CN86102681A - 氨基酚衍生物的制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明是关于通式(I)化合物及生理学上可接受的盐及其溶合物的制备方法和用途。

式中X、Y、Ar、Q、R¹和R²的定义与说明书的说明相同。

本发明所述的化合物对β₂—肾上腺素受体有选择性刺激作用，且对治疗与循环性气道阻塞相关联的疾病如喘哮病和慢性支气管炎有疗效。

Description

本发明是关于在肾上腺受体具有刺激作用的氨基酚衍生物的制备方法和用途。

因此，本发明提供了通式（Ⅰ）的化合物和生理学上可以接受的盐及其溶合物（例如水化物）。

式（Ⅰ）中，X代表C_1-7亚烷基、C_2-7亚烯基、C_2-7亚炔基，Y代表键或C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，在X和Y链中其碳原子总数为5、6或7;R¹和R²各代表氢原子或甲基;Q代表HCO、CH₃CO-、NH₂CO-、或CH₃SO₂;而Ar代表被选自下列基团：氨基、二甲氨基、硝基、吗啉代、-（CH₂）_qNHCOR⁶（这里R⁶为C_1-4烷基，例如正丁基;q为0或更好为1）、-NHSO₂R⁷（这里R⁷为C₁₄烷基，例如丁基）、-COR⁸（这里R⁸为C_1-4烷氧基，例如丙氧基或-NR³R⁴这里R³和R⁴两者均为C_1-4烷基，例如乙基或丙基，或NR³R⁴形成的哌啶子基环）、-CH₂CONR³R⁴（这里R³和R⁴两者均为C₁₄烷基，例如乙基）、-SR⁹（这里R⁹为C_1-4烷基，例如甲基）或-（CH₂）rR¹⁰（这里r为3而R¹⁰为C_1-4烷氧基，例如甲氧基）、或Ar为3，5-二羟基苯基或3-甲氧基-4-羟氧苯基的苯基团，或当X和（或）Y代表亚烷基或亚炔基团，那么Ar又可以代表被氟原子任意取代的苯基团。

我们必须理解通式（Ⅰ）具有一个或两个不对称的碳原子，即

基团的碳原子;当R¹和R²是不同的基团，则为连接于该基团的碳原子。

本发明的化合物包括所有的对映异构体、非对映异构体以及它们的化合物，包括外消物化合物其

基团中的碳原子在R构型中较佳

在通式（Ⅰ）的定义中，所说亚烯基包括顺式和反式结构

式（Ⅰ）最好的化合物组，其X代表C₄亚炔基团（例如-CH₂C≡CCH₂）而Y代表C₃亚烷基，或X代表C_3-4亚烷基团而Y代表C₃亚烯基或C₃亚炔基团（例如-CH₂CH＝CH-或-CH₂C≡C-），或更好的为X代表C_3-4亚烷基团，而Y代表C_1-3亚烷基团。最好为X代表-（CH₂）₄-而Y代表-（CH₂）₃-。

式（Ⅰ）化合物另一个较好基团，其R¹和R²均为氢原子。

式（Ⅰ）化合物更好的基团，其Q代表CH₃SO₂-。

式（Ⅰ）还有另一个较好的基团，其Ar代表含有单取代，最好是-CON（CH₂CH₃）₂的苯基。

本发明特别主要的化合物为：

正，正-二乙基-4-〔4-〔〔6-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3〔（甲基磺酰）氨基〕乙基〕己基〕氧〕丁基〕苯甲酰胺及其生理学上可接受的盐和溶合物。

通式（Ⅰ）化合物适于医学上可接受的盐包括由无机和有机酸衍生的酸加成盐，如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基-苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡萄酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘羧酸盐、例如1-羟基或3-羟基-2-萘羧酸盐或油酸盐。化合物也可以与适当的硷形成盐。这些盐的例子即硷金属（例如钠和钾）以及硷土金属（例如钙或镁）盐

本发明的化合物在β₂肾上腺有局部性的刺激作用而且特别有益于该肾上腺侧面。其刺激作用显示在豚鼠的局部气管里化合物引起诱导的PGF2 α收缩而产生松弛作用。本发明的化合物在试验中显示期间特别长的刺激作用。

本发明的化合物可用于有关导气管梗塞的疾病，如哮喘病和慢性支气管炎的治疗。

本发明的化合物也可用于治疗早产，抑压和充塞性的心脏衰弱，可用于治疗发炎和过敏的皮肤病、青光眼、而其治疗条件的优点是降低胃里的酸度，特别适宜胃溃疡。

本发明还提供了式（Ⅰ）的化合物及其生理学上可接受的盐和溶合物用于人或动物有关循环导气管梗塞疾病的治疗和预防。

本发明化合物可以配制成方便使用方法。包括其药物成份的范围最少包含式（Ⅰ）的一种化合物或生理学上可接受的盐及其溶合物，可用于人或兽类。其成分存有可以和生理学上可接受的截体或赋形剂并可有选择的与辅助药剂一起使用。

化合物可以配制成适合施用于吸入剂或吹入剂或口服、面颊、肠胃外，局部（包括鼻腔）或直肠的施用。尤其适用于吸入剂或吹入剂。

建议人体使用活性化合物治疗，每天剂量为0.005毫克至100毫克，可一次或分次使用。当然，准确的剂量须根据病人的年龄、条件以及选定的方法。

本发明化合物有如下多种制备方法，其中Q、X、Y、Ar、R¹和R²的定义，除有特别说明，均与式（Ⅰ）的定义相同。我们知道下述一些反应能影响原材料的其他基团而形成我们所需要的最终产物。这些运用主要在还原方法中说明，特别是使用了氢化物还原剂，并要求最终产物中的Q代表HCO-或CH₃CO-，而在制备含有一个乙烯或乙炔键的化合物时使用了氢和金属催化剂。必须注意，按照通常做法，或使试剂不影响这些机团，或在部份过程中完成这些反应，避免在原材料中存在这些基团时使用该反应。下述一般制备中间产物和最终产物的方法，其最后的反应步骤可以移去保护基团。适宜作保护基团及其移去将在下面普通方法（2）中说明

根据普通方法（1），通式（1）的化合物可以由烷基化来制备。可用习用的烷基化方法。

举一例，在方法（a）中，通式（Ⅰ）的化合物，其R¹为氢原子，它可以由通式（Ⅱ）的胺的烷基化来制备。

〔式（Ⅱ）中R¹⁵和R¹⁶各为氢原子或保护基团，而R¹⁷为氢原子）接着移去存在的保护基团。

使用通式（Ⅲ）的烷基化剂则烷基化（a）受影响：

（式（Ⅲ）中，L代表离去基团，例如氯、溴或碘囟原子，或为含氧烃基磺酰基团，如含氧甲烷磺酰基或对一含氧甲苯磺酰基。）

烷基化最好在适宜的酸性净化剂存在下进行，例如，钠或钾的碳酸盐的无机硷，三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，或烯化氧，如环氧乙烷或氧化丙烯等有机硷。反应在室温和溶剂回流温度之间，很方便进行。所说溶剂如乙腈或乙酯象四氢呋喃或二恶烷;酮如丙酮或甲基异丁基酮;取代酰胺如二甲基甲酰胺或氯化烃，如氯仿。

按照另一个烷基化的例（b）方法，通式（Ⅰ）的化合物，其R¹代表的氢原子可由通式（Ⅱ）胺的烷基化来制取，定义与前面相同，除了R^A为氢原子或其可转化基团在有还原剂的反应条件下与通式（Ⅳ）的化合物起反应，若需要可除去任何

保护基团。

可转化为氢原子的适宜R¹⁷的例子为芳甲基团如苯甲基、α-甲基苯甲基和二苯甲基。

适宜的还原剂包括有催化剂存有下的氢，如铂、氧化铂、钯、氧化钯、阮内镍或铑在支撑物如炭上，使用醇，如乙醇或酯，如醋酸乙酯或醚，如四氢呋喃或水作为反应溶剂或混合溶剂，例如在正常或升高的温度和压力下（比如从20℃至100℃以及从一个大气压至10个大气压）把上述一种或多种溶剂加以混合。

另一方面，当R¹⁶和R¹⁷中一个或两个都为氢原子，还原剂可以为氢化物，如乙硼烷，或金属氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢钠或氢化铝锂。对于使用还原剂的反应，将根据所使用的特殊氢化物而选择适宜的溶剂，但包括醇，如甲醇或乙醇，或醚，如二乙醚或叔-丁基甲基醚或四氢呋喃。

当式（Ⅱ）的化合物，其R¹⁶和R¹⁷各用氢原子，式（Ⅴ）的中间产物亚胺可形成：

〔式（Ⅴ）中R¹⁵和式（Ⅱ）的定义相同〕

利用上述的条件还原亚胺。接着，若需要，可移去任何保护基团，产生通式（Ⅰ）的化合物。

若需用通式（Ⅰ）的保护中间产物，很容易使用上述的氢和催化剂和保护基团R¹⁵和R¹⁶，此保护基团在还原条件下能转化为氢原子，这样，可以避免另外消除保护作用的步骤。这种类型的适宜保护基团包括芳甲基，如苯甲基、和α-甲基苯甲基。

另一个普通方法（2），通式（1）的化合物可以由通式（Ⅵ）的保护中间体消除保护作用而制取：

〔在式（Ⅵ）中，R¹⁵和R¹⁶，除R¹⁵和R¹⁶最少有一个保护基团外，其他定义与式（Ⅱ）相同。〕

保护基团可以是惯用的保护基团，例如1973年Plenum出版的Ed.J.F.W的《有机化学的保护基团》。由R¹⁵代表的适宜的羟基保护基团为芳基甲基团，如苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基和四氢吡喃基。而由R¹⁶代表的适宜的氨基保护基团为氢吡喃基。而由R¹⁶代表的适宜的氨基保护基团为芳基甲基团，如苯甲基、α-甲基苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基和酰基团，如三氟乙酰基或三氟乙酰基。

利用常规技术可消除保护作用而取得通式（Ⅰ）的化合物。例如，当R¹⁵和（或）R¹⁶为一个芳基甲基，它在金属催化剂（例如炭上的钯）存在时，由氢解作用而分裂。当R¹⁵为四氢吡喃基，它在酸性条件下可由氢解作用而分裂。由R¹⁵代表的酰基团可由氢作用而移去，例如用硷，如氢氧化钠，或一个基团，如三氯乙酰基可用锌和乙酸的还原作用而移去。

在另一个普通方法（3），通式（1）的化合物可由还原作用而制取。例如，还原通式（Ⅶ）的中间产物可制取通式（1）的化合物：

〔在式（Ⅶ）中，R¹⁵的定义与式（Ⅱ）相同，同时在X¹、X²和X³中，最少有一个代表可还原的基团，和（或）含一个可还原基团的Ar，其他的则可取如下合适的定义，其中X¹为-CH（OH）-，X²为-CH₂NR¹⁶而X³为-CR¹R²X，若需要，可移去任何保护基团。

适宜的可还原基团包括一些基团，其X²为＞C＝0基团，X²为一基团或-CH₂NY¹（其中Y¹代表一个由催化的氢解作用可转化为氢的基团，例如芳基甲基团，如苯甲基、二苯甲基或α-甲基苯甲基），或一个亚胺3（-CH＝N-）基团或-CONH-基团，X³为-COX-基团或-CR¹R²X-基团（这里X为C_2-7亚烯基或C₂₆亚炔基），或-X²-X³-为一个-CH₂N＝CR²X-基团，Y为C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，而Ar为可由硝基取代的苯基。还原方法其方便的一面是R¹⁵在应用还原的条件下为转化为氢的基团，例如芳基甲基团，如苯甲基，二苯甲基或α-甲基苯甲基。

利用还原剂很容易对酮、亚胺、酰胺、保护胺、链烯烃、炔和硝基团进行还原作用。

实例，当含有硝基取代基的苯基团Ar，它可以象上述方法（1）（b）部份，在催化剂存在下，还原为氨基团。

当通式（Ⅶ）中的x¹代表＞c＝0基团时，它可以象上述方法（1）（b）部份，在催化剂存下用氢还原为-CH（OH）基团。另方面，还原剂可以为氢化物，如二硼烷或金属氢化物，如氢化铝锂、双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝、硼氢化钠或氢化铝。反应可在溶剂中进行，而适宜的醇，如甲醇或乙醇，或醚，如四氢呋喃，或囟化烃，如二氯甲烷。

当通式（Ⅶ）中的X²代表-CH₂NY¹基团或-CH＝N-基团，或X²-X³代表-CH₂N＝CR²X-，这些基团可以象上述方法（1）（b）部份，在催化剂存在下用氢还原为-CH₂NH-或-CH₂NHCHR²X-。另一方面，当X²为-CH＝N-基团或-X²-X³-为基团或-CH₂N＝CR²X-，这些基团，可以象上述X¹代表＞C＝0基团的条件用还原剂还原为-CH₂NH-或-CH₂NHCHR²X-基团。

在通式（Ⅶ）中，当X²或X³代表-CONH-或-COX-基团，这些基团可以用下列氢化物在醚溶剂，如四氢呋喃或二乙醚中还原为-CH₂NH-或-CH₂X-基团。这些氢化物为乙硼烷或复合金属氢化物，如氢化铝锂或双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠。

在通式（Ⅶ）中，当X³代表-CR¹R²X-基团，（这里X为C_2-1亚烯基或C_2-7亚炔基，或Y代表C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基）上述基团可以类似方法（1）（b）部份，在催化剂存在下，用氢还原为C_2-7亚基。另一方面，当X和（或）Y为C_2-7亚炔基，它可以用氢和溶剂（如吡啶）中碳酸钙上铅中毒的钯催化剂或溶剂（如二乙醚）中的氢化铝在低温（例如0℃）下还原为C_2-7亚烯基。

通式（1）化合物，也可能把通式（1）的一种化合物转化为通式（1）的另一种化合物而制取。

实例：式（1）化合物，其Ar是由硝基取代的苯基，可以由还原作用转化为对应化合物，其Ar是以还原作用由氨基取代的苯基。转化还原剂可在醇溶剂（例如乙醇）中，支撑物（如炭）上有催化剂（如铂或钯）的情况下使用。

另一实例，式（1）化合物中，其X和（或）Y是亚烯基或亚炔基，它可用方法（1）（b）部，在催化剂存在下利用氢把它还原为式（1）的化合物，而其X和（或）Y为亚炔基链。

再一实例，式（1）的化合物，其X和（或）Y为亚烯基链，可用上述方法（3），还原对应化合物来制取。这对应化合物中X和（或）Y为亚炔基链。

在上述普通方法中取得的式（Ⅰ）的化合物为盐形式，适宜于生理学上可接受的盐。若需要，这些盐可用常规方法转化为对应的游离酸。

通式（1）化合物为生理学上可接受的盐，可在适宜溶剂（如乙腈、丙酮、氯仿、醋酸乙酯或醇，如甲醇、乙醇或异丙醇）存在下，将通式（1）化合物与适当的酸或硷起反应而制取。

生理学上可接受的盐可由其他的盐用常规方法制取。所说其他盐包括通式（1）化合物的其他医学上可接受的盐。

通式（1）需有一个有效的对映异构物，这可用常规方法将通式（1）对应的外消旋物拆开而取得。另外，通式（1）化合物的对映异构物可用本说明书所说的普通方法用有旋光性的中间产物来合成。

式（Ⅰ）有效的非对映异构物可用常规方法制取，例如利用本说明书所说的任何方法由适宜的不对称原材料合成，或用转化作用将式（Ⅰ）化合物的异构物混合物转化为适宜的非对映异构物的衍生物，例如，可用常规方法（例如分部结晶）能分离的盐。

上述普通方法使用的中间产物，或者是已知化合物，或者可以由类似所说的方法制取。适宜的方法在英国说明书第2140800和2159151A以及本说明书下文所包括的实例。

下列实例用以说明本发明。其中，“温度”是指℃，“干的”（Dried），除另有说明均指用硫酸镁或硫酸钠来干燥。薄层层析（t.l.c.）是通过SiO₂进行。闪光柱色层分离法（FCC）是在氧化硅（Merck9385）上进行。下文将使用下列缩略语：THF-四氢呋喃;EA-醋酸乙酯;ER-乙醚;CX-环己烷;H-己烷;DMF-二甲基甲酰胺;T-甲苯;ET-乙醇;MC-二氯甲烷;CF-氯仿;DEA-二异丙基乙胺;BTPC-氯化双（三苯基膦）钯（11）;A-0.88氨溶液;DCC-二环己烷基碳化二亚胺;TAB-四-正-丁基铵硫酸盐;PT-C-铂或炭;PD-C-复盖于炭上的钯;PTO-C-复盖于碳上氧化铂;PDO-C复盖于碳上的氧化钯。

中间产物1    （E）-1-〔含氧〔4-（6-溴基己基）〕2-丁烯基〕-4-氟代苯

5.73克中间产物9，25.2克1，6-二溴己烷、1.5克TAB和45毫升40%氢氧化钠溶液的混合物搅拌18小时，然后用200毫升水稀释，以EA（2×150毫升）萃取。有机相同100毫升水100毫升盐水冲洗，干燥并在真空中蒸发至产生黄色的油。以FCC法用CX-EA（10∶0→9∶1）洗提液提纯至产生标题所指的如同黄色油的化合物（8.49克）。T.l.c.（CX-EA9∶1）Rf0.34

类似的方法可制备中间产物2和3

中间产物2

1-溴基-5-〔含氧（3-丁基卡因基〕戊烷如同无色油（43.5克）。T.l.c.（CX-ER9∶1）Rf0.65

除了由3-丁基卡因-1-醇（50.0克），1，5-二溴戊烷（414克），含水氢氧化钠（50%w/v;250毫升）和TAB（5.0克）组成混合物之外，用水稀释后，反应混合物用ER萃取。然后将干燥的萃取物蒸发，而二溴戊烷在用FCC法先后以CX和CX-ER（9∶1）提纯之前，由混合物馏出（20厘米维格罗分馏柱;85°大约5毫米/水）

中间产物3

4-〔4-〔4-〔〔4-溴基丁氧基）〕丁基〕苯基〕吗啉为无色固体（6.7克），熔点33-35°。

除了由中间产物12（6.0克）、1，4-二溴丁烷（22.1克），50%含水氢氧化钠（40毫升）和TAB（0.85克）组成混合物之外，反应混合物在氮气流之下搅拌20小时，在用水稀释和用ER萃取（之前），产物用FCC法，先后以CX和ER-CX（1∶3）提纯后产生浅黄色的油，固化后变为无色的不活动的固体

中间产物4

（E）-正-〔6-〔4-〔4-羟基-3-甲氧基苯基）-3-丁烯基〕氧〕己基苯甲酰胺

（E）-4-〔4-〔（6-溴己基）氧〕-1-丁烯基〕2-甲氧基酚（1克）和苯甲基胺于120°在氮气流下一起搅2小时。混合物放置冷却MC，用（40毫升）稀释，并用2N盐酸洗涤（2×20毫升）。有机萃取物用8%碳酸氢钠溶液洗涤（2×20毫升），干燥并在真空中蒸发至产生标题所指的化合物。该化合物为棕色油（0.93克）。T.I.C.（E-ET-A39∶10∶1）Rf0.51

中间产物5

丙基-4〔4〔（5-溴戊基）氧〕-1-丁基卡因基〕苯甲酸酯

中间产物10（10.0克），中间产物2（7.7克）、BTPC（0.35克）Cu    I（0.035克）、DEA（50毫升）和THF（50毫升）的混合物，于室温，在氮气流下搅拌18小时，过滤和蒸发。残余物用FCC法，以CX-ER（19∶1）提纯产生标题所指化合物，该化合物为无色油（5.8克），T.I.C.（CX-ER19∶1）Rf0.3

中间产物6

4-〔4〔（6-溴己基）氧〕丁基〕-正，正-二乙基苯甲酰胺

4-〔4-〔（6溴己基）氧〕1-丁基卡因基〕-正，正-二乙基苯甲酰胺（12.0克）置于ET（300毫升）中通过10%    PD-C（2克）和5%    PT-C（2克）而被氢化，过滤并蒸发。残余物用FCC方法，以ER-CX（1∶1）提纯至产生标题所指化合物。该化合物为无色油（7.5克）。T.I.C.（ER-CX1∶1）Rf0.3

中间产物7

正，正-二丙基-4-碘代苯甲酰胺

于20℃，4-碘代苯甲酰基氯（10克）分批添加于二丙胺（4.10克）的三乙胺（40毫升）液中，产生的浆液于室温搅拌1小时，以ER（150毫升）稀释，过滤并蒸发至产生标题所指示化合物。该化合物为橙色油（11.51克）T.I.C.（ER）Rf0.48

中间产物8

正-〔（4-碘代苯基）甲基〕戊酰胺

于0°戊酸酐（3.7克）逐滴加入于4-碘代苯甲酰胺（4.2克）和吡啶（3.2克）的MC（50毫升）液中。溶液于0℃搅拌10分钟，再于室温2小时，用含水碳酸氢钠洗涤，干燥并蒸发。残余物在-78°于ER中结晶产生标题所指化合物。该化合物为白色固体（3.7克），熔点80-81°。

中间产物9

（E）-4-〔4-氟苯基〕3-丁烯基-1-醇

（3-羟基丙基）三苯基溴化鏻（32.1克）的搅拌的悬浮液在氮气流中在于THF（200毫升）冷却至0℃滴加入正-丁基锂（1.6于H中，100毫升）。滴加4-氟苯甲醛（9.93克）于THF（100毫升）并在氮气流下，于0℃把混合物搅拌30分钟及在室温再搅拌1.5小时。混合物必须小心地用水稀释，溶剂于40°在真空中蒸发而残余物则分配在EA（200毫升）和水（200毫升）之间。水相重复用EA（200毫升）萃取，将有机相合并干燥并在真空中蒸发至产生棕色的油。用FCC方法，以CX-ER（1∶1）洗提液提纯，产生标题所描的化合物。该化合物为无色油（6.33克）。T.I.C.（CX-ER1∶1），Rf0.13

中间产物10

丙基-4-碘代苯甲酸酯

于0℃在氮气流下，在4-碘代苯甲酸（15.0克）、正-丙醇（7.2克）和4-（二甲基氨）吡啶（0.6克的MC（50毫升）液中，加入一部份DCC（13.4克）。混合物在0°搅拌10分钟，再在室温搅拌3小时，然后以ER（50毫）稀释，过滤和蒸发。残余物以CX（50毫升）处理，过滤并蒸发至产生标题所指的化合物。该化合物为浅黄色油（16.2克）。T.I.C.（CX-ER3∶1）Rf0.8。

中间产物11

正-〔〔4-〔4-〔〔6-〔（苯基甲基〕氨基〕己基〕-1-丁基卡因基〕-甲基〕戊基酰胺

中间产物8（3.5克），正-〔6-〔（3-丁基卡因基〕氧〕-己基〕苯甲胺（2.85克N、BTPC（0.2克）、Cu    I（0.02克）和二乙胺（50毫升）的混和物在氮气流下，于室温搅拌18小时并蒸发。残余物分配在碳酸氢钠溶液（1M;50毫升）和EA（2×100毫升）之间，并把干的有机相蒸发。残叙物用FCC方法，以EA洗提液提纯至产生标题所指的化合物。该化合物为黄色固体（2.3克），熔点66-67°。

中间产物12

4-（4-吗啉基）苯丁醇

4-氨基苯丁醇（7.5克）、2-氯乙醚（6.5克，6]5.32毫升）、

DEA（11.74克）和磨细的碘化钾（15.0克）的混合物置于DMF（500毫升）中，于100°在氮气流下搅拌65小时。冷却混合物，于55°，真空除去溶剂，而残余物分配在EA（250毫升）和水（100毫升）之间。水层进一步以EA（100毫升）萃取，合并有机溶液，以盐水（150毫升）洗涤，干燥和蒸发并置于FCC的二氧化硅（15克）上。以ER-CX（2∶1）洗脱而得标题所指的化合物。该化合物为含蜡膏的固体（6.13克）熔点51-52°。

中间产物13

1，1-二甲基-5-〔4-〔4-（4吗啉基）苯基〕丁氧基〕戊胺

（ⅰ）2，2-二甲基-6-〕4-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕己酸

二异丙酰胺锂溶液是于-40°，在氮气流下处理二异丙胺（5.32克）的干THF（20毫升）和正-丁基锂（1.53M，在34.4毫升己烷中）。溶液在0°搅拌15分钟，加入异丁酸（2.32克）并把混合物在室温搅拌3小时。再加入中间产物3（6.0克），在氮气流下，混合物于室温搅拌20小时，然后于40°，真空蒸发溶剂。粘性残余物与水（250毫升）研制，滴加2N盐酸调整pH值至6，混合物用EA（2×200毫升萃取。有机层干燥并真空浓缩至产生标题所指的化合物。该化合物为浅黄色油（5.75克）。T.I.C.（ER）Rf0.6。

（ⅱ）（苯基甲基）1，1-二甲基-5-〔4-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕戊基氨基甲酸酯

乙基氯甲酸酯（1.66克于5毫升乙酮中）滴加于步骤（ⅰ）产物（5.5克）的溶液和三乙胺（2.13毫升于50毫升乙酮中）及水的混合物，于0°搅拌。混合物于0°搅拌40分钟并滴加叠氮化物（1克于10毫升水中）。产生的悬浮液在室温搅拌45分钟，用水（100毫升）稀释并以T（2×100毫升）萃取。干燥的萃取物于氮气流下于75-80°加热2小时并于40°真空蒸发。剩余的油溶于苯甲基醇（10毫升），此溶液于70-75°在氮气流下搅拌60小时，过剩的醇于95°真空除去。产生的油用FCC方法以ER-CX（1∶2）洗脱液提纯至产生标题所指的化合物。该化合物为浅黄色油（5.34克）。T.I.C.（ER-CX1∶2）Rf0.23

（ⅲ）1，1-二甲基-5-〔4〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕戊胺

步骤（ⅱ）的产物（4.60克，在75毫升无水乙醇中）在预先还原的在无水乙醇（25毫升）中的10%    PCD-C催化剂（1克，50%糊于水中）上氢化。催化剂用过滤法通过白色硅藻土载体除去，而溶剂于40°真空蒸发至产生标题所指的化合物。该化合物为无色油（3.0克）。T.I.C.（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.32

中间产物14

正-正-二丙基-4-〔4-〔〔6-（丙基甲基）氨基〕己基〕氧基〕-1-丁基卡因基〕苯甲酰胺

碘化铜（Ⅰ）（10毫克）加入于由中间产物7（2克）、正-〔6-〔（3-丁基卡因基）氧〕己基〕苯甲胺（1.57克）和BTPC（70毫克于30毫升二乙胺中）组成的搅拌溶液，混合物在氮气流下搅拌过夜。溶液在真空蒸发，残余物溶于MC（50毫升），蒸发了的溶液置于FCC的二氧化硅上。用FCC方法，以ER洗提至产生标题所指的化合物。该化合物为橙色油（1.2克）

分析实验值    C，77.6;H，9.4;N，6.3

C₃₀H₄₀N₂O₂要求 C，77.9：H，9.2;N，6.1%

中间产物15

正-〔4-〔4-〔〔6-〔〔2-〔3-〔（氨基羰基）氨基〕-4-（苯基甲氧基）苯基〕-2-氧代乙基〕（苯基甲基）氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯基〕丁烷磺胺

标题所指化合物为白色泡沫（0.90克），T.I.C.（EA-CX3∶1）Rf0.27。其制备是以正-〔5-溴乙酰基-2-〔苯基甲氧基）苯基〕脲、1-溴-6〔（3-丁基卡因基）氧〕己烷、苯甲基胺和正-（4-碘代苯基）丁烷磺胺为原材料，按常规反应顺序进行。

中间产物16

（E）-正-〔5-〔2-〔〔6-〔4-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-3-丁烯基）〕氧〕己基〕（苯基甲基）氨基〕-1-氧化乙基〕-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲烷磺胺

正-〔5-溴乙基-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲烷磺胺（0.6克）、中间产物4（0.48克）和DEA（0.39克）的THF溶液静置48小时。将DEA溴酰胺过滤弃去，滤液在真空下蒸发至产生一种油。此油预先吸附在FCC的二氧化硅（5克）里，再用FCC方法，以CX-EA（3∶2）洗提而产生标题所指的化合物。该化合物为黄色的油（0.38克）。T.I.C.（CX-EA3∶2）Rf0.2

中间产物17

正-〔5-〔2-〔〔5-〔4-〔4-（3-甲氧基丙基）苯基〕丁氧基〕戊基〕（苯基甲基）氨基〕-1-氧化乙基〕-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲酰胺

标题所指的化合物为无色油，T.I.C.（EA-H1∶1）Rf0.45。其制备方法是以正-〔-溴乙基-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲酰胺、中间产物2-苯甲基胺、1，4-二碘代苯、炔丙基醇和二甲基硫酸盐作为原材料，以常规所应顺序进行。

中间产物18

4-〔4-〔〔6-〔〔2-〔3-〔〔二甲基氨基）磺基〕氨基〕-4-（苯基甲氧基）苯基〕-2-氧化乙基〕（苯基甲基）氨基〕己基〕氧〕-1-丁基卡因基〕-正，正-二丙基苯甲酰胺

正′-5-〔溴乙基-2-（苯基甲氧基）苯基〕-正，正-二甲基硫酰胺（0.7克）、中间产物14（0.76克）和DEA（0.23克）置于DMF（10毫升）中，在氮气流下，搅拌4小时。溶剂真空蒸发，残余物溶于EA（100毫升），溶液用水九75毫升）洗除。水相用EA（2×50毫升）再萃取，合并萃取物，干燥并真空蒸发至产生黄色油。用FCC方法，以T-EA（7∶1）提纯而产生标题所指的化合物。该化合物为黄色油（0.47克）。T.I.C.（T-EA5∶1）Rf-0.28

中间产物19

（E）-正-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔〔4-01183，5-双（苯基甲氧基）苯基〕-3-丁烯基〕氧〕己基〕苯基甲烷磺胺

于70°，在氮气流下，把3，5-双（苯基甲氧基）-1-〔4-〔〔6-溴己基）氧〕-3-丁烯基〕苯（2.13克）滴加于中间产物21（1.5克）和DEA（0.57克）的DMF（25毫升）的搅拌溶液。溶液70°搅拌6小时，用水（100毫升）稀释，然后用EA（2×100毫升）萃取，再以水（100毫升）洗，干燥并在真空下蒸发而产生棕色油。用FCC方法，以EA-ME（9∶2）洗提而产生标题所指的化合物。该化合物为棕色油（0.79克）。T.I.C.（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.22

中间产物20

正-〔5-〔1-羟基-2-〔〔1，1-二甲基-5-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕苯基〕氨基〕乙基〕-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲烷磺胺

将正-〔5-（氧代乙基）-2-（苯甲氧基）苯基〕甲烷磺胺水合物（0.74克）和中间产物13（0.70克）苯）20毫升）中的化合物搅拌并在Dean-Stark装置回流加热0.5小时，停水即可收集。溶剂于40°真空除去，残余物溶于甲醇（25毫升）中。于0°，在氮气流下搅拌溶液。硼氢化钠（0.75克）的滴加在0.5小时以上。混合物于0°搅拌15分钟，然后于室温下静置20小时。溶液用2N盐酸酸化（pH2），大部份甲醇于40°真空蒸发而残余的油分配于EA（75毫升）和8%碳酸氢钠溶液之间。水相进一步用EA（50毫升）萃取，合并有机溶液并燥和浓缩至生成产物，再用FCC方法，以T-ET-A939∶10∶1）洗提液提纯而产生标题所指的化合物。该化合物为浅棕色粘胶（0.75克）。T.I.C.（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.42

中间产物21

是正-〔5-（2-氨基-1-羟乙基）-2-羟苯基〕甲烷磺胺。

例1

（a）正-正-二乙基-4-〔4-〔〔6-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔（甲基磺基）氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯甲酰胺，苯甲酸酯（盐）

中间产物6（1.0克在2毫升DMF中）于75°滴加于中间产物21（1.2克）和DEA（1.3克）的DMF（20毫升）的溶液中。溶液于75-80°加热90分钟并减压蒸发。残余物用FCC方法，以T-ET-A（80∶20∶1）洗提液提纯而产生无色胶。在CF（10毫升）中的胶用苯甲酸（0.3克在5毫升CF中）处理，并蒸发CF。残余物与ER-（2×25毫升）一起研磨而产生标题所指化合物。该化合物为白色固体（0.55克），熔点90-92°。

分析实验值：C，63.3;H，7.55;N，5.9

C₂₉H₄₈N₃O₆S.C₇H₆O₂要求

C，62.8;H，7.9;N，6.1%

与（a）类似可制备

（b）丙基-4-〔4-〔〔5-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔（甲基磺酰基）-氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕苯基〕氧〕-1-丁基卡因基〕苯甲酸酯为白色固体（0.26克），熔点88-90°

分析实验值：C，61.0;H，7.0;N，5.0

C₂₈H₃₈N₂O₇S要求：C，61.5;H，7.0;N，5.1%

由中间产物21（1.0克）、中间产物5（1.43克）和DEA（1.0克）在反应2小时后，略去用苯甲酸（在CF中）处理步骤。

（c）正-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4（硝基苯基）丁氧基〕己基〕-氨基〕乙基〕苯基〕甲烷磺胺为米黄色固体（1.15克），熔点77-80°

分析实验值：C，57.0;H，7.1;N，7.85

C₂₅H₃₇N₃O₇S要求 C，57.3;H，7.1;N，8.0%

由中间产物21（2.5克）、1-〔4-〔（6-溴己基）氧〕丁基〕-4-硝基苯（3.6克）和DEA（2.6克）在反应2小时后，省略用苯甲酸（于CF中）处理的步骤。

例2

（a）（E）-正-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔〔4-（4-氟苯基）-3-丁基卡因基〕氧〕己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲烷磺胺：

中间产物1（1.34克）在氮气流下，于70°加入于中间产物21（1.50克）和DEA（0.57克）的DMF（25毫升）搅拌溶液中。溶液于70°搅拌5小时，然后以水（100毫升）稀释并以EA（2×100毫升）萃取。有机相用水（100毫升）洗涤，干燥并真空蒸发而产生棕色油，再用FCC方法，以EA-ME（9∶1）为洗提液提纯而产生棕色沟沫。再与ER一起研磨万产生标题所指的化合物。该化合物为白色固体（0.47克），熔点79-80°

分析实验值：C，59.6;H，7.15;N，5.6

C₂₅H₃₅FN₂O₅S.0.5 H₂O要求

C，59.6;H，7.2;N，5.6%

与（a）类似可制备：

（b）正-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-（4-苯基丁氧基）-3-己基〕氨基〕-乙基〕苯基〕甲烷磺胺为黄色泡沫（159毫克）。T.I.C.（T-ET-A，39∶10∶1）Rf0.22

分析实验值：C，61.6;H，7.3;N，5.7

C₂₅H₃₄N₂O. 0.5H₂O要求

C，62.1;H，7.3;N，5.8%

由中间产物21（0.8克）、-〔4〔（6-溴-3-己基）氧〕丁基〕苯（1克）和DEA（0.45克）反应2小时后取得。

例3

（a）丙基-4-〔4-〔〔5-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔甲基磺酰基）氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕苯基〕氧〕丁基〕苯甲酸酯

例1（b）（0.2克）的ET（20毫升）溶液通过10%PD-C（0.05克）而被氢化，通过白色硅藻土载体过滤并蒸发。残余物与ER（20毫升）一起研磨而产生标题所指的化合物。该化合物为米色固体（0.19克）熔点74-76°

分析实验值：C，60.6;H，7.4;，5.0

C₂₈H₄₂N₂O₇S要求C，61.1;H7.7;N5.1%

与（a）类似可制备

（b）正〔2-羟基-5〔1-羟基-2〔〔6-〔4-（3，5-二羟基苯基）丁氧基〕-己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲烷磺胺为米黄色固体、（0.27克）熔点73-74°（下降）

分析实验值：C，56.3;H，7.6;N，5.2

C₂₅H₃₈N₂O₇S、IH₂O要求C，56.8;H，7.6;N，5.3%

由中间产物19（0.5克），予还原的10%pd-C（40毫克）和5%PT-C（30毫克）制取。

（C）正-〔4-〔4-〔〔6-〔〔2-〔3-〔〔（氨基羰基）氨基〕-4-羟基苯基〕乙基〕-氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯基〕丁烷磺胺为米黄色泡末（0.45克）。

t.l.c.（T-ET-A    39∶10∶1）Rf    0.16

分析实验值：C，58.3;H，7.75;N，8.9

C₂₉H₄₆N₄O₆S.H₂O要求

C，58.4;H，8.1;N，9.4%

由中间产物15（0.8克），预还原的10%PD-C（200毫克）和5%PT-C（200毫克）制取。

（d）正-〔5-〔2-〔〔6-〔4-（4-氨基苯基）丁氧基〕己基〕氨基〕-1-羟乙基〕-2-羟苯基〕甲烷磺胺为米黄色固体（0.3克），烷点57-60°

分析实验值：C，58.3;H，7.5;N，8.0

C₂₅H₃₉N₃O₅S.H₂O要求C，58.7;H，8.0;N，8.2%

由例1（c）（0.5克）、10%    PD-C（0.1克）和5%PT-C（0.1克）制取。

例4

N-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-.〔〔5-〔4-〔4-（3-甲气基丙基）苯基〕丁氧基〕苯基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲酰胺，苯甲酸酯（盐）

中间产物17（0.85克）的无水ET（25毫升）溶液通过预还原的10%PDO-C（0.5克）和5%PTO-C（0.05克）而氢化。混合物通过白色硅藻土载体过滤并除去溶剂而产生一种油。用FCC方法，以T-ET-A（39∶10∶1）提纯而产生标题所指的化合物游离碱。该游离碱为粘性无色油（0.2克）。现将所说化合物溶于ME（5毫升），加入苯甲酸（50毫克）并蒸发溶剂而产生粘性油，把它和ER一起研磨而产生标题所指的化合物。该化合物为白色粉末（0.16克），溶点88-91°

分析实验值：C，68.21;H，7.75;N，4.54

C₂₈H₄₂N₂O₅.C₇H₆O₂.05H₂O要求

C，68.04;H，7.99;N，4.53%

例5

正-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4-（羟基-3-甲氧基苯基）丁氧基〕-己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲烷磺胺

中间产物16（0.36克）的无水乙醇（20毫升）溶液通过预还原的在5毫无水ET中的10%PD-C（40毫克）和5%PT-C（40毫克）而被氢化。混合物通过白色硅藻土载体过滤并蒸发至产生棕色油。用FCC方法，以T-ET-A（39∶10∶1）洗提液提纯产生棕色油，再和ER一起研磨则产生标题所指化合物。该化合物为棕色泡沫（40毫克）t.l.c.（T-ET-A    39∶10∶1）Rf    0.23

分析实验值：C，58.4;H，7.85;N，4.9

C₂₆H₄₀N₂O₇S.-0.5H₂O要求

C，58.5;H，7.7;N，5.25%

例6

正-〔〔4-〔4-〔〔6-〔〔2-羟基-2-〔4-羟基-3-〔4-羟基-3-〔（甲基磺酰基）氨基〕_苯基〕乙基〕氨基〕己基〕氧〕丁基〕苯基〕甲基〕戊酰、苯甲酸酯（盐）

正-〔5-（溴乙基）-2-（苯基甲氧基）苯基〕甲烷黄胺（0.9克）、中间产物11（1.0克）和DEA（0.65克）的THF（15毫升）溶液于室温放置20小时，过滤和蒸发。剩余物用FCC方法，以ER洗提液提纯至产生黄色油。此油置于ET（40毫升）中，通过10%PD-C（0.3克）和5%PT-C（0.2克）而被氢化，然后过滤和蒸发。剩余物用FCC方法，以T-ET-A（80∶20∶1）洗脱液提纯而产生无色胶。胶（0.2克）的CF（15毫升）溶液用苯甲酸（0.7克）处理和蒸发。剩余物和ER（15毫升）一起研磨而产生标题所指化合物。该化合物为白色固体（0.2克）熔点88-89°

分析实验值：C，63.0;H，7.7;N，5.8

C₃₁H₄₉N₃O₆S.C₇H₈O₂要求

C，63.1;H，7.8;N，5.8%

例7

4-〔4-〔〔6-〔〔2-〔3-〔〔（二甲基氨）磺酰基〕氨基〕-4-羟苯基〕2-羟乙基〕氨基〕己基〕氧〕丁基〕-正，正-二丙基苯甲酰胺，（E）-2-丁烯二酸酯（盐）（1∶1）

中间产物18（0.43克）的无水ET（30毫升）溶液通过无水ET（10毫升）中预还原的5%PTO-C（100毫克）和10%PDO-C（100毫克）的混合物而被氢化。混合物通过白色硅藻土载体过滤并真空蒸发至产生黄色油（0.27克）。用FCC方法，以T-ET-A（39∶10∶1）洗提液提纯产生黄色油（200毫升），该油溶于甲醇（2毫升）并以富马酸（40毫克）处理。溶液真空蒸发，剩余物与ER一起研磨产生标题所指化合物。该化合物为乳状泡沫（0.2克）。t.l.c（T-ET-A39∶10∶1）Rf0.21

分析实验值C，58.6    H，8.0;N，6.9

C₃₃H₅₄N₄O₆S.C₄H₂O₂.0.2H O要求

C，58.9;H，7.8;N，7.4%

例8

正-〔2-羟基-5〔1-羟基-2-〔〔1，1-二甲基-5-〔4-〔4-（4-吗啉基）苯基〕丁氧基〕苯基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲烷磺胺

中间产物21（0.62克）、7-〔2-〔4-（硫代甲基）苯基〕乙氧基〕-2-庚酮和乙酸的甲醇（15毫升）溶液在氮气流下以氢基硼氢钠（0.19克）处理，于室温，分子筛存在下放置18小时。加入碳酸氢钠溶液（1M;50毫升），混合物以EA（2×100毫升）萃取。蒸发于燥的萃取物，剩余物用FCC方法，以T-ET-A（80∶20∶1）提纯至产生半固体残余物，再将其与ER（50毫升）研磨至产标题所指化合物。该化合物为白色固体（0.45克），熔点133-138°

分析实验值    C，58.8;H，7.6;N5.3

C₂₅H₂₈N₂O₅S₂要求C，58.8;H，7.5;N，5.5%

例9

正-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔1-甲基-6-〔2-〔4-（甲基硫代）苯基〕乙氧基〕己基〕氨基〕乙基苯基〕甲磺胺

中间产物21（0.62克）、7-〔2-〔4-（甲基硫代）苯基〕乙氧基〕-2-庚烷（0.7克）和乙酸（0.18克）的甲醇溶液（15毫升）在氮气流下用氰基硼化物（0.19克）处理。室温下在分子筛存下放置18小时。碳酸氢钠溶液（1M;50毫升）加入于混合物中，并以EA（2×100毫升）萃取。干燥萃取物蒸发，并以FCC方法以T-ET-A（80∶20∶1）洗提液提纯至产生半固体残馀物，并将残馀物与ER（50毫升）研磨而产生标题所指化合物。该化合物为白色固体（0.45克），熔点133-138°。

分析实验值：C，58.8;H，7.6;N，5.3

C₂₅H₃₈N₂O₅S₂要求C，58.8;H，7.5;N，5.5%

中间产物22

正-（4-碘代苯甲酰基）哌啶

氯化4-碘代苯甲酰基（10.0克）于0°分批加入于哌啶（3.53克）于40毫升三乙胺中），悬浮液于室温在氮气下搅拌1小时。反应混合物质倾入2N盐酸溶液（200毫升）中，以EA（3×100毫升）。合并的萃取物，先后以水（100毫升），8%碳酸氢钠溶液（100毫升）和水（10毫升）洗涤。干燥并浓缩。反应生成的固体（10.25克）用FCC方法，以ER-H（1∶2→1∶1）洗提液提纯至产生标题所指的化合物。该化合物为白色固体（9.33克），熔点126-127°。

中间产物23

正-〔4-〔4-〔（6-溴己基）氧〕丁基〕苯甲酰基〕哌啶

中间产物22（9.30克）、1-溴-6-〔（3-丁基）氧〕己烷（6.46）、正，正-二己胺（5.90克）、BTPC（150毫克和Cu    I（30毫克）的混合物置于乙腈（90毫升）中，于室温在氮气流下搅拌20小时。反应混合物倾入ER（200毫升）中并过滤。滤液浓缩至产生残余物，该残余物随炭在ET中回流，并过滤（用白色硅藻土载体）。溶液通过10%PD-C（50%浆液）而被氢化。催化剂通过白色硅藻土载体过滤除去，蒸发溶剂并用FCC方法，用ER-H（2∶1）和CF作为洗提液提纯至产生标题所指的化合物。该化合物为深棕色油（7.55克）。t.l.c（ER-H    2∶1）Rf0.25

例10

正-〔2-羟基-5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4-〔4-（1-哌啶基羰基）苯基〕丁氧基〕己基〕氨基〕乙基〕苯基〕甲烷磺胺氢溴化物

是根据例1（a）的方法，由中间产物21（1.0克）、中间产物23（1.15克）和DEA（0.38克）来制取，所不同的是反应时间为4小时。T-ET-A（80∶20∶2）用作FCC的洗提液，反应生成的泡沫（0.28克1）置于甲醇（2毫升）中并以溴化氢的甲醇溶液（1M，0.4毫升）。溶液加以浓缩，残余物与ER一起研磨至产生标题所指的化合物。该化合物为黄色泡沫（0.22克）。t.l.c.（T-ET-A80∶20∶2）Rf0.16

分析实验值：c，53.3;H，7.0;N，5.7;S，4.6;Br，12.0C₃₁H₄₇N₃O₆S.HBr 1.5H₂O要求

C，53.4;H，7.2;N，6.0;S，4.6;Br，11.5%

勘误表    CPCH866201

勘误表

勘误表    CPCH866201

Claims (6)

1、通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐和溶合物的制备方法，

其特征为式(Ⅰ)中，x代表C_1-7亚烷基，C_2-7亚烯基或C_2-7亚炔基；Y代表键或C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基或C₂₆亚炔基，其条件为在X和Y键中碳原子的总数为5、6或；R¹和R²各自独立代表氢原子或甲基；Q代表HCO-、CH₃CO-、NH₂CO-、(CH₃)₂NSO₂-或CH₃SO₂；而Ar代表被选自下列基团：氨基、二甲基氨基、硝基、吗啉代、(CH₂)_qNHCOR⁶(这里R⁶是C_1-4烷基而q为0或1)、-NHSO₂R⁷(这里R⁷是C_1-4烷基)、-COR⁸(这里R⁸为C_8-4烷氧基，或-NR³R⁴，这里R³和R⁴两者皆为烷基)、-SR⁹(这里R⁹为C_1-4烷基)或-(CH²)_rR¹⁰(这里r为3和R¹⁰为C_1-4烷氧基)所取代的苯基，或Ar为3，5-二羟基苯基或3-甲氧基-4-羟苯基，或当X和(或)Y代表一个亚烯基或亚炔基基团，Ar又可以代表被氟原子任意取代的苯基。

(1a)作为式(1)化合物的制备方法，其R¹为氢原子，式(Ⅱ)烷基化的胺。

[式Ⅱ中R¹⁵和R¹⁶各为氢原子或一个保护基团，而R¹⁷为氢原子)因一个式(Ⅲ)烷基化试剂而起作用，若需要，可移去存在的保护基团。

[式(Ⅲ)中L代表离去基团)

(1b)作为式(1)烷基化的胺，如上述，除了R¹是一个氢原子或一个可转化基团在还原剂存在下的反应条件下与式(Ⅳ)作用，如需要可移去保护基团。

(2)消除通式(Ⅵ)起保护作用的中间产物

(式(Ⅵ)中，R¹⁵和R¹⁶为氢原子或保护基团，此外，R¹⁵和R¹⁶最少有一个保护基团)或

(3)还原通式(Ⅶ)的中间产物

[式(Ⅶ)中，R¹⁵为氢原子或保护基团

X¹为-CH(OH)或因还原性而可转化的基团。

X²为-CH₂NR¹⁶或因还原性而可转化的基团(这里R¹⁶为氢原子或保护基团)

X³为-CR¹R²X或因还原性而可转化的基团。在X¹、X²、X³至少有一个代表可还原基团和(或)Y和(或)Ar含可还原基团)

若需要，可将式(Ⅰ)产生的化合物转化为生理学上可接受的盐或其溶合物。

2、按照权利要求1，化合物的制备方法其特征在于X代表一个C_{3 4}亚烷基团而Y代表一个C_1-3的亚烷基团。

3、按照权利要求1或2，化合物制备方法，其特征在于R¹和R²两者均代表氢原子。

4、按照权利要求1至3任何一项化合物制备方法其特征在于Q代表CH₃SO₂-

5、按照权利要求1至4任何一项化合物制备方法，其特征在于Ar为一个含-CON（CH₂CH₃）₂单取代的苯基。

6、按照权利要求1所说方法可制备化合物正，正-二乙基-4-〔4-〔〔6-〔〔2-羟基-2-4〔4羟基-3-〔（甲基磺酰基）氨基〕苯基〕乙基〕氨基〕己基〕氧（代）〕丁基〕苯甲酰胺或生理学上可接受的盐及其溶合物。