez rozdzielanie specyficznymi, unieruchomionymi enzymami, przez tworzenie związków inkluzyjnych, np. z zastosowaniem chiralnych eterów koronowych, gdzie kompleksowany jest tylko jeden enancjomer, albo przez przekształcenie w sole diastereoizomeryczne, np. przez reakcję zasadowego racematu końcowej substancji z optycznie czynnym kwasem, takim jak kwas karboksylowy, np. kwas kamforowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy, albo kwas sulfonowy, np. kwas kamforosulfonowy, i rozdzielanie otrzymanej w ten sposób mieszaniny diastereoizomerów np. wykorzystując różnice ich rozpuszczalności przez frakcjonowaną krystalizację, na diastereoizomery, z których można uwolnić żądany enancjomer przez działanie odpowiednich środków, np. zasadowych.

Oprócz otrzymywania czystych diastereoizomerów lub enancjomerów według wynalazku przez rozdzielanie odpowiednich mieszanin izomerów można je również wytwarzać ogólnie znanymi sposobami diastereoselektywnej lub enancjoselektywnej syntezy, np. przez realizację sposobu według wynalazku z użyciem wyjściowych materiałów o odpowiednio korzystnej stereochemii.

Związki o wzorach od (I) do (IV) oraz ich sole można również wytwarzać w postaci ich hydratów i/lub mogą one zawierać inne rozpuszczalniki, używane np. ewentualnie do krystalizacji związków występujących w stałej postaci.

PL 216 068 B1

Wynalazek dotyczy wszystkich tych rozwiązań sposobu, według których związek otrzymywany w dowolnym etapie procesu jako materiał wyjściowy lub produkt pośredni, gdy prowadzi się wszystkie lub niektóre opuszczone etapy, albo wyjściowy materiał stosuje się w postaci pochodnej lub soli i/lub jego racematów lub antypodów, albo zwłaszcza wytwarza się go w warunkach reakcji.

Związki o wzorach (I), (III) i (IV), wytwarzane tym sposobem lub inaczej, można przekształcać w inne odpowiednie związki w sposób znany per se.

Wśród sposobów według niniejszego wynalazku korzystne są sposoby stosujące takie materiały wyjściowe i związki pośrednie, we wszystkich przypadkach w wolnej postaci lub w postaci soli, które prowadzą do związków o wzorze (I), przedstawionych na początku jako szczególnie wartościowe, lub ich soli.

Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania związku o wzorze (III) ze związku o wzorze (II) według etapu a) sposobu, opisanego wyżej.

Wynalazek dotyczy zwłaszcza sposobów wytwarzania, opisanych w przykładach.

Związki o wzorach (II) oraz (IV) są znane, np. jako związki pośrednie do wytwarzania pestycydów, albo można je wytwarzać sposobami znanymi per se.

Przykłady preparatywne

P r z y k ł a d H1: Wytwarzanie 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyny

H1 a) 2-chloro-5-chlorometylotiazol g pośredniej frakcji z destylacji we wstępnym doświadczeniu, zawierającej 31,4 g 2-chloro-5-chlorometylotiazolu i 8,9 g 2-chloro-3-tiocyjaniano-1-propenu wprowadza się do 160 g chlorobenzenu, ogrzewa do 110°C i miesza przez godzinę w 110°C (przekształcenie 2-chloro-3-tiocyjaniano-1-propenu w 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propen). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 45-50°C i dodaje 125,3 g świeżego 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu oraz 100 g chlorobenzenu. W ciągu 5 godzin w temperaturze 45-50°C dozuje się 139 g chlorku sulfurylu, a następnie mieszaninę tę dalej miesza się przez godzinę w 40-50°C. Potem ciśnienie doprowadza się do wartości 120 mbar, a temperaturę do 50-55°C, i kończy reakcję przez mieszanie w ciągu godziny, a następnie cały rozpuszczalnik oddestylowuje się z masy reakcyjnej. Potem pobiera się pośrednią frakcję w ilości 40 g i ponownie wprowadza do następnej szarży. Przez frakcjonowaną destylację surowego produktu w 115°C pod ciśnieniem 5-10 mbar uzyskuje się 124,4 g 2-chloro-5-chlorometylotiazolu o zawartości 94,5%, co odpowiada 74,6% wydajności teoretycznej w odniesieniu do świeżo użytego 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu.

H1 b) 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyna

Do kolby sulfonacyjnej załadowuje się 184 g 100% 3-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyny w 400 g węglanu dimetylu i dodaje się 168 g 100% 2-chloro-5-chlorometylotiazolu, który wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie H1a). Mieszaninę tę ogrzewa się do 65°C. Podczas mieszania w temperaturze od 60°C do 70°C w ciągu 60 minut dozuje się mieszaninę, zawierającą 350 g węglanu dimetylu, 4 g pentahydratu wodorotlenku tetrametyloamoniowego i 242 g sproszkowanego węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się, aż przekształcenie 2-chloro-5-chlorometylotiazolu wyniesie ponad 99% (kontrola LC (przez chromatografię cieczową)).

Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się i dodaje do niej 600 g wody. Stosując około 260 g 32% kwasu solnego doprowadza się pH do wartości 6,5, pozostawia do rozdzielenia się faz i oddziela się fazę organiczną. Tę fazę organiczną zatęża się przez odparowanie w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem do końcowej masy wynoszącej 600 g. Mieszaninę tę powoli chłodzi się do temperatury 0-5°C i utrzymuje w tej temperaturze przez godzinę. Następnie przesącza się wytworzoną zawiesinę i suszy uzyskany stały produkt. Zawartość wytworzonego produktu wynosi 97,5-98,5%, a jego barwa jest ciemnobrązowa. Wydajność wynosi 70% wydajności teoretycznej.

P r z y k ł a d H2: Wytwarzanie 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyny

H2a): 2-chloro-5-chlorometylotiazol g pośredniej frakcji z destylacji we wstępnym doświadczeniu, zawierającej 31,4 g 2-chioro-5-chlorometylotiazolu i 8,9 g 2-chloro-3-tiocyjaniano-1-propenu wprowadza się do 160 g chlorobenzenu, ogrzewa do 110°C i miesza przez godzinę w 110°C. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 40-50°C i dodaje 125,3 g świeżego 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu oraz 100 g chlorobenzenu. W ciągu 5 godzin w temperaturze 45-50°C dozuje się 139 g chlorku sulfurylu, a następnie mieszaninę tę dalej miesza przez godzinę w 40-50°C. Potem ciśnienie doprowadza się do wartości 120 mbar, a temperaturę do 50-55°C, i kończy reakcję przez mieszanie w tych warunkach w ciągu godziny. Następnie

PL 216 068 B1 w temperaturze 60-65°C pod ciśnieniem 20-30 mbar oddestylowuje się połowę rozpuszczalnika z tej masy reakcyjnej. Do masy reakcyjnej dodaje się w temperaturze 50-55°C 7 g wody i mieszaninę tę dalej miesza w tej temperaturze przez godzinę. Potem oddestylowuje się resztę rozpuszczalnika w temperaturze 60-65°C pod ciśnieniem 20-30 mbar, następnie 40 g pośredniej frakcji, a na końcu w temperaturze 115°C pod ciśnieniem 5-10 mbar oddestylowuje się surowy produkt. Uzyskuje się 121 g 2-chloro-5-chlorometylotiazolu o zawartości 98%, co odpowiada 70,5% wydajności teoretycznej w odniesieniu do 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu i odpowiednio 75% wydajności teoretycznej w odniesieniu do świeżo użytego 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu.

H2b): 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyna

Wytwarzanie końcowego produktu prowadzi się w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie

H1b), stosując 2-chloro-5-chlorometylotiazol, który wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie H2a). Zawartość wytworzonego produktu wynosi 98-99%, a jego barwa jest lekko jasnobeżowa. Wydajność wynosi 74-75% wydajności teoretycznej.

P r z y k ł a d H3: Wytwarzanie 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyny

H3a): 2-chloro-5-chlorometylotiazol ₃

87,7 g 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu wprowadza się do 100 cm³ acetonitrylu w 20°C i do tej mieszaniny reakcyjnej dodaje 8,9 g chlorku sulfurylu (0,05 mola). Następnie w ciągu 2 godzin wprowadza się 41,5 g chloru, aż nie będzie się już wykrywać nadmiaru materiału wyjściowego, i miesza roztwór reakcyjny przez dalszą godzinę w 40°C, a potem chłodzi do pokojowej temperatury. Odpędza się gazowy chlorowodór pod zmniejszonym ciśnieniem i oddestylowuje acetonitryl. Uzyskuje się 112 g 2-chloro-5-chlorometylotiazolu o zawartości 91%. Wydajność wynosi 84% wydajności teoretycznej w odniesieniu do 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu.

H3b): 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyna

Wytwarzanie końcowego produktu prowadzi się w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie H1b), stosując 2-chloro-5-chlorometylotiazol, który wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie H3a). Zawartość wytworzonego produktu wynosi 92-94%, a jego barwa jest ciemnobrązowa. Wydajność wynosi 50-55% wydajności teoretycznej.

P r z y k ł a d H4: Wytwarzanie 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyny

H4a); 2-chloro-5-chlorometylotiazol ₃

87,7 g 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu wprowadza się do 100 cm³ acetonitrylu w 20°C i do tej mieszaniny reakcyjnej dodaje 8,9 g chlorku sulfurylu (0,05 mola). Następnie w ciągu 2 godzin wprowadza się 41,5 g chloru, aż nie będzie się już wykrywać nadmiaru materiału wyjściowego, i miesza roztwór reakcyjny przez godzinę w 40°C, a potem oddestylowuje większość acetonitrylu i HCI do końcowego obniżonego ciśnienia, wynoszącego 20 mbar. Do pozostającej surowej stopionej masy ₃ dodaje się 200 cm³ toluenu i toluenowy roztwór produktu ekstrahuje się z użyciem ogółem 250 g 37% kwasu solnego w 4 porcjach. Wodne roztwory, zawierające chlorowodorek 2-chloro-5-chlorome₃ tylotiazolu, oczyszcza się i, po dodaniu 200 cm³ toluenu, zobojętnia częściowo z użyciem 250 g 30% roztworu wodorotlenku sodu. Z toluenowej fazy kolejno oddestylowuje się toluen i 2-chloro-5-chlorometylotiazol do końcowego obniżonego ciśnienia, wynoszącego 5-10 mbar na czele. Uzyskuje się 86 g 2-chloro-5-chlorometyiotiazolu o zawartości 98%. Wydajność wynosi 76% wydajności teoretycznej w odniesieniu do 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu.

H4b) 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyna

Wytwarzanie końcowego produktu prowadzi się w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie H1b), stosując 2-chloro-5-chlorometylotiazol, który wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie H4a).

Zawartość wytworzonego produktu wynosi 98-99%, a jego barwa jest beżowa. Wydajność wynosi 76-77% wydajności teoretycznej.

P r z y k ł a d H5: Wytwarzanie 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyny

H5a) 2-chloro-5-chlorometylotiazol

W temperaturze 45-50°C w ciągu 5 godzin dozuje się 139 g chlorku sulfurylu do roztworu 133,6 g 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu w 260 g chlorobenzenu. Potem mieszaninę reakcyjną miesza się przez następną godzinę w 45-50°C. Następnie doprowadza się ciśnienie do 120 mbar, a temperaturę do 50-55°C, i miesza tę mieszaninę w tych warunkach przez godzinę w celu usunięcia gazu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 20-25°C i ekstrahuje z użyciem ogółem 460 g 37% kwasu

PL 216 068 B1 solnego w czterech porcjach. Za każdym razem oddziela się fazę wodną. Połączone wodne fazy rozcieńcza się 580 g wody i produkt reekstrahuje się z użyciem ogółem 170 g chlorobenzenu w dwóch porcjach. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik w temperaturze 60-65°C pod ciśnieniem 20-30 mbar i oddestylowuje się surowy produkt w temperaturze 115°C pod ciśnieniem 5-10 mbar. Uzyskuje się 117,1 g 2-chloro-5-chlorometylotiazolu o zawartości 99%, co odpowiada 69% wydajności teoretycznej w odniesieniu do 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu.

H5b): 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyna

Wytwarzanie końcowego produktu prowadzi się w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie H1b), stosując 2-chloro-5-chlorometylotiazol, który wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie H5a). Zawartość wytworzonego produktu wynosi 98-99%, a jego barwa jest jasnobeżowa. Wydajność wynosi 77-78% wydajności teoretycznej.

P r z y k ł a d H6: Wytwarzanie 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo- 4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyny

H6a) 2-chloro-5-chlorometylotiazol

W temperaturze 40-50°C w ciągu 4 godzin dozuje się 139 g chlorku sulfurylu do roztworu 133,6 g 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu W 250 g 1,2-dichloroetanu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 45-50°C przez dalsze 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 20-25°C i ekstrahuje z użyciem ogółem 460 g 37% kwasu solnego w czterech porcjach. Za każdym razem oddziela się fazę wodną. Połączone wodne fazy rozcieńcza się 580 g wody i produkt reekstrahuje się z użyciem ogółem 170 g 1,2-dichloroetanu w dwóch porcjach. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik w temperaturze 60-65°C pod ciśnieniem 20-30 mbar i oddestylowuje się surowy produkt w temperaturze 115°C pod ciśnieniem 5-10 mbar. Uzyskuje się 119 g 2-chloro-5-chlorometylotiazolu o zawartości 99%, co odpowiada 70% wydajności teoretycznej w odniesieniu do 2-chloro-3-izotiocyjaniano-1-propenu.

H6b); 3-(2-chlorotiazol-5-ilometylo)-5-metylo-4-nitroiminoperhydro-1,3,5-oksadiazyna

Wytwarzanie końcowego produktu prowadzi się w taki sam sposób, jak opisany w przykładzie H1b), stosując 2-chloro-5-chlorometylotiazol, który wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie H6a). Zawartość wytworzonego produktu wynosi 98-99%, a jego barwa jest jasnobeżowa. Wydajność wynosi 77-78 wydajności teoretycznej.

Claims

1. Sposób wytwarzania związku o wzorze w którym Q oznacza CH lub N;

Y oznacza NO2 lub CN;

Z oznacza NR3;

R1 oraz R2 obydwa oznaczają-CH2-O-CH2-,-CH2-CH2-CH2-, lub -CH2-CH2R3 oznacza H lub C1-C4alkil, w którym

a) związek o wzorze w którym X oznacza grupę opuszczającą, poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym w obecności rozpuszczalnika w celu wytworzenia związku o wzorze

PL 216 068 B1 i

b) wytworzony związek o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze w którym R1, R2, Υ, Z oraz Q oznaczają jak podano wyżej dla związku o wzorze (I); gdzie wytwarzanie związku o wzorze (III) według etapu a) tego sposobu wymaga etapu oczyszczania, w którym wytworzony surowy produkt poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeróbka związku o wzorze (III) w etapie a) sposobu obejmuje ekstrakcję związku o wzorze (III) kwasem chlorowodorowym o stężeniu zawartym w przedziale 10 a 50% wagowych.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap a) sposobu prowadzi się w niepolarnym rozpuszczalniku aprotonowym.

4. Sposób wytwarzania związku o wzorze w którym związek o wzorze gdzie X oznacza grupę opuszczającą, poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym, w którym to sposobie wytwarzanie związku o wzorze (III) obejmuje etap oczyszczania, w którym wytworzoną masę reakcyjną poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.