DE69816773T2

DE69816773T2 - Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodioxan-derivaten

Info

Publication number: DE69816773T2
Application number: DE69816773T
Authority: DE
Inventors: Yoshiro Osaka-shi FURUKAWA; Kazuhiro Kitaori; Shouhei Matsui
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1997-05-12
Filing date: 1998-05-12
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2018-05-13
Also published as: EP0928791A1; WO1998051680A1; ATE246182T1; DE69816773D1; JP3581156B2; CA2256681A1; EP0928791B1; US6020503A; EP0928791A4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzodioxan-Derivats, das als Zwischenprodukt für Kreislaufmittel und für Arzneistoffe für Psychoneurosen nützlich ist, die α- und β- adrenergische Antagonisten sind.
1,4-Benzodioxan-Derivate werden als Zwischenprodukte zur Herstellung von Kreislaufmitteln und Arzneistoffen für Psychoneurosen verwendet, die α- und β- adrenerge Aktivität aufweisen. Verschiedene Herstellverfahren für ihre Herstellung sind bekannt. Zum Beispiel das Verfahren, bei dem ein Catechol-Derivat mit Glycidyltosylat in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wird (Japanische Patentveröffentlichung Nr. 6-9613 (1994)) oder das Verfahren, bei dem ein Catechol-Derivat mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Pyridin umgesetzt wird, ist bekannt (J. Org. Chem. 46,3846 (1981)). Es ist auch eine Methode zur Herstellung eines 1,4-Benzodioxan-Gerüsts durch Umsetzung eines Catechol-Derivats mit Glycerin-1-tosylat-acetonid, und nach dem Entfernen der Schutzgruppe, des Acetonids, Einführen von zwei Tosylgruppen und dann Isolieren und weiter Cyclisieren bekannt (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 921 (1976)).
Unter den oben erwähnten bekannten Methoden, außer der Methode, die die Verwendung von Glycerintosylat umfaßt, die wegen der Kosten für seine Verbindung kostspielig ist, wird die Epoxygruppe nach Entfernen der Schutzgruppe durch Hydrogenolyse reduziert, und die Ausbeute nimmt ab. In der Methode, die die Verwendung von Epichlorhydrin umfaßt, muss der Überschuss von Epichlorhydrin und Dichlorpropandiol als Nebenprodukt durch Verdampfen mit Xylol eliminiert werden, und die verwendete Salzsäure und Essigsäure müssen durch Verdampfen mit Ethanol eliminiert werden, und deshalb sind solche Verfahren mühselig. Überdies wird die Reaktion unter Rückfluss von Piperidin oder Salzsäure ausgeführt. Dementsprechend kann eine Verbindung mit Substituenten, die gegenüber einer Säure oder einer Base instabil sind, nicht benutzt werden. Wenn ein optisch aktives Epichlorhydrin benutzt wird, findet Racemisierung statt, und ein optisch reines Produkt kann nicht erhalten werden. Bei der Methode, die die Reaktion eines Catechol-Derivat mit Glycerin-1-tosylat-acetonat umfaßt, muss das resultierende ditosylierte Produkt nach Tosylierung getrennt werden, und deshalb ist die Ausbeute des ditosylierten Produktes 55% oder niedriger. Diese Methoden haben bei der Anwendung eines industriellen Maßstabes viele Nachteile. Eine verbesserte Methode wurde gewünscht.
Unter Erwägung der oben erwähnten Tatsache waren die gegenwärtigen Erfinder intensiv mit der Forschung befasst, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzodioxan-Derivats zu finden. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß nach Carbonatisierung einer Phenoxypropandiol-Verbindung, durch Cyclisierung des resultierenden Produktes mittels Erwärmen oder durch Behandeln mit einer Base, das gewünschte 1,4-Benzodioxan-Derivat in industriellem Maßstab günstig erhaltenen werden kann.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzodioxan-Derivats, das durch die nachfolgende Formel (1) dargestellt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Diolverbindung, wie in der nachfolgenden Formel (2) dargestellt, mit einem eine Carbonatgruppe einführenden Mittel reagiert, um eine Carbonatverbindung der nachfolgenden Formel (3) herzustellen, Entfernung einer Schutzgruppe aus der resultierenden Carbonatverbindung, um ein Phenol-Derivat der nachfolgenden Formel (4) herzustellen, und anschließend Cyclisierung des resultierenden Phenol-Derivats durch Wärmebehandlung oder Behandlung mit eine Base oder einem Fluoridsalz.
In den vorstehenden Formeln (1) bis (4) ist R¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe, sind R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, ein Alkoxycarbonyloxyrest, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Halogenalkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein N,N-Dialkylaminorest, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkylcarbonylrest, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkoxycarbonylrest, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, und zwei benachbarte R²-, R³-, R⁴- und R⁵-Reste können eine Methylendioxygruppe bilden oder einen Benzolring über Kohlenstoffatome, an welche diese Reste binden und R²- und OR¹-Reste können eine Methylendioxy-, eine Isopropylidendioxy-, eine Cyclohexylidendioxy- oder eine Diphenylmethylendioxygruppe bilden.
Die vorliegende Erfindung wird im Detail mit dem nachfolgenden Reaktionsschema weiter beschrieben.
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ in den oben erwähnten Formeln sind die Gleichen wie oben definiert.
Zunächst wird eine Carbonatverbindung (3) durch Reaktion einer Diolverbindung (2) mit einem eine Carbonatgruppe einführenden Mittel erhalten.
Beispiele des eine Carbonatgruppe einführenden Mittels sind ein Carbonsäureester wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Dipropylcarbonat, Diallylcarbonat, Allylmethylcarbonat, Diphenylcarbonat, Bis-(4-nitrophenyl)carbonat, Ethylencarbonat und so weiter, ein Chlorcarbonsäureester wie Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, 1-Chlorethylchlorformiat, 2-Chlorethylchlorformiat, 2-Bromethylchlorformiat, 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat, 1,2,2,2-Tetrachlorethylchlorformiat, Propylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, Butylchlorformiat, 4-Chlorbutylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, Hexylchlorformiat, Octylchlorformiat, Vinylchlorformiat, Allylchlorformiat und so weiter, ein Carbonsäureester, der einen Heterocyclus als eine zu entfernende Gruppe hat, wie N,N'-Carbonyl-di-imidazol, N,N'-Disuccinimidylcarbonat und so weiter, Phosgen und sein Oligomer wie Trichlormethylchlorformiat, Bis-trichlormethylcarbonat und so weiter.
Die oben erwähnte Reaktion wird in einem Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele eines Lösungsmittels sind ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und so weiter, ein Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, tert. Butylmethyläther, Diethyläther und so weiter, eine chlorhaltige Verbindung, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und so weiter, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol und so weiter, ein Nitril wie Acetonitril, Butyronitril und so weiter und Wasser.
Die Reaktion wird reibungslos ausgeführt, indem der resultierende Alkohol entfernt wird oder in Molekularsieben absorbiert wird und so weiter. Wenn im Reaktionsverlauf aufgrund der Art des eine Carbonatgruppe einführenden Mittels, das benutzt wird, Salzsäure entsteht, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Auf diese Art wird die Reaktionsmischung nicht nur neutralisiert, sondern die Reaktion wird auch reibungslos durchgeführt.
Beispiele der Base sind ein Trialkylamin, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin und so weiter, ein tertiäres Amin, welches durch Reste substituiert ist, ausgewählt aus einem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und einem Phenyl, wie, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin und so weiter, eine organischen Base, die ein Stickstoffatom enthält wie Pyridin, Picolin, Lutidin und so weiter, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines niedrigeren Alkohols, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und so weiter, eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, Hydrogencarbonat oder Carbonat und so weiter. Beispiele einer anorganischen Base sind Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und so weiter.
Wenn ein eine Carbonatgruppe einführendes Mittel benutzt wird, das keine Salzsäure im Reaktionsverlauf entstehen lässt, wie Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat wird die Reaktion reibungslos in Gegenwart katalytischer Mengen eines Trialkylamins, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist wie Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin und so weiter, eines tertiären Amins, welches durch Reste substituiert ist, ausgewählt aus einem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und einem Phenyl wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin und so weiter, einer organischen Base, die ein Stickstoffatom enthält wie Pyridin, Picolin, Lutidin und so weiter, eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes eines niedrigeren Alkohols, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und so weiter, einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, Hydrogencarbonat, Carbonat und so weiter durchgeführt.
Als nächstes wird die Entfernung der Schutzgruppe R¹ einer Carbonatverbindung (3) durchgeführt.
Die Schutzgruppe R¹ ist nicht eingeschränkt, solange wie sie die Reaktion nicht beeinflusst.
Wenn die Schutzgruppe Benzyl, Allyl oder Benzyloxycarbonyl ist, wird die geschützte Verbindung einer katalytischen Hydrierung mit Wasserstoffgas oder Ammoniumformiat in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Raney-Nickel in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat und so weiter ausgesetzt oder seine Mischung mit Wasser, um die Schutzgruppe zu entfernen.
Wenn die Schutzgruppe o-Nitrobenzyl ist, wird die geschützte Verbindung in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol einer Bestrahlung ausgesetzt, um diese zu entfernen. Wenn die Schutzgruppe tert. Butyldimethylsilyl ist, wird die Schutzgruppe durch die Verwendung eines Salzes eines Fluorids wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid Tetrabutylammoniumfluorid und so weiter in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder seiner Mischung mit Wasser entfernt.
Wenn die Schutzgruppe gebildet aus R² und OR¹ Methylendioxy, Isopropylidendioxy, Cyclohexylidendioxy oder Diphenylmethylendioxy ist, wird die Schutzgruppe der geschützten Verbindung im Allgemeinen unter sauren Bedingungen entfernt, die üblicherweise zur Entfernung so einer Schutzgruppe angewendet werden.
Wenn eine Verbindung (3), in der R¹ Allyl ist, und eine oder beide von R² und R⁴ Wasserstoffatome sind (eine oder beide Positionen 3 und 5 im Benzolring sind Wasserstoffatome), einer so genannten CLAISEN-Umlagerungsreaktion durch Erwärmen oder durch Behandlung in Gegenwart einer Lewissäure unterzogen wird, tritt die Beseitigung von R¹ und die Umlagerung von R¹ in die Position 3 oder 5 des Benzolrings gleichzeitig ein.
Die oben erwähnte Wärmebehandlung wird in einem Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels sind ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und so weiter, ein Keton wie Diisobutylketon, Dipropylketon, Methylpentylketon, Butylmethylketon, Aceton, Ethylmethylketon, Methylpropylketon, Diethylketon und so weiter, ein Äther, wie Diethylenglycol-dimethyläther, Diethylenglycoldiethyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, tert. Butylmethyläther, Diethyläther und so weiter, eine chlorhaltige Verbindung, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und so weiter, ein Nitril wie Acetonitril, Butyronitril und so weiter. Diese Reaktion wird bei 0 bis 250° C, vorzugsweise bei 20 bis 200°C unter Atmosphärendruck oder unter Druck durchgeführt. Die Umlagerung von R¹ erfolgt zunächst in Position 3 und im Laufe der Zeit nimmt die Menge eines Phenol-Derivats zu, das sich in Position 5 umgelagert hat.
Bei CLAISEN-Umlagerungsreaktionen mit Lewissäure sind Beispiele von Lewissäuren eine Borverbindung wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortribromid und so weiter und sein Komplex mit Essigsäure oder einem Äther, eine organische Aluminiumverbindung wie Triethylaluminum, Chlordiethylaluminium, Chlordiisobutylaluminum, Dichlorethylaluminum, Aluminium(III)-chlorid und so weiter, eine GRIGNARD-Verbindung wie Phenylmagnesiumbromid und so weiter, Antimon(V)-chlorid eine Zinn(IV)-Verbindung wie Zinn(N)-chlorid und so weiter, eine Zink(II)-Verbindung wie Zink(II)-chlorid, Zink(II)-bromid und so weiter, eine Titan(N)-Verbindung, wie Titan(IV)-tetrachlorid und so weiter, ein Silber (I)-Salz, wie Silber(I)-trifluoroborat, Silbertrifluoracetat und so weiter, eine Quecksilber(II)-Verbindung, wie Quecksilber(II)-trifluoracetat und so weiter. Unter den Lewissäuren ist Chlordiethylaluminium besonders vorzuziehen. Die Menge an Lewissäure ist 0,3–10 Mol Äquivalente bezogen auf eine Carbonat-Verbindung (3), vorzugsweise 1–3 Mol Äquivalente. Beispiele des Lösungsmittels, das bei dieser Reaktion benutzt wird, sind eine chlorierte Verbindung, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff Chlorbenzol und so weiter, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol und so weiter, ein gesättigter Kohlenwasserstoff wie Hexan, Heptan, Decahydronaphthalin und so weiter, ein Äther wie Diethyläther und so weiter. Methylenchlorid ist vorzuziehen. Die Reaktionstemperatur ist –78 bis +120°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 42°C.
Ein Phenol-Derivat (4), hergestellt wie oben beschrieben, wird durch Wärmebehandlung oder Behandlung mit einer Base oder einem Fluoridsalz cyclisiert, um ein 1,4-Benzodioxan-Derivat (1) herzustellen.
Die Ringschluss-Reaktion wird durch Wärmebehandlung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels sind ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und so weiter, ein Keton wie Diisobutylketon, Dipropylketon, Methylpentylketon, Buylmethylketon, Aceton, Ethylmethylketon, Methylpropylketon, Diethylketon und so weiter, ein Äther wie Diethylenglycol-dimethyläther, Diethylenglycoldiethyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethyläther, Diethyläther und so weiter, eine chlorierte Verbindung wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und so weiter, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und so weiter, ein Nitril wie Acetonitril, Butyronitril und so weiter. Diese Reaktion wird bei 0–250°C, vorzugsweise bei 30–200°C unter Atmosphärendruck oder unter Druck durchgeführt.
Die Ringschluss-Reaktion wird auch durch Behandlung mit einer Base in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels sind ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und so weiter, ein Keton, wie Diisobutylketon, Dipropylketon, Methylpentylketon, Butylmethylketon, Aceton, Ethylmethylketon, Methylpropylketon, Diethylketon und so weiter, ein Äther wie Diethylenglycol-dimethyläther, Diethylenglycoldiethyläther (Diglyme), Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethyläther, Diethyläther und so weiter, eine chlorierte Verbindung wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und so weiter, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und so weiter, ein Nitril wie Acetonitril, Butyronitril und so weiter.
Beispiele der Base sind ein Trialkylamin wie Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Trioctylamin und so weiter, ein tertiäres Amin, welches durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Phenylgruppe substituiert ist wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin und so weiter eine organische Base, die ein Stickstoffatom enthält wie Pyridin, Picolin, Lutidin und so weiter, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines niederen Alkohols, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und so weiter, eine anorganische Base wie ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, Hydrogencarbonat, Carbonat und so weiter. Beispiele einer anorganischen Base sind Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und so weiter. Unter ihnen sind ein Alkalimetallhydrid und ein Trialkylamin vorzuziehen. Die Menge der Base ist 0,005–10 Mol bezogen auf eine Verbindung (4), vorzugsweise 0,01–5 Mol. Die Reaktionstemperatur ist –50 –250°C, vorzugsweise 0–150°C.
Die Ringschluss-Reaktion einer Phenol-Verbindung (4) kann auch durch Behandlung mit einem Fluoridsalz durchgeführt werden.
Die Fluoridsalze sind vorzugsweise ein Alkalimetallsalz und ein Erdalkalimetallsalz und sie werden allein oder in einer Mischung aus ihnen verwendet. Sie werden auch mit einem Träger verwendet. Beispiele des Fluoridsalzes sind Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid, Magnesiumfluorid und Calciumfluorid. Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid und eine Mischung daraus werden vorzugsweise verwendet. Beispiele der Träger sind Celite, Aluminiumoxid, Silica-Gel, Molekularsiebe und ihre Modifikationen. Diese Reaktion wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels sind ein dipolares, aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und so weiter, ein Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, teri.-Butylmethyläther, Diethyläther und so weiter, eine chlorierie Verbindung wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und so weiter, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und so weiter, ein Nitril wie Acetonitril, Butyronitril und so weiter, ein Ester wie Ethylacetat, Butylacetat und so weiter. Die Menge des Fluoridsalzes beträgt 0,005–10 Mol bezogen auf eine Verbindung (4), vorzugsweise 0,01 –5 Mol. Diese Reaktion wird bei 0–250°C durchgeführt, vorzugsweise bei 30–150°C.
Wie oben erwähnt, wenn eine Carbonat-Verbindung (3), in der R¹ ein Allylrest ist, und ein oder beide Reste R² und R⁴ Wasserstoffatome sind, einer so genannten CLAISEN-Umlagerungsreaktion durch Erwärmen oder in Gegenwart einer Lewissäure unterzogen wird, laufen die Eliminierung und Umlagerung von R¹ gleichzeitig ab, wobei ein Phenol-Derivat (4) gebildet wird. Im Fall der Wärmebehandlung wird das resultierende Phenol-Derivat durch weiteres Erwärmen gleichzeitig cyclisieri, wobei ein 1,4-Benzodioxan-Derivat entsteht.
Die oben erwähnte Reaktion wird in Gegenwari oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels sind ein dipolares, aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und so weiter, ein Keton, wie Diisobutylketon, Dipropylketon, Methylpentylketon, Butylmethylketon, Aceton, Ethylmethylketon, Methylpropylketon, Diethylketon und so weiter, ein Äther wie Diethylenglycol-dimethyläther, Diethylenglycol-diethyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, teri.-Butylmethyläther, Diethyläther und so weiter, eine chlorierie Verbindung wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und so weiter, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und so weiter, ein Nitril wie Acetonitril, Butyronitril und so weiter. Die Reaktion verläuft durch Erwärmen ohne einen Katalysator, aber in der Gegenwari eines basischen Katalysators verläuft die Reaktion reibungslos ohne Seitenreaktion.
Als Base wird dori mindestens eine Base verwendet, die aus einem Trialkylamin wie Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Trioctylamin und so weiter, einem teriiären Amin, welches durch einen Rest ausgewählt aus einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe substituieri ist wie N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin und so weiter, ausgewählt. Es wird dori auch ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallhydroxid oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetallsalz eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, oder Natriumethoxid verwendet. Unter ihnen ist ein Trialkylamin besonders vorzuziehen. Die Menge der Base beträgt 0,005–10 Mol bezogen auf eine Carbonat-Verbindung (3), vorzugsweise 0,01–5 Mol. Die Reaktionstemperatur beträgt –50 bis 250°C, vorzugsweise 0 bis 200°C.
Eine Verbindung (3), in der R¹ ein Allylrest ist, wird einer Umlagerungsreaktion unterzogen, und das umgelagerie Produkt wird weiter einer Ringschluss-Reaktion unterzogen, wobei eine Zielverbindung (1) hergestellt wird, in der R² oder R⁴ ein Allylrest ist. Diese Reaktion wird nachfolgend schematisch gezeigt.
In den oben erwähnten Formeln ist R¹¹ eine Allylgruppe, R²¹, R²², R⁴¹ und R⁴² sind gleich oder verschieden und sind ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, ein Alkoxycarbonyloxyrest, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Halogenalkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein N,N-Dialkylaminorest, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkylcarbonylrest, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ein Alkoxycarbonylrest, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, mit der Maßgabe, dass einer von beiden oder beide R²¹- und R⁴¹-Reste Wasserstoffstoffatome sind und einer von beiden oder beide R²²- und R⁴²-Reste Allylgruppen sind. Und R³ und R⁵ sind die Gleichen wie oben definiert.
Eine in dieser Erfindung als Ausgangsmaterial benutzte Diolverbindung (2) wird nach einem Verfahren hergestellt, das in nachfolgendem Schema dargestellt ist.
In den oben erwähnten Formeln sind R¹, R², R³ und R⁵ die Gleichen wie oben definiert und X ist ein Wasserstoffatom.
Eine Diolverbindung (2) wird hergestellt, indem eine Catechol-Derivat (5) mit einem 3-Halogen-1,2-propandiol umgesetzt wird, vorzugsweise 3-Chlor-1,2-propandiol oder 3-Brom-1,2-propandiol, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel.
Beispiele des Lösungsmittels sind ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphoramid und so weiter, ein Äther, wie Tetrahydrofuran Dioxan, tert. Butylmethyläther, Diethyläther und so weiter, eine chlorierte Verbindung, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und so weiter, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol und so weiter, ein Nitril wie Acetonitril, Butyronitril und so weiter, ein Keton wie Aceton, Ethylmethylketon, Diisopropylketon und so weiter, Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert. Butanol und so weiter und Wasser.
Beispiele für eine Base sind ein Trialkylamin wie Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Trioctylamin und so weiter, eine anorganische Base wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Magnesiumethoxid, Magnesiumethoxid, ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallhydroxid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrogencarbonat oder -carbonat und so weiter. Beispiele einer anorganischen Base sind Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und so weiter. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und so weiter. Die Menge der Base beträgt 1–5 Mol bezogen auf ein Catechol-Derivat (5), vorzugsweise 1,1–3 Mol. Die Menge eines 3-Halogen- 1,2-propandiol beträgt 1–5 Mol bezogen auf das Catechol-Derivat, vorzugsweise 1,1–3 Mol. Die Reaktionstemperatur ist –50 bis 250°C, vorzugsweise 0–150°C.
Eine Diolverbindung (2) als Ausgangsmaterial in dieser Erfindung kann auch nach einer bekannten Methode hergestellt werden, das heißt durch Reaktion eines Catechol-Derivats (5) mit Glycidol. Allerdings ist Glycidol instabil und es wird leicht polymerisiert. Im Gegensatz dazu ist ein 3-Halogen-1,2-propandiol stabil und nicht kostspielig. Wie oben erwähnt, ist daher das Verfahren, das die Verwendung dieser Verbindung umfaßt, industriell vorteilhaft.
Gemäß dieser Erfindung kann ein optisch aktives 1,4-Dibenzodioxan-Derivat (1) durch die Verwendung einer optisch aktiven Diolverbindung (2) erhalten werden. So eine optisch aktive Diolverbindung wird zum Beispiel erhalten, indem unter den gleichen Bedingungen, wie oben erwähnt, ein Catechol-Derivat (5) mit einem optisch aktiven 3-Halogen-1,2-propandiol (6) reagiert. Wenn ein 3-Halogen-1,2-propandiol mit hoher optischer Reinheit als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, kommt eine Racemisierung während der Reaktion nicht merklich vor, und deshalb ist ein 1,4-Benzodioxan-Derivat (1) mit hoher optischer Reinheit erhältlich. Ein 3-Halogen-1,2-propandiol mit hoher optischer Reinheit (mehr als 98%ig) wird zum Beispiel durch das Verfahren erhalten, das in der Japanischen Patenveröffentlichung (2) 4-73998(1992) oder 4-73999 (1992) beschrieben ist, und von diesem Anmelder entwickelt wurde. Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung wird ein (S)-1,4-Benzodioxan-Derivat (1) aus einem (R)-3-Halogen-1,2-propandiol erhalten und ein (R)-1,4-Benzodioxan-Derivat (1) wird aus einem (S)-3-Halogen-1,2-propandiol erhalten.
Diese Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen im Detail erklärt, aber diese Erfindung ist nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Natriumhydrid (2,4 g, 0,06 Mol) wird einem Öl hinzugefügt, so dass sich eine 60%ige Dispersion ergibt, wurde mit n-Hexan gewaschen und wasserfreies N,N-Dimethylformamid (18 ml) wurde hinzugefügt. Zur resultierenden Suspension wurde 2-Benzyloxy-3-methylphenol (6,39 g, 0,03 Mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten hinzugetropft. Nachdem die Gasentwicklung beendet war, wurde zur Lösung 3-Chlor-1,2-propandiol (3,98 g, 0,036 Mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) im Verlauf von 15 Minuten bei der gleichen Temperatur hinzugetropft. Dann wurde die Lösung 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde Wasser hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, so dass sich ein Rohprodukt als ein blasses gelbes Öl ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, so dass 8,28 g einer Diolverbindung (2–1) als ein farbloses Öl erhalten wurde (R¹ ist eine Benzyl-, R² eine Methylgruppe und R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 96%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,48–7,30 (m, 5H), 6,99–6,78 (m, 3H), 4,96 (s, 2H), 4,10–3,97 (m, 3H), 3,78–3,64 (m, 2H), 2,34 (s, 3H)
Die Diolverbindung (2–1) (2,16 g, 7,5 mMol) wurde in Dimethylcarbonat (30 ml) gelöst, und der Lösung wurde Natriumhydroxid (23 mg, 0,6 mMol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 60°C unter Stickstoffgas erwärmt. Und dann wurde die Reaktionstemperatur auf 90°C erhöht, um Methanol zu verdampfen. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde verbleibendes Dimethylcarbonat im Vakuum konzentriert und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugefügt. Durch das Abfiltrieren von den unlöslichen Materialien und durch Kondensieren des Filtrats wurde ein Rohprodukt als ein blasser gelber Feststoff (2,38 g) erhalten. Ferner wurde das Rohprodukt umkristallisiert, wobei 2,16 g einer Carbonatverbindung (3–1) als weiße Kristalle (R¹ ist eine Benzyl-, R² eine Methylgruppe und R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome) ergaben: Ausbeute 92,4%, Schmp. 90–95,1°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,47–7,30 (m, 5H), 6,99–6,77 (m, 3H), 5,01 bis 4,88 (m, 3H), 4,51 (t, 2H), 4,28 (dd, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 2,22 (s, 3H)
Die Verbindung (3–1) (1,00 g, 3,2 mMol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Wasserstoff in Gegenwart von 200 mg Pd-C (10 Gew.%) bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde Pd-C abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum kondensiert, wobei sich ein Rohprodukt als weißer Feststoff (715 mg) ergab. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert, wobei sich 689 mg eines Phenolderivats (4–1) als weiße Kristalle (R² ist eine Methylgruppe und R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome) ergaben: Ausbeute 96,1%.
¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8,43 (br-s, 1H), 6,82–6,63 (m, 3H), 5,16–5,13 (m, 1H), 4,66–4,88 (m, 2H), 4,26–4,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H) Natriumhydrid (101 mg, 2,31 mMol) wird einem Öl hinzugefügt, so dass sich eine 60%ige Dispersion ergibt, wurde mit n-Hexan gewaschen und wasserfreies N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde hinzugefügt. Zu der resultierenden Suspension wurde das oben genannte Produkt (4–1) (462,8 mg, 2,1 mMol) gelöst in 5 ml N,N-Dimethylformamid unter Eiskühlung und unter Stickstoff im Verlauf von 20 Minuten hinzugetropft. Nachdem die Gasentwicklung beendet war, wurde die Reaktionsmischung 6 Stunden lang bei 50°C gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde Wasser zur Reaktionsmischung hinzugefügt und sie wurde mit Ethylacetat extrahieri. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentrieri, so dass sich ein Rohprodukt als ein blasses gelbes Öl (380 g) ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, so dass sich 358 mg 2-Hydroxymethyl-8-methyl-1,4-benzodioxan (1–1) als ein farbloses Öl ergaben (R² ist eine Methylgruppe, R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 94,7%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,68 (s, 3H), 4,51–3,68 (m, 5H), 2,60–2,21 (br-s, 1H), 2,20 (s, 3H)
Beispiel 2
Auf gleiche Weise wie im oben erwähnten Beispiel 1, außer daß 2-Benzyloxy-3-fluorphenol anstelle von 2-Benzyloxy-3-methylphenol und das optisch aktive (R)-3-Chlor-1,2-propandiol (optische Reinheit: 99,4%ig) als Diolverbindung verwendet wurden, wurde (S)-2-Hydroxymethyl-8-fluor-1,4-benzodioxan (1–2) erhalten (R² ist ein Fluoratom und R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 71%. Die optische Reinheit dieses Produktes war 99,3 %ig gemessen mit der Chiral-Säule OD (Daisel Chemical Industries Ltd.).
Beispiel 3
Auf gleiche Weise wie im oben erwähnten Beispiel 2, außer daß 2-Benzyloxy-3-methoxyphenol anstelle von 2-Benzyloxy-3-fluorphenol verwendet wurde, wurde (S)-2-Hydroxymethyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan (1–3) erhalten (R² ist eine Methoxygruppe und R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 83%. Die optische Reinheit dieses Produktes war 98,9%ig gemessen mit der Chiral-Säule OD (Daisel Chemical Industries Ltd.).
Beispiel 4
Auf gleiche Weise wie im oben erwähnten Beispiel 2, außer daß 2-Benzyloxy-6-nitrophenol anstelle von 2-Benzyloxy-3-fluorphenol verwendet wurde, wurde (S)-2-Hydroxymethyl-5-nitro-1,4-benzodioxan (1–4) erhalten (R⁵ ist eine Nitrogruppe und R², R³ und R4⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 77%. Die optische Reinheit dieses Produktes war 98,9%ig gemessen mit der Chiral-Säule OD (Daisel Chemical Industries Ltd.).
Beispiel 5
Auf gleiche Weise wie im oben erwähnten Beispiel 1, außer daß 2-Benzyloxy-5-ethoxycarbonylphenol anstelle von 2-Benzyloxy-3-fluorphenol verwendet wurde, wurde (S)-2-Hydroxymethyl-6-ethoxycarbonyl-1,4-benzodioxan (1–5) erhalten (R⁴ ist eine Ethoxycarbonylgruppe und R², R³ und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 65%. Die optische Reinheit dieses Produktes war 98,9%ig gemessen mit der Chiral-Säule OD (Daisel Chemical Industries Ltd.).
Beispiel 6
Auf gleiche Weise wie im oben erwähnten Beispiel 2, außer daß 2-Benzyloxy-3-methylphenol anstelle von 2-Benzyloxy-3-fluorphenol verwendet wurde, wurde (S)-2-Hydroxymethyl-8-methyl-1,4-benzodioxan (1–6) erhalten (R² ist eine Methylgruppe und R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 81%. Die optische Reinheit dieses Produktes war 98,9%ig gemessen mit der Chiral-Säule OD (Daisel Chemical Industries Ltd.).
Beispiel 7
Gemäß der Methode, die in dem obigen Beispiel 1 beschrieben wird, außer daß 2-Allyloxyphenol (6,78 g) anstelle von 2-Benzyloxy-3-methylphenol und das optisch aktive (R)-3-Chlor-1,2-propandiol (optische Reinheit: 99,4%ig) als eine Diolverbindung verwendet wurden, wurden 10,1 g einer (S)-Carbonatverbindung (3–2) erhalten (R¹ ist eine Allylgruppe, R²¹, R³ und R⁴¹ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 89,3%, Schmp. 76,3–79,7°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,02–6,87 (m, 4H), 6,06 (2q, 1H), 5,41 und 5,28 (m, 2H), 5,03–4,95 (m, 1H), 4,66–4,53 (m, 4H), 4,28–4,15 (m, 1H)
Die oben erwähnte (S)-Verbindung (3–2) (2,5 g, 0,01 Mol) wurde in Diglyme (5 ml) gelöst. Dazu wurde Trioctylamin (3,58 g, 0,01 Mol) hinzugefügt, und die Reaktion wurde im Autoklaven bei 185°C durchgeführt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurden Diglyme und Trioctylamin im Vakuum entfernt, so dass sich ein Rohprodukt als ein braunes Öl (2,15 g) ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, so dass sich 1,75 g (S)-2-Hydroxymethyl-8-allyl-1,4-benzodioxan (1–7) als ein farbloses Öl ergaben (R²² ist eine Allylgruppe, R³, R⁴² und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 85%.
Die optische Reinheit dieses Produktes war 98,5%ig gemessen mit der Chiral-Säule OD (Daisel Chemical Industries Ltd.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,73 (s, 3H), 6,03–5,88 (m, 1H), 5,05 und 5,03 (m, 2H), 4,24–4,16 (m, 2H), 4,07–4,00 (m, 1 H), 3,78 (m, 2H), 3,36–3,32 (m, 2H), 2,70 (br-s, 1H)
Die oben erwähnte (S)-Verbindung (3–2) (1 g, 0,004 Mol) wurde zu Diisobutylketon (10 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde im Autoklaven bei 180°C durchgeführt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt, und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet, so dass sich 0,876 g eines (S)-Phenol-Derivats (4–2) als blasse gelbe Kristalle ergaben (R²² ist eine Allylgruppe, R³, R⁴² und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 87,6%, Schmp. 150,9–155,1 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,50 (br-s, 1H), 6,86–6,82 (m, 1H), 6,76–6,01 (m, 2H), 6,70 (2q, 1H), 5,15–4,97 (m, 3H), 4,54 (ddd, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,33 (m, 2H)
Die oben erwähnte (S)-Verbindung (3–2) (990 mg, 4,0 mMol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Diethylaluminiumchlorid (7 ml, 8,8 Mol in 15% Hexan) wurde hinzugetropft, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 42°C gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde verdünnte Salzsäure dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahieri, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentrieri, so dass sich ein Rohprodukt (955 mg) ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, so dass sich 793 mg einer (S)-Verbindung (4–2) ergaben (R² ist eine Allylgruppe und R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 80%.
Die oben erwähnte (S)-Verbindung (4–2) (500 mg, 2 mMol) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst (5 ml), CsF (6,1 mg, 0,04 mMol) wurde unter Stickstoffgas der Mischung hinzugefügt, und es wurde 3 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde Wasser dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahieri, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentrieri, so dass sich ein Rohprodukt (432 mg) als ein blasses gelbes Öl ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, so dass sich 397 mg (S)-2-Hydroxymethyl-8-allyl-1,4-benzodioxan (1–7) als ein farbloses Öl ergaben (R² ist eine Allylgruppe, R³, R⁴ und R⁵ sind Wasserstoffatome): Ausbeute 96,4% nach. Die optische Reinheit dieses Produktes war 98,9%ig gemessen mit der Chiral-Säule OD (Daisel Chemical Industries Ltd.).
Gemäß einem Verfahren dieser Erfindung kann ein 1,4-Benzodioxan-Derivat (1) in guter Ausbeute erhalten werden, indem ein Ausgangsmaterial verwendet wird, das leicht verfügbar ist und nicht kostspielig ist, und eine optisch aktive Zielverbindung kann auch mit hoher optischer Reinheit erhalten werden. Ein 1,4-Benzodioxan-Derivat (1) ist nützlich als ein Zwischenprodukt eines Arzneimittels wie einem Kreislaufmittel und für Arzneimittel bei Psychoneurosen, die α- und β- adrenergische Antagonisten sind.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzodioxan-Derivats der allgemeinen Formel (1), das durch Cyclisierung eines Phenol-Derivats der allgemeinen Formel (4) durch Wärmebehandlung oder durch Behandlung mit einer Base oder einem Fluoridsalz gekennzeichnet ist,
wobei in den vorstehenden Formeln (1) und (4) R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, einen Alkoxycarbonyloxyrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxyrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Halogenalkylrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen N,N-Dialkylaminorest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylcarbonylrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxycarbonylrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Alkylreste substituieri sein kann, welche 1–4 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten und wobei benachbarie R², R³, R⁴ und R⁵ Reste eine Methylendioxygruppe bilden können oder einen Benzolring über Kohlenstoffatome bilden können, an welche diese Reste binden.
Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzodioxan-Derivats der nachfolgenden Formel (1), das durch Reaktion einer Diolverbindung der nachfolgenden Formel (2) mit einem eine Carbonatgruppe einführenden Mittels gekennzeichnet ist, um eine Carbonatverbindung der nachfolgenden Formel (3) herzustellen, Entfernung einer Schutzgruppe aus der resultierenden Carbonatverbindung, um ein Phenol-Derivat der nachfolgenden Formel (4) herzustellen, und anschließend Cyclisierung des resultierenden Phenol-Derivats durch Wärmebehandlung oder Behandlung mit einer Base oder einem Fluoridsalz,
wobei in den vorstehenden Formeln (1)–(4) R¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, einen Alkoxycarbonyloxyrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxyrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Halogenalkylrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen N,N-Dialkylaminorest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylcarbonylrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxycarbonylrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann, welche 1–4 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten und wobei benachbarte R², R³, R⁴ und R⁵ Reste eine Methylendioxygruppe bilden können oder einen Benzolring über Kohlenstoffatome bilden können, an welche diese Gruppen binden, und R² und OR¹ eine Methylendioxy-, eine Isopropylidendioxy-, eine Cyclohexylidendioxy- oder eine Diphenylmethylendioxygruppe bilden können.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 2, wobei eine optisch aktive Form als Diolverbindung (2) verwendet wird, um ein optisch aktives 1,4-Benzodioxan-Derivat herzustellen.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei das eine Carbonatgruppe einführende Mittel ein Carbonsäureester, Phosgen oder ein Phosgenoligomer ist.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Schutzgruppe R¹ eine Benzyl-, Allyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 5, wobei die Entfernung der Schutzgruppe R¹ von der Carbonatverbindung (3) durch katalytische Hydrogenolyse durchgeführi wird.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Phenol-Derivat (4) durch Behandlung mit einer Base cyclisiert wird.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 7, wobei die Base ein Alkalimetallhydrid oder Trialkylamin ist.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Phenol-Derivat (4) durch Behandlung mit einem Fluordsalz cyclisiert wird.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 9, wobei das Fluoridsalz ein Alkalimetallfluorid oder ein Erdalkalimetallfluorid ist.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 10, wobei das Alkalimetallfluorid Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder ein Gemisch davon ist.
Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzodioxan-Derivats der nachfolgenden Formel (1a), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Carbonatverbindung der nachfolgenden Formel (3a) einer Umlagerungsreaktion der Allylgruppe in die Position 3 oder 5 des Benzolrings durch Erwärmen oder durch Behandlung in Gegenwart einer Lewissäure unterworfen wird, um ein Phenol-Derivat der nachfolgenden Formel (4a) herzustellen, und dass , eine anschließende Cyclisierung des resultierenden Phenolderivats durch Wärmebehandlung oder durch Behandlung mit einer Base oder einem Fluoridsalz erfolgt,
wobei in den vorstehenden Formeln (1a), (3a) und (4a) R¹¹ ein Allylrest ist, R²¹, R²² R³, R⁴¹, R⁴² und R⁵ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, einen Alkoxycarbonyloxyrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxyrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Halogenalkylrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen N,N-Dialkylaminorest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylcarbonylrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxycarbonylrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder. mehrere Alkylreste substituiert sein kann, welche 1–4 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten mit der Maßgabe, dass einer von beiden oder beide R²¹ und R⁴¹ Reste Wasserstoffatome sind und einer von beiden oder beide R²² und R⁴² Reste Allylgruppen sind.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1a) gemäß Anspruch 12, wobei die Carbonatverbindung (3a) einer Umlagerungsreaktion der Allylgruppe in die Position 3 oder 5 des Benzolrings durch Erwärmung und weiteres Erwärmen unterworfen wird, wodurch das resultierende Produkt cyclisiert wird.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1a) gemäß Anspruch 13, wobei die Umlagerungsreaktion und die Ringschlussreaktion durch Erwärmung in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1a) gemäß Anspruch 14, wobei die Base Trialkylamin ist.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß einem der Ansprüche 2–11, wobei die Diolverbindung (2) durch Reaktion eines Catechol-Derivats der nachfolgenden Formel (5) mit einem 3-Halogen-1,2-propandiol der nachfolgenden Formel (6) in Gegenwart einer Base hergestellt wird,
wobei X ein Halogenatom ist.
Verfahren zur Herstellung des 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 16, wobei die Base aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxid, -hydrid, -hydroxid, -hydrogencarbonat und -carbonat ausgewählt ist.
Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 16 oder 17, wobei das 3-Halogen-1,2-propandiol (6) in einer optisch aktiven Form vorliegt.
Verfahren zur Herstellung eines Phenol-Derivats der nachfolgenden Formel (4a), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Carbonatverbindung der nachfolgenden Formel (3a) einer Umlagerungsreaktion der Allylgruppe in die 3 oder 5 Position des Benzolrings durch Erwärmung oder durch Behandlung in Gegenwart einer Lewissäure unterworfen wird,
wobei in den vorstehenden Formeln (4a) und (3a) R¹¹ ein Allylrest ist, R²¹, R²², R³, R⁴¹, R⁴² und R⁵ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, einen Alkoxycarbonyloxyrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxyrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Halogenalkylrest, der 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen N,N-Dialkylaminorest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkylcarbonylrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxycarbonylrest, in dem der Alkylrest 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann, welche 1–4 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten mit der Maßgabe, dass einer von beiden oder beide R²¹ und R⁴¹ Reste Wasserstoffatome sind und einer von beiden oder beide R²² und R⁴² Reste Allylgruppen sind.
Verfahren zur Herstellung des Phenol-Derivats (4a) gemäß Anspruch 19, wobei die Carbonatverbindung in Gegenwart einer Lewissäure behandelt wird.
Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven 1,4-Benzodioxan-Derivats (1) gemäß Anspruch 1, wobei das Phenol-Derivat (4) in einer optisch aktiven Form vorliegt.