CN113149954A - 一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法 - Google Patents

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王宣军
张帮磊
杨豪男
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    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Abstract

本发明提供了一种1,4‑二氧六环类化合物的制备方法,属于有机药物合成技术领域，该制备方法包括一下步骤：化合物A为起始原料经过两步化学反应得到化合物C，将化合物C与邻苯二酚等原料通过环化反应可构建一系列1,4‑二氧六环结构化合物，它是一类新型的单一化合物。本发明属于首次通过全合成的方法分离纯化得到1,4‑二氧六环类化合物，该制备方法具有成分明确、纯度高等优点，对其后续结构修饰和改造以获取新型药物等研究具有重要意义。

Description

一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种铁皮石斛素结构中1,4-二氧六环类化 合物的制备方法。
背景技术
石斛属(Dendrobium SW.)是兰科中最大的属之一，它是著名的中药材，具有很高的 要用价值，被称为九大仙草之首。石斛属植物在我国主要分布在云南、贵州、广西、安徽、浙江等地。在我国传统医学中，石斛常做药用，具有滋阴清热、生津益胃、润肺止咳等功能，用于热病伤津、口干烦渴、病后虚热、目暗不明等多种病症。石斛属植物的化学成分较为复杂，目前已确定的化合物类型主要有：多糖，生物碱，茋类，氨基酸，微量元素等。
其中联苄类化合物是生物活性很强的一类化合物，主要有免疫，抗氧化，抗肿瘤，降血 糖，抗菌等作用。它作为一类重要的新药研究先导化合物，但由于其化学多样性低及天然获 取量少等缺点，不利于药物研发，所以采用化学合成对其进行结构修饰和改造来发现高专一 性、高效能和高生物利用率新型药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法，具有成分明确、纯度高 等优点，属于首次通过全合成的方法分离纯化得到。
本发明提供了一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法，该1,4-二氧六环类化合物具有式 (I)所示结构
Figure BDA0002994439550000011
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
R2＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
如上所述的1,4-二氧六环类化合物的制备方法，步骤如下：
S1、化合物A：
Figure BDA0002994439550000012
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
将化合物A溶解后，加入催化剂，升高温度至100℃，回流反应2h，生成化合物B：
Figure BDA0002994439550000021
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
S2、将化合物B溶解后，加入硝酸铜和三甲基溴硅烷，升高温度至50℃反应2h，生成化合物C：
Figure BDA0002994439550000022
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
S3、将化合物C和化合物D经过环化反应构建化合物E：
Figure BDA0002994439550000023
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
R2＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
进一步优选，步骤S1中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基 甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种，催化剂是浓硫酸。
进一步优选，步骤S2中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基 甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种。
进一步优选，步骤S3中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基 甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种，碱可为K2CO3或Cs2CO3，反应温度 是80℃。
相对现有技术，本发明的有益效果：
本发明在于快速构建一种1,4-二氧六环的方法，该方法具有选择性好、产率高、底物适 应性强和能大量合成制备等特点，为石斛素的合成提供了重要的中间体。
具体实施方式
下面主要结合具体实施例对1,4-二氧六环类化合物的合成方法进一步详细说明。
以下各步反应均在干燥的溶剂中及无水条件下进行，如有特殊情况将进行标注。
所有的化学试剂都是商业可得的原料，无需进一步处理。其中，无水甲醇、乙醇、三氯 甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)等溶剂通过干燥处理获得。
各步反应产物的收率计算为柱层析分离收率，，如有特殊情况将有所标注。各步反应采 用青岛海洋化工有限公司所产的硅胶板(GF-254)进行薄层色谱分析，在紫外下检测，以及 9％硫酸乙醇溶液浸润后加热检测，具体检测见实施例。青岛硅胶用于柱层析分离。
核磁数据由1H-NMR，13C-NMR分析获得；质谱数据由HR-MS分析获得。
以下为具体制备实施例部分：
实施例1：1,4-二氧六环类化合物1的制备
Figure BDA0002994439550000031
将化合物B(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合 物A(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.4mg，0.75mmol) 和化合物A(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至 室温，减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取出有机相，合 并得有机相用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用PE:EA＝9:1作为洗脱剂硅胶 柱干法上样得到化合物1。
以下为化合物1的波谱数据：
1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ7.61–7.60(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H),7.41–7.37(m,3H,Ar-H), 6.87–6.85(m,2H,Ar-H),6.82–6.80(m,2H,Ar-H),5.23(m,1H),4.70(m,1H),3.58(s,3H)； 13C-NMR(CD3OD,125MHz)δ168.0(C＝O),146.9,139.5,130.3,129.0,129.0,128.5,128.5, 127.0,125.2,125.2,122.1,122.1,114.7,108.8,76.3,51.9,45.0；ESIMS:m/z293[M+Na]+.
实施例2：1,4-二氧六环类化合物2的合成
Figure BDA0002994439550000041
将化合物B(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合 物A(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.4mg，0.75mmol) 和化合物A(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至 室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取 出有机相，合并得有机相使用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用PE:EA＝9:1 作为洗脱剂硅胶柱干法上样得到化合物2。
以下为化合物2的检测数据：
1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ7.78(d,2H,J＝2.3Hz,Ar-H),7.53(dd,2H,J＝2.3Hz,8.6Hz,Ar-H),6.90–6.81(m,6H,Ar-H),4.94–4.92(m,2H),3.89(s,3H),3.60(s,3H)；13C-NMR(CD3OD,125MHz)δ168.0(C＝O),156.4,146.6,134.6,132.9,131.9,125.8,121.9,113.8,111.3, 108.9,93.7,56.3,52.1,44.8,29.6；ESIMS:m/z323[M+Na]+.
实施例3：1,4-二氧六环类化合物3的合成：
Figure BDA0002994439550000042
将化合物B(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合 物A(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.5mg，0.75mmol) 和化合物A(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至 室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃 取出有机相，合并得有机相使用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用PE:EA＝9:1 作为洗脱剂硅胶柱干法上样得到化合物3。
以下为化合物3的检测数据：
1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ7.86–7.83(m,2H,Ar-H),7.29–7.25(m,2H),7.00–6.79(m,4H),5.17(d,1H,J＝6.5Hz),4.68(d,1H,J＝6.5Hz),3.62(s,3H),2.42(s,3H)；13C-NMR(CD3OD,125MHz)δ168.0(C＝O),143.6,142.0,139.1,132.3,129.5,128.37,127.0,126.3,122.2, 122.0,119.8,117.5,117.2,115.5,76.2,52.6,45.7,29.7,21.3；ESIMS:m/z307[M+Na]+.
实施例4：1,4-二氧六环类化合物4的合成：
Figure BDA0002994439550000051
将化合物B(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合 物A(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.5mg，0.75mmol) 和化合物A(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至 室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取 出有机相，合并得有机相使用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用PE:EA＝9:1 作为洗脱剂硅胶柱干法上样得到化合物4。
以下为化合物4的检测数据：
1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ8.24(d,2H,J＝8.8Hz),7.70–7.66(m,4H),7.10(d,1H,J＝8.6Hz),6.87–6.85(m,1H),6.57(d,1H,J＝8.6Hz),3.84(s,3H)；13C-NMR(CD3OD,125MHz)δ166.5(C＝O),148.5,145.3,141.9,140.5,130.2,128.4,126.8,124.2,123.7,123.2,122.2,122.1, 109.1,52.6,52.10,44.6；ESIMS:m/z338[M+Na]+.
实施例5：1,4-二氧六环类化合物5的合成：
Figure BDA0002994439550000052
将化合物B(27.6mg，0.2mmol)溶解于无水乙腈(5mL)溶液中，加入碳酸铯(32.6mg，0.1mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合物 A(18.4mg，0.05mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(97.8mg，0.3mmol)和化 合物A(55.1mg，0.15mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至室温， 用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取出有机 相，合并得有机相使用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用PE:EA＝9:1作为洗 脱剂硅胶柱干法上样得到化合物5。
以下为化合物5的检测数据：
1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ9.79(s,1H),7.47(d,2H,J＝6.6Hz,Ar-H),7.41–7.38(m,2H, Ar-H),7.36(d,1H,J＝2.3Hz),7.21–7.20(m,2H,Ar-H),6.94(d,1H,J＝8.6Hz),6.66(s,1H), 5.10(s,1H),3.60(s,3H),2.34(s,3H)；13C-NMR(CD3OD,125MHz)δ190.3(C＝O),167.6(C＝O), 152.6,139.7,135.8,131.8,129.3,128.6,126.6,125.0,117.0,108.4,107.1,106.0,52.0,44.7,29.7, 21.2；ESIMS:m/z335[M+Na]+.
本发明属于首次通过全合成的方法分离纯化得到1,4-二氧六环类化合物，该方法具有选 择性好、产率高、底物适应性强和能大量合成制备等优点，为石斛素的合成提供了重要的中 间体。对其后续结构修饰和改造以获取新型药物等研究具有重要意义。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述 优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和 细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0002994439540000011
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
S1、将化合物A溶解后，加入催化剂，升高温度至100℃，回流反应2h，生成化合物B：
Figure FDA0002994439540000012
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
S2、将化合物B溶解后，加入硝酸铜和三甲基溴硅烷，升高温度至50℃反应2h，生成化合物C：
Figure FDA0002994439540000013
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
S3、将化合物C和化合物D经过环化反应构建化合物E：
Figure FDA0002994439540000014
其中R1＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I
R2＝OH,OCH3,CH3,CN,NO2,CHO,COOH,F,Cl,Br,I。
2.如权利要求1所述的1,4-二氧六环类化合物的制备方法，其特征在于步骤S1中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种，催化剂是浓硫酸。
3.如权利要求1所述的1,4-二氧六环类化合物的制备方法，其特征在于步骤S2中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种。
4.如权利要求1所述的1,4-二氧六环类化合物的制备方法，其特征在于步骤S3中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种，碱可为K2CO3或Cs2CO3，反应温度是80℃。
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