JPH10338665A - 置換されたアミノ化合物及びこれを鎮痛に有効な物質として使用する方法 - Google Patents
置換されたアミノ化合物及びこれを鎮痛に有効な物質として使用する方法Info
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Abstract
効な物質として使用する方法 【解決手段】 式IR1はH、OH、O−C1−6−ア
ルキル等、R2はH(R1がHでない場合)、OH、C
1−6−アルキル等、R3はH、R4はC1−6−アル
キル、又はR3及びR4と一緒になって−(CH2)(
1−4)−、R5はC1−6−アルキル等、R6はC
1−6−アルキル等、R7はH(R1がHでない場
合)、OH、C1−6−アルキル等、R8はH又はCH
3、を示す。) の置換されたアミノ化合物、例えば3−〔3−ジメチル
アミノ−1−(3−ヒドロキシ−フエニル)−2−メチ
ル−が例示される。その製造方法及びこれを医薬として
使用する方法。
Description
に相容な塩、これを製造する方法及びこれを医薬として
使用する方法に関する。
(opioid )は強いないしより強い苦痛の治療に十分に
有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば
呼吸抑制、嘔吐、鎮静及び便秘及び耐薬発生によって制
限される。更にこれは特に腫瘍患者が悩まされる神経障
害性苦痛又はこれに付随する苦痛に対してはあまり有効
でない。
されたレセプターの系列に属する膜安定なレセプターと
の結合によってその鎮痛作用を発揮する。このレセプタ
ーのサブタイプの生化学的及び薬理学的特性調査は、サ
ブタイプ特異性オピオイドがたとえばモルフィン以外の
作用- 及び副作用性質を持っているという期待をいだか
せる。モルフィンがいわゆるμ- レセプターと選択的に
結合するので、内因性エンケファリンはδ選択的ペプタ
イドとして特徴づけられている。一方では他の薬理学的
試験は、このオピオイドレセプター(μ1,μ2,κ1,κ2,
κ3,δ1 及びδ 2)の多数のサブタイプの存在を推定させ
る。
性に関する知見は、非- ペプチド性拮抗物質ナルトリン
ドールの検出によって著しくふやされる。したがって一
方ではδ- 作動薬が独自の抗侵害受容ポテンシャルを持
っていることが認められる。多くの動物実験による研究
と共に、癌患者へのペプチド性作動薬を用いる試験があ
り、この際モルフィンはもはや鎮痛作用を有さない。鞘
内投与の場合、DADLは長い持続性鎮痛作用を示す。
で“内因性オピオイド拮抗物質”コレサイストキニン
(CCK)と明らかに異なっている。この種々の作用性
質と共にδ- 作動薬の副作用性質もμ- 作動薬と、たと
えば比較的少ない呼吸抑制の点でも異なっている。
題はその生物学的有効性が部分的に又は主にδ- アヘン
剤(opiat )レセプターによってもたらされる鎮痛に有
効な物質を見い出すことにある。
一般式(I)のアミノ化合物によって満たされることを
見い出した。したがって本発明の対象は、一般式(I)
キル又はO- C3-7-シクロアルキルを示し、但しこの際
R2 及びR7 がHであるか又は7- 位にあってOCH3-
基によって置換されている場合、R1 はHでない;R2
はH(R1 がHでない場合)、OH、C1-6-アルキル、
O- アリール、C2-6-アルケニレン- アリール、O- C
3-7-シクロアルキル、Cl、F、C1-6-アルコキシ、ア
リール、ヘテロシクリル、C1-6-アルキル- ヘテロシク
リル、C1-6-アルキル- アリール、5,6- 又は6,7
- ベンゾ──これらは置換されていない、又はCl、
F、CF3 、C1-6-アルキル、O- C1-6-アルキル、O
Hによってモノ又はジ置換されている──を示し、但し
この際R1 及びR2 又はR7 がHである場合、R2 又は
R7 はCF3 基でなく、そしてR2 又はR7 は7位でO
CH3-基を示さない、あるいはR2及びR7 は一緒にな
って -O-(CH2)(1-2) - O- (5,6- 又は6,7-
位で)を示す;R3 はHを示す;R4 はC1-6-アルキ
ル、又はR3 及びR4 と一緒になって-(CH2)(1-4) -
を示す;R5 はC1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキ
ルを示す;R6 はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル- ア
リール、C1-6-アルキル- ヘテロシクリル、 -CH2-C
H=C(R8)2 、 -CH2-(C3-7)- シクロアルキル又
はC3-7-シクロアルキルを示す;R7 はH(R1 がHで
ない場合)、OH、C1-6-アルキル、O- アリール、C
2-6-アルケニレン- アリール、O- C3-7-シクロアルキ
ル、C1-6-アルコキシ、Cl、F、アリール、ヘテロシ
クリル、C1-6-アルキル- ヘテロシクリル、C1-6-アル
キル- アリール、5,6- 又は6,7- ベンゾ──これ
らは置換されていない、又はCl、F、CF3 、C1-6-
アルキル、O- C1-6-アルキル、OHによってモノ又は
ジ置換されている──を示し、但しこの際R1 及びR2
又はR7 がHである場合、R2 又はR7 はCF3-基でな
く、そしてR2 又はR7 は7−位でOCH3-基を示さな
い;R8 はH又はCH3 を示す。)の置換されたアミノ
化合物又はその薬学的に使用可能な塩である。
化合物のうち、式中、R2,R6 及びR7 はC1-6-アルキ
ル- アリール又はC1-6-アルキル- ヘテロシクリルを示
し、R1,R3 〜R5 及びR8 は一般式(I)に記載され
た意味を有し、又はR2,R7 はアリール又はヘテロシク
リルを示し、R1,R3 〜R6 及びR8 は一般式(I)に
記載された意味を有し、又はR1 はOH又は -O- C
1-6-アルキル、R5 及びR6 はC1-6-アルキルを示し、
R2 〜R4 及びR7 は上記の意味を有するものが挙げら
れる。
メチルを示し、R2 〜R4 及びR7は一般式(I)に記
載した意味を有する。)が、特に好ましい。“C1-6-ア
ルキル”なる表現は、本発明に於ては炭素原子1〜6個
を有する直鎖状又は分枝状炭化水素を意味する。たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n- ブチ
ル、s- ブチル、t- ブチル、n- ペンチル、ネオペン
チル及びn- ヘキシルが挙げられる。
の範囲で上述の様に炭素原子1〜6個を有する、直鎖状
又は分枝状炭化水素を意味し、これは酸素原子を介して
結合する。“アリール”なる表現は、本発明の範囲で、
置換されていないか又はOH、F、Cl、CF3 、C
1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-7-シクロアルコ
キシ、C3-7-シクロアルキル、C2-6-アルキレン、ヘテ
ロシクリル又はフエニルによって1回又は多数回置換さ
れたフエニルを意味する。ヘテロシクリル又はフエニル
残基は、場合により融合されていてよい。この表現は場
合によりナフチルも意味する。
範囲で、5- 又は6- 員成飽和又は不飽和の、場合によ
り融合されたアリール残基を伴うヘテロ環状化合物を示
す。これは窒素、酸素及び(又は)硫黄より成る群から
選ばれたヘテロ原子1又は2個を有する。たとえば飽和
ヘテロシクリルとして1,4- ジオキサン、テトラヒド
ロフラン及び1,4- チオキサンが挙げられる。
フラン、チオフエン、ピリジン、ピリミジン、チアゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピ
ラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン及びキナ
ゾリンが挙げられる。“C1-6-アルキル- アリール”又
は“C1-6-アルキル- ヘテロシクリル”なる表現は、本
発明の範囲で、“アリール”又は“ヘテロシクリル”が
上述の様にC 1-6-アルキル基を介して結合することを意
味する。
範囲で、トリアルキル- 又はアリアリールシリル、ジア
ルキルアリールシリル又はジアリールアルキルシリルを
意味する。これはヒドロキシ官能基に対する保護基とし
て使用される。たとえばトリエチルシリル、トリプロピ
ルシリル、ジメチル- フエニルシリル、ジ -t.-ブチル
フエニルシリル、トリイソ- プロピルシリル、ジメチル
- イソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、
ジメチルヘキシルシリル、t.-ブチルジメチルシリル、
t.-ブチルジフエニルシリル、トリベンジルシリル、ト
リ -p- キシリシリル、トリフエニルシリル、ジフエニ
ルメチルシリル又はプロピル- ジフエニルシリルが挙げ
られる。
たアミノ化合物の製造方法にもある。これは一般式II
た意味を有する。)の第三アルコール──これは先ず式
III
れた意味を有し、R9 はR2,R10はR7 と同一の意味を
有するが、ヒドロキシ官能基は保護された形でベンジル
オキシ- 又はシラニルオキシ基として存在する──を、
半濃縮された又は濃縮された有機又は無機酸、特にギ酸
又は塩酸中で0℃〜100℃の温度範囲で式IV
又はLiであり、R11はR1 と同一の意味を有するが、
ヒドロキシ- 官能基は保護された形で、ベンジルオキシ
- 又はシラニルオキシ基、たとえばt- ブチルジフエニ
ルシリルオキシとして存在する。)の金属有機化合物と
反応させ、式(IIa)
に変えることによって得られる。化合物(III)と
(IV)の反応を脂肪族エーテル、たとえばジエチルエ
ーテル及び(又は)テトラヒドロフラン中で、−70℃
〜+60℃の温度で実施する。式(IV)の化合物(式
中Zはリチウム原子である。)が、その際式(IV)の
化合物(式中ZはBr又はIを示す。)から、ハロゲン
- リチウム交換によってたとえばn- ブチルリチウム/
n- ヘキサン- 溶液を用いて得られる。
物への変換に対して、R9,R10又はR11が意味する基に
よって種々の方法が使用される。R9,R10及び(又は)
R11がベンジルオキシ基である場合、これは触媒的に活
性化された水素で還元脱ベンジル化することによって行
われる。この場合白金又はパラジウムを触媒として使用
する。反応を溶剤、たとえば酢酸又はC1-4-アルキルア
ルコール中で1〜100バールの圧力及び+20℃〜+
100℃の温度で実施し、この際化合物(IIa)を好
ましくはその塩の形で使用する。
る場合、式(IIa)の対応する化合物を、+20℃で
不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン
又はジエチルエーテル中で、テトラ -n- ブチルアンモ
ニウムフルオライドと反応させるか又は塩化水素のメタ
ノール性溶剤で処理することによって保護基の離脱を行
う。
(又は)R11がメトキシ基である場合、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドと芳香族炭素化水素、たとえばトル
エン又はキシレン中で60℃〜130℃の温度で反応さ
せて、式(II)の化合物(式中、R1 はヒドロキシ基
である。)を製造する。式(IIa)の化合物を氷酢酸
中の臭化水素の溶液と又は濃臭化水素酸と還流加熱する
ことによって式(I)の同様な化合物が直ちに得られ
る。
は)R2 及び(又は)R7 はメトキシ基である。)から
も上述の様にジイソブチルアンモニウムヒドリドとの反
応によって式(I)の化合物(式中R1,R2 及び(又
は)R7 はOHである)が得られる。本発明による化合
物を生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハ
ク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン
酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸を用いて
公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶
剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び(又は)2-
ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造
に水含有溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
(I)の置換されたアミノ化合物を医薬として使用する
ことである。鎮痛に有効な製剤は、少なくとも1種の式
Iの本発明の化合物と共に、助剤、たとえば賦形剤、溶
剤、希釈剤、染料及び(又は)結合剤を含有する。助剤
の選択及びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔
内、皮下、筋肉内、鼻腔内、口腔又は局所に、投与しな
ければならないかによる。経口投与には、錠剤、糖衣
丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形で、
腸管外、外用及び吸入投与には、溶液、懸濁液、容易に
再構成される乾燥製剤及びスプレーの形での製剤が適す
る。デポー製剤中で溶解された形で又は場合により主な
浸透を促進する剤の添加下に担体フィルム又は硬膏剤の
形で本発明の化合物は、適する経皮適用製剤である。
化合物を徐々に遊離することができる。患者に投与すべ
き有効物質量は、患者の体重、投与の種類、病気の徴候
及び重さの度合いにしたがって変化する。次の例によっ
て、本発明の方法を詳細に説明する。
イー.メルク(E. Merk) 社、(ダルムシュタット)のシ
リカゲル60(0.040−0.063mm)を使用す
る。薄層クロマトグラフィー試験を、イー.メルク社
(ダルムシュタット)のHPLC- 既成プレート、シリ
カゲル60F254を用いて行う。すべてのクロマトグ
ラフィー試験に対する展開剤の混合割合を、常に容量/
容量で記載する。 〔例1〕3-(2- ジメチルアミノメチル -3,4- ジヒ
ドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、塩酸塩 1.工程:(RS)-2- ジメチルアミノメチル -3,4
- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オン 氷酢酸200ml中に3,4- ジヒドロ -2H- ナフタ
リン -1- オン21mlを有する溶液に、ジメチルアミ
ン、ハイドロクロライド8.2g及びパラホルムアルデ
ヒド3.0gを順次に加える。混合物を2時間100℃
に加熱し、その後減圧で溶剤を蒸発し、残留物を水20
0ml中に取る。3回夫々100mlのジエチルエーテ
ルで抽出する。水性相を激しい攪拌下に炭酸ナトリウム
の少しづつの添加によってpH10とする。次いで3回
夫々150mlの酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。濾過し、濾液を減圧で蒸発した後、
帯黄色油状物として(RS)-2- ジメチルアミノメチル
-3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オン1
5.4g(理論値の75.6%)が残存する。 2.工程:(1RS,2RS)-2- ジメチルアミノメチ
ル -1-(3- メトキシ- フエニル)-1,2,3,4- テ
トラヒドロ- ナフト -1- オール 乾燥テトラヒドロフラン15ml中に1- ブロモ -3-
メトキシ- ベンゾール7.5gを有する溶液を、−50
℃で攪拌下及びN2-保護ガス雰囲気下で、n-ヘキサン
中にn- ブチルリチウムを有する1.6モル溶液25m
lを滴下する。30分間−30℃で攪拌し、次いで−5
0℃で乾燥テトラヒドロフラン120ml中に第1工程
の生成物6.1gを有する溶液を滴下する。その後混合
物を3時間−50℃で、次いで12時間、−20℃で攪
拌する。塩酸(10%)100mlの添加後、2回夫々
酢酸エチルエステル100mlで抽出する。塩酸相を、
炭酸カリウムの添加によって約pH10とし、3回夫々
ジクロロメタン50mlで抽出する。抽出物を硫酸ナト
リウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発し、残留物を
溶離剤として酢酸エチルエステル/メタノールを用いて
カラムクロマトグラフィーで精製する。その際粘性油状
物の形で(1RS,2RS)-2- ジメチルアミノメチル
-1-(3- メトキシ- フエニル)-1,2,3,4- テト
ラヒドロ- ナフト -1- オール5.3g(理論値の5
6.5%)が得られる。 3.工程:3-(2- ジメチルアミノメチル -3,4- ジ
ヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、塩酸塩 第2工程の生成物5.2gを、氷酢酸(33%HBr)
中に臭化水素を有する溶液160mlと共に6時間還流
加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を水150ml
中に取る。炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、3回夫々
50mlのジクロロメタンで抽出する。飽和塩化ナトリ
ウム溶液で抽出物を洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥後、蒸発し、残留物を溶離剤として酢酸エチルエステ
ル/メタノール=5/1を用いてカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。目的化合物の得られた塩基を、2- ブ
タノン中でトリメチルクロロシラン/水を用いてその塩
酸塩に変える。 収量:2.3g(理論値の43.8%) 融点:197−199℃ 〔例2〕インダン -1- オン、3,4- ジヒドロ -2H
- フエナントレン -1- オン、6,7,8,9- テトラ
ヒドロ- ベンゾシクロヘプテン -5- オン、7,8,
9,10−テトラヒドロ -6H- ベンゾシクロオクテン
-5- オン、5- フエニル-3,4- ジヒドロ -2H-
ナフタリン -1- オン、6- フエニル -3,4- ジヒド
ロ -2H- ナフタリン -1- オン、6-(3- クロロ- フ
エニル)-3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オ
ン、8,9,10,11- テトラヒドロ- シクロ- ヘプ
タ〔α〕ナフタリン -1- オン、3,4- ジヒドロ -2
H- アントラセン -1- オン又は6-(4- クロロ- フエ
ニル)-3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オン
を3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オン及び
場合により第1工程の他のアミンの代りに使用して、例
1に記載した処理方法の使用下で同様に下記の化合物が
得られる: 2a:3-(6- ジメチルアミノメチル -8,9- ジヒド
ロ -7H- ベンゾシクロヘプテン -5- イル)-フエノー
ル、塩酸塩 融点:218−220℃. 2b:3-(6- ジエチルアミノメチル -8,9- ジヒド
ロ -7H- ベンゾシクロヘプテン -5- イル)-フエノー
ル、塩酸塩 融点:208−211℃. 2c:3-(6- ジ -n- プロピルアミノメチル -8,9
- ジヒドロ -7H- ベンゾシクロヘプテン -5- イル)-
フエノール、塩酸塩 融点:199−201℃. 2d:3- {6- 〔メチル- フエネチル- アミノ)-メチ
ル〕 -8,9- ジヒドロ-7H- ベンゾシクロヘプテン
-5- イル}- フエノール、塩酸塩 融点:117℃から分解. 2e:3- {6- 〔(ベンジル- メチル- アミノ)-メチ
ル〕 -8,9- ジヒドロ-7H- ベンゾシクロヘプテン
-5- イル}- フエノール、塩酸塩 融点80℃から分解. 2f:3-(6- ジメチルアミノメチル -7,8,9,1
0- テトラヒドロ- ベンゾシクロオクテン -5- イル)-
フエノール、塩酸塩 融点:251−253.5℃. 2g:3- {6- 〔(シクロプロピルメチル- メチル-
アミノ)-メチル〕- 8,9- ジヒドロ -7H- ベンゾシ
クロヘプテン -5- イル}- フエノール、塩酸塩 融点:200−202℃. 2h:3-(6- {〔メチル-(2- ピリジン -2- イル-
エチル)-アミノ〕- メチル} -8,9- ジヒドロ -7H
- ベンゾシクロヘプテン -5- イル)-フエノール、二塩
酸塩 融点:100−105℃. 2i:3-(2- ジメチルアミノメチル -3H- インデン
-1- イル)-フエノール、塩酸塩 融点:210−212℃. 2j:3-(2- ジメチルアミノメチル -3,4- ジヒド
ロ- フエナントレン -1- イル)-フエノール、塩酸塩 融点:253−254℃. 2k:3-(2- ジメチルアミノメチル -5- フエニル -
3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、塩
酸塩 融点:250−253.5℃. 2l:3-(2- ジメチルアミノメチル -6- フエニル -
3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、塩
酸塩 融点:242−243℃. 2m:3- 〔6-(3- クロロ- フエニル)-2- ジメチル
アミノメチル -3,4-ジヒドロ- ナフト -1- イル〕-
フエノール、塩酸塩 融点:152℃から分解. 2n:3-(8- ジメチルアミノメチル -10,11- ジ
ヒドロ -9H- シクロ-ヘプタ〔α〕ナフト -7- イル)
-フエノール、塩酸塩 融点:264−267℃. 2o:3-(2- ジメチルアミノメチル -3,4- ジヒド
ロ- アントラセン -1-イル)-フエノール、塩酸塩 融点:220−222℃. 2p:3- 〔6-(4- クロロ- フエニル)-2- ジメチル
アミノメチル -3,4-ジヒドロ- ナフト -1- イル〕-
フエノール、塩酸塩 融点:245−247℃. 2q:2- {6- 〔(フラン -3- イルメチル- アミ
ノ)-メチル〕 -8,9- ジヒドロ -7H- ベンゾシクロ
ヘプタン -5- イル}- フエノール、塩酸塩 〔例3〕(6- メトキシ -1- フエニル -3,4- ジヒ
ドロ- ナフト -2- イルメチル)-ジメチルアミン、塩酸
塩 1.工程:アセトニトリル500ml中に6- メトキシ
-3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オン 50gを有する溶液に、N,N- ジメチルメチレンアン
モニウムクロライド26.6g及びアセチルクロライド
2滴を加え、混合物を30時間20℃で攪拌する。結晶
性生成物を単離し、アセトンで洗滌し、40℃で減圧乾
燥する。目的化合物の塩酸塩(融点180−182℃)
70.9g(92.5%)が得られ、これから希苛性ソ
ーダ液で塩基を遊離し、これをジクロロメタンで抽出す
る。硫酸ナトリウムを介して抽出物を乾燥し、溶剤を減
圧で蒸発した後、帯黄色油状物の形で(RS)-2- ジメ
チルアミノ- メチル -6- メトキシ -3,4- ジヒドロ
-2- ナフタリン -1- オン56.3gが残存する。 2.工程:(1RS,2RS)-2- ジメチルアミノメチ
ル -6- メトキシ -1- フエニル -1,2,3,4- テ
トラヒドロ -ナフト -1- オール 乾燥ジエチルエーテル300ml中に第1工程から生成
物20.5gを有する溶液を、−60℃で攪拌し、乾燥
窒素の導入下にシクロヘキサン/ジエチルエーテル−7
0/30中にフエニルリチウムの2モル溶液50mlを
滴下する。2時間−60℃で攪拌し、次いで飽和塩化ア
ンモニウム溶液150mlを加える。有機相を分離し、
水性相を更に2回酢酸エチルエステルで抽出する。一緒
にされた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、
硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の減圧蒸発後に
残存する油状物を、溶離剤としてジイソプロピルエーテ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製す
る。その際油状物として(1RS,2RS)-2- ジメチ
ルアミノメチル -6- メトキシ -1- フエニル -1,
2,3,4- テトラヒドロ- ナフト -1- オール21.
3g(理論値の8.0%)が得られる。 3.工程:(6- メトキシ -1- フエニル -3,4- ジ
ヒドロ- ナフト -2- イルメチル)-ジメチルアミン、塩
酸塩 塩酸(10%)100ml中に第2工程の生成物6.3
gを有する溶液を12時間20℃で攪拌する。次いで1
N苛性ソーダ溶液でアルカリ性とし、3回ジクロロメタ
ンで抽出する。抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の減圧蒸
発の後に得られる粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル
エステル/メタノール=3/1でカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。次いで塩基を2- ブタノン中のクロル
- トリメチルシラン/水でその塩酸塩に変える。 (収
量=5.4g=理論値の81%;融点:189−191
℃) 〔例4〕(5- メトキシ -1- フエニル -3,4- ジヒ
ドロ- ナフト -2- イルメチル)-ジメチルアミン、塩酸
塩 5- メトキシ -3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -
1- オンを出発化合物として使用する場合、例3中に記
載された反応順序及び処理法に従って目的化合物が白色
結晶の形で得られる。融点:205−206℃. 〔例5〕 5a:6- ジメチルアミノメチル -5- フエニル -7,
8- ジヒドロ- ナフト -2- オール、塩酸塩 例3の生成物3.5gを、例1の第3工程の様に氷酢酸
中に臭化水素を有する溶液(33%HBr)100ml
と反応させる。対応する後処理、カラムクロマトグラフ
ィーによる精製及びトリメチルクロロシラン/水との反
応の後、白色結晶の形で目的化合物2.4g(理論値の
63.7%)が得られる。融点:189−191℃. 5b:6- ジメチルアミノメチル -5- フエニル -7,
8- ジヒドロ- ナフト -1- オール、塩酸塩 例5a中に記載された処理法の使用下で例4の生成物か
ら同様に目的化合物が得られる。融点:245−247
℃. 〔例6〕6- ジメチルアミノメチル -5-(3- ヒドロキ
シ- フエニル)-7,8- ジヒドロ- ナフト -2- オー
ル、塩酸塩 1.工程:(1RS,2RS)-2- ジメチルアミノメチ
ル -6- メトキシ -1-(3- メトキシ- フエニル)-1,
2,3,4- テトラヒドロ- ナフト -1- オール 乾燥テトラヒドロフラン200ml中のマグネシウムチ
ップ7.3g及び1-ブロモ -3- メトキシ- ベンゼン
56.1gから、弱い沸騰下に対応するグリニャールが
生じる。これに乾燥テトラヒドロフラン100ml中に
(RS)-2- ジメチルアミノメチル -6- メトキシ -
3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オン(例
3、第1工程の生成物)46.7gを有する溶液を+5
〜10℃で滴下する。16時間+22℃で攪拌し、約1
0℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液100mlを
加える。反応混合物を、水100ml及びジエチルエー
テル200mlで希釈し、相を分離し、水性相を更に2
回夫々100mlのジエチルエーテルで抽出する。精製
された有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、揮発
性成分を減圧で除去する。油状残留物を、溶離剤として
酢酸エチルエステルを用いるカラムクロマトグラフィー
によって精製する。それによって(1RS,2RS)-2
- ジメチルアミノメチル -6- メトキシ -1-(3- メト
キシ- フエニル)-1,2,3,4- テトラヒドロ- ナフ
ト -1- オール43.9g(理論値の64.3%)が得
られる。 2.工程:6- ジメチルアミノメチル -5-(3- ヒドロ
キシ- フエニル)-7,8- ジヒドロ- ナフト -2- オー
ル、塩酸塩 第1工程の生成物34.2gを、氷酢酸中に臭化水素を
有する溶液(33%HBr)350mlと共に20時間
100〜110℃の温度で攪拌する。次いで減圧蒸発
し、残留物を水500ml中に取る。例1の第2工程の
ように後処理した後、溶離剤として酢酸エチルエステル
/メタノール=3/1を用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。目的化合物の得られた塩基を、2- ブタ
ノン中のトリメチルクロロシラン/水でその塩酸塩に変
える。 収量:12.2g(理論値の41.2%) 融点:210−212℃. 〔例7〕例6の生成物に対する異性化化合物7a及び7
bが、例6に記載した処理法に従って対応する出発化合
物の使用によって得られる。 7a:6- ジメチルアミノメチル -5-(3- ヒドロキシ
- フエニル)-7,8- ジヒドロ- ナフト -1- オール、
塩酸塩 融点:260−262℃. 7b:7- ジメチルアミノメチル -8-(3- ヒドロキシ
- フエニル)-5,6- ジヒドロ- ナフト -2- オール、
塩酸塩 融点:239−242℃. 例6、第1工程の(RS)-2- ジメチルアミノメチル -
6- メトキシ -3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -
1- オンを(RS)-6- ジメチルアミノメチル-2- メ
トキシ -6,7,8,9- テトラヒドロ- ベンゾシクロ
ヘプテン -5-オン(7c)又は(RS)-2- ジメチル
アミノメチル -6-(3- メトキシ- フエニル)-3,4-
ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オン(7d)に代え
る他は、例6に記載した処理法で反応を行う: 7c:6- ジメチルアミノメチル -5-(3- ヒドロキシ
- フエニル)-8,9- ジヒドロ -7H- ベンゾシクロヘ
プテン -2- オール、塩酸塩 融点110 ℃から分解. 7d:3- 〔2- ジメチルアミノメチル -6-(3- ヒド
ロキシ- フエニル)-3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イ
ル〕- フエノール、塩酸塩 〔例8〕3-(2- ジメチルアミノメチル -7- フエノキ
シ -3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノー
ル、塩酸塩 1.工程:7- フエノキシ -3,4- ジヒドロ -2H-
ナフタリン -1- オン 乾燥ピリジン300ml中に炭酸カリウム60.8gを
有する懸濁液に、7-ヒドロキシ -3,4- ジヒドロ -
2H- ナスタリン -1- オン35.7gを加え、混合物
を40℃に加熱する。その後攪拌下に先ず酸化銅(I
I)19.9gを、次いでブロモベンゼン39.6gを
滴加する。反応混合物を4日還流加熱する。ピリジンを
完全に減圧で蒸発した後、残留物を酢酸エチルエステル
200mlと共に攪拌し、シリカゲルを介して濾過す
る。濾液を塩化アンモニウム及び塩化ナトリウム溶液の
飽和溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減
圧で蒸発する。残留物を溶離剤としてn- ヘキサン/酢
酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製し、その際7- フエノキシ -3,4- ジヒドロ
-2H- ナフタリン -1- オン41.2g(理論値の7
8.6%)が得られる。 2.工程:2- ジメチルアミノメチル -7- フエノキシ
-3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン -1- オン 例3の第1工程と同様に、工程1の生成物をアセトニト
リル500ml中でN,N- ジメチルメチレン- アンモ
ニウムクロライド16.0gと反応させる。対応する後
処理の後に、油状物の形で2- ジメチルアミノメチル -
7- フエノキシ-3,4- ジヒドロ -2H- ナフタリン
-1- オン45.8g(理論値の91.3%)が得られ
る。 3.工程:(1RS,2RS)-1- 〔3-(t.-ブチル-
ジフエニル- シラニルオキシ)-フエニル〕 -2- ジメチ
ルアミノメチル -7- フエノキシ -1,2,3,4- テ
トラヒドロ- ナフト -1- オール 乾燥テトラヒドロフラン300ml中に(3- ブロモ-
フエノキシ)-t.-ブチル- ジフエニル- シラン41.2
gを有する溶液を−40℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下
にn- ヘキサン中にn- ブチルリチウムを有する1.6
M溶液62.5mlを滴加する。30分間攪拌し、次い
で乾燥テトラヒドロフラン75ml中に第2工程の生成
物25.1gを有する溶液を滴下する。反応混合物を1
2時間以内+20℃に加熱し、飽和塩化アンモニウムク
ロライド溶液100mlの添加によって分解する。夫々
200mlの水と酢酸エチルエステルで希釈した後、有
機相を分離し、水性相を2回夫々100mlの酢酸エチ
ルエステルで抽出する。精製された有機相を、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、減圧で蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチ
ルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製して、ほぼ無色の粘性油状物として(1RS,2R
S)-1- 〔3-(t.-ブチル- ジフエニル- ジラニルオキ
シ)-フエニル〕-2- ジメチルアミノメチル -7- フエ
ノキシ -1,2,3,4- テトラヒドロ- ナフト -1-
オール32.9g(理論値の61.6%)が得られる。 4.工程:(1RS,2RS)-2- ジメチルアミノメチ
ル -1-(3- ヒドロキシ- フエニル)-7- フエノキシ -
1,2,3,4- テトラヒドロ- ナフト -1- オール 乾燥テトラヒドロフラン360ml中に第3工程の生成
物31.4gを有する溶液に、+5℃〜10℃で、テト
ラヒドロフラン中にテトラ -n- ブチルアンモニウムフ
ルオライドを有する1モル溶液57.5mlを加える。
添加の終了後、3時間、20℃で塩化ナトリウム飽和溶
液150mlを加え、3回夫々150mlの酢酸エチル
エステルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムを介して
乾燥し、減圧蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エ
チルエステル/メタノール=5/1を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、淡い黄色の粘性油状物と
して(1RS,2RS)-2- ジメチルアミノメチル -1
-(3- ヒドロキシ- フエニル)-7- フエノキシ -1,
2,3,4- テトラヒドロ- ナフト -1- オール17.
3g(理論値の88.7%)が得られる。 5.工程:3-(2- ジメチルアミノメチル -7- フエノ
キシ -3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノー
ル、塩酸塩 例4の生成物15.6gを例3の第3工程と同様に6N
塩酸150mlと反応させる。同様な後処理及びその塩
酸塩へ変えた後、白色結晶の形で3-(2- ジメチルアミ
ノメチル -7- フエノキシ -3,4- ジヒドロ- ナフト
-1- イル)-フエノール、塩酸塩12.1g(理論値の
73.8%)が得られる。融点:210−212℃. 〔例9〕例8の第2工程に於て7- フエノキシ -3,4
- ジヒドロ -2H- ナフタリン-1- オンを対応する5-
メトキシ-(9a)、7- フエニル-(9b)、7- フエ
ネチル-(9d)、5- フエノキシ-(9e)、6- フエノ
キシ-(9f)及び7- n- ブチル誘導体(9c)又は2
- フエノキシ -6,7,8,9- テトラヒドロ-ベンゾ
シクロヘプテン -5- オン(9g)に代える。例8と同
様な反応順序及び反応処理で下記化合物が得られる。 9a:3-(2- ジメチルアミノメチル -5- メトキシ -
3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、塩
酸塩 融点:245−147℃. 9b:3-(2- ジメチルアミノメチル -7- フエニル -
3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、塩
酸塩 融点:232−233℃. 9c:3-(7- n- ブチル -2- ジメチルアミノメチル
-3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、
塩酸塩 融点:202−205℃. 9d:3-(2- ジメチルアミノメチル -7- フエネチル
-3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、
塩酸塩 融点:233−237℃. 9e:3-(2- ジメチルアミノメチル -5- フエノキシ
-3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、
塩酸塩 融点:197−198℃. 9f:3-(2- ジメチルアミノメチル -6- フエノキシ
-3,4- ジヒドロ- ナフト -1- イル)-フエノール、
塩酸塩 融点:224.5−226℃. 9g:3-(6- ジメチルアミノメチル -2- フエノキシ
-8,9- ジヒドロ -7H- ベンゾシクロヘプテン -5
- イル)-フエノール、塩酸塩 融点:245−247℃. 〔例10〕3- {6- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチ
ル〕 -8,9- ジヒドロ -7H- ベンゾシクロヘプテン
-5- イル}- フエノール、塩酸塩 1.工程:6- 〔(アリル- メチル- アミノ)-メチル〕
-6,7,8,9- テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテ
ン -5- オン 氷酢酸60ml中の6,7,8,9- テトラヒドロ- ベ
ンゾシクロヘプテン -5- オン5.2g、パラホルムア
ルデヒド0.96g、アリル- メチル- アミン、塩酸塩
10.0 gを例1の第1工程と同様に反応させる。同
様な後処理の後、帯黄色油状物として6- 〔(アリル-
メチル- アミノ)-メチル〕 -6,7,8,9- テトラヒ
ドロ- ベンゾシクロヘプテン -5- オン6.7g(理論
値の84.8%)が得られる。 最終工程:3- {6- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチ
ル〕 -8,9- ジヒドロ -7H- ベンゾシクロヘプテン
-5- イル}- フエノール、塩酸塩 第1工程の生成物を、例8の第3−5工程に記載された
処理法に従って更に反応させる。白色結晶として3-
{6- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチル〕 -8, 9-
ジヒドロ -7H- ベンゾシクロヘプテン -5- イル}-
フエノール、塩酸塩が得られる。融点:156−159
℃(分解). 〔例11〕 a)3- 〔3- ジメチルアミノ -1-(3- ヒドロキシ-
フエニル)-2- メチル-プロペニル〕- フエノール、塩
酸塩 1.工程:(2RS)-3- ジメチルアミノ -1,1- ビ
ス-(3- メトキシ- フエニル)-2-メチル- プロパン -
1- オール、塩酸塩 マグネシウムチップ27.0gを、乾燥テトラヒドロフ
ラン150ml中で攪拌する。乾燥テトラヒドロフラン
400ml中に溶解された1- ブロモ -3- メトキシ-
ベンゾール207.6gを滴下し、反応混合物が弱く沸
騰する。添加後、更に1時間攪拌下に加熱し、−5〜1
0℃に冷却し、この温度で、テトラヒドロフラン400
ml中に溶解された(RS)-3- ジメチルアミノ -1-
(3- メトキシ- フエニル)-2- メチル- プロパン -1-
オン166.0gを滴下する。反応混合物を一晩放置
し、次いで新ためて5〜10℃に冷却する。20%塩化
アンモニウム溶液300mlの添加によって、グリニャ
ール溶液を分解する。反応混合物をエーテル400ml
で希釈し、相を分離し、水性相を2回エーテル250m
lで抽出する。精製された有機相を硫酸ナトリウムを介
して乾燥し、溶剤を除去する。残留物(342g)を2
- ブタノン4000ml中に取り、トリメチルクロロシ
ラン81.5g及び水13.5mlを加える。一晩かけ
て4〜5℃で3,3- ビス-(2- ヒドロキシ- フエニル
-2- メチル- プロプ -2- エニル)-ジメチルアミン、
塩酸塩165.0g(理論値の60%)が晶出する。融
点:158−160℃. 2.工程:3- 〔3- ジメチルアミノ -1-(3- ヒドロ
キシ- フエニル)-2- メチル- プロペニル〕- フエノー
ル、塩酸塩 第1工程の(2RS)-3- ジメチルアミノ -1,1- ビ
ス-(3- メトキシ- フエニル)-2- メチル- プロパン -
1- オール、塩酸塩58gを濃臭化水素酸(47%)2
00ml中に溶解し、7時間還流加熱する。室温に冷却
後、反応混合物に水800ml、ジクロロメタン200
0ml及び炭酸水素ナトリウム溶液80gを加えるジク
ロロメタン相を分離後、水相を2回酢酸エチルエステル
1000mlで抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸
ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を除去する。酢酸エチ
ルエステル100ml及びテトラヒドロフラン100m
lから成る混合物中に溶解された残留物(42g)をカ
ラムクロマトグラフィーによって精製する。酢酸エチル
エステル/メタノール=4/1で溶離して、塩基22g
が得られる。これを、2- ブタノン500ml中に溶解
し、トリメチルクロロシラン8.5g及び水16mlを
加える。晶出した塩酸塩(14.6g)を吸引濾取し、
精製のために2- ブタノン1000ml中に懸濁する。
懸濁液を5時間還流下に攪拌する。室温に冷却後、塩酸
塩13.5g(理論値の26.4%)が得られる。融
点:222−224℃. b)Z -3-(1- ビフエニル -4- イル -3- ジメチル
アミノ -2- メチル- プロペニル)-フエノール、塩酸塩 例11aに記載した処理法に従ってかつ(RS)-1- ビ
フエニル -4- イル -3- ジメチルアミノ -2- メチル
- プロパン -1- オンを使用して、同様に目的化合物が
得られる。融点:192−194℃. 第1工程の対応する置換されたジメチルアミノ- アルカ
ン -1- オンの使用下で、同様な反応順序の後に下記の
化合物が得られる: 11c:E -3- 〔1-(3,4- ジクロロ- フエニル)-
3- ジメチルアミノ -2- メチル- プロペニル〕- フエ
ノール、塩酸塩 融点:176−178℃. 11d:Z -3- 〔1-(4- クロロ- フエニル)-3- ジ
メチルアミノ -2- メチル- プロペニル〕- フエノー
ル、塩酸塩 融点:144−146℃. 11e:Z -3- 〔3- ジメチルアミノ -2- メチル -
1-(4- フエノキシ- フエニル)-プロペニル〕- フエノ
ール、塩酸塩 融点:190−192℃. 11f:Z -3-(3- ジメチルアミノ -2- メチル -1
- p- トリル- プロペニル)-フエノール、塩酸塩 融点:200−201℃. 11g:Z -3-(2- ジメチルアミノメチル -1- フエ
ニル- ブト -1- エニル)-フエノール、塩酸塩 融点:188−190℃. 11h:Z -3- 〔1-(4'-クロロ- ビフエニル -4-
イル)-3- ジメチルアミノ -2- メチル- プロペニル〕
- フエノール、塩酸塩 融点:156−158℃. 11i:Z -3- 〔3- ジメチルアミノ -2- メチル -
1-(4- スチリル- フエニル)-プロペニル〕- フエノー
ル、塩酸塩 融点:236−237℃. 11j:Z -3- 〔3- ジメチルアミノ -2- メチル -
1-(4- フエネチル- フエニル)-プロペニル〕- フエノ
ール、塩酸塩 融点:183−185℃. 11k:Z -3- 〔3- ジメチルアミノ -1-(4- ヒド
ロキシ- フエニル)-2-メチル- プロペニル〕- フエノ
ール、塩酸塩 11l:Z -3-(1- ベンゾ〔1,3〕ジオソオール -
5- イル -3- ジメチルアミノ -2- メチル- プロペニ
ル)-フエノール、塩酸塩 融点:121−124℃. 下記に記載されたδ- アヘン剤レセプター結合試験は、
式Iの本発明の化合物が鎮痛剤として優れた作用を有す
ることを示す。 δ- アヘン剤レセプター結合試験 式Iの本発明の化合物のδ- アヘン剤レセプターに対す
る親和性を測定するための試験を、脳膜ホモジナート
(雄性ウスターラットの小脳、脳橋及び延髄不含ラット
脳のホモジナート)で実施する。
冷下にトリス- HCl 50mmol/l(pH7.
4)中で均質化し、10分間5.000g及び4℃で遠
心分離する。次いで上澄液のデカンテーション及び排
除、膜沈澱の新たに収得及び均質化の後、ホモジナート
を20分間20.000g及び4℃で遠心分離する。こ
の洗滌工程をもう一度くり返す。その後上澄みをデカン
テーション、膜沈澱を、冷たいトリス- HCl 5mm
ol/l、20%グリセロール(w/v)、0.01%
パシトラシン(w/v)(pH7.4)中で均質化し、
標本の形でテストするまで凍結させる。レセプター結合
テストのために、標本を解凍し、結合テスト- 緩衝液で
1:10に希釈する。
l 50mmol/l、MgCl2(pH7.4)5m
mol/lを0.1%(w/v)牛の血清アルブミンと
共に、並びに放射活性リガンドとして1nmol/l(3
H)-2- D- Ala- デルトルフィンIIを使用する。
非特異的結合の部分をナロキソン10μmol/lの存
在下に測定する。
度で加え、放射活性なリガンドの除去をその特異的結合
から検出する。夫々の3倍反応混合物を、90分かけて
37℃でインキュベートし、次いで膜ホモジナートに結
合する放射活性なリガンドの測定にガラスファイバーフ
ィルター(GF/B)による濾過で収得する。ガラスフ
ァイバーフィルタープレートの放射活性をシンチレータ
ーの添加後β- カウンター中で測定する。
への親和性をIC50として質量作用の法則に従って非線
形回帰によって算出する。IC50- 値から、チエン- プ
ルソフ(Cheng-Prussoff)- 方程式従って算出する。Ki
- 値は平均値±相互に独立した試験>3のスタンダード
偏差として記載する。 表 1 例No. δ- アヘン剤レセプター結合 κ1 (nmol/l) 1 55.8 ± 4.6 2a 17.2 ± 4.3 2b 728.0 ± 146.0 2c 294.0 ± 106.0 2d 54.3 ± 8.2 2e 936.0 ± 32.0 2f 46.3 ± 10.1 2g 182.0 ± 12.0 2h 223.0 ± 86.0 2i 157.0 ± 16.0 2j 80.8 ± 29.7 3 456.0 ± 62.0 4 517.0 ± 45.0 5 843.0 ± 23.0 6 40.9 ± 6.7 7 21.6 ± 6.2 8 25.7 ± 10.2 9a 23.9 ± 0.9 9b 39.3 ± 2.2 9c 42.2 ± 16.0 10 679.0 ± 214.0 11a 34.0 ± 5.8 11b 23.7 ± 1.7 表1から、本発明のアミノ化合物は鎮痛に有効であるこ
とが分る。この生物学的有効性は部分的に又は主にδ-
アヘン剤レセプターを介して促進され、それによって検
証される。
及び -拮抗物質として一般式(I)の本発明の化合物は
δ- オピオイド- レセプターの作動薬及び拮抗物質によ
り主に処置される病理学的状態での薬剤として使用する
ことができる。一般式Iの化合物は、鎮痛剤として使用
するのが好ましい。
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式I 【化1】 (式中、 R1 はH、OH、O- C1-6-アルキル又はO- C3-7-シ
クロアルキルを示し、 但しこの際R2 及びR7 がHであるか又は7- 位にあっ
てOCH3-基によって置換されている場合、R1 はHで
ない;R2 はH(R1 がHでない場合)、OH、C1-6-
アルキル、O- アリール、C2-6-アルケニレン- アリー
ル、O- C3-7-シクロアルキル、Cl、F、C1- 6-アル
コキシ、アリール、ヘテロシクリル、C1-6-アルキル-
ヘテロシクリル、C1-6-アルキル- アリール、5,6-
又は6,7- ベンゾ──これらは置換されていない、又
はCl、F、CF3 、C1-6-アルキル、O- C1-6-アル
キル、OHによってモノ又はジ置換されている──を示
し、但しこの際R1 及びR2 又はR7 がHである場合R
2 又はR7 はCF3 基でなく、そしてR2 又はR7 は7
位でOCH3-基を示さない、あるいはR2 及びR7 は一
緒になって -O-(CH2)(1-2) - O- (5,6- 又は
6,7- 位で)を示す;R3 はHを示す;R4 はC1-6-
アルキル、 又はR3 及びR4 と一緒になって-(CH2)(1-4) - を示
す;R5 はC1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキルを
示す;R6 はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル- アリー
ル、C1-6-アルキル- ヘテロシクリル、 -CH2-CH=
C(R8)2 、 -CH2-(C3-7)- シクロアルキル又はC
3-7-シクロアルキルを示す;R7 はH(R1 がHでない
場合)、OH、C1-6-アルキル、O- アリール、C2-6-
アルケニレン- アリール、O- C3-7-シクロアルキル、
C1-6-アルコキシ、Cl、F、アリール、ヘテロシクリ
ル、C1-6-アルキル- ヘテロシクリル、C1-6-アルキル
- アリール、5,6- 又は6,7- ベンゾ──これらは
置換されていない、又はCl、F、CF3 、C1-6-アル
キル、O- C1-6-アルキル、OHによってモノ又はジ置
換されている──を示し、但しこの際R1 及びR2 又は
R7 がHである場合、R2 又はR7 はCF3-基でなく、
そしてR2 又はR7 は7- 位でOCH3-基を示さない;
R8 はH又はCH3 を示す。)の置換されたアミノ化合
物又はその薬学的に使用可能な塩。 - 【請求項2】 R2,R6 及びR7 がC1-6-アルキル- ヘ
テロシクリル又はC 1-6-アルキル- アリールを示し、R
1,R3 〜R5 及びR7 が請求項1記載の意味を有する、
請求項1記載の置換されたアミノ化合物。 - 【請求項3】 R2,R7 がアリール又はヘテロシクリル
を示し、R1,R3 〜R6 及びR8 が請求項1記載の意味
を有する、請求項1記載の置換されたアミノ化合物。 - 【請求項4】 R1 がOH又は -O- C1-6-アルキル、
R5 がC1-6-アルキル、R6 がC1-6-アルキルを示し、
R2 〜R4 及びR7 が請求項1記載の意味を有する、請
求項1記載の置換されたアミノ化合物。 - 【請求項5】 R1 がOH、R5 がメチル、R6 がメチ
ルを示し、R2 〜R 4 及びR7 が請求項1記載の意味を
有する、請求項1記載の置換されたアミノ化合物。 - 【請求項6】 一般式I 【化2】 (式中、R1 〜R7 は請求項1記載の意味を有する。)
の化合物を製造する方法に於て、一般式II 【化3】 (式中、R1 〜R7 は式(I)に記載された意味を有す
る。)の第三アルコール──これは先ず式III 【化4】 (式中、R3 〜R6 は上記式(I)に記載された意味を
有し、R9 はR2,R10はR7 と同一の意味を有するが、
ヒドロキシ官能基は保護された形でベンジルオキシ- 又
はシラニルオキシ基として存在する──を、有機又は無
機酸中で0℃〜100℃の温度範囲で式IV 【化5】 (式中、ZはMgCl、MgBr、MgI又はLiであ
り、R11は水素、O- C 1-6-アルキ ル、O- C3-7-シ
クロアルキル又は保護されたヒドロキシ- 官能基──こ
れは ベンジルオキシ- 又はシラニルオキシ基として存
在する──である。)の金属有機化合物と反応させ、式
(IIa) 【化6】 の化合物とし、次いで式(II)の化合物に変えること
を特徴とする、上記一般式(I)の化合物の製造方法。 - 【請求項7】 医薬中の有効物質として、請求項1記載
の一般式(I)の置換されたアミノ化合物を使用する方
法。 - 【請求項8】 医薬が鎮痛剤である、請求項7記載の使
用方法。
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