CN1243721C - 取代氨基化合物和它们作为具有镇痛物质的用途 - Google Patents
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Abstract
描述了通式(I)取代的氨基化合物，制备它们的方法和它们作为药物的用途。
Description
本发明涉及通式(I)取代的氨基化合物
或其药用盐、制备的它们方法和它们作为药物的用途。
经典的阿片样物质如吗啡对治疗剧痛非常有效，然而，由于它们众所周知的副作用如呼吸的抑制、呕吐、镇静和便结，和由于耐药性的增强而限制了它们的使用，另外、对于其中特别是神经痛或癌症患者的有关疼痛不太有效。
阿片样物质通过结合到形成所谓的G蛋白配对受体族的一部分的膜受体上发挥它们的止痛效果，目前，这些受体亚型的生化和药理特性已使亚型特异性阿片样物质产生了能够显示不同于例如吗啡的效果/副效果一面的希望，然而，选择性结合到所谓的μ-受体即内源性脑啡肽上的吗啡具有作为δ-选择性肽的特性，与此同时，进一步的药理研究已经表明也许存在这些阿片受体的某些亚型(μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1和δ2)。
由于非肽类拮抗剂naltrindol的发现大大地扩展了对于δ受体-选择性物质生理重要性的认识，因此，与此同时，已经确定δ兴奋剂显示抗感受伤害的能力，除了对动物的多重性的试验研究外，在该领域中，还用对癌患者(吗啡对该类患者不再有止痛效果)的肽类兴奋剂DADL进行了研究，当鞘内给药时，DADL显示维持很长时间的止痛效果。
δ兴奋剂就它们与“内源性阿片拮抗剂”缩胆囊肽(CCK)相互作用而言明显不同于μ-兴奋剂。
除了这方面不同的效果外，δ兴奋剂的副作用也能够不同于μ-兴奋剂的副作用，例如，伴随着减少呼吸抑制。
因此，本发明的基本目的是寻求具有止痛效果(即部分或主要通过δ阿片制剂受体测定的生物学效力)的物质。
目前已经发现这些要求可由通式(I)氨基化合物来提供。
本发明涉及通式(I)取代的氨基化合物或其药用盐：
其中
R1代表OH，O-C1-6-烷基或O-C3-7-环烷基；
R2代表H，OH，C1-6-烷基，芳基，O-芳基，O-C3-7-环烷基，Cl，F，C1-6-烷氧基或5，6-或6，7-苯并基，所述C1-6-烷基是指直链或支链的、含有1-6个碳原子的烃基；
或R2和R7共同代表在5，6-或6，7-位的-O-(CH2)(1-2)-O-；
R3代表H；
R4代表C1-6-烷基；
或R3和R4共同代表-(CH2)(1-4)-；
R5代表C1-6-烷基或C3-7-环烷基；
R6代表C1-6-烷基，C1-6-烷基-芳基，C1-6-烷基-杂环基，-CH2-CH＝CH(R8)2，-CH2-(C3-7)-环烷基或C3-7-环烷基；
R7代表H，OH，C1-6-烷基，O-芳基，O-C3-7-环烷基，C1-6-烷氧基，Cl，F，芳基，或5，6-或6，7-苯并基，该基团是未取代或被Cl、F、CF3、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基或OH一或二取代，所述C1-6-烷基是指直链或支链的、含有1-6个碳原子的烃基；
和
R8代表H或CH3，
其中所述芳基是指苯基，该苯基是未被取代或被OH、F、Cl、CF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-7-环烷氧基、C3-7-环烷基、杂环基或苯基单或多取代，并且
所述杂环基是指任选稠合有芳系和含有1或2个选自氮、氧和/或硫杂原子的5-或6-元饱和或不饱和的杂环化合物。优选在上述化合物中，R2和/或R7代表C1-6-烷基-苯基。优选在上述化合物中，所述芳基是指苯基，该苯基被C2-6-链烯基单或多取代。优选在上述化合物中，R2和/或R7代表C2-6-链烯基-苯基。优选在上述化合物中，R6代表C1-6-烷基-杂环基或C1-6-烷基-苯基，以及R2和R7代表C1-6-烷基-苯基，并且所述苯基、所述杂环基、R1、R3至R5和R8具有上述含义。
优选的通式I取代的氨基化合物包括下面这些化合物：
其中
R2、R6和R7代表C1-6-烷基-芳基或C1-6-烷基-杂环基，和R1、R3至R5和R8具有通式I所述含义，或
R2和R7代表芳基或杂环基，和R1、R3至R6和R8具有通式I所述含义，或
R1代表OH或-O-C1-6-烷基，R5和R6代表C1-6-烷基，和R2至R4和R7具有上文所述含义。
特别优选的化合物是这些化合物，其中R1代表OH，R5和R6代表甲基，和R2至R4和R7具有通式I所述含义。
在本发明中，术语“C1-6-烷基”是指直链或支链的、含有1-6个碳原子的烃基，能够例举的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
在本发明中，术语“C1-6-烷氧基”是指如上定义的通过氧原子结合的直链或支链、含有1-6个碳原子的烃基。
在本发明中，术语“芳基”是指苯基，该苯基是未被取代或被OH、F、Cl、CF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-7-环烷氧基、C3-7-环烷基、C2-6-链烯基、杂环基或苯基单或多取代，可以通过缩合方法任选引入杂环基或苯基，该术语也可以任选是指萘基。
在本发明中，术语“杂环基”应理解为是指任选稠合有芳系和含有1或2个包括氮、氧和/或硫杂原子的5-或6-元饱和或不饱和的杂环化合物。
1，4-二噁烷、四氢呋喃和1，4-噻噁烷能够被引举为饱和杂环的实例。
呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、异噁唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘和喹唑啉能够被引举为含有不饱和杂环基团的实例。
在本发明中，术语“C1-6-烷基-芳基”或“C1-6-烷基杂环基”是指通过C1-6-烷基结合的如上定义的“芳基”或“杂环基”。
在本发明中，术语“甲硅烷基化合物”应理解为是指被用作羟基官能团保护基的三烷基或三芳基甲硅烷基，二烷基芳基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基，实例包括三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、二甲基-苯基甲硅烷基、二-叔-丁基苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或丙基-二苯基甲硅烷基。
本发明还涉及通式(I)的取代氨基化合物的制备方法，其特征在于使通式(II)叔醇
其中R1-R7具有通式(I)中的相同含义，与有机或无机酸或者半浓或浓的有机或无机酸(特别是甲酸或盐酸)反应，其中的温度范围为0℃-100℃，其中通过下面反应得到通式(II)叔醇：
使通式(III)β-氨基酮
其中R3-R6具有通式(I)中的相同含义，R9的定义同R2，和R10的定义同R7，以被保护的形式如苄氧基或甲硅烷氧基存在的羟基官能团除外，与式IV有机金属化合物
反应，其中Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li，和R11的定义同R1，以被保护的形式如苄氧基或甲硅烷氧基存在的羟基官能团，例如叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基，除外形成式(IIa)化合物
然后将后者转化为式(II)化合物。
在脂族醚中(例如乙醚和/或四氢呋喃)、温度范围为-70℃和+60℃之间，进行化合物(III)和(IV)的反应。例如用正丁基锂/正己烷溶液通过卤素—锂交换由其中Z代表Br或I的式(IV)化合物，得到其中Z代表锂原子的式(IV)化合物。
许多方法适于式(IIa)化合物到形成式(II)化合物的反应，该反应分别取决于R9、R10和R11。
如果R9、R10和/或R11代表苄氧基团，则用催化活性氢通过还原脱苄基作用有利于实现该反应，其中，吸收在支持物如活性炭上的铂或钯用作催化剂，反应在溶剂如乙酸或C1-4-链烷醇中、1-100巴的压力和+20℃-+100℃的温度下进行，其中优选式(IIa)化合物以其一种盐的形式使用。
如果R9、R10和/或R11代表甲硅烷基团，则在+20℃和惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷或二乙醚中，通过使相应的式(IIa)化合物与氟化四正丁基铵或与氯化氢甲醇液反应裂解保护基团。
如果R9、R10和/或R11在式(IIa)中代表甲氧基，则其中R1代表羟基的式(II)化合物能够通过在芳香烃如甲苯或二甲苯中、60℃和130℃温度之间与氢化二异丁基铝反应制得，式(I)的类似化合物也能够在回流下、冰乙酸的溴化氢溶液中或浓氢溴酸中通过加热lIa直接制得。
其中R1、R2和/或R7代表OH的式I化合物也能够按上所述通过使其中R1、R2和/或R7代表甲氧基的式(I)化合物与上述的氢化二异丁基铝反应制得。
通过现有技术中已知方法、用生理上可接受的酸能够将式(I)化合物转化成它们的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天门冬氨酸，优选在溶剂如二乙醚、二异丙基醚、乙酸的烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中进行盐的形成，含水三甲基氯硅烷溶液特别适于盐酸盐的制备。
本发明进一步涉及本发明通式(I)取代的氨基化合物作为药物的用途，具有止痛效果的制剂除至少一种本发明式(I)化合物外还含有辅助物质，例如载体介质、溶剂、稀释剂、色素和粘合剂，所用的这些辅助物质和其量的选择取决于药物是否为口服、静脉内、腹膜内、真皮内、肌肉内、鼻内、向颊或局部施用。片剂、咀嚼片剂、dragees、胶囊、粒剂、滴剂、浆状液或糖浆形式的制品适于口服使用；溶液、悬浮液、易再构干制剂和喷雾剂适于非肠道和局部使用和适于由吸人使用；本发明化合物以溶解的形式沉积在支持膜或斑贴的形式任选外加促进皮肤渗透剂是适于皮肤形式使用的实例。本发明化合物能够以延缓的方式从可口服或经皮使用的制剂形式中释放，施用于患者活性成分的量依患者的体重、使用类型、症候和疾病严重程度而变化。
下列实施例用来更详细地解释本发明的方法。
由E.Merck，Darmstadt提供的硅胶60(0.40-0.063mm)被用作柱层析色谱的固定相。
使用由E.Merck，Darmstadt提供的现成硅胶60F254的HPTLC片进行薄层层析色谱的研究。
在所有层析色谱的研究中，给出的流动相混合物比例均为体积/体积。
实施例1
3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯酚盐酸盐
步骤1：
(RS)-2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
用8.2g二甲基胺盐酸盐和3.0g多聚甲醛顺次处理在200ml冰乙酸中的21ml 3，4-二氢-2H-萘-1-酮溶液，加热混合物至100℃达2小时，其后，在真空下挥发溶剂，并将残渣溶解在200ml水中，用乙醚萃取三次(每次100ml)，伴随着剧烈的搅拌，分批加入碳酸钾调节水相至pH为10，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次150ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液并用硫酸钠干燥，过滤后，并在真空下通过蒸发浓缩滤液后，得到15.4g(理论上75.6％)微黄色油：(RS)-2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
步骤2：
(1RS、2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，
4-四氢萘-1-酚
在-50℃下、伴随着搅拌并在氮气氛中，滴加25ml 1.6摩尔浓度正丁基锂的正己烷溶液处理在15ml无水四氢呋喃中的7.5g 1-溴-3-甲氧基苯溶液，在-30℃下搅拌混合物30分钟，然后滴加步骤1中在120ml无水四氢呋喃中的6.1g产物溶液，其后，在-50℃下搅拌混合物3小时、-20℃下搅拌混合物12小时，加入100ml盐酸(10％)后，用乙酸乙酯萃取该批物料两次(每次100ml)，通过加入碳酸钾将盐酸相调节到大约pH10，并用二氯甲烷萃取三次(每次50ml)，用硫酸钠干燥萃取液，真空下挥发溶剂，用3/1乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，通过柱层析色谱纯化残渣，得到5.3g(56.5％理论产率)稠油形式的(1RS、2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酚。
步骤3：
3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯酚盐酸盐
回流下，于160ml氢溴酸的冰乙酸溶液(33％HBr)中加热5.2g步骤2中产物6小时，真空下，蒸发浓缩该批物料，并将残渣溶解在150ml水中，用碳酸钠使其成碱性，并用二氯甲烷萃取三次(每次50ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，用硫酸钠对它们进行干燥，将它们挥发浓缩，用5/1乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，通过柱层析色谱纯化残渣，用在2-丁酮中的三甲基氯硅烷/水将得到的标题化合物的碱转化为盐酸盐。
产率：2.3g(43.8％理论产率)，
熔点：197-199℃。
实施例2
用1，2-二氢化茚-1-酮，3，4-二氢-2H-菲-1-酮，6，7，8，9-四氢苯并环庚烯-5-酮，7，8，9，10-四氢-6H-苯并环辛烯-5-酮，5-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，6-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，6-(3-氯-苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，8，9，10，11-四氢-环庚[α]萘-1-酮，3，4-二氢-2H-蒽-1-酮或6-(4-氯-苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮代替步骤1中的3，4-二氢-2H-萘-1-酮并且还任选其它胺，用实施例1所述方法得到相应的下列化合物：
2a：
3-(6-二甲基氨基甲基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯 -5-基)-苯酚盐酸盐
熔点：218-220℃。
2b：
3-(6-二乙基氨基甲基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯- 5-基)-苯酚盐酸盐
熔点：208-211℃。
2c：
3-(6-二正丙基氨基甲基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯 -5-基)-苯酚盐酸盐
熔点：199-201℃。
2d：
3-{6-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-8，9-二氢-7H -苯并环庚烯-5-基}-苯酚盐酸盐
熔点：117℃以上分解。
2e：
3-{6-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-8，9-二氢-7H- 苯并环庚烯-5-基}-苯酚盐酸盐
熔点：80℃以上分解。
2f：
3-(6-二甲基氨基甲基-7，8，9，10-四氢苯并环辛烯-5-基) -苯酚盐酸盐
熔点：251-253.5℃。
2g：
3-{6-[(环丙基甲基-甲基-氨基)-甲基]-8，9-二氢- 7H-苯并环庚烯-5-基}-苯酚盐酸盐
熔点：200-202℃。
2h：
3-(6-{[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-甲基) -8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基}-苯酚盐酸盐
熔点：100-105℃。
2i：
3-(2-二甲基氨基甲基-3H-茚-1-基)-苯酚盐酸盐
熔点：210-212℃。
2j：
3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-菲-1-基)-苯酚 盐酸盐
熔点：253-254℃。
2k：
3-(2-二甲基氨基甲基-5-苯基-3，4-二氢-萘-1 -基)-苯酚盐酸盐
熔点：250-253.5℃。
2l：
3-(2-二甲基氨基甲基-6-苯基-3，4-二氢-萘-1- 基)-苯酚盐酸盐
熔点：242-243℃。
2m：
3-[6-(3-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-3，4-二 氢-萘-1-基]-苯酚盐酸盐
熔点：152℃以上分解。
2n：
3-(8-二甲基氨基甲基-10，11-二氢-9H-环庚[α]萘-7 -基)-苯酚盐酸盐
熔点：264-267℃。
2o：
3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-蒽-1-基)-苯 酚盐酸盐
熔点：220-222℃。
2p：
3-[6-(4-氯-苯基)-2-二甲基氨基甲基-3，4-二 氢-萘-1-基]-苯酚盐酸盐
熔点：245-247℃。
2g：
2-{6-[(呋喃-3-基-甲基-氨基)-甲基]-8，9-二氢 -7H-苯并环庚烯-5-基}-苯酚盐酸盐
实施例3
(6-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-萘-2-基甲基)二甲基胺盐
酸盐
步骤1：
用26.6g氯化N，N-二甲基亚甲基铵和两滴乙酰氯处理50g6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的500ml乙腈溶液，在20℃下搅拌混合物30小时，分离结晶产物，用丙酮洗涤，于40℃、真空下干燥，在该方法中得到标题化合物的盐酸盐70.9g(92.5％)(熔点：180-182℃)，用稀氢氧化钠水溶液使碱游离出，并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥滤液后，在真空下挥发溶剂，随后得到微黄色油形式的56.3g(RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
步骤2：
(1RS、2RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4
-四氢萘-1-酚
在-60℃、伴随着搅拌并在物料上方通以氮气下，用滴加的50ml 2摩尔浓度苯基锂的70/30环己烷/二乙醚溶液处理在300ml无水二乙醚溶液中的20.5g步骤1产物，随后在-60℃下搅拌该批物料30分钟，然后用150ml饱和氯化铵溶液分解，分离有机相并用乙酸乙酯两次萃取水相，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥，真空下挥发溶剂后得到的油通过柱层析色谱纯化，用二异丙基醚作为洗脱剂，得到油：21.3g(78.0％理论产率)(1RS、2RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-1-苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚。
步骤3：
(6-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-萘-2-基甲基)-二甲基胺盐酸盐
20℃下，搅拌6.3g步骤2产物的100ml盐酸(10％)溶液12小时，然后用1N氢氧化钠水溶液使其成为碱性，并用二氯甲烷萃取三次，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，用硫酸钠对它们进行干燥，真空下挥发溶剂后得到的粗产品通过柱层析色谱纯化，用3/1乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂，然后用在2-丁酮中的氯-三甲基硅烷/水将碱转化为盐酸盐。(产率：5.4g＝81％理论产率；熔点：189-191℃)。
实施例4
(5-甲氧基-1-苯基-3，4-二氢-萘-2-基甲基)-二甲基胺
盐酸盐
用实施例3所述方法和反应顺序以及用5-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮作为起始化合物，得到白色结晶形式的标题化合物。
熔点：205-206℃。
实施例5
5a：6-二甲基氨基甲基-5-苯基-7，8-二氢-萘-2-酚盐
酸盐
如实施例1、步骤3所述，用100ml氢溴酸-冰乙酸溶液(33％HBr)与3.5g实施例3产物反应，在经过相应的后处理之后，用柱层析色谱纯化并与三甲基氯硅烷/水反应，得到2.4g(63.7％理论产率)白色结晶形式的标题化合物。
熔点：189-191℃。
5b：6-二甲基氨基甲基-5-苯基-7，8-二氢-萘-1-酚盐
酸盐
用实施例5a所述方法类似地由实施例4产物得到标题化合物。
熔点：245-247℃。
实施例6
6-二甲基氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-7，8-二氢-萘-2
-酚盐酸盐
步骤1：
(1RS、2RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-1-(3-甲氧
基-苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
通过温和沸腾7.3g镁屑和在200ml无水四氢呋喃中的56.1g 1-溴-3-甲氧基-苯制备相应的格利雅试剂，在+50至+10℃下，滴加46.7g(RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(实施例3、步骤1产物)的100ml无水四氢呋喃溶液，随后在+22℃下搅拌该批物料16小时，冷却至大约10℃后，用100ml饱和氯化铵溶液处理，用100ml水和200ml二乙醚稀释反应混合物，分相，并用二乙醚两次(每次100ml)萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机相，真空下除去挥发性成分，油状残渣通过柱层析色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到43.9g(64.3％理论产率)(1RS、2RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酚。
步骤2：
6-二甲基氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-7，8-二氢-萘-2
-酚盐酸盐
在100-110℃温度范围内，于350ml氢溴酸的冰乙酸溶液(33％HBr)中加热34.2g步骤1中产物20小时，真空下，蒸发浓缩该批物料，并将残渣溶解在500ml水中，用如实施例1、步骤2所述方法后处理后，用3/1乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，通过柱层析色谱纯化产物，用在2-丁酮中的三甲基氯硅烷/水将以该方式得到的标题化合物碱转化为盐酸盐。
产率：12.2g(41.2％理论产率)，
熔点：210-212℃。
实施例7
与实施例6产物是同分异构的化合物7a和7b通过实施例6所述方法用相应的下述起始原料得到：
7a：6-二甲基氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-7，8-二氢
-萘-1-酚盐酸盐
熔点：260-262℃。
7b：7-二甲基氨基甲基-8-(3-羟基-苯基)-5，6-二氢
-萘-2-酚盐酸盐
熔点：239-242℃。
用(RS)-6-二甲基氨基甲基-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(7c)或(RS)-2-二甲基氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(7d)代替实施例6、步骤1中的(RS)-2-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，并进一步用实施例6中的方法反应，得到：
7c：6-二甲基氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-8，9-二氢-
7H-苯并环庚烯-2-酚盐酸盐
熔点：110℃以上分解。
7d：3-[2-二甲基氨基甲基-6-(3-羟基-苯基)-3，4-二氢-
萘-1-基]-苯酚盐酸盐
实施例8
3-(2-二甲基氨基甲基-7-苯氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯酚
盐酸盐
步骤1：
7-苯氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
用35.7g 7-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮处理在300ml无水吡啶中的60.8g碳酸钾悬浮液，将混合物加热至40℃，其后，伴随着搅拌加入19.9g氧化铜(II)，随后，滴加39.6g溴苯，在回流下加热反应混合物4天，真空下，将吡啶完全挥发，在200ml乙酸乙酯中搅拌残渣并通过硅胶过滤，用饱和氯化铵和氯化钠溶液洗涤滤液，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。残渣用柱层析色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，得到41.2g(78.6％理论产率)7-苯氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
步骤2：
2-二甲基氨基甲基-7-苯氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
与实施例3、步骤1类似，使在500ml乙腈中的40.5g步骤1产物与16.0g氯化N，N-二甲基亚甲基铵反应，经相应的后处理之后，得到油形式的45.8g(91.3理论产率)2-二甲基氨基甲基-7-苯氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
步骤3：
(1RS、2RS)-1-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-苯基]-2-二
甲基氨基甲基-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
在-40℃、伴随着搅拌并在物料上方通以干燥的氮气下，用滴加的62.5ml1.6摩尔浓度正丁基锂的正己烷溶液处理在300ml无水四氢呋喃中的41.2g(3-溴-苯氧基)-叔丁基-二苯基-硅烷溶液，进一步搅拌该批物料30分钟，然后滴加25.1g步骤2产物的75ml无水四氢呋喃溶液，使反应混合物在12小时内升温至+20℃，并通过加入100ml饱和氯化铵溶液分解，用200ml水和200ml乙酸乙酯稀释后，分离有机相并用乙酸乙酯两次(每次100ml)萃取水相，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并经真空蒸发浓缩，残渣通过柱层析色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到几乎无色的粘稠油：32.9g(理论上61.6％)
(1RS、2RS)-1-[3-(叔丁基-二苯基- 甲硅烷氧基)-苯基]-2-二甲基氨基甲基-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢 萘-1-酚
步骤4：
(1RS、2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基-苯基)-7-苯氧基
-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
在+5℃至10℃下、伴随着搅拌，用滴加的57.5ml 1摩尔浓度氟化四正丁基胺的四氢呋喃溶液处理在360ml无水四氢呋喃中的31.4g步骤3产物，加料完成后，在20℃下，搅拌该批物料，用150ml饱和氯化钠溶液处理，并用乙酸乙酯三次(每次150m1)萃取，用硫酸钠干燥萃取液并经真空蒸发浓缩，残渣通过柱层析色谱纯化，用5/1乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，得到微黄色的粘稠油：17.3g(88.7％理论产率)(1RS、2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基-苯基)-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚。
步骤5：
3-(2-二甲基氨基甲基-7-苯氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯酚
盐酸盐
如实施例3、步骤3所述，使15.6g步骤4产物与150ml 6N盐酸反应，经类似的后处理及转化为盐酸盐后，得到白色结晶：12.1g(73.8％理论产率)3-(2-二甲基氨基甲基-7-苯氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-苯酚盐酸盐。
熔点：210-212℃。
实施例9
用相应的5-甲氧基(9a)、7-苯基(9b)、7-苯乙基(9d)、5-苯氧基(9e)、6-苯氧基(9f)和7-正丁基衍生物(9c)或用2-苯氧基-6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(9g)代替实施例8、步骤2中2，7-苯氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，通过用类似于实施例8的反应顺序和方法得到下列产物：
(9a)：
3-(2-二甲基氨基甲基-5-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基) -苯酚盐酸盐
熔点：245-247℃。
(9b)：
3-(2-二甲基氨基甲基-7-苯基-3，4-二氢萘-1 -基)-苯酚盐酸盐
熔点：232-233℃。
(9c)：
3-(7-正丁基-2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢萘- 1-基)-苯酚盐酸盐
熔点：202-205℃。
(9d)：
3-(2-二甲基氨基甲基-7-苯乙基-3，4-二氢萘- 1-基)-苯酚盐酸盐
熔点：233-237℃。
(9e)：
3-(2-二甲基氨基甲基-5-苯氧基-3，4-二氢-萘 -1-基)-苯酚盐酸盐
熔点：197-198℃。
(9f)：
3-(2-二甲基氨基甲基-6-苯氧基-3，4-二氢萘- 1-基)-苯酚盐酸盐
熔点：224.5-226℃。
(9g)：
3-(6-二甲基氨基甲基-2-苯氧基-8，9-二氢- 7H-苯并环庚烯-5-基)-苯酚盐酸盐
熔点：245-247℃。
实施例10
3-{6-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-8，9-二氢-7H-苯并环
庚烯-5-基}-苯酚盐酸盐
步骤1：
6-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-6，7，8，9-四氢-苯并环庚
烯-5-酮
如实施例1、步骤1所述，使5.2g 6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮、0.96g多聚甲醛和在60ml冰乙酸中的10.0g烯丙基甲基胺盐酸盐反应，经过类似的后处理之后，得到黄色油：6.7g(84.8％理论产率)6-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮。
最后步骤：
3-{6-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-8，9-二氢-7H-苯并环
庚烯-5-基}-苯酚盐酸盐
用实施例8、步骤3-5所述方法，使步骤1产物进一步反应，得到白色晶体形式的3-{6-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基}-苯酚盐酸盐。
熔点：156-159℃(分解)。
实施例11
a)
3-[3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-2-甲基-丙烯基]-苯 酚盐酸盐
步骤1：
(2RS)-3-二甲基氨基-1，1-双-(3-甲氧基-苯基)-2
-甲基-丙-1-醇盐酸盐
在150ml无水四氢呋哺中搅拌27.0g镁屑，滴加溶解在400ml无水四氢呋哺中的207.6g1-溴-3-甲氧基-苯以使反应混合物温和沸腾，加入完全后，在回流下进一步加热该批物料1小时，然后冷却至+5至10℃，在该温度下滴加溶解在400ml无水四氢呋喃中的166.0g(RS)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮，使该反应混合物静止过夜，随后，再次冷却至5至10℃，通过加入300ml 20％氯化铵溶液分解格利雅溶液，用400ml乙醚稀释反应混合物，分相，并用250ml乙醚两次萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机相，除去溶剂，将残渣(342g)溶解在4000ml2-丁酮中，用81.5g三甲基氯硅烷和13.5ml水对其进行处理，在4-5℃下过夜，得165.0g(60％理论产率)3，3-双-(2-羟基-苯基-2-甲基-丙烯-2-基)-二甲基胺盐酸盐结晶。
熔点：158-160℃。
步骤2：
3-[3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-2-甲基-丙烯基]-苯酚
盐酸盐
将步骤1的58g(2RS)-3-二甲基氨基-1，1-双-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐溶解在2000ml的浓氢溴酸(47％)中，回流加热7小时，冷却至室温后，用800ml水、2000ml二氯甲烷和80g碳酸氢钠处理反应混合物，分离二氯甲烷相后，用1000ml乙酸乙酯两次萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机相，除去溶剂，将残渣(42g)溶解在由100ml乙酸乙酯和100ml四氢呋喃组成的混合物中，通过柱层析色谱对其进行纯化，用4/1乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂，得到22g碱，将其溶解在500ml2-丁酮中，并用8.5g三甲基氯硅烷和16ml水处理，抽吸过滤结晶出的盐酸盐(14.6g)，并将其悬浮于2-丁酮中纯化，回流搅拌悬浮液5小时，冷却至室温后，得到13.5g盐酸盐(26.4％理论产率)。
熔点：222-224℃。
b)
Z-3-(1-联苯-4-基-3-二甲基氨基-2-甲基-丙烯基) -苯酚盐酸盐
用与实施例11a相似的方法，用(RS)1-联苯-4-基-3-二甲基氨基-2-甲基-丙-1-酮得到标题化合物。
熔点：192-194℃。
用步骤1中相应的取代的二甲基氨基-烷-1-酮，通过相似的反应顺序得到下列化合物：
11c：
E-3-[1-(3，4-二氯-苯基)-3-二甲基氨基-2 -甲基-丙烯基]-苯酚盐酸盐
熔点：176-178℃。
11d：
Z-3-[1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-2-甲基 -丙烯基]-苯酚盐酸盐
熔点：144-146℃。
11e：
Z-3-[3-二甲基氨基-2-甲基-1-(4-苯氧基-苯 基)-丙烯基]-苯酚盐酸盐
熔点：190-192℃。
11f：
Z-3-(3-二甲基氨基-2-甲基-1-对甲苯基-丙烯基) -苯酚盐酸盐
熔点：200-201℃。
11g：
Z-3-(2-二甲基氨基甲基-1-苯基-丁-1-烯基) -苯酚盐酸盐
熔点：188-190℃。
11h：
Z-3-[1-(4’-氯-联苯-4-基)-3-二甲基氨基 -2-甲基-丙烯基]-苯酚盐酸盐
熔点：156-158℃。
11i：
Z-3-[3-二甲基氨基-2-甲基-1-(4-苯乙烯基-苯 基)-丙烯基]-苯酚盐酸盐
熔点：236-237℃。
11j：
Z-3-[3-二甲基氨基-2-甲基-1-(4-苯乙基-苯基) -丙烯基]-苯酚盐酸盐
熔点：183-237℃。
11k：
Z-3-[3-二甲基氨基-1-(4-羟基-苯基)-2-甲 基-丙烯基]-苯酚盐酸盐。
11l：
Z-3-(1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-3-二甲基氨基 -2-甲基-丙烯基)-苯酚盐酸盐
熔点：121-124℃。
下面描述的δ阿片受体结合的研究显示本发明式(I)化合物是有突出效果的止痛剂。
δ阿片受体结合研究
对脑膜匀浆(雄性Wistar鼠脑的匀浆，无小脑、脑桥和延脑)进行本发明式(I)化合物对于δ阿片受体的亲合性的测定试验。
为此，在50mmol/1Tris-HCl(pH7.4)中，冰冷却下，将各自制备的新鲜鼠脑匀浆化，并在转速5000g和4℃下离心10分钟，倾析弃去上清液后，再次在50mmol/1Tris-HCl(pH7.4)中，将膜沉淀物溶解并匀浆，随后，在转速20,000g和4℃下将匀浆化物离心20分钟，再一次重复该洗涤步骤，其后，倾析弃去上清液，在冷50mmol/1Tris-HCl(pH7.4)、20％甘油(w/v)、0.01％杆菌肽素(w/v)(pH7.4)中匀浆膜沉淀物并等分冷冻直到进行试验，对于受体结合试验，融解等分物并用结合试验缓冲液以1∶10的比例稀释。
将50mmol/1Tris-HCl、5mmol/1MgCl2(pH7.4)再补充以0.1％(w/v)牛血清白蛋白和作为放射性配体的1nmol/1(3H)-2-D-ala-deltorphin II用作在结合试验中的缓冲液，在有10μmol/1纳洛酮情况下测定非特异结合比例。
在进一步系列试验中，加入系列浓度的本发明化合物，并测定排出的特异性结合的放射活性配体，在37℃下，分别孵育三批试验物90分钟，随后，通过玻璃纤维过滤器(GF/B)过滤所得物以测定结合到膜匀浆物上的放射活性配体，加入闪烁液中后，在β-计数器上测定玻璃纤维过滤器盘的放射活性。
通过质量作用定律、借助非线性回归计算本发明化合物对于δ阿片受体的亲和力以IC50值表示，用cheng-prussoff方程、由IC50值计算Ki值，Ki值是指平均值±(≥各自独立的3个试验的)标准偏差。
表1
| 实施例号 | δ阿片受体结合Ki(nmoles/l) |
| 12a2b2c2d2e2f2g2h2i2j3456789a9b9c1011a11b | 55.8±4.617.2±4.3728.0±146.0294.0±106.054.3±8.2936.0±32.046.3±10.1182.0±12.0223.0±86.0157.0±16.080.8±29.7456.0±62.0517.0±45.0843.0±23.040.9±6.721.6±6.225.7±10.223.9±0.939.3±2.242.2±16.0679.0±214.034.0±5.823.7±1.7 |
表1显示本发明氨基化合物作为止痛剂是有效的，其中，该生物效力是部分或主要通过δ阿片受体给予的并藉此测定的。
作为有效的和选择性的δ阿片兴奋剂和拮抗剂，本发明式(I)化合物能够用作通常用δ阿片受体兴奋剂和拮抗剂治疗的病理条件下的药剂，优选通式I化合物用作止痛药。
Claims (9)
1.通式(I)取代的氨基化合物或其药用盐：
其中
R1代表OH，O-C1-6-烷基或O-C3-7-环烷基；
R2代表H，OH，C1-6-烷基，芳基，O-芳基，O-C3-7-环烷基，Cl，F，C1-6-烷氧基或5，6-或6，7-苯并基，所述C1-6-烷基是指直链或支链的、含有1-6个碳原子的烃基；
或R2和R7共同代表在5，6-或6，7-位的-O-(CH2)(1-2)-O-；
R3代表H；
R4代表C1-6-烷基；
或R3和R4共同代表-(CH2)(1-4)-；
R5代表C1-6-烷基或C3-7-环烷基；
R6代表C1-6-烷基，C1-6-烷基-芳基，C1-6-烷基-杂环基，-CH2-CH＝CH(R8)2，-CH2-(C3-7)-环烷基或C3-7-环烷基；
R7代表H，OH，C1-6-烷基，O-芳基，O-C3-7-环烷基，C1-6-烷氧基，Cl，F，芳基，或5，6-或6，7-苯并基，该基团是未取代或被Cl、F、CF3、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基或OH-或二取代，所述C1-6-烷基是指直链或支链的、含有1-6个碳原子的烃基；
和
R8代表H或CH3，
其中所述芳基是指苯基，该苯基是未被取代或被OH、F、Cl、CF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-7-环烷氧基、C3-7-环烷基、杂环基或苯基单或多取代，并且
所述杂环基是指任选稠合有芳系和含有1或2个选自氮、氧和/或硫杂原子的5-或6-元饱和或不饱和的杂环化合物。
2.根据权利要求1所述取代的氨基化合物，其特征在于R2和/或R7代表C1-6-烷基-苯基。
3.根据权利要求1所述取代的氨基化合物，其特征在于所述芳基是指苯基，该苯基被C2-6-链烯基单或多取代。
4.根据权利要求1所述取代的氨基化合物，其特征在于R2和/或R7代表C2-6-链烯基-苯基。
5.根据权利要求1所述取代的氨基化合物，其特征在于R6代表C1 -6-烷基-杂环基或C1-6-烷基-苯基，以及R2和R7代表C1-6-烷基-苯基，并且所述苯基、所述杂环基、R1、R3至R5和R8具有权利要求1所述含义。
6.根据权利要求1所述取代的氨基化合物，其特征在于R2和R7代表芳基，并且所述芳基、R1、R3至R6和R8具有权利要求1所述含义。
7.根据权利要求1所述取代的氨基化合物，其特征在于R1代表OH或-O-C1-6-烷基，R5代表C1-6-烷基，R6代表C1-6-烷基，和R2至R4和R7具有权利要求1所述含义。
8.根据权利要求1所述取代的氨基化合物，其特征在于R1代表OH，R5代表甲基，R6代表甲基，和R2至R4和R7具有权利要求1所述含义。
9.一种制备式(I)化合物的方法，
其中R1至R7具有权利要求1的意义，其特征在于，使通式(II)的叔醇
其中R1至R7具式(I)中同样的意义，
在温度范围为0℃和100℃的范围内与有机或无机酸反应，
其中通式(II)叔醇是首先使通式(III)的β-氨基酮
其中R3至R6具有通式(I)中同样的意义，R9如R2的定义，R10如R7的定义，羟基功能团以苄氧基或硅烷氧基的被保护形式存在者除外，
与一种式(IV)的有机金属化合物反应
其中Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li，和R11代表H、O-C1-6-烷基，O-C3-7-环烷基或以苄氧基或硅烷氧基存在的被保护的羟基，
生成式(IIa)的化合物
然后将后者转化为式(II)的化合物。
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