KR100429320B1 - 헤테로-이환알콜거울상이성질체의입체선택적제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은
(i) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고;
(ii) 형성된 화합물을 탈보호/폐환 반응시킨 다음;
(iii) 폐환 생성물의 하이드록시 그룹을 임의로 탈보호시키는 연속적 반응 단계들에 의해 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를 제조함을 특징으로 하는, 헤테로-이환 알콜 거울상 이성질체의 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
상기식에서,
X는 O, S, NH 또는 N-(C1-C4)알킬이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)-할로알킬, 포르밀, 니트로 및 시아노로부터 선택된 치환체이고, C* 원자는 R 또는 S 배열이고,
R1은 수소 또는 적합한 보호 그룹이고,
R2는 수소이거나, R1과 R2가 함께 모노- 또는 디-(C1-C3)알킬 치환된 메틸렌 브릿지를 임의로 형성하고,
Z는 하이드록시 그룹 또는 적합한 이탈 그룹이고,
R3는 하이드록시-보호 그룹이고,
R4는 할로겐 원자이거나, R3와 R4가 함께 공유결합 또는 식-C(R11)2-O-(여기서 R11은 직쇄 또는 측쇄(C1-C4)알킬 그룹이다)의 이라디칼을 형성한다.
본 발명은 또한 거울상 이성질성 순수한 중간체, 상기 중간체 및 개시 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

헤테로-이환 알콜 거울상 이성질체의 입체선택적 제조방법
본 발명은 키랄 구성 블록을 사용하여 헤테로-이환 알콜 거울상 이성질체를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키랄 구성 블록과 반응하기 위한 개시 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 인간 또는 가축에의 적용을 위한 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 여러 생물학적 활성물질은 이의 분자구조에 키랄 중심을 함유하고 있으므로 광학이성을 일으킨다. 종종 거울상 이성질체 중 하나만이 목적하는 최적의 생물학적 활성을 제공한다는 것은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다. 조성물 또는 약제내에 나머지 광학이성체가 존재하면 특정 부작용을 유발하거나 고무시키고 수용체(예:인체 또는 동물체)에 부담을 줄 수 있다. 목적하는 생물학적 활성을 특이적으로 나타내는 생물학적 활성물질을 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 형태로 투여하는 것이 보다 더 바람직하다고 일반적으로 판단된다. 따라서, 실질적으로 순수한 광학 화합물의 제조는 종종 약리학적 활성물질의 제조과정에서 중요한 단계이다. 대부분의 경우에 거울상 이성질체는 라세미체를 이의 거울상 이성질체로 분리함으로써 수득된다.
라세미체를 이들 각각의 거울상 이성질체로 분리하기 위한 이용가능한 여러방법이 있다. 이들 중 첫 번째 방법, 즉 물리적 특성(예:결정 구조)의 차이를 기초로 한 분리는 단지 가끔 적용할 수 있다.
단연 가장 일반적으로 사용되는 두 번째 분리방법은 물리적 특성에서 차이가 있는 부분입체 이성질체를 생성하는 -시판되는- 광학 활성시약과의 반응을 포함한다. 따라서, 상기 방법으로 수득된 부분입체 이성질체는 예를 들어, 재결정에 의해 분리되고 이후에 화학적 후처리를 통해 각각의 거울상 이성질체를 재생시킬 수 있다. 상기 라세미체의 분리방법은 고가의 광학적 활성시약의 사용 및 회수로 인해 노동집약적이고 비용이 많이 든다.
최근, 보다 경제적인 세 번째 분리방법에서, 효소를 사용하여 선택적으로 라세미체 중 하나의 거울상 이성질체를 화학적으로 개질시킨 다음, 개질되지 않은 거울상 이성질체로부터 개질된 거울상 이성질체를 분리한다. 예로서, 라세미 알콜의 리파제-촉매작용 선택성 에스테르화에서 아실화 시약으로서 카복실 무수물의 사용이 보고되어 있다[참조 : Bianchi et al. (J. Org. Chem., 1988, 53, 5531 - 5534)]. 상기 방법의 개선은 유럽 특허원 제0605033호에 기술되어 있다.
거울상 이성질체의 또 다른 제조방법은 키랄 구성 블록을 사용하는 것이다. 상기 언급된 세가지 방법과 비교하여, 이 방법은 반응이 유일하게 또는 주로 목적하는 거울상 이성질체를 형성하는 방식으로 수행될 수 있는 강점을 가진다. 이 방법은 일반적으로 화학 폐기물로 간주되거나, 또는 라세미화가 가능한 경우에는 하나 이상의 작업 단계로 재순환되어야만 하는 화합물, 즉 목적하지 않는 거울상 이성질체의 형성을 상당량(50%까지) 방지한다.
본 발명의 목적은 플레신옥산과 같은 약리학적 활성물질의 합성에서 중간체로서 적합한 헤테로사이클릭 알콜 거울상 이성질체의 경제적으로 조작되는 입체선택적 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따라,
(i) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성시키고;
(ii) 형성된 화합물을 탈보호/폐환 반응시킨 다음;
(iii) 폐환 생성물의 하이드록시 그룹을 임의로 탈보호시키는 연속적 반응 단계들에 의해 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를 제조함을 특징으로 하는, 키랄 중심의 도입을 위해 키랄 구성 블록을 사용하는 방법에 의해 성취될 수 있다.
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
상기식에서,
X는 O, S, NH 또는 N-(C1-C4)알킬이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)-할로알킬, 포르밀, 니트로 및 시아노로부터 선택된 치환체이며, C* 원자는 R 또는 S 배열이고,
R1이 수소 또는 적합한 보호 그룹이며 R2가 수소이거나, R1과 R2가 함께 모노- 또는 디-(C1-C3)알킬 치환된 메틸렌 브릿지를 임의로 형성하며(단, 화학식 4에서 R1은 수소 또는 보호 그룹이다),
Z는 하이드록시 그룹 또는 적합한 이탈 그룹이고,
R3이 하이드록시-보호 그룹이고 R4가 할로겐 원자이거나, R3과 R4가 함께 공유결합 또는 화학식 -C(R11)2-O-(여기서 R11은 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)알킬이다)의 이 라디칼을 형성한다.
적합한 보호 그룹에 의한 하이드록시 그룹의 보호는 당해 분야에 익히 공지되어 있다[참조: 그린(Greene)과 우츠(Wuts)의 소책자 "Protective Groups in Organic Synthesis"(J.Wiley ＆ Sons, Inc., N.Y., 2nd ed. 1991)]. 적합한 보호 그룹의 예는 임의 치환된 벤질, 아세틸, 부타노일, 임의 치환된 벤조일(예: 2,6-디클로로벤조일), 메톡시 이소프로필(MIP), 3급 부틸 디메틸실릴 및 테트라하이드로 피란일이다. 보호 그룹 R1로서 임의 치환된 벤질 및 벤조일이 바람직하다. 보호그룹 R3로서 MIP가 바람직하다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응 단계(i)은 상 전이 촉매의 보조로 그리고 염기의 영향하에, 균질 용매 시스템에서, 극성 용매(예: N-메틸피롤리돈(NMP), DMSO 및 DMF)에서, 또는 불균질 비극성 용매/물 시스템에서 수행될 수 있다. 바람직한 비극성 용매는 톨루엔이다. 사용할수 있는 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 염, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 수소 설페이트이다. 사용할 수 있는 염기의 예는 K2CO3, NaOH 및 NaH이다.
R2가 수소일 경우, 화학식 3의 화합물에서 그룹 Z는 적합한 이탈 그룹이어야 한다. 적합한 이탈 그룹의 예는 할로겐, 메실옥시, 토실옥시 및 노실옥시와 같은 할로 및 설포네이트 이탈 그룹이다. 바람직한 이탈 그룹은 노실옥시 그룹이다. R1 및 R2가 함께 메틸렌 브릿지를 형성할 경우, Z는 하이드록시일 수 있다.
화학식 4의 화합물이 형성되었을 경우, 탈보호/폐환 반응 단계(ii)는 폐환 생성물을 형성하기 위해 필요하다. 모든 보호 그룹의 제거는 필수적이다. 보호된 그룹의 탈보호는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 성취될 수 있다. 보호 그룹은 보호 그룹의 특성에 따라, 동시에 또는 연속적으로 제거될 수 있다. 에스테르 보호 그룹일 경우에, 염기적 조건을 적용하여 두 그룹을 모두 탈보호한 후 연속적으로 폐환하여 이환 잔기를 유도할 수 있다. MIP 보호의 경우 또는 R3 및 R4가 함께 화학식 -C(R11)2-의 이라디칼을 형성할 경우(여기서 R11은 상기 정의된 바와 동일하다), 보호 그룹은 아세트산에서 산성 조건(예: 45% HBr)에 의해 제거될 수 있다. 폐환 반응은 염기성 조건을 적용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 방법 중 적합한 양태에서, X가 O인 상기 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는 화학식 5의 카테콜 유도체를 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 상기 반응 후에 수득된 화학식 7의 중간체를 상기 정의된 바와 같은 연속적인 반응 단계(ii) 및 단계(iii)에 적용시킴으로써 X가 O인 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를 제조함을 특징으로 하여 상기한 방법에 의해 제조된다.
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
상기식에서,
Y1 및 Y2는 상기 언급된 바와 동일하고,
R5는 적합한 하이드록시-보호 그룹이며,
R3 및 R4는 상기 정의된 바와 동일하고,
Z' 는 바람직하게는 토실옥시, 노실옥시 및 메실옥시로부터 선택되는 할로 또는 설포네이트 이탈 그룹이다.
상기 반응을 수행하기 위한 화학식 6의 적합한 키랄 구성 블록은 하기 화학식 8a, 8b 또는 8c식에 의해 나타낼 수 있다.
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00078
상기식에서,
C*는 R 또는 S 배열이고,
Z' 는 상기 정의된 바와 동일하며, 바람직하게는 노실옥시 또는 토실옥시이고,
R12는 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필이며,
R13은 적합한 하이드록시-보호 그룹, 바람직하게는 메톡시이소프로필(MIP) 그룹이다.
화학식 5의 화합물과 상기 키랄 구성 블록과의 반응을 위한 바람직한 조건은 다음과 같다: 톨루엔, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK) 또는 톨루엔-DMF 혼합물과 같은 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물; 주위 온도 내지 환류, 바람직하게는 환류의 반응 온도; NaOH, KOH, K2CO3 또는 NaH(등몰 이상)과 같은 염기의 존재; 및, 필요한 경우, 상 전이제의 존재. 적합한 상 전이제는 테트라부틸 암모늄 수소 설페이트 및 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 4급 암모늄 염이다.
적합한 보호 그룹은 상기 정의된 바와 같다. R1에 있어서, 보호 그룹 R5은 임의 치환된 벤질 또는 벤조일이 바람직하다. 임의 치환된 벤질이 가장 바람직하다. 상기 경우에 R5의 탈보호는 바람직하게는, 에폭사이드 또는 솔케탈 절단과 동시에, 주위 온도와 환류 온도 사이에서 아세트산 또는 아세트산/NMP와 같은 극성 용매 또는 극성 용매 혼합물에서 HCl 또는 HBr과 같은 광산의 존재하에 수행된다. 후속적인 폐환 반응은 바람직하게는 KOH, NaOH 등과 같은 적합한 염기의 영향하에서 상기와 동일한 용매에서 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 동일하게 관심을 끄는 양태인, X가 O인 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는, 화학식 5a의 카테콜 유도체를 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 상기 반응 후에 수득된 화학식 7a의 중간체를 폐환 생성물의 하이드록시 그룹을 탈보호시킴으로써 제조된다.
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
상기식에서,
Y1 및 Y2는 청구항1에서 정의된 바와 동일하고,
R5' 는 (C1-C8)알킬카보닐 및 아릴카보닐(여기서, 아릴 그룹은 (C1-C4)알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하이드록시-보호 그룹이고,
R3 및 R4는 상기 정의된 바와 동일하며,
Z' 는 바람직하게는 토실옥시, 노실옥시, 메실옥시로부터 선택되는, 할로 또는 설포네이트 이탈 그룹이다.
화학식 6의 적합한 키랄 구성 블록 및 바람직한 반응 조건은 상기 기술된, 화학식 5의 화합물들의 반응의 경우와 동일하다. 상기 반응에서 바람직한 하이드록시-보호 그룹 R5' 는 아릴카보닐 그룹이다. 하이드록시-보호 그룹 R5' 의 제거는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행된다.
본 발명의 방법 중 또 다른 적합한 양태에서, X가 NH 또는 N-(C1-C4)알킬인 상기 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는, 화학식 9의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 상기 반응 후에 형성된 화학식 10의 중간체를 폐환 생성물의 하이드록시 그룹을 탈보호시킴으로써 X가 NH 또는 N-(C1-C4)알킬인 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를 제조함을 특징으로 하여, 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 제조한다.
Figure pat00017
Figure pat00079
Figure pat00019
상기식에서,
Y1 및 Y2는 상기 정의된 바와 동일하고,
R5' 는 적합한 아미노-보호 그룹이며,
R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
R3 및 R4는 상기 정의된 바와 동일하며,
Z' 는 바람직하게는 토실옥시, 노실옥시, 메실옥시로부터 선택되는, 할로 또는 설포네이트 이탈 그룹이다.
적합한 아미노-보호 그룹의 예는 아실카보닐, 알킬카보닐(예: 아세틸) 및 알킬설포닐 그룹과 같은 아실 그룹이다.
상기 반응 단계는 화학식 1의 화합물(여기서 X는 O이다)에 대해 상기 정의된 바와 같이 수행된다.
또한, 본 발명의 동일하게 관심을 끄는 양태에서, X가 O인 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는, 화학식 11의 벤조디옥솔 화합물을 키랄 구성 블록으로서의 화학식 12a 또는 화학식 12b의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
상기식에서,
Y1 및 Y2는 상기 정의된 바와 동일하고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
R11은 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)알킬이다.
상기 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 환류 사이의 반응 온도에서 NaOH, KOH, NaH 또는 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 DMF, DMSO, NMP 또는 톨루엔과 같은 극성 유기 용매에서 수행된다.
화학식 12b의 화합물이 사용될 경우에, 화학식 1의 화합물(X는 O이다)에서 솔케탈 환 절단에 이어 폐환 반응은 상기 정의된 바와 같이, 즉 광산(예:아세트산)으로 처리한 다음 수성 염기(예: NaOH 수용액)로 처리함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 4의 화합물인 상기 정의된 바와 같은 방법에서 신규한 중간체로서 사용된 화합물에 관한 것이다. 상기 신규한 화합물은 상기 정의된 바와 같이, 즉 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 2
Figure pat00023
화학식 3
Figure pat00024
화학식 4
Figure pat00025
상기식에서,
기호는 또한 상기 정의된 바와 같다.
나아가 본 발명은 또한 상기 정의된 방법에서 화학식 7a의 화합물과 같은 신규한 중간체로 사용된 화합물에 관한 것이다.
화학식 7a
Figure pat00026
싱기식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같다.
상기 신규한 화합물은 상기 정의된 바와 같이, 즉 화학식 5a의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 5a
Figure pat00027
화학식 6
Figure pat00028
상기식에서,
기호는 또한 상기 정의된 의미를 갖는다.
상기 언급된 화학식 5의 화합물 + 화학식 6의 화합물 → 화학식 7의 화합물 반응에 대해, 화학식 5의 적합한 모노하이드록시-보호된 카테콜 유도체는 개시 화합물로서 필요하다. 적합한 보호 그룹은 알킬카보닐 그룹(예: 아세틸), (임의 치환된) 벤질 그룹 및 트리알킬실릴 그룹이다.
하이드로퀴논 및 카테콜의 모노아세테이트의 제조방법은 다양한 결과를 가진 이전 공보물에 따라 연구되었다. 올트콧(Oltcott)[참조: J. Am. Chem. Soc. 59, 1937, 392-393]은 상기 두 디하이드록시벤젠의 모노아세틸화는 알카리 수용액에서 아세틸화제(예: 아세트산 무수물)와 조심스럽게 반응시킴으로써 수행할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 목적하는 모노-아세테이트는 단지 20 내지 30%의 수율로 수득되는 반면에 수득된 주 생성물은 디아세테이트이다. 존스톤(Johnston)[참조: Chem. Ind. 1982, 1000]은 극성 유기 용매, 즉 에틸 아세테이트 용액에서 염기로서 트리에틸 아민올, 및 촉매로서 4-디메틸아민피리딘(DMAP)을 사용함으로써 하이드로퀴논 및 아세트산 무수물로부터 하이드로퀴논의 모노-아세테이트의 형성을 개선하는데 성공하였다. 상기 반응 조건하에서, 존스톤은 하이드로퀴논 모노-아세테이트를 58 내지 65%의 수율로 수득하는데 성공하였다.
상기 결과가 또한 단일-보호된 디하이드록시벤젠의 생성에 대한 경제적인 관점으로부터는 관심을 끌 수 없다는 것이 명백하다.
본 발명의 추가의 측면으로서, 화학식 13의 단일-보호된 카테콜 유도체는 촉매량으로, 유기 염기, 바람직하게는 4급 아민 또는 유기 염기의 혼합물의 존재하에 화학식 14의 치환된 카테콜과 화학식 15a, 15b 또는 15c의 화합물과의 반응에 의해 고 수율로 쉽게 제조될 수 있다고 밝혀졌고: 상기 반응을 비극성 유기 용매에서 또는 용매없이 수행한 후 수득한 화학식 16a의 화합물을 치환체 Y1 및 Y2를 방향족 핵으로 도입하기 위한 방향족 치환 반응, 필요한 경우, 니트로화에 연속적으로 적용시키는 것을 특징으로 한다.
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
상기식에서,
Y1 및 Y2는 상기에서 정의된 의미를 갖고,
R9는 임의 치환된 벤조일 그룹, (C1-C4)알킬카보닐 그룹 또는 트리(C1-C4)알킬실릴 그룹이며,
p 및 q는 0 또는 1이고,
R9' 는 임의 치환된 벤조일 그룹 또는 (C1-C6)알킬카보닐 그룹이며,
R14는 (C1-C4)알릴이고, 및
Hal은 할로겐이다.
아실 보호 그룹이 필요한 경우, 모노-아실화 반응은 바람직하게는 반응 조건의 적용하에서 반응 혼합물이 액체일 경우, 용매없이, 따라서 용융물에서 수행된다. 상기 반응 온도는 반응 성분의 특성에 따라 주위 온도 내지 약 150℃에서 변화시킬 수 있다: 일반적으로 약간 상승된 반응 온도가 사용된다.
상기 반응은 또한 탄화수소(예: 톨루엔, 크실렌) 또는 디알킬 에테르(예: 메틸 4급-부틸 에테르(MTBE))와 같은 비극성 유기 용매에서 수행될 수 있다.
상기 카테콜의 단일보호에 대한 적합한 유기 염기는 트리에틸 아민(TEA), 디에틸 아민, 트리이소부틸 아민(TIBA), 피리딘, 2,6-루티딘, 디메틸 아닐린(DMA), DMAP와 같은 아민 및 DMAP와 TEA 또는 TIBA와의 혼합물이다. 상기 모노-아실화를 위해 아민은 개시 카테콜을 기준으로 하여 촉매량 이상으로 존재해야 한다; 개시 아실화제은 바람직하게는 약간의 등몰 초과량으로 존재한다. 상기 카테콜의 모노-아실화는 개시 카테콜을 기준으로 하여 85% 이상의 수율로 매우 쉽게 수행될 수 있다.
카테콜 모노(트리알킬실릴)에테르의 형성을 위해 4급-부틸 디메틸실릴 할로겐화물과 같은 여러 트리알킬실릴 할로겐화물을 사용할 수 있다. 상기 반응은 상기 정의된 바와 같은 당량의 유기 염기의 존재하에 디알킬 에테르,예를 들어 메틸 4급-부틸 에테르와 같은 비극성 유기 용매에서 쉽게 수행될 수 있다. 승온에서, 예를 들어 환류에서 목적하는 카테콜의 모노실릴 에테르를 90% 이상의 수율로 수득할 수 있다.
단일보호는 또한 모노벤질화에 의해 수행될 수 있다. 모노벤질 보호된 카테콜의 형성을 위해 (임의 치환된) 벤질할로겐화물, 바람직하게는 (임의 치환된) 벤질클로라이드가 염기 존재하에 시약으로서 사용될 수 있다. 적합한 용매는 알콜이다. 바람직한 용매는 메톡시에탄올이다. 선택적으로 두 상 탄화수소/물 시스템, 바람직하게는 톨루엔/물 시스템이 상 전이 촉매, 예를 들면 테트라-알킬암모늄 염의 도움으로 사용될 수 있다. 두번째 대안은 상 전이 촉매의 존재하에 용매없는 모노-알킬화이다. 유용한 염기는 NaOH, KHCO3 및 K2CO3와 같은 하이드록사이드 및 탄산염이다. 촉매량의 요오드의 추가는 반응 속도를 개선하기 위해 유용할 수 있다. 상기 방법으로 카테콜의 모노-알킬화는 80% 이상의 수율로 수행될 수 있다.
하기 니트로화 뿐만 아니라 카테콜의 단일보호동안 상기 치환체가 아직 존재하지 않을 경우, 치환체 Y1 및 Y2의 후속적인 도입은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. Y1 및 Y2를 도입하기 위한 친전자성 방향족 치환은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다; 예를 들어, 염소화는 설푸릴 클로라이드 등과 같은 적합한 염소화제에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 최종적인 니트로화는 마찬가지로 익히 공지된 방법에 따라서, 예를 들어, 농축 질산을 사용함으로써 수행될 수 있다. 두 방향족 치환에 대해 아세트산은 적합한 용매이다. 카테콜의 단일보호를 대해 용융 반응(용매없이)에서 모노-아실화가 선택될 경우, Y1 및 Y2, 필요한 경우 NO2의 후속적인 도입은 중간체를 분리하지 않고 단일-포트(one-pot) 반응으로서 쉽게 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 방법에서 사용된 중간체, 즉 화학식 11의 중간체에 관한 것이다. 상기 화학식 11의 중간체는 하기 공정 단계에 의해 상기 화학식 14의 카테콜로부터 제조될 수 있다.
(i) 유리 하이드록시 그룹 중 하나의 선택적 보호;
(ii) 치환체 Y1 및 Y2 중 하나 또는 둘 다의 임의적 도입;
(iii) 치환되지 않은 하이드록시 그룹에서 오르토 위치의 선택적 니트로화;
(iv) 보호된 하이드록시 그룹의 탈보호;
(v) 화학식 17의 화합물과의 반응에 의한 벤조디옥솔 부분의 형성.
화학식 11
Figure pat00035
Figure pat00036
상기식에서,
R7 및 R8은 상기 정의된 바와 동일하고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 염소, 브롬 또는 (C1-C4)알콕시이거나 또는 함께 산소 원자를 형성한다.
상기 반응 단계(i), (ii), (iii) 및 (iv)는 상기 기술되어 있다. 상기 반응 단계(v)는 바람직하게는 유기 용매에서 NaOH, KOH, 또는 K2CO3와 같은 무기 염기의 존재하에 반응 단계(iv) 이후에 수득된 화학식 18의 치환된 카테콜을 화학식 17의 벤조디옥솔-형성 화합물과 바람직하게는 CH2Cl3 또는 CH2Br2과 같은 메틸렌 공여제에 의해 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응에 적합한 유기 용매는 필요한 경우 상 전이제의 존재하에서 DMSO, DMF, NMF 및 톨루엔이다. 최선의 결과는 용매로서 DMF에서 또는 상 전이제 존재하에 톨루엔에서 수득된다. 상기 반응은 승온, 예를 들어 환류에서 원활히 진행된다.
Figure pat00037
Y1 및 Y2는 상기 의미를 갖는다.
본 발명은 하기 구체적인 실시예를 참조하여 상세히 기술될 것이다.
실시예 1
카테콜의 모노-아실화
Figure pat00038
카테콜 45mmol 및 아실무수물 53mmol의 혼합물을 수/빙욕에서 2 내지 8℃로 냉각시킨다. 이어서 유기 염기 1.5mmol을 촉매로서 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반시킨다. 에틸아세테이트 200ml에 이어 물 150ml의 추가 후에 상을 분리시킨다. 유기 층을 5% NaHCO3 수용액 50ml로 2회 세척한 다음 물 50ml로 2회 세척한다. 결합된 수성 상을 에틸아세테이트 50ml로 2회 추출한다. 상기 유기 층을 결합시키고 감압하 건조증발시켜 목적하는 모노-아실화된 카테콜을 수득한다. 하기 결과를 수득한다:
아세트산 무수물과 함께(추가의 용매없이):
촉매 수율* (%)
트리에틸아민(TEA) 90
디이소프로필에틸아민(DIEA) 92
트리이소부틸아민(TIBA) 93
피리딘 67
2,6-루티딘 91
디메틸아닐린(DMA) 90
4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 84
DMAP/TEA(1/1) 88
DMAP/TIBA(1/2) 88
이미다졸 75
*GC분석에 의해 측정된 수율
톨루엔을 상기 TEA-촉매 반응에 대해 용매로 사용한 경우에, 모노-아세틸 카테콜이 86%의 수율로 수득된다.
상기와 같은 TEA-촉매 아실화 반응을 모노벤조일화의 경우에는 용매없이; 여러 아실무수물을 사용함(용매로서 톨루엔 사용)으로써 수행할 수 있다. 하기 결과를 수득한다.
아실무수물 수율* (%)
아세트산 무수물 90
프로피온산 무수물 90
부틸산 무수물 90
발레르산 무수물 93
이소부티르산 무수물 87
벤조산 무수물 86
*GC분석에 의해 측정된 수율
실시예 2
카테콜의 알킬화
Figure pat00039
A. 유기 용매에서 카테콜의 모노-알킬화
카테콜 45mmol, NaHCO3 58.5mmol 및 용매 50ml의 혼합물에 알킬화제 49.5ml을 가한다. 혼합물을 교반시키면서 85℃까지 가열한다. 20시간의 반응 시간후 반응 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔 200ml에 이어 물 150ml을 가한다. 층을 분리시킨다. 유기 층을 5% NaHCO3 수용액 50ml로 2회 세척한 후 물 50ml로 2회 세척한다. 결합된 수성 상을 톨루엔 50ml로 2회 추출한다. 수집한 유기 층을 약 40℃에서 감압하 건조 증발시켜 목적하는 카테콜 모노-에테르를 수득한다. 벤질클로라이드에 의한 카테콜의 모노벤질화를 여러 용매에서 수행하여, 하기 결과를 수득한다:
용매 수율* (%)
에탄올 78
이소프로판올 72
메톡시에탄올 81
에틸렌글리콜/이소프로판올(1/4) 72
*GC분석에 의해 측정된 수율
상기 카테콜의 모노-알킬화를 여러 치환된 벤질클로라이드로부터 개시하여, 용매로서 메톡시에탄올에서 수행한다:
(치환된)벤질클로라이드 수율* (%)
치환되지않은 77
4-클로로- 75
4-메틸- 74
3-클로로- 72
3-메톡시- 76
2,4-디클로로- 75
2-클로로- 75
2-플루오로- 73
*GC분석에 의해 측정된 수율
B. 상 전이 촉매 존재하에 톨루엔에서
톨루엔 중의 카테콜 45mmol, 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(TBAHS) 4.1mmol 및 K2CO3 25ml의 혼합물을 물의 공비증류하에 2시간 동안 환류시킨다(딘-스타크 장치). 알킬화제 49.5ml을 가하고, 혼합물을 교반시키면서 약 20시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 톨루엔 100ml에 이어 물 150ml을 가한다. 층을 분리하고 유기 층을 5% NaHCO3 수용액 50ml로 2회 세척한 다음 물로 2회 세척한다. 결합된 수층을 톨루엔 50ml로 2회 추출한다. 수집한 유기 층을 약 40℃에서 감압하 건조 증발시켜 목적하는 카테콜 모노-에테르를 수득한다. 알킬화제로서 벤질클로라이드를 사용함으로써 목적하는 모노벤질 카테콜 에테르를 85%의 수율로 수득할 수 있다.
C. 용매없이 카테콜의 모노-알킬화; 상 전이제의 존재
카테콜 45mmol, KHCO3 58.5mmol 및 TBAHS 4.5mmol의 혼합물을 115℃에서 15분 동안 교반시킨다. 상기 혼합물에 알킬화제 49.5ml을 가하고, 상기 반응 혼합물을 115℃에서 20시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸아세테이트 150ml에 이어 물 100ml을 가한다. 상을 분리시키고 유기 층을 5% NaHCO3 수용액 50ml로 2회 및 물로 2회 세척한다. 결합된 수성 층을 톨루엔 50ml로 2회 추출한다. 수집된 유기 층을 약 40℃에서 감압하 건조 증발시켜 목적하는 카테콜의 모노-알킬 에테르를 수득한다. TBAHS 대신에 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 테트라부틸암모늄 클로라이드를 상 전이제로서 사용할 수 있다.
하기 예를 수득한다:
(치환된)벤질클로라이드 수율* (%)
치환되지않은 72
3-클로로- 71
4-클로로- 72
2,4-디클로로- 76
4-니트로- 70
*GC 분석에 의해 측정된 수율
D. 물에서 카테콜의 알킬화
카테콜 45mmol, NaHCO3 58.5mmol 및 물 50ml의 혼합물에 알킬화제 49.5ml을 가한다. 혼합물을 교반시키면서 1.5 내지 22시간 동안 환류시킨다. 에틸아세테이트 200ml에 이어 물 100ml의 추가 후에 층을 분리시킨다. 유기 층을 5% NaHCO3 수용액 50ml로 2회 및 물로 2회 세척한다. 상기 결합된 수성 상을 톨루엔 50ml로 2회 추출한다. 수집된 유기 층을 약 40℃에서 감압하 건조 증발시켜 목적하는 카테콜 모노-알킬 에테르를 수득한다.
하기 결과를 수득한다:
알킬화제 환류 시간(h) 수율* (%)
벤질클로라이드 1.5 67
3-클로로벤질클로라이드 3.5 80
2-클로로벤질클로라이드 6 82
2-플루오로-벤질클로라이드 5 69
2,4-디클로로벤질클로라이드 6 80
3-메톡시벤질클로라이드 22 87
*GC분석에 의해 측정된 수율
실시예 3
카테콜의 모노실릴화
Figure pat00040
메틸 4급-부틸 에테르(MTBE) 50ml 중의 카테콜 45mmol, 4급-부틸디메틸실릴클로라이드 54mmol의 혼합물에 트리에틸아민 45mmol을 10분동안 가한다. 반응 혼합물을 교반시키면서 16시간 동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. MTBE 150ml에 이어 물 150ml의 추가 후 층을 분리시킨다. 유기 층을 5% NaHCO3 수용액 50ml로 2회 및 물 50ml로 2회 세척한다. 상기 결합된 수성 층을 MTBE 50ml로 2회 추출한다. 수집된 유기 층을 약 40℃에서 감압하 건조 증발시켜 87% 순도인 황색 오일로서 목적하는 카테콜 모노-(트리알킬실릴) 에테르 10.6g을 수득한다(91%수율).
1H-NMR(δ , CDCl3) = 0.27(s, 6H), 1,02(s, 9H), 6.74(t, 1H, J=8Hz), 6.82(d, 1H, J=8Hz), 6.86(t, 1H, J=8Hz), 6.93(d, 1H, J=8Hz)
실시예 4
5-클로로-3-니트로카테콜의 제조
Figure pat00041
(a) 3-니트로-5-클로로-모노-아세틸카테콜의 제조
카테콜 110g(1mol)을 아세트산 110ml에 용해시킨다. 트리에틸아민 4.4ml(0.03mol) 및 아세트산 무수물 110ml(1.l9mol)을 가하고 상기 혼합물을 80℃까지 60분 동안 가열한다. 15℃까지 냉각시킨 후 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 아세트산 330ml을 가하고 설푸릴 클로라이드 82.5ml(1.04mol)를 약 25분 내에 가한 다음, 15℃에서 40분 동안 교반시킨다.
아세트산 165ml 중의 70% HNO3 115.5ml(1.8mol) 용액을 20℃ 이하 온도를 유지시키면서 제조한다. 이 혼합물에 상기 수득한 염소화 반응 흔합물을 15 내지 20℃에서 60분 내에 가한 다음 15 내지 20℃에서 30분 동안 추가 교반시킨다. 톨루엔 275ml 및 물 550ml을 가하고 층을 분리시킨다. 수층을 톨루엔 140ml(3회)로 추출하고 결합된 유기 층을 물 140ml(4회)로 세척한다. 톨루엔을 진공 증류에 의해 제거시키고, 에탄올 200ml을 가한 후 진공 증류에 의해 제거시킨다. 에탄올 275ml를 추가한 후, 모든 물질이 녹을 때까지 혼합물을 가열하고, 교반하에 0 내지 5℃까지 냉각시킨 다음, 추가 시간 동안 교반 후에 형성된 결정을 여과시키고, 냉 에탄올로 세척시키고 건조시켜 99% 순수한 3-니트로-5-클로로-모노-아세틸카테콜 106.5g(46%)을 수득한다.
1H-NMR: (δ , DMSO/CDCl3 = 3/1) = 7.07 (d, 1H, J=2Hz), 7.34(d, 1H, J=2Hz)
(b) 3-니트로-5-클로로-카테콜의 제조
상기 수득한 결정을 물 200ml에 현탁시킨다. 15분 내에 50% NaOH 82ml을 온도를 30℃이하로 유지시키면서 교반하에 가한 다음 15분 추가 교반시킨다. 10분 내에 농축 염산 155ml을 가하고 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음 층을 분리시킨다. 수층을 MTBE로 2회 추출한다. 결합된 유기 층을 증발에 의해 농축시켜 99% 순도의 황색 고체 생성물 86.5g(개시 카테콜로 산정하여 45%)을 수득한다.
실시예 5
6-클로로-4-니트로-1,3-벤조디옥솔의 합성
Figure pat00042
5-클로로-3-니트로-카테콜을 두가지 방법으로, 즉 (1)살리실알데히드로부터, 염소화, 질소화에 이어 문헌[참조: M. Nikaido et al., J. Org. Chem, 1984, 49, 4740-1]에 기술된 방법에 따르는 다킨 산화에 의해 또는 실시예 1에 기술된 바와 같은 단일보호된 카테콜로부터 개시함으로써 제조할 수 있다.
(a) CH2Cl2의 사용에 의한 표제 화합물의 합성
N2 존재하 NaOH(분말화된) 8g을 80℃에서 DMSO 80ml 또는, 선택적으로, N-메틸피롤리딘에 용해시킨다. 약 15분 내에 DMSO (NMP) 20ml 및 CH2Cl2 100ml 중의 5-클로로-3-니트로-카테콜 20.0g의 용액을 80℃에서 가한다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 교반시키면서 8 내지 30시간 동안 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후 연속적으로 물 200ml 및 톨루엔 400ml을 가한다. 5분간 교반, 층의 분리, 톨루엔 100ml로 수층의 추출로 결합된 유기 상을 수득하고, 상기 상을 포화 NaCl 수용액 50ml로 2회 세척하고, 물 50ml로 세척한 다음, 포화 NaCl 수용액 100ml로 2회 세척한다. 용매의 증발(100 mbar, 40℃) 후에 목적하는 생성물을 70.3% 수율; 순도 84%로 수득한다.
1H-NMR: (δ , DMSO/CDCl3 = 4/1) = 6.39 (s, 2H), 7.46(d, 1H, J=2Hz), 7.58(d, 1H, J=2Hz)
(b) CH2Br2에 의한 표제 화합물의 합성
N2 200g 존재하 5-클로로-3-니트로-카테콜 200g을 DMF 1050ml에 용해시킨다. 상기 용액에 분말화된 무수 K2CO3 204g 및 CH2Br2 220ml을 상기 혼합물을 교반시키면서 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안(140℃) 환류시킨 다음 80℃까지 냉각시킨다. 물 800ml를 추가한 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 결정성 생성물을 여과 제거시키고 연속적으로 물 600ml로 2회, 에탄올 250ml로 2회, 및 n-헥산 300ml로 2회 세척한다. 감압하 60℃에서 건조시킨 후에 목적하는 생성물을 82%수율; 순도 95%로 수득한다. 동등하게 성공적인 결과를 상 전이 조건하에 DMF 대신 용매로서 톨루엔에서 수득한다.
실시예 6
단일보호된 클로로-니트로카테콜의 화학식 7로의 전환
Figure pat00043
(a) 거울상 이성질성 순수한 글리시딜 화합물(Z는 노실이고; R3 및 R4는 함께 공유결합이며; R5는 벤질이다)과 반응
5-클로로-3--니트로-모노벤질카테콜(8.94mmol), K2CO3(9.78mmol), TBAHS(23mol%) 및 톨루엔 100ml을 물의 동시 제거하에 30분 동안 환류하에 교반시킨다(딘-스타크 장치). 상기 혼합물을 80℃까지 냉각시키고 (R)-글리시딜노실레이트(8.94mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반시키고, 냉각시킨 다음 에틸아세테이트/염수로 희석시킨다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 결합된 유기 층을 염수(2회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음 실리카 30g 상에서 여과시킨다. 여과기를 에틸 아세테이트로 세척시키고 여액을 증발에 의해 감소시킨다. 잔류물을 96% 에탄올 20ml로부터 결정화시켜, ee > 97%(NMR로 측정)인 황색빛의 침상결정 2.7g(90%)을 수득한다.
1H-NMR: (δ , CDCl3) = 2.61(dd, 1H, J=5Hz, J=3Hz), 2.80 (dd, 1H, J=5Hz, J=5Hz), 3.33(클러스터, 2H), 4.24(m, 1H), 5.13(s, 2H), 7.15(d, 1H, J=2Hz), 7.36(d, 1H, J=2Hz), 7.37 내지 7.48(클러스터, 5H).
동일한 반응을 상 전이제 없이 DMF/톨루엔 1/1의 용매 혼합물에서 수행한다. 110℃에서 18시간 후에 목적하는 생성물을 73% 수율로 수득한다; ee=98%.
톨루엔에서 및 TBAHS와 함께 (R)-글리시딜토실레이트로부터 개시하는 상응하는 실험은 46시간 후에 목적하는 생성물의 82%를 수득한다; ee=98%.
상응하는 5-클로로-3-니트로-모노벤질-카테콜의 (S)-글리시딜 에테르를 TBAHS의 존재하에 톨루엔에서 개시 단일-보호된 카테콜과 (S)-글리시딜토실레이트와의 상응하는 반응에 의해 수득한다, 15시간 후, 수율 77%; ee=98%. TBAHS 없이 DMF/톨루엔(1/1) 혼합물에서 동일한 생성물을 46시간 후에 73% 수율로 수득한다; ee=98%.
(b) 솔케탈 화합물에 의한 5-클로로-2-하이드록시-3-니트로페놀-벤질에테르의 유도체화(Z는 노실이고; R3 및 R4는 함께 화학식 -C(CH3)2-O-의 이라디칼을 구성하며; R5는 벤질이다)
(a)하에 정의한 바와 같은 상응하는 방법에서, 5-클로로-3-니트로-모노벤질 카테콜의 솔케탈 에테르를 제조한다; 1.1 내지 1.2 당량 K2CO3, 10mol% TBAHS, 톨루엔, 환류. (S)-솔케탈-노실레이트를 사용함으로써 목적하는 5-클로로-3-니트로-모노벤질카테콜의 (S)-솔케탈 에테르를 83% 수율로 수득한다; ee=98%.
상응하는 (R)-솔케탈 에테르는 (R)-솔케탈-토실레이트를 사용함으로써 38시간 반응 시간 후에 68% 수율로 수득한다; ee=98%, 상기 수율은 49시간 환류 후에 80%까지 개선될 수 있다.
(c) 1-클로로-3-토실옥시프로판-2-올의 메톡시 이소프로필 에테르(TCA-MIP 에테르)에 의한 5-클로로-2-하이드록시-3-니트로페놀-벤질에테르의 유도체화(Z는 토실이고; R3는 C(CH3)2OCH3)이며; R4는 클로로이고; R5는 벤질이다)
(a)하에 정의한 바와 같은 상응하는 방법에서 상기 화합물은 5-클로로-3-니트로-모노벤질카테콜 및 키랄성 TCA-MIP 에테르로부터 제조된다; K2CO3, TBAHS, 톨루엔, 24시간 환류 목적하는 거울상 이성질성 순수한 생성물을 53% 수율로 수득한다.
실시예 7
단일보호된 클로로-니트로카테콜의 화학식 7a로의 전환
Figure pat00044
거울상 이성질성 순수한 글리시딜 화합물과의 반응(Z는 노실이고; R3 및 R4는 함께 공유 결합을 형성하며; R5' 는 벤조일이다)
(a) (S)-7-클로로-2,3-디하이드로-5-니트로-벤조디옥신-2-메탄을 벤조 에스테르의 제조
5-클로로-3-니트로-모노-벤조일카테콜 2.0g(6.3mmol), K2CO3 0.9g(6.3mmol) 및 TBAHS 0.2g(0.63mmol)을 톨루엔 75ml에서 현탁시키고 물의 동시 제거하면서 1시간 동안 환류시킨다(딘 스타크 장치). 톨루엔 25ml의 제거 후에 오렌지색의 혼합물을 60℃까지 냉각시키고 S(+)-노실 글리시딜 에스테르 1.7g을 가한다. 23시간 동안 환류시킨 후에 상기 반응 혼합물을 포화 염수(10ml) 및 물(10ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트 50ml로 추출한다. 유기 층을 포화 염수 10ml(2회) 및 산성화수(2회(H2O 15ml 및 2N HCL 2.5ml))로 세척한다. 상기 유기 층을 증발로 감소시켜 오렌지색/갈색 시럽 2.52g을 수득한다. 시럽을 석유 에테르/디에틸에테르(1/1)로 실리카겔 4.0 × 30cm 칼럼 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 생성물 (S)-7-클로로-2,3-디하이드로-5-니트로-벤조디옥신-2-메탄올-벤조 에스테르는 황색 고체로서 수득된다: 0.75g(68%); 융점 = 83 내지 88℃; ee = 96%; [α]D25 = +110.3(EtOAc, c = 10g/l, d = 20cm),
1H-NMR(δ , CDCl3) = 8.02(dd), 7.60(t), 7.52(d), 7.46(t), 7.17(d), 4.62(m), 4.27(dd).
실시예 8
아미노보호된 클로로-니트로-아미노페놀의 화학식 10으로의 전환
Figure pat00045
N-아세틸-2-하이드록시-3-니트로-5-클로로-아닐린(34.6mmol), K2CO3(40.6mmol), NMP 80ml 및 톨루엔 80ml의 현탁액을 물을 제거하면서 1시간 동안 환류시킨다(딘 스타크 장치). 톨루엔을 증류 제거시키고 반응 혼합물을 110℃까지 냉각시킨다. (S)-글리시딜토실레이트(40.8g)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 교반시킨 다음 냉각시키고 물 및 에틸아세테이트로 희석시킨 다음 묽은 염산으로 pH를 4 내지 6으로 조정한다. 수층은 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 상기 유기 층을 염수로 3회 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 감압하 용매의 여과 및 증발 후에 짙은 갈색 오일 10.8g을 수득한다. SiO3(에틸아세테이트/페트롤 에스테르 1:3) 상에서 크로마토그래피 후에 3-아세톡시메틸-6-클로로-8-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진을 42% 수율로 수득한다. ee = 86%. [α]D 20 = -11.6(c=0.86, 96% 에탄올), 융점 76 내지 84℃.
1H-NMR: (δ , CDCl3) = 2.12 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 4.07 내지 4,35 (클러스터, 4H), 4.58(브로드, s, 1H, NH), 6.78(d, 1H, J=2Hz), δ 7.21 (d, 1H, J=2Hz)
실시예 9
치환되 1,3-벤조디옥솔로부터 개시된 유도체화
(a) 솔케탈 유도체와의 반응
Figure pat00046
6-클로로-4-니트로-1,3-벤조디옥솔을 키랄성 솔케탈, 즉 키랄성 4-하이드록시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란과의 반응에 의해 유도체화시킨다. 상기 반응은 예를 들어, K2CO3, Li2CO3, NaH 등과 같은 염기의 존재하에 DMF, NMF 또는 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매에서 수행한다. 톨루엔을 용매로 사용할 경우, 상 전이제는 예를 들어, TBAB 또는 TBAHS가 보다 바람직하다.
다음, 분말화된 K2CO3 4.6g(3 당량)을 실온에서 질소 존재하에 DMF 20ml에서 현탁시킨다. S-솔케탈 1.46ml(1 당량), 이어서 DMF 20ml 중의 6-클로로-4-니트로-1,3-벤조디옥솔 2.2g의 용액을 상기 현탁액에 가한다. 상기 혼합물을 70시간 동안 90℃까지 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후 톨루엔 50ml 및 NaCl 포화 수용액 50ml을 가하고 상기 혼합물을 5분 동안 교반시킨다. pH를 2N HCL 용액 약 15ml로 5 내지 6으로 조정한다. 층을 분리시키고 수층을 톨루엔 25ml로 추출한다(2회). 농축 유기 층을 NaCl 포화 용액 25ml로 세척한다(3회). 유기 층을 농축 증발시켜 (S)-(4-클로로-2-하이드록시-6-니트로)-페녹시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 3.27g(92%)을 수득한다.
1H-NMR: (δ , CDCl3): 1.48 (s, 3H), 1.54 (s, 3H); 3.91(t, 1H, J~8Hz), 4.08(dd, 1H, J~6Hz, J∼11), 4.18(t, 1H, J∼8Hz), 4.37 (dd, 1H, J=11Hz, J=3Hz), 4.52 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J=2Hz), 7.36(d, 1H, J=2Hz), 8.74(s, 1H)
용매로서 NMP에서 5시간의 반응 시간 후에 동일한 생성물을 79% 수율로 수득할 수 있다.
상응하는 (R)-솔케탈 에테르를 개시 물질로서 (R)-솔케탈을 사용하여, 상응하는 방법으로 제조한다.
상응하는 방법으로 거울상 이성질성 순수한 4-클로로-2-하이드록시-6-니트로-페녹시메틸-2,2-디이소프로필-1,3-디옥솔란 화합물을 6-클로로-4-니트로-1,3-벤즈디옥솔 및 키랄성 4-하이드록시메틸-2,2-디이소프로필-1,3-디옥솔란으로부터 개시하여 수득할 수 있다.
(b) 글리시돌과의 반응
Figure pat00047
DMF 10ml 중의 6-클로로-4-니트로-1,3-벤조디옥솔(2.48mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 광유 중의 60% NaOH 분산액(5.5mmol), 즉시 이어 DMF 5ml 중의 (S)-글리시돌(3.13mmol, ee=84%)의 용액을 가한다. 0℃ 빙욕에서 1.5시간 교반시킨 후에 pH가 5 이하로 될 때까지 염수 및 2N HCl과 함께 얼음을 가한다. 수층율 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 결합된 유기 층을 염수로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과시킨다. Al2O3 상에서 여과 및 감압하 용매의 증발 후에 짙은 갈색 오일 0.4g을 수득한다. (S)-7-클로로-2,3-디하이드로-5-니트로-벤조디옥신-2-메탄올을 SiO2 상에서 크로마토그래피 후에 35% 수율로 수득한다. ee=74%,
실시예 10
탈보호 및 폐환; 치환된 벤조디옥신-2-메탄올 및 관련 화합물의 형성
Figure pat00048
(a) (a)하에 실시예 5에서 제조된 생성물을 광산에 의해 에폭사이드를 동시에 개환시키면서 탈보호시킨다. 클로로-니트로-모노벤질옥시페닐 (R)-글리시딜 에테르를 30 당량 HCl의 영향하에서 프로판올/물(1/1) 혼합물에서 48시간 동안 환류시킴으로써 상응하는 카테콜 모노클로로하이드린으로 쉽게 전환시킬 수 있다; 수율 87%; ee=98%; 3시간 환류 후에 탈보호는 이미 83%이다. 상응하는 (S)-거울상 이성질체를 9시간 환류 후에 83% 수율(ee=86%)로 형성시킬 수 있다. 또한, 아세트산을 용매로서 사용할 수 있다. 이어서 탈보호 및 에폭사이드 개환은 1시간 내에 35℃에서 이미 원활히 진행된다.
상기 클로로하이드린을 염기 조건하에 폐환시켜 목적하는 키랄성 7-클로로-2,3-디하이드로-5-니트로-벤조디옥신-2-메탄올을 정량적 수율로 수득한다. 폐환을 약 2 당량의 NaOH 또는 KOH의 영향하에 실온에서 용매로서의 에탄올/물(1/1)에서 쉽게 수득한다; 반응 시간 약 18시간.
(b) 실시예 5(b)에 따라 수득한 솔케탈 에테르의 탈보호 및 폐환
탈보호를 HBr 또는 HCl의 영향하에, 바람직하게는 약간의 승온에서 아세트산과 같은 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행한다. 다음 모노벤질 클로로-니트로카테콜의 (R)-솔케탈 에테르를 35℃에서 아세트산 중의 45% HBr(8 당량)으로 솔케탈 잔기의 이소프로필 그룹을 상응하는 브로모하이드린 아세테이트로 동시에 분리하면서 35℃에서 탈벤질시킨다; 0.25시간 후에 88% 수율. 상응하는 (S)-솔케탈 에테르는 1.5시간 내에 탈보호된다(수율 78%).
상기 방법으로 수득한 화합물의 후속적인 폐환 반응을 알칼리 조건하에 수행한다. 다음 목적하는 (R)-7-클로로-2,3-디하이드로-5-니트로-벤조디옥신-2-메탄올을 실온에서 1시간 내에 2N NaOH(16 당량)와 함께 에탄올 중의 폐환 반응에 의해 수득한다; ee=96%. 탈보호를 포함하여 수율 60%.
상응하는 (S)-입체이성체를 2시간 후에 23℃에서 에탄올에서 7 당량 2N NaOH와 반응에 의해 90% 율(ee=92%)로 수득한다.
실시예 9에 따라 제조한 솔케탈 에테르를 솔케탈 절단, 이어 바람직하게는 아세트산 중의 HCl 또는 HBr를 사용하여 상응하는 할로-아세테이트, 및 이어 상기 정의된 바와 같은 폐환 반응에 적용시킨다. 80% 이하의 총수율. 입체선택도: ee=89%.
동일한 방법으로 실시예 9의 디알킬솔케탈을 폐환시켜, 목적하는 7-클로로-2,3-디하이드로-5-니트로-벤조디옥신-2-메탄올 거울상 이성질체를 약 55%의 총수율로 수득한다; ee=98%.
(c) 실시예 6(c)에서 정의된 바와 같이 수득된 TCA-MIP 에테르를 상기 정의되 바와 동일한 탈보호-폐환 반응에 적용시킨다: 45% HBr/AcOH에 이어 2N NaOH(에탄올), 키랄 치환된 벤조디옥산-메탄올을 ee>85%의 90% 총수율로 수득한다.
본원 발명은 키랄 구성 블록을 사용하여 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를 제조하는 방법을 제공하고 있는 것으로, 본원 발명으로부터 목적하는 거울상 이성질체만을 높은 수율로 제조할 수 있게 되었으며, 일반적으로 화학 폐기물로 간주되거나, 재순환되기 위해 하나 이상의 작업단계를 요하는 목적하지 않은 화합물의 형성을 상당량 줄일 수 있게 되었다.

Claims (15)

  1. (i) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성시키고;
    (ii) 형성된 화합물을 탈보호/폐환 반응시킨 다음;
    (iii) 폐환 생성물의 하이드록시 그룹을 임의로 탈보호시키는 연속적인 반응 단계들에 의해 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를 제조함을 특징으로 하는, 헤테로-이환 알콜 거울상 이성질체의 입체선택적 제조방법.
    화학식 1
    Figure pat00049
    화학식 2
    Figure pat00050
    화학식 3
    Figure pat00051
    화학식 4
    Figure pat00052
    상기식에서,
    X는 O, S, NH 또는 N-(C1-C4)알킬이고,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)-할로알킬, 포르밀, 니트로 및 시아노로부터 선택된 치환체이며, C* 원자는 R 또는 S 배열이고,
    R1은 수소 또는 적합한 보호 그룹이며,
    R2는 수소이거나, R1과 R2가 함께 모노- 또는 디-(C1-C3)알킬 치환된 메틸렌 브릿지를 임의로 형성하고,
    Z는 하이드록시 그룹 또는 적합한 이탈 그룹이며,
    R3는 하이드록시-보호 그룹이고,
    R4는 할로겐 원자이거나, R3와 R4가 함께 공유결합 또는 식-C(R11)2-0-(여기서 R11은 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)알킬 그룹이다)의 이라디칼을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 0인 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를, 화학식 5의 카테콜 유도체를 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 상기 반응 후에 수득된 화학식 7의 중간체를 제1항에 정의된 바와 같은 연속적 반응 단계(ii) 및 단계(iii)에 적용시킴으로써 제조함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 5
    Figure pat00053
    화학식 6
    Figure pat00054
    화학식 7
    Figure pat00055
    상기식에서,
    Y1 및 Y2는 제1항에 정의된 바와 동일하고,
    R5는 적합한 하이드록시-보호 그룹이며,
    R3 및 R4는 상기 정의된 바와 동일하고,
    Z' 는 할로 또는 설포네이트 이탈 그룹이다.
  3. 제1항에 있어서, X가 0인 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를, 화학식 5a의 카테콜 유도체를 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 상기 반응 후에 수득한 화학식 7a의 중간체를 폐환 생성물의 하이드록시 그룹의 탈보호에 적용시킴으로써 제조함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 5a
    Figure pat00056
    화학식 6
    Figure pat00057
    화학식 7a
    Figure pat00058
    상기식에서,
    Y1 및 Y2는 제1항에 정의된 바와 동일하고,
    R5' 는 (C1-C8)알킬카보닐 및 아릴카보닐(여기서 아릴 그룹은 (C1-C4)알콕시 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하이드록시-보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 상기 정의된 바와 동일하며,
    Z' 는 할로 또는 설포네이트 이탈 그룹이다.
  4. 제1항에 있어서, X가 NH 또는 N-(C1-C4)알킬인 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를, 화학식 9의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 상기 반응 후에 형성된 화학식 10의 중간체를 폐환 생성물의 하이드록시 그룹의 탈보호에 적용시킴으로써 제조함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 6
    Figure pat00059
    화학식 9
    Figure pat00060
    화학식 10
    Figure pat00061
    상기식에서,
    Y1 및 Y2는 제1항에서 정의된 바와 동일하고,
    R5' 는 적합한 아미노-보호 그룹이며,
    R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R3 및 R4는 상기 정의된 바와 동일하며,
    Z' 는 할로 또는 설포네이트 이탈 그룹이다.
  5. 제1항에 있어서, X가 0인 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 실질적으로 순수한 거울상 이성질체를, 화학식 11의 벤조디옥솔 화합물과 키랄 구성 블록으로서 화학식 12a 또는 화학식 12b의 화합물과 반응시키고, 상기 반응 후에 형성된 화학식 13a 또는 화학식 13b의 중간체를 제1항에 정의된 바와 같은 반응 단계 2에 적용시킴으로써 제조함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 11
    Figure pat00062
    화학식 12a
    Figure pat00063
    화학식 12b
    Figure pat00064
    Figure pat00080
    Figure pat00066
    상기식에서,
    Y1 및 Y2는 제1항에 정의된 바와 동일하고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며,
    R11은 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)알킬이고,
    C*-원자는 R 또는 S 배열이다.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 폐환반응(ii)을 비극성 유기 용매 중에서 상 전이 촉매 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항의 방법에서 중간체로 사용되는 화학식 4의 거울이성체적으로 순수한 화합물.
    화학식 4
    Figure pat00067
    상기식에서,
    Y1, Y2, X, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 동일하고,
    R1은 제1항에 정의된 바와 동일하며,
    C*-원자는 R 또는 S 배열이다.
  8. 제3항의 방법에서 중간체로 사용되는 화학식 7a의 거울이성체적으로 순수한 화합물.
    화학식 7a
    Figure pat00068
    상기식에서,
    Y1 및 Y2는 제1항에 정의된 바와 동일하고,
    R5' 는 제3항에 정의된 바와 동일하며,
    C*-원자는 R 또는 S 배열이다.
  9. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제7항에 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 2
    Figure pat00069
    화학식 3
    Figure pat00070
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, X, Y1, Y2 및 Z는 또한 제1항에 정의된 바와 동일하다.
  10. 화학식 5a의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 7a의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 5a
    Figure pat00071
    화학식 6
    Figure pat00072
    상기식에서,
    R5', Y1 및 Y2는 제3항에 정의된 바와 동일하고,
    R3, R4 및 Z'는 제2항에 정의된 바와 동일하다.
  11. 반응을 비극성 유기 용매에서 또는 용매없이 수행하고, 그후 수득된 화학식 16a의 화합물을 치환체 Y1 및 Y2를 방향핵으로 도입하기 위한 방향족 치환 반응, 필요한 경우, 니트로 치환에 연속적으로 적용시킴을 특징으로 하여, 촉매량의 유기 염기 또는 유기 염기의 혼합물의 존재하에 화학식 14의 치환된 카테콜을 화학식 15a, 15b 또는 15c의 화합물과 반응시켜 제2항의 방법에서 사용되는 화학식 13의 카테콜 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 13
    Figure pat00073
    화학식 14
    Figure pat00074
    화학식 15a
    (R9 ')2O
    화학식 15b
    R9 ' Hal
    화학식 15c
    (R14)3SiHal
    화학식 16a
    Figure pat00075
    상기식에서,
    Y1 및 Y2는 제1항에서 정의된 의미를 갖고,
    R9는 임의 치환된 벤조일 그룹, (C1-C4)알킬카보닐 그룹 또는 트리(C1-C4)알킬실릴 그룹이며,
    Y1 및 Y2는 제1항에서 정의된 의미를 갖고,
    p 및 q는 0 또는 1이며,
    R9' 는 임의 치환된 벤조일 그룹 또는 (C1-C6)알킬카보닐 그룹이고,
    R14는 (C1-C4)알킬이며,
    Hal은 할로겐이다.
  12. 제5항의 방법에서 중간체로서 사용되는 화학식 11의 화합물.
    화학식 11
    Figure pat00076
    상기식에서,
    Y1 및 Y2는 제1항에 정의된 바와 동일하고, 및
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  13. 제11항에 정의된 바와 같은 화학식 14의 카테콜 화합물을,
    (i) 유리 하이드록시 그룹 중 하나를 선택적으로 보호하는 단계;
    (ii) 치환체 Y1 및 Y2 중 하나 또는 둘을 임의로 도입하는 단계;
    (iii) 치환되지 않은 하이드록시 그룹으로 오르토 위치를 선택적으로 니트로화하는 단계;
    (iv) 보호된 하이드록시 그룹을 탈보호하는 단계; 및
    (v) 화학식 17의 화합물과 반응시켜 벤조디옥솔 잔기를 형성하는 단계에 의해 전환시킴을 특징으로 하는, 제12항에 정의된 바와 같은 화학식 11의 화합물의 제조방법.
    화학식 17
    Figure pat00077
    상기식에서,
    R7 및 R8은 제12항에 정의된 바와 동일하고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 염소, 브롬 또는 (C1-C4)알콕시이거나 또는 함께 산소 원자를 형성한다.
  14. 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 설포네이트 이탈 그룹 Z'이 토실옥시, 노실옥시 및 메실옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 유기 염기가 4급 아민임을 특징으로 하는 방법.
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