SK284279B6 - Substituované aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgeticky účinných látok - Google Patents

Substituované aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgeticky účinných látok Download PDF

Info

Publication number
SK284279B6
SK284279B6 SK333-98A SK33398A SK284279B6 SK 284279 B6 SK284279 B6 SK 284279B6 SK 33398 A SK33398 A SK 33398A SK 284279 B6 SK284279 B6 SK 284279B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
dimethylaminomethyl
dihydro
substituted amino
Prior art date
Application number
SK333-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK33398A3 (en
Inventor
Oswald Zimmer
Wolfgang Werner Alfred Strassburger
Helmut Heinrich Buschmann
Werner Englberger
Elmar Josef Friderichs
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK33398A3 publication Critical patent/SK33398A3/sk
Publication of SK284279B6 publication Critical patent/SK284279B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Abstract

Opisujú sa substituované aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti, a ich farmaceuticky akceptovateľné soli, spôsob ich výroby a ich použitie ako liekov, najmä ako analgetík.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných aminozlúčenín a ich farmaceutický akceptovateľných solí, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liekov, obzvlášť ako analgetík.
Doterajší stav techniky
Klasické opiáty ako morfín majú dobrú účinnosť pri terapii silných až najsilnejších bolestí. Ich použitie je však obmedzené známymi vedľajšími účinkami, napríklad dychové depresie, zvracanie, útlm a obstipácia a vývoj tolerancie. Okrem toho sú menej účinné pre neuropatické alebo incidenciálne bolesti, na ktoré trpia najmä pacienti s tumormi.
Opiáty rozvíjajú svoj analgetický účinok väzbou na membránové receptory, ktoré patria k rodine tzv. receptorov naviazaných G-proteínmi. Biochemické a farmakologické charakteristiky subtypov týchto receptorov vzbudili v súčasnosti nádej, že špecifické subtypové opiáty majú iný profil účinnosti a vedľajšie účinky ako napríklad morfín. Zatiaľ čo morfín sa viaže selektívne na tzv. μ-receptory, boli endogénne enkefalíny charakterizované ako δ-selektívne peptidy. Ďalšie farmakologické bádania medzitým vytvorili pravdepodobnú existenciu niekoľkých ďalších subtypov týchto opiátových receptorov (μ , μ2, kbk3, δ] a δ2).
Poznatky o fyziologickom význame látok selektívnych na δ-receptory sa podstatne rozšírili objavom nepeptidických antagonistov Naltrindolu. Medzitým sa zistilo, že δ-antagonisty majú k dispozícii vlastný antinociccptívny potenciál. Okrem celého radu štúdií o experimentoch na zvieratách sú k dispozícii tiež bádania s peptidickým antagonistom DADL u pacientov s rakovinou, u ktorých už morfín nemal analgetické účinky. Pri intratekálnom podaní vykazoval DADL dlho trvajúci analgetický účinok.
Výrazne sa odlišujú δ-antagonisty od μ-antagonistov v ich vzájomnom účinku na „endogénnych opiátových antagonistov“ cholecystokinín (CCK).
Okrem tohto rozdielneho profilu účinnosti by sa mohol tiež odlišovať profil vedľajších účinkov δ-antagonistov od μ-antagonistov, napríklad menšou dychovou depresiou.
Úlohou tohto vynálezu preto je nájsť analgetický účinné látky, ktorých biologická účinnosť je sprostredkovaná čiastočne alebo prevažne pomocou δ-receptorov opiátov.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že tieto požiadavky spĺňajú aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Predmetom vynálezu sú teda substituované aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I):
R1 H, O-C!-C6-alkyl, O-C3-C7-cykloalkyl, pričom R1 je odlišné od H, ak R2 a R7 znamenajú H alebo je v pozícii 7 substituovaná skupina -OCH3,
R2 H, ak R1 je odlišné od H; ďalej OH, C]-C6-alkyl, O-aryl- C2-C6-alkenylén-aryl, O-C3-C7-cykloalkyl, Cl, F,
CrC6-alkoxy, aryl, heterocyklyl, C|-C6-alkyl-heterocyklyl, CrC6-alkyl-aryl, 5,6- alebo 6,7-benzo nesubstituovaný, monosubstituovaný alebo disubstituovaný pomocou Cl, F, CF, CrCe-alkyl, O-CrC6-alkyl, OH, pričom: ak R1 a R2 alebo R7 znamenajú H, nesmie predstavovať R2 alebo R7 skupinu CF3- a R2 alebo R7 v pozícii 7 nesmú predstavovať skupinu -OCH3, alebo R2 a R7 dohromady -O-(CH2)(|.2)-O- v pozícii 5,6- alebo 6,7-, R3 H
R4 CpCs-alkyl, alebo R3 a R4 spolu -(CH2)q _4)_;
R5 CrC6-alkyl, C3.7-cykloalkyl,
R6 CrC6-alkyl, CpC^-alkyl-aryl, CrC6-alkyl-heterocyklyl, -CH2-CH=C(R8)2, -CH2-(C3.7)-cykloalkyl, C,.7-cykloalkyl,
R7 H, ak R1 je odlišné od H, ďalej OH, CrC6-alkyl, 0-aryl, C2-C6-alkenylén-aryl, O-C3-C7-cykloalkyl, Cl, F, Cj-Cf-alkoxy, aryl, heterocyklyl, C|-Ctl-alkylhcterocyklyl, CrC6-alkyl-aryl, 5,6- alebo 6,7-benzo nesubstituovaný, monosubstituovaný alebo disubstituovaný pomocou Cl, F, CF3, CrC6 -alkyl, O- C,-C6 -alkvl, OH, pričom: ak R1 a R2 alebo R' znamenajú H, nesmie predstavovať R2 alebo R7 skupinu CF3- a R2 alebo R7 v pozícii 7 nesmie predstavovať skupinu -0CH3, a
R8 H alebo CH3, pričom aryl je prípadne nakondenzovaný fenyl, alebo naftyl, ktoré sú prípadne substituované pomocou OH, F, Cl, CF3, CrC6-alkylu, CrC6-alkoxylu, C3-C7-cykloalkoxylu, C3-C7-cykloalkylu, C2-C6-alkylénu, heterocyklylu, alebo fenylu a heterocyklyl sú päťčlenné, alebo šesťčlenné, nasýtené, alebo nenasýtené, prípadne nakondenzovaným arylovým systémom vybavené heterocyklické zlúčeniny, ktoré obsahujú 1, alebo 2 heteroatómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a /alebo síru, alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli.
K výhodným substituovaným monozlúčeninám všeobecného vzorca (I) patria také, kde znamenajú:
R2, R6 a R7 CrC6-alkyl-aryl alebo C1-C6-alkyl-heterocyklyl a R1, R3 až R5 a R8 majú uvedený význam všeobecného vzorca (I) alebo
R2, R7 znamenajú aryl alebo heterocyklyl a R1, R3 až R6 a R8 majú uvedený význam všeobecného vzorca (I) alebo
R1 znamená OH alebo -O- CrC6, R5 a R6 CrC6-alkyl a R2 až R4 a R7 majú uvedený význam.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde R1 je OH, R5 a R6 je metyl, R2 až R4 a R7 majú význam podľa uvedeného vzorca (I).
Výraz „C|-C6-alkyl“ znamená v predloženom vynáleze uhľovodíky s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Napríklad možno uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, neopentyl a n-hexyl.
Výraz „Cj-C^alkoxy“ znamená v rámci predloženého vynálezu uhľovodíky s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ako sú definované, ktoré sú viazané cez uhlíkový atóm.
Výraz „aryl“ znamená v rámci predloženého vynálezu nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný fenyl skupinami OH, F, Cl, CF, CrC6-alkyl, CrC6-alkoxy, Ci-C7-cykloalkoxy, C3-C7-cylkoalkyl, C2-C6-alkylén, heterocyklický zvyšok alebo fenyl. Heterocyklické zvyšky alebo fenylové zvyšky môžu byť prípadne nakondenzované. Výraz môže znamenať prípadne tiež naftyl.
Pod výrazom „heterocyklyl“ sa v rámci predloženého vynálezu chápe 5- alebo 6-členná nasýtená alebo nenasýte ná heterocyklická zlúčenina, prípadne s nakondenzovaným arylovým systémom, ktorá obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a/alebo síra.
Ako príklady pre nasýtené heterocykly možno uviesť
1,4-dioxán, tetrahydrofurán a 1,4-tioxán.
Zo skupiny nenasýtených heterocyklov možno napríklad uviesť furán, tiofén, pyridin, pyrimidín, tiazol, oxazol, izoxazol, pyridazín, pyrazín, chinolín, izochinolín, ftalazín a chinazolin.
Výrazy „Q-Q-alkyl-aryl“, prípadne „C|-C6-alkyl-heterocyklyl“ znamenajú v rámci predloženého vynálezu, že „aryly“, prípadne „heterocyklyly“, ako sú definované, sú viazané cez skupinu Cj-C6-alkyl.
Pod výrazom „silanylové zlúčeniny“ sa v rámci predloženého vynálezu chápe trialkyl- alebo triarylsilyly, dialkylarylsilylyl alebo diarylalkylsilyly, ktoré sa používajú ako chrániaca skupina pre hydroxylovú funkciu. Napríklad možno uviesť trietylsilyl, tripropylsilyl, dimetyl-fenylsilyl, di-terc.butylfenylsilyl, triizo-propylsilyl, dimetyl-izopropylsilyl, dietylizopropylsilyl, dimetylhexylsilyl, terc.-butyldimetylsilyl, terc.-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl alebo propyl-difenylsilyl.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby substituovaných aminozlúčenin všeobecného vzorca (I), ktorý sa vy-
značuje reakciou terciámeho alkoholu všeobecného vzorca
(H) ” f < k x R1 ί /X /R5 N (II),
rS*^4 rS
kde R1 až R7 majú rovnaký význam ako vo vzorci (I), so stredne koncentrovanými alebo koncentrovanými organickými alebo anorganickými kyselinami, najmä kyselinou mravčou alebo kyselinou chlorovodíkovou v teplotnom rozmedzí 0 °C a 100 °C, pričom sa terciáme alkoholy všeobecného vzorca (II) získajú tak, že beta-aminoketóny všeobecného vzorca (III)
H o
kde R3 až R6 majú rovnaký význam ako vo vzorci (I) a R9 je definovaný ako R2 a R10 ako R7 s výnimkou, že hydroxylová funkcia je v chránenej forme napríklad ako skupiny benzyloxy- alebo silanyloxy-, reagujú s organokovovou zlúčeninou vzorca (IV):
z kde Z znamená MgCl, MgBr, Mgl alebo Li a R11 jc definovaný ako R1 s výnimkou, že hydroxylová funkcia je v chránenej forme ako skupiny benzyloxy- alebo silanyloxy-, ako napríklad terc.-butyldifenylsilyloxy, za vzniku zlúčeniny vzorca (Ila):
(Ila) a táto sa potom prevedie na zlúčeninu vzorca (II).
Reakcia zlúčenín (III) a (IV) sa vykonáva v alifatickom éteri, napríklad dietyléteri a/alebo tetrahydrofuráne, pri teplotách medzi -70 °C a + 60 °C. Zlúčeniny vzorca (IV), v ktorých Z znamená lítiový atóm, sa pritom zo zlúčenín vzorca (IV), v ktorých Z znamená Br alebo I, získajú výmenou halogén-lítium pomocou napríklad roztoku n-butyllítium/n-hexán.
K premene zlúčeniny (Ila) na zlúčeninu vzorca (II) je v závislosti od R9, R10, pripadne R11 k dispozícii niekoľko metód.
Ak znamená R9, R10 a/alebo R11 benzoylovú skupinu, potom sa táto premena vykonáva účelne reduktívnou debenzyláciou katalytický aktivovaným vodíkom, pričom ako katalyzátor slúži platina alebo paládium absorbované na nosnom materiáli ako aktívne uhlie. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle ako kyseline octovej alebo v nejakom C|-C4-alkyl-alkohole pri tlakoch 0,1 až 0,4 MPa a teplotách +20 °C až +100 °C, pričom zlúčenina (Ila) sa výhodne použije vo forme jej soli.
Pokiaľ znamená R9, R10 a/alebo R11 silylovú skupinu, vykonáva sa odštiepenie chrániacej skupiny tak, že zodpovedajúca zlúčenina vzorca (Ila) reaguje pri teplote +20 °C v inertnom rozpúšťadle ako napríklad tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter s tetra-n-butylamóniumfluoridom alebo sa spracuje s metanolickým roztokom chlorovodíka.
Ak znamená R9, R10 a/alebo R v zlúčenine (Ila) zvyšok metoxy, je možné reakciou s diizobutylalumíniumhydridom v aromatickom uhľovodíku ako napríklad toluén alebo xylén pri teplotách medzi 60 °C a 130 °C vyrobiť zlúčeninu vzorca (II), kde R1 znamená hydroxylovú skupinu. Môže sa tiež priamo získať analogická zlúčenina vzorca (I) tak, že sa zlúčenina (la) zahrieva k varu pod spätným chladičom buď s roztokom bromovodíka v ľadovej kyseline octovej alebo s koncentrovanou kyselinou bromovodikovou.
Tiež zo zlúčenín vzorca (I),v ktorom znamenajú R1 a/alebo R1 a/alebo R7 skupinu metoxy, možno získať zlúčeniny vzorca (I), kde R1, R2 a/alebo R7 znamená OH, reakciou s diizobutylalumíniumhydridom.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné známymi spôsobmi previesť na ich soli s fyziologicky akceptovateľnými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, mravčia, octová, šťaveľová, jantárová, vínna, mandľová, fumarová, mliečna, citrónová, glutamínová a/alebo asparágová. Výhodne sa tvorba solí vykonáva v rozpúšťadle, ako dietyléter, diizopropyléter, alkylester kyseliny octovej, acetón a/alebo 2-butanón. Na výrobu hydrochloridu je obzvlášť výhodný trimetylchlórsilán vo vodnom roztoku.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie substituovaných aminozlúčenin podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) ako lieku. Analgeticky účinné prípravky obsahujú okrem najmenej jednej zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu pomocné látky, napríklad nosné materiály, rozpúšťadlá, zrieďovacie prostriedky, farbivá a spojivá. Výber týchto pomocných látok a ich použité množstvo závisí od toho, či sa má liek aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranasálne, bukálne alebo lokál ne. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabletiek, žuvacích tabletiek, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav alebo sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky a spreje. Príkladmi vhodných perkutánnych aplikačných foriem sú zlúčeniny podľa vynálezu ako depot v rozpustenej forme, na nosnej fólii alebo náplasti, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou. Z orálne alebo perkutánne použiteľných foriem prípravkov sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu uvoľňovať s oneskorením. Množstvo účinnej látky podávanej pacientom sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od druhu aplikácie, indikácie a stupňa závažnosti ochorenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie vysvetlenie spôsobu podľa vynálezu.
Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu sa používa Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) firmy E. Merck Darmstadt.
Výskum pomocou chromatografie na tenkej vrstve sa vykonáva pomocou pripravených dosiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Zmiešavacie pomery eluačných prostriedkov pre všetky chromatografické skúmania sa uvádzajú vždy ako objem/objem.
Príklad 1
Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-naft-1 -yl)-fenolu
1. stupeň (RS)-2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ón
Roztok 21 ml 3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu v 200 ml ľadovej kyseliny octovej sa postupne zmieša s 8,2 g hydrochloridu dimetylamínu a 3,0 g paraformaldehydu. Zmes sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C, potom sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prevedie do 200 ml vody. Extrahuje sa trikrát vždy 100 ml dietyléteru. Vodná fáza sa za intenzívneho miešania upraví na pH 10 postupným pridávaním uhličitanu draselného. Potom sa extrahuje trikrát vždy 150 ml etylesteru kyseliny octovej. Extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po odfiltrovaní a odparení filtrátu vo vákuu sa získa 15,4 g (75,6 % teórie) (RS)-2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu ako žltkastý olej.
2. stupeň (1 RS,2RS)-2-dimetylaminometyl-l -(3-metoxy-fenyl)-l ,2,-
3,4-tetrahydro-nafl-1 -ol
Roztok 7,5 g l-bróm-3-metoxy-benzénu v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa zmieša pri teplote -50 °C za miešania a v ochrannej atmosfére dusíka po kvapkách s 25 ml 1,6 molámeho roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Mieša sa počas 30 minút pri teplote -30 °C a potom sa pri teplote 50 °C prikvapká roztok 6,1 g produktu zo stupňa 1 v 120 ml vysušeného tetrahydrofuránu. Zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote -50 °C, potom 12 hodín pri teplote -20 °C. Po prídavku 100 ml kyseliny chlorovodíkovej (10 %) sa extrahuje dvakrát vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Fáza kyseliny chlorovodíkovej sa prídavkom uhličitanu draselného upraví na pH asi 10 a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čisti pomocou stĺpcovej chromatografie s eluačným prostriedkom etylester kyseliny octovcj/metanol = 3/1. Získa sa tak 5,3 g (56,5 % teórie) (lRS,2RS)-2-dimetylaminometyl-l-(3-metoxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-olu vo forme viskózneho oleja.
3. stupeň
Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-naft-1 -yl)-fenolu
5,2 g produktu zo stupňa 2 sa zahrieva počas 6 hodín k varu pod spätným chladičom so 160 ml roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (33 % HBr). Potom sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do 150 ml vody. Alkaíizuje sa uhličitanom sodným a extrahuje trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu. Po premytí extraktu nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušení nad síranom sodným sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s eluačným prostriedkom etylester kyseliny octovej/metanol = 5/1. Takto získaná báza 3-(2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-naft-ll-yl)-fcnolu sa prevedie pomocou trimctylchlórsilán/voda v 2-butanóne na hydrochlorid.
Výťažok: 2,3 g (43,8 % teórie)
Teplota topenia: 197 - 199 °C.
Príklad 2
S použitím indan-l-ónu, 3,4-dihydro-2H-fenatren-l-ónu, 6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-ónu, 7,8,9,10-tetrahydro-6H-benzocyklookten-5-ónu, 5-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalen-1 -ónu, 6-fenyl-3,4-dihydro-2H-naftalenu-1 -ónu, 6-(3 -chlór-fenyl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-1 -ónu, 8,9,10,11-tetrahydro-cykloheptat[alfa]naftalen-1 -ónu, 3,4-dihydro-2H-antracen-1-ónu alebo 6-(4-chlór-fenyl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu namiesto 3,4-dihydro-2H-naftalwn-l-ónu a prípadne ďalších amínov v stupni 1 sa pri použití spôsobu opísaného v príklade 1 získa analogicky:
2a: Hydrochlorid 3-(6-dimetylaminometyl-8,9-dihydro-7H-benzo-cyklohepten-5 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 218 - 220 °C.
2b: Hydrochlorid 3-(6-dietylaminometyl-8,9-dihydro-7H-benzo-cyklohepten-5 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 208 - 211 °C.
2c: Hydrochlorid 3-(6-di-n-propylaminometyl-8,9-dihydro-7H-benzo-cyklohepten-5-yl)-fenolu
Teplota topenia: 199-201 °C.
2d: Hydrochlorid 3-{6-[metyl-fenetyl-amino)-metyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-ylj-fenolu
Teplota topenia: rozklad od 117 °C.
2e: Hydrochlorid 3-{6-[(benzyl-metyl-amino)-metyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}-fenolu
Teplota topenia: rozklad od 80 °C.
2f: Hydrochlorid 3-(6-dimetylaminometyl-7,8,9,10-tetrahydrobenzocyklookten-5-yl)-fenolu
Teplota topenia: 251 - 253,5 °C.
2g: Hydrochlorid 3-{6-[(cyklopropylmetyl-metyl-amino)-metyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}-fenolu Teplota topenia: 200 - 202 °C.
2h: Dihydrochlorid 3-(6-{[2-pyridín-2-yl-etyl)-amino]-metyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}-fenolu Teplota topenia: 100 - 105 °C.
2i: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-3H-inden-l-yl)-fenolu
Teplota topenia: 210 - 212 °C.
2j: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-3,4-dihydrofenatren-l-yl)-fenolu
Teplota topenia: 253 - 254 °C.
2k: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-5-fenyl-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenol u
Teplota topenia: 250 - 253,5 °C.
21: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenyl-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 242 - 243 °C.
2m: Hydrochlorid 3-[6-(3-chlór-fenyl)-2-dimetylaminomety 1-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu
Teplota topenia: rozklad od 152 °C.
2n: Hydrochlorid 3-(8-dimetylaminometyl-10,l 1-dihydro-9H-cyklohepta[alfa]-naft-7-yl)-fenolu
Teplota topenia: 264 - 267 °C.
2o: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-antracen-l-yl)-fenolu
Teplota topenia: 220 - 222 °C.
2p: Hydrochlorid 3-[6-(4-chlór-fenyl)-2-dimetylaminometyl-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 245 - 247 °C.
2q: Hydrochlorid 2-{6-[(furan-3-ylmetyl-amino)-metyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl)-fenolu
Príklad 3
Hydrochlorid (6-metoxy-1 -fenyl-3,4-dihydro-naft-2-ylmetyl)-dimetylamínu
1. stupeň
Roztok 50 g 6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu v 500 ml acetonitrilu sa zmieša s 26,6 g Ν,Ν-dimetylmetylénamóniumchloridu a dvoma kvapkami acetylchloridu a zmes sa následne mieša 30 hodín pri teplote 20 °C. Kryštalický produkt sa izoluje, premyje acetónom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa 70,9 g (92,5 % teórie) hydrochloridu (6-metoxy-l-fenyl-3,4-dihydro-naft-2-ylmetyl)-dimetylamínu (teplota topenia 180 - 182 °C), z ktorého sa zriedeným roztokom hydroxidu sodného uvoľní báza, ktorá sa extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení extraktu nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 56,3 g (RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalénu vo forme žltkastého oleja.
2. stupeň (1 RS, 2RS)-2-Dimetylaminometyl-6-metoxy-1 -fenyl-1,2,-
3,4-tetrahydro-naft-1 -ol
Roztok 20,5 g produktu zo stupňa 1 v 300 ml vysušeného dietyléteru sa pri teplote -60 °C za miešania a uvádzania suchého dusíka zmieša po kvapkách s 50 ml 2 molámeho roztoku fenyllítia v cyklohexán/dietyléteri = 70/30. Mieša sa 2 hodiny pri teplote -60 °C a potom sa rozloží 150 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Olej zvyšujúci po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím diizopropyléteru ako eluačného prostriedku. Získa sa 21,3 g (78,0 % teórie) (1RS, 2RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoxy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-olu vo forme oleja.
3. stupeň
Hydrochlorid (6-metoxy-1 -fenyl-3,4-dihydro-naft-2-yl)-metyldimetylaminu
Roztok 6,3 g produktu zo stupňa 2 sa mieša počas 12 hodín pri teplote 20 °C v 100 ml kyseliny chlorovodíkovej (10 %). Potom sa alkalizuje 1 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Surový produkt získaný po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylesteru kyseliny octovej/metanol = 3/1 ako eluačného prostriedku. Báza sa prevedie pomocou tri metylchlórsilán/voda v 2-butanóne na hydrochlorid. (Výťažok: 5,4 g = 81 % teórie, teplota topenia: 189 -191 °C).
Príklad 4
Hydrochlorid (5-metoxy-1 -fenyl-3,4-dihydro-naft-2-ylmetyl)dimetylamínu
Pri použití 5-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu ako východiskovej zlúčeniny sa sledom reakcií a spôsobom opísaným v príklade 3 získa hydrochlorid (5-metoxy-l-fenyl-3,4-dihydro-naft-2-ylmetyl)-dimetylamínu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia: 205 - 206 °C.
Príklad 5
5a: Hydrochlorid 6-dimetylaminometyl-5-fenyl-7,8-dihydronaft-2-olu
3,5 g produktu z príkladu 3 reaguje rovnako, ako sa opisuje v príklade 1, stupeň 3 so 100 ml roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (33 % HBr). Po zodpovedajúcom spracovaní, vyčistení pomocou stĺpcovej chromatografie a reakciou s trimetylchlórsilánom/vodou sa získa 2,4 g (63,7 %) teórie hydrochloridu 6-dimetylaminometyl-5-fenyl-7,8-dihydro-naft-2-olu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia: 189 -191 °C.
5b: Hydrochlorid 6-dimetylaminometyl-5-fenyl-7,8-dihydronaft-2-olu
Použitím spôsobu opísaného v príklade 5a sa získa z produktu z príkladu 4 analogicky hydrochlorid 6-dimetylaminometyl-5-fenyl-7,8-dihydro-naft-l-ol.
Teplota topenia: 245 - 247 °C.
Príklad 6
Hydrochlorid 6-Dimetylaminometyl-5-(3-hydroxyfenyl)-7,8-dihydronaft-2-olu
1. stupeň (1 RS,2RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoxy-1 -(3-mctoxyfcny 1)-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1 -ol
Zo 7,3 g horčíkových hoblín a 56,1 g l-bróm-3-metoxy-benzénu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa za ľahkého varu vyrobí zodpovedajúce Grignardovo činidlo. K tomu sa pri teplote +5 až 10 °C prikvapká roztok 46,7 g (RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalénu (produkt z príkladu 3,1. stupeň) v 100 ml vysušeného tetrahydrofuránu. Mieša sa počas 16 hodín pri teplote +22 °C, po ochladení na asi 1 °C sa rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml vody a 200 ml dietyléteru, fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ešte dvakrát vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a vo vákuu sa zbavia prchavých súčasti. Olejovitý zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím etylesteru kyseliny octovej ako eluačného prostriedku, čím sa získa 43,9 g (64,3 % teórie) (1RS, 2RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoxy-l-(3-metoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1 -olu.
2. stupeň
Hydrochlorid 6-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxyfeny1)-7,8-dihydro-naft-2-olu
34,2 g produktu z 1. stupňa sa mieša s 350 ml roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (33 % HBr) 20 hodín pri teplote 100 °C až 110 °C. Potom sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do 500 ml vody. Po spracovaní, ako sa opisuje v príklade 1, stupeň 2, sa vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie s eluačným prostriedkom etylester kyseliny octovej/metanol = 3/1. Takto získaná báza 6-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxy-fenyl))-7,8-dihydro-naft-2-olu
SK 284279 Β6 sa prevedie na hydrochlorid pomocou trimetylchlórsilán/voda v 2-butanóne.
Výťažok: 12,2 g (41,2 % teórie) Teplota topenia: 210-212 °C.
Príklad 7
Zlúčeniny 7a a 7b, izomérne k produktu príkladu 6 sa získajú spôsobom opísaným v príklade 6 s použitím zodpovedajúcich východiskových látok: 7a: Hydrochlorid 6-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxyfenyl)-7,8-dihydro-naft-1 -olu Teplota topenia: 260 - 262 °C 7b: Hydrochlorid 7-dimetylaminometyl-8-(3-hydroxyfenyl )-5,6-dihydro-naft-1 -olu Teplota topenia: 239 - 242 °C
Náhradou (RS)-2-dimetylaminometyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu v príklade 6, stupeň 1 (RS)-2-dimetyl-aminometyl-2-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklo-hepten-5-ónom (7c), prípadne (RS)-2-dimetylaminometyl-6-(3 -metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-naftalen-1 -onom (7d) a ďalšími reakciami spôsobu opísaného v príklade 6 sa získa:
7c: Hydrochlorid 6-dimctylaminometyl-5-(3-hydroxyfenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-2-olu
Teplota topenia: rozklad od 110 °C
7d: Hydrochlorid 3-[2-dimetylaminometyl-6-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dihydronaft-1 -yl]-fenolu
Príklad 8
Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-7-fenoxy-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu
1. stupeň 7-Fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ón
Suspenzia 60,8 g uhličitanu draselného v 300 ml vysušeného pyridínu sa zmieša s 35,7 g 7-hydroxy-3,4-dihydro2H-naftalen-l-ónu a zmes sa vyhreje na teplotu 40 °C. Potom sa za miešania pridá najprv 19,9 g oxidu meďnatého, následne po kvapkách 39,6 g brómbenzénu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 4 dni pod spätným chladičom k varu. Po dôkladnom odparení pyridínu vo vákuu sa zvyšok rozmieša s 200 ml etylesteru kyseliny octovej a prefiltruje sa cez kremičitý gél. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho a chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím n-hexán/etylesteru kyseliny octovej ako eluačného prostriedku a získa sa pritom 41,2 g (78,6 % teórie) 7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu.
2. stupeň 2-Dimetylaminometyl-7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1 -ón
Analogicky ako v príklade 3, stupeň 1, reaguje 40,5 g produktu zo stupňa 1 v 500 ml acetonitrilu so 16,0 g N,N-dimetylmetylén-amóniumchloridu. Po zodpovedajúcom spracovaní sa získa 45,8 g (91,3 g teórie) 2-dimetylaminometyl-7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu vo forme oleja.
3. stupeň (1RS, 2RS)-l-[3-(terc.-Butyl-difenyl-silanyloxy)-fenyl]-2-dimctylaminometyl-7-fenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1 -ol
Roztok 41,2 g (3-bróm-fenoxy)-terc.-butyl-difenylsilánu v 300 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 °C za miešania a uvádzania vysušeného dusíka zmieša po kvapkách so 62,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Mieša sa počas 30 minút a potom sa prikvapká roztok 25,1 g produktu zo stupňa 2 v 75 ml vysušeného tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá počas 12 hodín zahriať na teplotu 20 °C a rozloží sa prídavkom 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po zriedení vždy 200 ml vody a etylesteru kyseliny octovej sa oddelí organická fáza a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a odparia vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím etylesteru kyseliny octovej ako eluačného prostriedku a získa sa tak 32,9 g (61,6 % teórie) (1RS,2RS)-1 [3-(terc.-butyl-difenylsilanyloxy)-fenyl]-2-di metylaminometyl-7-fenoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-olu ako takmer bezfarebného viskózneho oleja.
4. stupeň (1RS, 2RS) -2-Dimetylaminometyl-l-(3-hydroxy-fenyl)-7-fenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1 -ol
Roztok 31,4 g produktu z 3. stupňa v 360 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pri teplote od +5 °C do 10 “C za miešania zmieša po kvapkách s 57,5 ml 1-molámeho roztoku tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofúráne. Po skončenom pridávaní sa mieša počas 3 hodiny pri teplote 20 °C, zmieša sa so 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 150 ml etylesteru kyseliny octovej. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným a odparia vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou s etylesterom kyseliny octovej/metanol = 5/1 ako eluačným prostriedkom a získa sa tak 17,3 g (88,3 % teórie) (1RS, 2RS)-2-dimetylaminometyl-l -(3 -hydroxy-fenyl)-7-fenoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-olu ako slabožlto sfarbený viskózny olej.
5. stupeň
Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-7-fenoxy-3,4-dihydronaft-l-yl)-fenolu
15,6 g produktu zo 4. stupňa sa nechá reagovať rovnako, ako je opísané v príklade 3. stupeň 3, so 150 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Po analogickom spracovaní a prevedení na hydrochlorid sa získa 12,1 g (73,8 % teórie) hydrochlorid 3 -(2-dimetylaminometyl-7-fenoxy-3,4-dihydronaft-1-yl)-fenolu vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia: 210 - 212 °C.
Príklad 9
V príklade 8, stupeň 2 sa nahradí 7-fenoxy-3,4-dihydro-2H-naflalen-l-ón zodpovedajúcimi derivátmi 5-metoxy- (9a), 7-fenyl- (9b), 7-fenetyl- (9d), 5-fenoxy- (9e), 6-fenoxy- (9f) a 7-n-butyl (9c), prípadne 2-fenoxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-ónom (9g). Sledom reakcií a spôsobom spracovania analogickým ako v príklade 8 sa získa:
9a: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-5-metoxy-3,4dihydronaft-1 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 245 - 247 °C
9b: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-7-fenyl-3,4-dihydronaft-l-yl)-fenolu
Teplota topenia: 232 - 233 °C
9c: Hydrochlorid 3-(7-n-butyl-2-dimetylaminometyl-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 202 - 205 °C
9d: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-7-fenetyl-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 233 - 237 °C
9e: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-5-fenoxy-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 197 - 198 “C
9f: Hydrochlorid 3-(2-dimetylaminometyl-6-fenoxy-3,4-dihydronaft-1 -yl)-fenolu
Teplota topenia: 224,5 - 226 °C
9g: Hydrochlorid 3-(6-dimetylaminometyl-2-fenoxy-8,9-dihydro-7H-benzocyklo-hepten-5-yl)-fenolu
Teplota topenia: 245 - 247 °C
Príklad 10
Hydrochlorid 3-{6-[allyl-metyl-amino)-metyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}-fenolu
1. stupeň 6-[(Allyl-metyl-amino)-metyl]-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-ón
5,2 g 6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-ónu, 0,96 g paraformaldehydu a 10,0 g hydrochloridu allyl-metyl-aminu v 60 ml ľadovej kyseliny octovej sa nechá reagovať rovnako ako v príklade 1. stupeň 1. Po analogickom spracovaní sa získa 6,7 g (84,8 % teórie) 6-[(allyl-metylamino)-metyl]-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyklohepten-5-ónu ako žltkastého oleja.
Konečný stupeň:
Hydrochlorid 3-{6-[allyl-metyl-amino)-metyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}-fenolu
Produkt zo stupňa 1 sa nechá reagovať spôsobom opísaným v príklade 8, stupne 3-5. Získa sa tak hydrochlorid 3-{6-[allyl-metyl-amino)-metyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl}-fenolu vo forme bielych kryštálikov. Teplota topenia: 156 - 159 °C (rozklad)
Príklad 11
a) Hydrochlorid 3-[3-dimetylamino-l-(3-hydroxy-fenyl)-2-metyl-propenylj-fenolu
1. stupeň
Hydrochlorid (2RS)-3-dimetylamino-l,l-bis-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-propan-1 -olu
27,0 g horčíkových hoblín sa mieša v 150 ml vysušeného tetrahydrofuránu. Prikvapká sa 207,6 g l-bróm-3-metoxybenzénu rozpusteného v 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu tak, aby sa reakčná zmes ľahko varila. Po pridaní sa zahrieva ešte 1 hodinu k varu pod spätným chladičom, ochladí sa na teplotu +5 až 10 °C a pri tejto teplote sa prikvapká roztok 166,0 g (RS)-3-dimetylamino-l-(3-metoxyfenyl)-2-metylpropan-l-ónu v 400 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc a následne sa opäť ochladí na 5 až 10 °C. Prídavkom 300 ml 20 %-ného roztoku chloridu amónneho sa rozloží Grignardovo činidlo. Reakčná zmes sa zriedi 400 ml éteru, fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ešte dvakrát vždy 250 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zbavia sa rozpúšťadla. Zvyšok (342 g) sa prevedie do 4000 ml 2-butanónu a zmieša sa s 81,5 g trimctylchlórsilánu a
13,5 ml vody. Cez noc vykryštalizuje pri teplote 4 až 5 °C 165,0 g (60 % teórie) hydrochloridu (2RS)-3-dimetylamino-1,1 -bis-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-propan-l-olu. Teplota topenia: 158 - 160 °C.
2. stupeň
Hydrochlorid 3-[3-dimetylamino-1 -(3-hydroxyfenyl)-2-metylpropenylj-fenolu g hydrochloridu (2RS)-3-dimetylamino-l,l-bis-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-propan-l-olu zo stupňa 1 sa rozpustí v 2000 ml koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej (47 %) a zahrieva sa 7 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zmieša s 800 ml vody, 2000 ml dichlórmetánu a 80 g hydrouhličitanu sodného. Po oddelení dichlórmetánovej fázy sa vodná fáza extrahuje dvakrát 1000 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zbavia sa rozpúšťadla. Zvyšok (42 g), rozpustený v zmesi pozostávajúcej zo 100 ml etylesteru kyseliny octovej a 100 ml tetrahydrofuránu sa vyčistia stĺpcovou chromatografiou. Eluácia etylesterom kyseliny octovej/metanol = 4/1 poskytne 22 g bázy. Báza sa rozpustí v 500 ml 2-butanónu a zmieša s 8,5 g trimetylchlórsilánu a 16 ml vody. Vykryštalizovaný hydrochlorid (14,6 g) sa odsaje a na čistenie sa suspenduje v 1000 ml 2-butanónu. Suspenzia sa mieša 5 hodín za varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa získa 13,5 g hydrochloridu (26,4 % teórie).
Teplota topenia: 222 - 224 °C.
b) Hydrochlorid Z-3-(l-bifenyl-4-yl-3-dimetylamino-2-metylpropenyl)-fenolu
Spôsobom opísaným v príklade 11 a s použitím (RS)-1 -bifenyl-4-yl-3-dimetylamino-2-metyl-propan-1 -ónu sa získa analogicky hydrochlorid Z-3-(l-bifenyl-4-yl-3-dimetylamino-2-metyl-propenyl)-fenolu.
Teplota topenia: 192 - 194 °C.
S použitím zodpovedajúcich substituovaných dimetylamino-alkan-l-ónov v stupni 1 sa získa analogickým spôsobom:
11c: Hydrochlorid E-3-[l-(3,4-dichlór-fenyl)-3-dimetylamino-2-metyl-propenyl]-fenolu Teplota topenia: 176 - 178 °C.
I ld: Hydrochlorid Z-3-[l-(4-chlór-fenyl)-3-dimetylamino-2-metyl-propenyl]-fenolu
Teplota topenia: 144- 146 °C.
Íle: Hydrochlorid Z-3-[3-dimetylamino-2-metyl-l-(4-fenoxyfenyl)-propenyl]-fenolu
Teplota topenia: 190- 192 °C.
II f: Hydrochlorid Z-3-[3-dimetylamino-2-metyl-1-p-tolyl-propenylj-fenolu
Teplota topenia: 200 - 201 °C.
llg: Hydrochlorid Z-3-[2-dimetylaminometyl-l-fenyl-but-l-enyl)-fenolu
Teplota topenia: 188 - 190 °C.
llh: Hydrochlorid Z-3-[l-(4-chlór-bifenyl-4-yl)-3-dimetylamino-2-metyl-propenyl]-fenolu
Teplota topenia: 156 - 158 °C.
11i: Hydrochlorid Z-3-[3-dimetylamino-2-metyl-l-(4-styrylfenyl)-propenyl]-fenolu
Teplota topenia: 236 - 237 °C.
llj: Hydrochlorid Z-3-[3-dimetylamino-2-metyl-l-(4-fcnetylfenyl)-propenyl]-fenolu Teplota topenia: 183 - 185 °C.
llk: Hydrochlorid Z-3-[3-dimetylamino-l-(4-hydroxy-fenyl)-2-metylpropenyl]-fenolu
111: Hydrochlorid Z-3-(l-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-dimetylamino-2-metyl-propenyl]-fenolu
Teplota topenia: 121 - 124 °C.
Opísané výskumy väzieb δ - opiátové receptory ukazujú, že zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu vykazujú výborné účinky ako analgetiká.
Výskum väzieb δ-opiátových receptorov
Výskumy na stanovenie afinity zlúčenín vzorca (I) podľa vynálezu k δ-opiátovým receptorom sa vykonáva na homogenátoch mozgových membrán (homogenát krysieho mozgu bez Cerebellum, Pons a Medulla oblongata samčekov krýs Wistar).
Na to sa vždy čerstvo preparovaný krysí mozog za chladenia ľadom homogenizuje v 50 mmól/1 tris-HCl (pH 7,4) a centrifuguje sa počas 10 minút pri 5000 g a teplote 4 °C. Po dekantovaní a odstránení zvyškov, opätovnom prevrstvení a homogenizácii sedimentu membrány v 50 mmól/1 tris-HCl (pH 7,4) sa homogenát následne centrifuguje počas 20 minút pri 20 000 g a teplote 4 °C. Tento premývací krok sa ešte raz opakuje. Potom sa zvyšok dekantuje a sediment membrány sa homogenizuje v chladnom 50 mmól/1 tris-HCl, 20 % glycerínu (w/v), 0,01 % bacitracínu (w/v) (pH 7,4) a v alikvótach sa zamrazí až do testovania. Na testovanie receptorovej väzby sa alikvóty rozmrazia a zriedia sa v pomere 1:10 pufrom na testovanie väzby.
Pri testovaní väzby sa ako pufer použije 50 mmól/1 trisHCl, 5 mmól/1 MgCl2 (pH 7,4) suplementovaného s 0,1 % (w/v) bovínneho séra albumínu a rádioaktívny ligand 1 mmól/1 (3H)-2-D-Ala-deltorfínu II. Podiel nešpecifickej väzby sa stanovuje v prítomnosti 10 pmól/l Naloxonu.
V ďalších krokoch sa zlúčeniny podľa vynálezu pridávajú v koncentračných radoch a zisťuje sa vytlačenie rádioaktívnych ligandov z ich špecifických väzieb. Dané trojité násady sa inkubujú počas 90 minút pri teplote 37 °C a následne sa na stanovenie rádioaktívnych ligandov viazaných na homogenát membrány stanovujú pomocou filtrácie cez filter zo sklenených vláken (GF/B). Rádioaktivita filtračných koláčov sa po prídavku scintilátora meria v betačítači.
Afinita zlúčenín podľa vynálezu k δ-opiátovým receptorom sa vypočíta ako IC50 podľa zákona o hromadných účinkoch pomocou nelineárnej regresie. Z hodnôt IC50 sa podľa rovnice Cheng-Prussoff vypočítajú hodnoty K,. Hodnoty Kj sú uvedené ako stredné hodnoty ± štandardná odchýlka z > 3 od seba nezávislých pokusov.
Tabuľka 1
Príklad č. δ-väzby opiátových receptorov K; (nmól/1)
1 55,8 + 4,6
2a 17,2 ±4,3
2b 728,0 ± 146,0
2c 294,0 + 106,0
2d 54,3 ± 8,2
2e 936,0 ±32,0
2f 46,3 ± 10,1
2g 182,0 ± 12,0
2h 223,0 ± 86,0
2i 157,0 ± 16,0
2j 80,8 ± 29,7
3 456,0 ± 62,0
4 517,0 ±45,0
5 843,0 ± 23,0
6 40,9 ± 6,7
7 21,6 ±6,2
8 25,7 ±10,2
9a 23,9 ±0,9
9b 39,3 ± 2,2
9c 42,2 ± 16,0
10 679,0 ±214,0
11a 34,0 ±5,8
11b 23,7 ± 1,7
Tabuľka 1 ukazuje, že aminozlúčeniny podľa vynálezu sú analgeticky účinné, pričom táto biologická účinnosť je čiastočne alebo prevažne sprostredkovaná δ-opiátovými receptormi a týmto preukázaná.
Ako účinné a selektívne δ-opiátové agonisty a antagonisty sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) používať ako prostriedky pri patologických stavoch, ktoré sa zvyčajne ošetrujú agonistmi a antagonistmi δ-opiátových receptorov. Výhodne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) používať ako analgetiká.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované aminozlúčeniny všeobecného vzorca
    (I) R7 T σ 'R1 wa (I) R2 5 X R3R4 R6
    kde znamená
    R1 H, O-CpC.-alkyl, O-C,-C7-cykloalkyl, pričom R1 je odlišné od H, ak R2 a R7 znamenajú H aleboje v pozícii 7 substituovaná skupina -OCH3,
    R2 H, ak R1 je odlišné od H; ďalej OH, C]-C6-alkyl, O-aryl-C2-C6-alkenylén-aryl, O-C3-C7-cykloalkyl, Cl, F, Cr -C6-alkoxy, aryl, heterocykly!, C1-C6-alkyl-heterocyklyl, CrC6-alkyl-aryl, 5,6- alebo 6,7-benzo nesubstituovaný, monosubstituovaný alebo disubstituovaný pomocou Cl, F, CF, C,-C6-alkyl, O-CrC6-alkyl, OH, pričom: ak R1 a R2 alebo R7 znamenajú H, nesmie predstavovať R2 alebo R7 skupinu CF3- a R2 alebo R7 v pozícii 7 nesmú predstavovať skupinu -OCH3, alebo R2 a R7 dohromady -O-(CH2)(i.2)-O- v pozícii 5,6- alebo 6,7-,
    R3 H,
    R4 CrC6-alkyl, alebo R3 a R4 spolu -(CH2)(1.4).;
    R5 Ci-C6-alkyl, C3.7-cykloalkyl,
    R6 C]-C6-alkyl, Cj-Cf-alkvI-aryl, CrC6-alkyl-heterocyklyl, -CH2-CH=C(R8)2, -CH2-(C3.7)-cykloalkyl, C,.7-cykloalkyl,
    R7 H, ak R1 je odlišné od H, ďalej OH, CrC6-alkyl, O-aryl, C2-C6-alkenylén-aryl, O-C3-C7-cykloalkyl, Cl, F, Cr -C6-alkoxy, aryl, heterocyklyl, CrC6-alkylheterocyklyl, Cr -C6-alkyl-aryl, 5,6- alebo 6,7-benzo nesubstituovaný, monosubstituovaný alebo disubstituovaný pomocou Cl, F, CF3, C,-C6-alkyl, O- C,-C6-alkyl, OH, pričom: ak R1 a R2 alebo R7 znamenajú H, nesmie predstavovať R2 alebo R7 skupinu CF3- a R2 alebo R7 v pozícii 7 nesmie predstavovať skupinu -OCH3, a
    R8 H alebo CH3, pričom aryl je prípadne nakondenzovaný fenyl, alebo naftyl, ktoré sú prípadne substituované pomocou OH, F, Cl, CF3, Q-Cf-alkylu, CrC6-alkoxylu, C3-C7-cykloalkoxyIu, C3-C7-cykloalkylu, C2-C6-alkylénu, heterocyklylu, alebo fenylu a heterocyklyl sú päťčlenné, alebo šesťčlenné, nasýtené, alebo nenasýtené, prípadne nakondenzovaným arylovým systémom vybavené heterocyklické zlúčeniny, ktoré obsahujú 1, alebo 2 heteroatómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a /alebo síru, alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli.
  2. 2. Substituované aminozlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R2, R6 a R7 C|-C6
    -alkylheterocyklyl alebo CrC6-alkyl-aryl, R1, R3 až R5 a R7 majú význam podľa nároku 1.
  3. 3. Substituované aminozlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R2, R7 aryl alebo heterocyklyl a R1, R3 až R6 a R8 majú význam podľa nároku 1.
  4. 4. Substituované aminozlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R1 OH alebo -O-C,-C6-alkyl, R5 CrC6-alkyl, R6 CrC6-alkyl, R2 až R4 a R7 majú význam podľa nároku 1.
  5. 5. Substituované aminozlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R1 OH, R5 metyl, R6 metyl, R2 až R4 a R7 majú význam podľa nároku 1.
  6. 6. Spôsob výroby substituovaných aminozlúčenín vše-
    obecného vzorca (I) I Ί r7I I X^ŕ> x'R S (I) R2 5 x 4 fR R3R R
    (Ha), a táto sa potom prevedie na zlúčeninu vzorca (II).
  7. 7. Substituované aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečivá.
  8. 8. Použitie substituovaných aminozlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liečiva s analgetickým účinkom.
SK333-98A 1997-03-14 1998-03-12 Substituované aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgeticky účinných látok SK284279B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19710628 1997-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK33398A3 SK33398A3 (en) 1998-11-04
SK284279B6 true SK284279B6 (sk) 2004-12-01

Family

ID=7823396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK333-98A SK284279B6 (sk) 1997-03-14 1998-03-12 Substituované aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgeticky účinných látok

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6022895A (sk)
EP (1) EP0864559B1 (sk)
JP (1) JP4132189B2 (sk)
KR (1) KR100579428B1 (sk)
CN (1) CN1243721C (sk)
AR (1) AR010129A1 (sk)
AT (1) ATE218534T1 (sk)
AU (1) AU728501B2 (sk)
CA (1) CA2231975C (sk)
CO (1) CO4940510A1 (sk)
CZ (1) CZ295522B6 (sk)
DE (2) DE19805370A1 (sk)
DK (1) DK0864559T3 (sk)
ES (1) ES2178055T3 (sk)
HK (1) HK1015351A1 (sk)
HU (1) HU226060B1 (sk)
IL (1) IL123647A (sk)
MY (1) MY118828A (sk)
NO (1) NO311128B1 (sk)
NZ (1) NZ329951A (sk)
PE (1) PE59899A1 (sk)
PL (1) PL191727B1 (sk)
PT (1) PT864559E (sk)
RU (1) RU2197474C2 (sk)
SI (1) SI0864559T1 (sk)
SK (1) SK284279B6 (sk)
UA (1) UA56997C2 (sk)
UY (1) UY24919A1 (sk)
ZA (1) ZA982157B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
DE19963179B4 (de) * 1999-12-27 2009-02-05 Grünenthal GmbH Substituierte 1- und 2-Naphthol-Mannichbasen
DE10033459A1 (de) * 2000-07-10 2002-01-24 Gruenenthal Gmbh Cyclische substituierte Aminomethylverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel
DE60216627T2 (de) 2001-10-15 2007-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Neue substituierte 4-phenyl-4-ä1h-imidazo-2-ylü-piperidin-derivate und ihre anwendung als selective delta-opioid-agonisten
DE10206405A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Carbamidestern
DE10206403A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von Beta-Aminoketonen
AR044010A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de 4-fenil-4- [1h-imidazol-2-il]- piperidina sustituidos como agonistas delta opioideos no peptidos selectivos, con actividad antidepresiva y ansiolitica
DE10341534A1 (de) * 2003-09-09 2005-03-31 Bayer Chemicals Ag Difluoralkylaromaten
NZ546834A (en) 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
DE102004030099A1 (de) * 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
WO2006023757A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JP5090639B2 (ja) 2005-11-18 2012-12-05 出光興産株式会社 芳香族アミン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US7576207B2 (en) * 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
WO2008033299A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
TW200901961A (en) 2007-02-16 2009-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
RU2538727C1 (ru) * 2013-11-15 2015-01-10 Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" Анальгетическое средство пептидной структуры на основе тридекапептида, содержащего d-октааргининовый вектор
CN104844471B (zh) * 2015-04-21 2017-05-03 苏州远智医药科技有限公司 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
CN109896991B (zh) * 2017-12-08 2020-11-20 苏州远智医药科技有限公司 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物
JP7413048B2 (ja) 2020-01-30 2024-01-15 三和シヤッター工業株式会社 シャッターカーテン及びシャッターカーテンの梱包方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623394A (sk) *
GB956616A (en) * 1961-10-10 1964-04-29 Koninklijke Pharma Fab Nv New substituted diphenylalkylamines
DE1203247B (de) * 1961-10-10 1965-10-21 Koninklijke Pharma Fab Nv Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkenyl-aminen sowie deren nicht-toxischen Salzen
DE1149002B (de) * 1961-10-19 1963-05-22 Giulini Gmbh Geb Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden Salzen von N, N-Dialkyl-2-aethyl-3, 3-diphenyl-propen-(2)-yl-aminen

Also Published As

Publication number Publication date
CZ75598A3 (cs) 1998-09-16
CO4940510A1 (es) 2000-07-24
NZ329951A (en) 1998-08-26
HU226060B1 (en) 2008-04-28
NO981121L (no) 1998-09-15
SK33398A3 (en) 1998-11-04
PE59899A1 (es) 1999-07-10
DK0864559T3 (da) 2002-08-05
CN1243721C (zh) 2006-03-01
JPH10338665A (ja) 1998-12-22
IL123647A (en) 2004-01-04
HUP9800555A3 (en) 2000-04-28
UA56997C2 (uk) 2003-06-16
ZA982157B (en) 1998-09-15
MY118828A (en) 2005-01-31
KR100579428B1 (ko) 2006-10-11
CA2231975C (en) 2007-09-11
ES2178055T3 (es) 2002-12-16
AU728501B2 (en) 2001-01-11
PL325322A1 (en) 1998-09-28
DE59804276D1 (de) 2002-07-11
ATE218534T1 (de) 2002-06-15
AR010129A1 (es) 2000-05-17
AU5840898A (en) 1999-02-11
HUP9800555A2 (hu) 1999-06-28
PT864559E (pt) 2002-11-29
NO311128B1 (no) 2001-10-15
KR19980080219A (ko) 1998-11-25
CA2231975A1 (en) 1998-09-14
JP4132189B2 (ja) 2008-08-13
CZ295522B6 (cs) 2005-08-17
SI0864559T1 (en) 2002-08-31
EP0864559B1 (de) 2002-06-05
PL191727B1 (pl) 2006-06-30
HK1015351A1 (en) 1999-10-15
IL123647A0 (en) 1998-10-30
CN1197059A (zh) 1998-10-28
DE19805370A1 (de) 1998-09-17
NO981121D0 (no) 1998-03-13
HU9800555D0 (en) 1998-05-28
US6022895A (en) 2000-02-08
EP0864559A1 (de) 1998-09-16
RU2197474C2 (ru) 2003-01-27
UY24919A1 (es) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284279B6 (sk) Substituované aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie ako analgeticky účinných látok
PL181169B1 (pl) Nowe związki pochodne 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu oraz sposób ich wytwarzania
CZ302984B6 (cs) Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
CZ407698A3 (cs) Substituované heterocyklické benzocykloalkeny, způsob jejich výroby a jejich použití jako analgeticky účinných látek v léčivech
KR20020063296A (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
AU767102B2 (en) Substituted cycloheptenes, their preparation and use
US6077845A (en) Acridin derivatives
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5&#39;-6&#39;h) ones
MXPA98002015A (es) Compuestos sustituidos de amino y su empelo comosustancias analgesicamente activas
US20040162432A1 (en) Substituted octahydrophenanthrene compounds and use thereof as NMDA antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100312