PL191727B1 - Nowe podstawione związki aminowe oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe podstawione związki aminowe oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL191727B1 PL191727B1 PL325322A PL32532298A PL191727B1 PL 191727 B1 PL191727 B1 PL 191727B1 PL 325322 A PL325322 A PL 325322A PL 32532298 A PL32532298 A PL 32532298A PL 191727 B1 PL191727 B1 PL 191727B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UKECMIDIUBJWFD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)CN(C)C)C1=CC=CC(O)=C1 UKECMIDIUBJWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNBVCEFKULMVKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1,1-bis(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)(C(C)CN(C)C)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 YNBVCEFKULMVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDKVNFLTWFWYNO-QMPKOVDRSA-N 3-[(Z)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-[4-(2-phenylethenyl)phenyl]prop-1-enyl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.c1ccc(O)cc1C(=C(C)/CN(C)C)\c1ccc(C=Cc2ccccc2)cc1 JDKVNFLTWFWYNO-QMPKOVDRSA-N 0.000 description 1
- BCWIOEGHFFGSPX-XMMWENQYSA-N 3-[(e)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(dimethylamino)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)/C1=CC=CC(O)=C1 BCWIOEGHFFGSPX-XMMWENQYSA-N 0.000 description 1
- PUDUMNJXMHHZBP-AAKIMCHBSA-N 3-[(z)-1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C1=CC=C(Cl)C=C1 PUDUMNJXMHHZBP-AAKIMCHBSA-N 0.000 description 1
- JUSONIRXMGUJGY-AAKIMCHBSA-N 3-[(z)-3-(dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylprop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C1=CC=C(O)C=C1 JUSONIRXMGUJGY-AAKIMCHBSA-N 0.000 description 1
- DLHNCGJPHVABPN-HVENRQQKSA-N 3-[(z)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-(4-methylphenyl)prop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C1=CC=C(C)C=C1 DLHNCGJPHVABPN-HVENRQQKSA-N 0.000 description 1
- JWLUJKPKBYROBN-XWASNXTISA-N 3-[(z)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-(4-phenoxyphenyl)prop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JWLUJKPKBYROBN-XWASNXTISA-N 0.000 description 1
- UBMCSTAUZKYJAC-QUIVHVOCSA-N 3-[(z)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-[4-(2-phenylethyl)phenyl]prop-1-enyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C(=C(C)/CN(C)C)\C(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 UBMCSTAUZKYJAC-QUIVHVOCSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N naltrindole Chemical compound N1([C@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC2=C3[CH]C=CC=C3N=C25)O)CC1)O)CC1CC1 DKJCUVXSBOMWAV-PCWWUVHHSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- JELQZSVKOONUKD-UHFFFAOYSA-N phenol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1 JELQZSVKOONUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1. Nowe podstawione zwiazki aminowe o ogólnym wzo- rze 1, w którym R 1 oznacza atom H lub grupe OH, przy czym R 1 ma inne znaczenie niz H, gdy R 2 i R 7 jednakowo oznaczaja H lub gdy w polozeniu-7 podstawnikiem jest grupa -OCH 3, R 2 oznacza H, gdy R 1 ma inne znaczenie niz H, oraz R 2 oznacza OH, grupe metylowa, grupe n-butylowa, grupe metoksylowa, grupe fenoksylowa, grupe fenylowa, chloro- fenylowa, styrylowa, fenetylowa lub R 2 oraz R 7 razem tworza skondensowany pierscien benzenowy w pozycji oznaczonej we wzorze 1 cyframi 5, 6, przy czym gdy R 1 i R 2 lub R 7 oznaczaja H, nie moze R 2 lub R 7 stanowic grupy -OCH 3 w polozeniu-7, albo R 2 i R 7 razem tworza grupe -O-(CH 2)-O- w polozeniu oznaczonym we wzorze 1 cyframi 5, 6, . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom H lub grupe OH, przy czym R 1 ma inne znaczenie niz H, gdy R 2 i R 7 jednakowo oznaczaja H lub gdy w polozeniu-7 podstawnikiem jest grupa -OCH 3, R 2 oznacza H, gdy R 1 ma inne znaczenie niz H, oraz R 2 oznacza OH, grupe metylowa, grupe n-butylowa, grupe metoksylowa, grupe fenoksylowa, grupe fenylowa, chloro- fenylowa, styrylowa, fenetylowa (. . . . . . . . .), znamienny tym, ze ß-aminoketon o wzorze 3, w którym R 3 -R 6 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, R 9 ma znacze- nie podane dla R 2 a R 10 ma znaczenie podane dla R 7 z wyjatkiem wystepowania .funkcyjnej grupy . .. . . . . . . PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione związki aminowe o ogólnym wzorze 1, oraz sposób ich wytwarzania.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w terapii bólów silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jednak ogranicza się wskutek znanych działań ubocznych, takich jak depresja oddychania, wymioty, uspokojenie i zaparcie oraz wywołanie tolerancji. Poza tym w przypadku bólów neuropatcznych lub incydentalnych, na które cierpią chorzy z nowotworami, są mniej skuteczne.
Opioidy wywierają swe działanie przeciwbólowe wskutek związania z receptorami błonowymi, należącymi do rodziny tak zwanych receptorów sprzężonych z białkiem G. Biochemiczne i farmakologiczne charakterystyki podtypów tych receptorów obudziły obecnie nadzieję, że podtypowo właściwe opioidy dysponują innym profilem działanie/działanie uboczne niż morfina. Podczas gdy morfina selektywnie wiąże się z tak zwanymi μ-receptorami, endogenne enkefaliny scharakteryzowano jako peptydy d-receptoroselektywne. Dalsze badania farmakologiczne uczyniły tymczasem prawdopodobnym istnienie wielu podtypów tych receptorów opioidowych (μ1, μ2, k1, k2, k3, d1 i d2).
Wiedza o fizjologicznym znaczeniu substancji b-receptoroselektywnych znacznie rozszerzyła się dzięki odkryciu nie-peptydowego antagonisty o nazwie Naltrindol. I tak tymczasem jest pewne, że d-agoniści dysponują niezależnym potencjałem przeciwnocycepcyjnym. Obok mnóstwa studiów eksperymentalnych na zwierzętach jest dla tego celu także badanie za pomocą peptydowego agonisty DADL z chorymi na raka, u których morfina już nie miała żadnego działania przeciwbólowego.
Wyraźnie różnią się d-agoniści od μ-agonistów pod względem swego oddziaływania wzajemnego z „endogennym agonistą opioidowym”
- cholecystokininą (CCK).
Obok tego różniącego się profilu działania mógłby też różnić się profil działania ubocznego d-agonistów od μ-agonistów, np. przez mniejszą depresję oddychania.
Celem wynalazku jest zatem opracowanie przeciwbólowe czynnych substancji, których aktywność biologiczna byłaby częściowo lub całkowicie przekazywana przez d-receptory opioidowe.
Obecnie stwierdzono, że wymagania te spełniają nowe związki aminowe o ogólnym wzorze 1.
Te nowe, podstawione związki aminowe są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza atom H lub grupę OH, przy czym R1ma inne znaczenie niż H, gdy R2 i R7jednakowo oznaczają H lub gdy w położeniu-7 podstawnikiem jest grupa-OCH3,
1 2
R2 oznacza H, gdy R1 ma inne znaczenie niż H, oraz R2 oznacza OH grupę metylową, grupę n-butylową, grupę metoksylową, grupę fenoksylową, grupę fenylową, chlorofenylową, styrylową, fenetylową lub R2 oraz R7 razem tworzą skondensowany pierścień benzenowy w pozycji oznaczonej we wzorze 1cyframi 5,6,
2 7 2 7 przy czym gdy R1i R2 lub R7 oznaczają H, nie może R2 lub R7 stanowić grupy -OCH3 w położeniu-7, albo
7
R2 i R7 razem tworzą grupę -O-(CH2)-O- w położeniu oznaczonym wewzorze 1 cyframi 5, 6, 3
R3 oznacza atom H, albo
R3 razem z podstawnikiem R4 oznacza grupę -(CH2)n-, w której noznacza 1, 2, 3, 4,
R4 oznacza grupę CH3, C2H5, 5
R5 oznacza grupę C1-C3-alkilową,
R6 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę -(CH2)m-fenylową, w której m oznacza 1, 2, grupę (CH2)m-pirydylową, w której m oznacza 2, albo grupę -CH2-cyklopropylową lub grupę -CH2-CH=CH2,
R7 oznacza H, gdy R1 ma inne znaczenie niż H, lub oznacza atom chloru, grupę metylową, grupę n-butylową, grupę metoksylową, grupę fenoksylową, grupę fenylową, chlorofenylową, styrylową lub fenetylową, przy czym nowymi substancjami są też farmaceutycznie dopuszczalne sole omówionych związków.
Do korzystnych podstawionych związków aminowych o ogólnym wzorze 1 zaliczają się takie związki, w których R6 oznacza -(CH2)2-pirydyl lub -(CH2)1-2-fenyl, a R1, R2-R5 i R7 mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1, albo takie związki, w których R2oznacza fenyl a R1, R3-R6 i R7 mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1, albo takie związki, w których R1oznacza OH, R5 oznacza C1-3-alkil, R6 oznacza C1-3-alkil, a R2-R4 i R7mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1.
Szczególnie korzystnymi są związki o ogólnym wzorze 1 w którym R1 oznacza OH, R5 oznacza metyl, R6 oznacza metyl, a R2-R4 i R7mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1.
PL 191 727 B1
Wyrażenie „C1-3-alkil oznacza w niniejszym wynalazku prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe o 1-3 atomach węgla. Przykładowo należałoby wspomnieć tu metyl, etyl, propyl i izopropyl.
Pod określeniem „związek silanylowy” należy w ramach niniejszego wynalazku rozumieć trójalkilo- lub trójarylosilile, dwualkiloarylosilile lub dwuaryloalkilosilile, które stosuje się jako grupę zabezpieczającą dla funkcyjnej grupy hydroksylowej. Przykładowo należałoby wspomnieć trójetylosilil, trójpropylosilil, dwumetylo-fenylosilil, dwu-III-rz.-butylofenylosilil, trójizopropylosilil, dwumetyloizopropylosilil, dwuetyloizopropylosilil, dwumetyloheksylosilil, Ill-rz.-butylodwumetylosilil, Ill-rz.-butylodwufenylosilil, trójbenzylosilil, trój-p-ksylilosilil, trójfenylosilil, dwufenylometylosilil lub propylo-dwufenylosilil.
Sposób wytwarzania nowych podstawionych związków aminowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom H lub grupę OH, przy czym R1 ma inne znaczenie niż H, gdy R2 i R7 jednakowo oznaczają H lub gdy w położeniu-7 podstawnikiem jest grupah-OCH3,
R2 oznacza H, gdy R1 ma inne znaczenie niż H, oraz R2 oznacza OH grupę metylową, grupę n-butylową, grupę metoksylową, grupę fenoksylową, grupę fenylową, chlorofenylową, styrylową, fenetylową lub R2 oraz R7 razem tworzą skondensowany pierścień benzenowy w pozycji oznaczonej we wzorze 1 cyframi 5,6,
2 7 2 7 przy czym gdy R1 i R2 lub R7 oznaczają H, nie może R2 lub R7 stanowić grupy -OCH3 w położeniu-7, albo 2 7
R2 i R7 razem tworzą grupę -O-(CH2)-O- w położeniu oznaczonym we wzorze 1 cyframi 5, 6, 3
R3 oznacza atom H, albo
R3 razem z podstawnikiem R4 oznacza grupę -(CH2)n-, w której n oznacza 1, 2, 3, 4,
R4 oznacza grupę CH3, C2H5, 5
R5 oznacza grupę C1-C3-alkilową,
R6 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę -(CH2)m-fenylową, w której m oznacza 1, 2, grupę (CH2)m-pirydylową, w której m oznacza 2, albo grupę -CH2-cyklopropylową lub grupę -CH2-CH=CH2,
R7 oznacza H, gdy R1 ma inne znaczenie niż H, lub oznacza atom chloru, grupę metylową, grupę n-butylową, grupę metoksylową, grupę fenoksylową, grupę fenylową, chlorofenylową, styrylową lub fenetylową, polega według wynalazku na tym, że b-aminoketon o wzorze 3, w którym R3-R6 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, R9 ma znaczenie podane dla R2 a R10 * ma znaczenie podane dla R7 z wyjątkiem tego, że funkcyjna grupa hydroksylowa występuje w zabezpieczonej postaci jako grupa benzyloksylowa lub silanyloksylowa, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 4, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, a R11 oznacza wodór, O-C1-6-alkil, O-C3-7-cykloalkil lub zabezpieczoną funkcyjną grupę -OH, która występuje jako grupa benzyloksylowa lub silanyloksylowa, tak otrzymany związek o wzorze 2a następnie przeprowadza się w trzeciorzędowy 17 alkohol o ogólnym wzorze 2, w którym R1-R7 mają wyżej podane znaczenie, a ten trzeciorzędowy alkohol poddaje się reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym w temperaturze 0-100°C.
Reakcję związków o wzorach 3 i 4 prowadzi się w środowisku alifatycznego eteru, przykładowo eteru etylowego i/lub tetrahydrofuranu, w temperaturze od -70°C do +60°C. Związki o wzorze 4, w którym Z oznacza atom litu, otrzymuje się przy tym ze związków o wzorze 4, w których Z oznacza
Br lub J, drogą wymiany chlorowca na lit za pomocą np. roztworu n-butylolit/n-heksan.
Dla reakcji przeprowadzenia związku o wzorze 2a w związek o wzorze 2 jest do dyspozycji kilka 9 10 11 metod w zależności od znaczenia R9, R10 bądź R11.
10 11
Jeśli R9, R10 i/lub R11 stanowią grupę benzyloksylową, to reakcja zachodzi celowo na drodze redukcyjnego odbenzylowania za pomocą katalitycznie zaktywowanego wodoru, przy czym jako katalizator służą platyna lub pallad, zaabsorbowane na materiale nośnikowym, takim jak węgiel aktywny. Reakcję tę przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy lub alkohol C1-4-alkilowy, pod ciśnieniem 0,1-10 MPa w temperaturze 20-100°C, przy czym związek o wzorze 2a korzystnie stosuje się w postaci jednej z jego soli.
10 11
Jeśli R9, R10 i/lub R11 stanowią grupę sililową, to odszczepienie grupy zabezpieczającej następuje w ten sposób, że odpowiedni związek o wzorze 2a w temperaturze +20°C w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter etylowy, poddaje się reakcji z fluorkiem cztero-n-butyloamoniowym albo traktuje się metanolowym roztworem chlorowodoru.
10 11
Jeśli R9, R10 i/lub R11 w związku o wzorze 2a stanowią grupę metoksylową, to można drogą reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym w środowisku aromatycznego węglowodoru, takiego jak toluen lub ksylen, w temperaturze 60-130°C wytwarzać związek o wzorze 2, w którym R1 stanowi grupę hydroksylową. Analogiczny związek o wzorze 1 można otrzymywać też bezpośrednio w ten spo4
PL 191 727 B1 sób, że związek o wzorze 2a ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin albo z roztworem bromowodoru w kwasie octowym lodowatym albo ze stężonym kwasem bromowodorowym.
Związki o wzorze 1 można w znany sposób przeprowadzać w ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy i/lub kwas asparaginowy. Tworzenie soli korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, eter dwuizopropylowy, octan alkilowy, aceton i/lub butanon-2. Dla wytworzenia chlorowodorków szczególnie odpowiednim jest trojmetylochlorosilan w roztworze zawierającym wodę.
Środek leczniczy wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy podstawiony związek aminowy o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie. Przeciwbólowo czynne preparaty obok co najmniej jednego nowego podstawionego związku aminowego o wzorze 1 zawierają substancje pomocnicze, przykładowo nośniki, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i środki wiążące. Wybór substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy lek ma być aplikowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo i miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków lub syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Związki według wynalazku w zasobniku w rozpuszczonej postaci, w folii nośnikowej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich poprzezskórnych postaci aplikacyjnych. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą związki według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem. Podawane chorym ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,0063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Badania drogą chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Stosunki zmieszania czynnika obiegowego dla wszystkich badań chromatograficznych zawsze podawano jako objętość/objętość.
Przykład I. Chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydronaftylo-1)-fenolu
1. Etap: (RS)-2-dwumetyloaminometylo-3, 4-dihydro-2H-naftalenon-1
Roztwór 21 ml 3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 w 200 ml kwasu octowego lodowatego zadaje się kolejno za pomocą 8,2 g chlorowodorku dwumetyloaminy i 3,0 g paraformaldehydu. Mieszaninę tę ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 100°C, po czym rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml eteru etylowego. Warstwę wodną w warunkach energicznego mieszania i dodawania porcjami węglanu potasowego doprowadza się do odczynu o wartości pH=10. Następnie trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 150 ml octanu etylowego. Ekstrakty te przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Po odsączeniu i odparowaniu przesączu pod próżnią pozostaje 15,4 g (75,6% wydajności teoretycznej) (RS)-2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 w postaci żółtawo zabarwionego oleju.
2. Etap: (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftol-1
Roztwór 7,5 g 1-bromo-3-metoksybenzenu w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze -50°C w warunkach mieszania i w gazowej ochronnej atmosferze azotu kroplami 25 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -30°C i do całości wkrapla się następnie w temperaturze -50°C roztwór 6,1g produktu z etapu 1 w 120 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę tę następnie miesza sięw ciągu 3 godzin w temperaturze -50°C, po czym miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze -20°C. Po dodaniu 100 ml kwasu solnego (10%) ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Warstwę w kwasie solnym dodatkiem węglanu potasowego doprowadza się do odczynu o wartości pH około 10 i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dwuchlorometanu. Ekstrakty te suszy się nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol -3/1 jako eluenta.
PL 191 727 B1
Otrzymuje się przy tym 5,3 g (56,5% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftolu-1 w postaci lepkiego oleju.
3. Etap: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo)-3,4-dihydronaftylo-1)-fenolu
5,2 g produktu z etapu 2 ogrzewa się ze 160 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym (33% HBr) w ciągu 6 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozprowadza się w 150 ml wody. Alkalizuje się węglanem sodowym i trzykrotnie przemywa porcjami po 50 ml dwuchlorometanu. Po przemyciu ekstraktów nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol =5/1 jako eluenta. Tak otrzymany związek tytułowy przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą - układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2.
Wydajność: 2,3 g (43,8% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 197-199°C.
Pr z y k ł a d II. Stosując indanon-1,3,4-dihydro-2H-fenantrenon-1, 6,7,8,9-tetrahydrobenzocykloheptenon-5, 7,8,9,10-tetrahydro-6H-benzocyklooktenon-5,5-fenylo-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1, 6-fenylo-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1, 6-(3-chlorofenylo)-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1, 8,9,10,11-tetrahydro-cyklohepta[a]naftalenon-1, 3,4-dihydro-2H-antracenon-1 lub 6-(4-chlorofenylo)-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1 zamiast 3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 oraz stosując ewentualnie inne aminy w etapie 1i postępując analogicznie do sposobu omówionego w przykładzie I, otrzymuje się:
IIa: chlorowodorek 3-(6-dwumetyloaminometylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5)fenolu temperatura topnienia: 218-220°C;
Ilb: chlorowodorek 3-(6-dwuetyloaminometylo-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5)fenolu temperatura topnienia: 208-211°C;
IIc: chlorowodorek 3-(6-dwu-n-propyloaminometylo-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5)fenolu temperatura topnienia: 199-201°C;
IId: chlorowodorek 3-{6-[(metylo-fenetyloamino)-metylo]-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5}fenolu temperatura topnienia: rozkład od 117°C;
Ile: chlorowodorek 3-{6-[(benzylometyloamino)-metylo]-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5}fenolu temperatura topnienia: rozkład od 80°C;
Ilf: chlorowodorek 3-(6-dwumetyloaminometylo-7,8,9,10-tetrahydrobenzocyklooktenylo-5)fenolu temperatura topnienia: 251-253,5°C;
IIg: chlorowodorek 3-{6-[(cyklopropylometylo-metyloamino)-metylo]-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5}fenolu temperatura topnienia: 200-202°C;
Ilh: dwuchlorowodorek 3-(6-{[metylo-(2-pirydynylo-2-etylo)amino]metylo}-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5)fenolu temperatura topnienia: 100-105°C;
IIi: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3H-indenylo-1)fenolu temperatura topnienia: 210-212°C;
IIj: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydrofenantrenylo-1)fenolu temperatura topnienia: 253-254°C;
IIk: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-5-fenylo-3/4-dihydronaftylo-1)fenolu temperatura topnienia: 250,253,5°C;
IIl: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-fenylo-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu temperatura topnienia: 242-243°C;
IIm: chlorowodorek 3-[6-(3-chlorofenylo)-2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydronaftylo-1]fenolu temperatura topnienia: rozkład od 152°C;
lIn: chlorowodorek 3-(8-dwumetyloaminometylo-10,11-dihydro-9H-cyklohepta[a]naftylo-7)fenolu temperatura topnienia: 264-267°C;
IIo: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydroantracenylo-1)fenolu temperatura topnienia: 220-222°C;
IIp: chlorowodorek 3-[6-(4-chlorofenylo)-2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydronaftylo-1]fenolu temperatura topnienia: 245-247°C;
IIq: chlorowodorek 2-{6-[(furanylo-3-metyloamino)metylo]-8,9-dihydro-7H-benzocyklopentenylo-5}fenolu.
PL 191 727 B1
P r z y k ł a d III. Chlorowodorek (6-metoksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftylo-2-metylo)dwumetyloaminy
1. Etap: Roztwór 50 g 6-metoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 w 500 ml acetonitrylu zadaje się za pomocą 26,6 g chlorku N,N-dwumetylometylenoimoniowego i dwóch kropli chlorku acetylu i mieszaninę tę miesza się w ciągu 30 godzin w temperaturze 20°C. Krystaliczny produkt wyodrębnia się, przemywa acetonem i suszy pod próżnią w temperaturze 40°C. Tak otrzymuje się 70,9 g (92,5% wydajności teoretycznej) chlorowodorku związku tytułowego (o temperaturze topnienia 180-182°C), z którego za pomocą rozcieńczonego ługu sodowego uwalnia się zasadę i ekstrahuje ją dwuchlorometanem. Po suszeniu ekstraktów nad siarczanem sodowym i po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią pozostaje 56,3 g (RS)-2-dwumetyloaminometylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 w postaci żółtawo zabarwionego oleju.
2. Etap: (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftol-1
Roztwór 20,5 g produktu z przykładu I w 300 ml bezwodnego eteru etylowego w temperaturze -60°C w warunkach mieszania i prowadzenia bezwodnego azotu zadaje się kroplami za pomocą 50 ml 2-molowego roztworu fenylolitu w układzie cykloheksan/eter etylowy = 70/30. Nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -60°C, po czym rozkłada za pomocą 150 ml nasyconego chlorku amonowego. Warstwy organiczne oddziela się, a warstwę wodną jeszcze raz ekstrahuje się octanem etylowym. Zanieczyszczone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Olej, otrzymany jako pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą eteru dwuizopropylowego jako eluenta. Otrzymuje się przy tym 21,3 g (78,0% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo6-metoksy-1-fenylo-1,2,3, 4-tetrahydronaftolu-1 w postaci oleju.
3. Etap: Chlorowodorek (6-metoksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftylo-2-metylo)dwumetyloaminy
Roztwór 6,3 g produktu z etapu 2 w 100 ml kwasu solnego (10%) miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze 20°C. Następnie alkalizuje się 1N ługiem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakty te przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Surowy produkt, otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 3/1 jako eluenta. Zasadę tę za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 przeprowadza się w chlorowodorek. (Wydajność: 5,4 g = 81% wydajności teoretycznej; temperatura topnienia: 189-191°C).
P r z y k ł a d IV. Chlorowodorek (5-metoksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftylo-2-metylo)dwumetyloaminy
W przypadku stosowania 5-metoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 jako substratu i przeprowadzenia postępowania w kolejności reakcji opisanych w przykładzie III otrzymuje się związek tytułowy w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 205-206°C.
P r zyk ł a d V
Va: chlorowodorek 6-dwumetyloaminometylo-5-fenylo-7,8-dihydronaftolu-2
3,5 g produktu z przykładu III, analogicznie do przykładu I etap 3, poddaje się reakcji ze 100 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym (33% HBr). Po odpowiedniej obróbce, oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej i reakcji z układem trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się 2,4 g (63,7% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia 189-191°C.
Vb: chlorowodorek 6-dwumetyloaminometylo-5-fenylo-7,8-dihydronaftolu-1
Postępując analogicznie do sposobu omówionego w przykładzie Va z produktu z przykładu IV otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 245-247°C.
P r z y k ł a d VI. Chlorowodorek 6-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-7,8-dihydronaftolu-2
1. Etap: (1RS, 2RS)-2-dwumetyloaminometylo-6-metoksy-1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftol-1
Z 7,3 g wiórków magnezowych i 56,1 g 1-bromo-3-metoksybenzenu w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu sporządza się w warunkach słabego wrzenia odpowiedni odczynnik Grignard'a. Do całości w temperaturze 5-10°C wkrapla się roztwór 46,7 g (RS)-2-dwumetyloamino-6-metoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 (produkt z przykładu III, etap 1) w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Nadal miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 22°C i, po ochłodzeniu do temperatury około 10°C, rozkłada się za pomocą 100 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Mieszaninę reakcyjną
PL 191 727 B1 rozcieńcza się za pomocą 100 ml wody i 200 ml eteru etylowego, warstwy rozdziela się, a warstwę wodną jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i uwalnia pod próżnią od składników lotnych. Oleista pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta, przy czym otrzymuje się 43,9 g (64% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-6-metoksy-1-(3-metoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftolu-1.
2. Etap: chlorowodorek 6-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-7,8-dihydronaftolu-2
34,2 g produktu z etapu 1 miesza się z 350 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym (33% HBr) w ciągu 20 godzin w temperaturze 100-110°C. Następnie odparowuje się pod próżnią i pozostałość rozprowadza się w 500 ml wody. Po obróbce, takiej jak omówiona w etapie 2 przykładu I, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 3/1 jako eluenta. Tak otrzymaną zasadę związku tytułowego przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2.
Wydajność: 12,2 g (41,2% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 210-212°C.
Przykład VII. Związki VIIa i VIIb, izomeryczne względem produktu w przykładzie VI, wytwarza się drogą stosowania odpowiednich substancji wyjściowych i postępowania sposobem omówionym w przykładzie VI:
VIIa: chlorowodorek 6-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-7,8-dihydronaftolu-1 temperatura topnienia: 260-262°C;
VIIb: chlorowodorek 7-dwumetyloaminometylo-8-(3-hydroksyfenylo)-5,6-dihydronaftolu-2 temperatura topnienia: 239-242°C:
Zastępując (RS)-2-dwumetyloaminometylo-6-metoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1 w etapie 1 przykładu VI przez (RS)-6-dwumetyloaminometylo-2-metoksy-6,7,8,9-tetrahydrobenzocykloheptenon-5 (VIIc) bądź (RS)-2-dwumetyloaminometylo-6-(3-metoksyfenylo)-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1 (VIId) i prowadząc dalsze reakcje sposobem omówionym w przykładzie VI otrzymuje się:
VIIc: chlorowodorek 6-dwumetyloaminometylo-5-(3-hydroksyfenylo)-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenol-2 temperatura topnienia: rozkład od 110°C;
VIId: chlorowodorek 3-[2-dwumetyloaminometylo-6-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dihydronaftylo-1]fenolu.
P r z y k ł a d VIII. Chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo)-7-fenoksy-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu
1. Etap: 7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1
Zawiesinę 60,8 g węglanu potasowego w 300 ml bezwodnej pirydyny zadaje się za pomocą 35,7 g 7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 i mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze 40°C. Następnie w warunkach mieszania do całości dodaję się najpierw 19,9 g tlenku miedzi(II), a następnie kroplami 39,6 g bromobenzenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 4 dni w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po starannym odparowaniu pirydyny pod próżnią pozostałość miesza się z 200 ml octanu etylowego i sączy poprzez żel krzemionkowy. Przesącz przemywa się nasyconymi roztworami chlorku amonowego i chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu n-heksan/octan etylowy jako eluenta i otrzymuje się przy tym 41,2 g (78,6% wydajności teoretycznej) 7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1.
2. Etap: 2-dwumetyloaminometylo-7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1
Analogicznie do etapu 1z przykładu III 40,5 g produktu z etapu l poddaje się reakcji w 500 ml acetonitrylu z 16,0 g chlorku N,N-dwumetylometylenoimoniowego. Po odpowiedniej obróbce otrzymuje się 45,8 g (91,3% wydajności teoretycznej) 2-dwumetyloaminometylo-7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenonu-1 w postaci oleju.
3. Etap: (1RS,2RS)-1-[3-(Ill-rz.-butylo-dwufenylosilanyloksy)-fenylo]-2-dwumetyloaminometylo7-fenoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftol-1
Roztwór 41,2 g (3-bromofenoksy)-III-rz.-butylo-dwufenylosilanu w temperaturze -40°C w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w warunkach mieszania i prowadzenia bezwodnego azotu zadaje się za pomocą 62,5 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Całość miesza się nadal w ciągu 30 minut, po czym wkrapla się roztwór 25,1 g produktu z etapu 2 w 75 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w ciągu 12 godzin do ogrzania do temperatury +20°C i rozkłada dodatkiem 100 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Po rozcieńczeniu za pomocą porcji po
PL 191 727 B1
200 ml wody i octanu etylowego oddziela się warstwę organiczną, a warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylowego jako eluenta i tak otrzymuje się 32,9 g (61,6% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS)-1-[3-(Ill-rz.-butylo-dwufenylosilanyloksy)-fenylo]-2-dwumetyloaminometylo-7-fenoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftolu-1 w postaci prawie bezbarwnego, lepkiego oleju.
4. Etap: (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-hydroksyfenylo)-7-fenoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftol-1
Roztwór 31,4 g produktu z etapu 3 w 360 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze 5-10°C w warunkach mieszania zadaje się kroplami za pomocą 57,5 ml 1-molowego roztworu fluorku czteron-butyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po zakończonym dodawaniu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C, zadaje za pomocą 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 150 ml octanu etylowego. Ekstrakty te suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą układu octan etylowy/metanol = 5/1 jako eluenta i tak otrzymuje się 17,3 g (88,7% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-hydroksyfenylo)-7-fenoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftolu-1 w postaci lekko żółto zabarwionego, lepkiego oleju.
5. Etap: Chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-7-fenoksy-3,4-dihydronyftylo-1)fenolu
15,6 g produktu z etapu 4, analogicznie do etapu 3 przykładu III, poddaje się reakcji ze 150 ml 6N kwasu solnego. Po analogicznych obróbce i przeprowadzeniu w chlorowodorek otrzymuje się 12,1 g (73,8% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 3-(2-dwumetyloaminometylo-7-fenoksy-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 210-212°C.
P r z y k ł ad IX. W etapie 2 przykładu VIII 7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-naftalenon-1 zastępuje się przez odpowiednie 5-metoksy- (IXa), 7-fenylo- (IXb), 7-fenetylo- (IXd), 5-fenoksy- (IXe), 6-fenoksy(IXf) i 7-n-butylo/pochodne (IXc) bądź przez 2-fenoksy-6,7,8,9-tetrahydrobenzocykloheptenon-5 (IXg). Z nich w analogicznym do przykładu VIII postępowaniu i kolejności reakcji otrzymuje się:
IXa: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-5-metoksy-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu temperatura topnienia: 245-247°c;
IXb: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo)-7-fenylo-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu temperatura topnienia: 232-233°C;
IXc: chlorowodorek 3-(7-n-butylo-2-dwumetyloaminometylo-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu
IXd: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-7-fenetylo-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu temperatura topnienia: 233-237°C;
IXe: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-5-fenoksy-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu temperatura topnienia: 197-198°C;
IX f: chlorowodorek 3-(2-dwumetyloaminometylo-6-fenoksy-3,4-dihydronaftylo-1)fenolu temperatura topnienia: 224,5-226°C;
IXg: chlorowodorek 3-(6-dwumetyloaminometylo-2-fenoksy-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5)fenolu temperatura topnienia: 245-247°C.
P r z y k ł a d X. Chlorowodorek 3-{6-[allilo-metyloamino)metylo]-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5}fenolu
1. Etap: 6-[(allilo-metyloamino)metylo]-6,7,8,9-tetrahydrobenzocykloheptenon-5
5,2 g 6,7,8,9-tetrahydrobenzocykloheptenonu-5, 0,96 g paraformaldehydu i 10,0 g chlorowodorku allilometyloaminy w 60 ml kwasu octowego lodowatego poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1 przykładu I. Po analogicznej obróbce otrzymuje się 6,7 g (84,8% wydajności teoretycznej) 6-[(allilo/metyloamino)metylo]-6,7,8,9-tetrahydrobenzocykloheptenonu-5 w postaci żółtawo zabarwionego oleju.
Etap końcowy: chlorowodorek 3-{6-[alliloetyloamino)metylo]-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5}fenolu
Produkt z etapu 1 poddaje się dalszej reakcji analogicznie do sposobu postępowania, omówionego w etapach 3-5 przykładu VIII. Tak otrzymuje się chlorowodorek 3-{6-[allilometylamino/metylo]-8,9-dihydro-7H-benzocykloheptenylo-5}fenolu w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 156-159°C (z rozkładem).
PL 191 727 B1
P r z y k ł a d XI. a) Chlorowodorek 3-[3-dwumetyloamino-1-(3-hydroksyfenylo)-2-metylopropenylo]fenolu
1. Etap: chlorowodorek (2RS)-3-dwumetyloamino-1,1-bis-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropanolu-1 27,0 g wiórków magnezowych miesza się w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do całości tak wkrapla się 207,6 g 1-bromo-3-metoksybenzenu, rozpuszczonego w 400 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, żeby mieszanina reakcyjna lekko wrzała. Po tym dodaniu ogrzewa się jeszcze w ciągu 1 godziny w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, chłodzi do temperatury 5-10°C i w tej temperaturze wkrapla się do całości 166,0 g (RS)-3-dwumetyloamino-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropanonu-1, rozpuszczonego w 400 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w ciągu nocy, po czym ponownie chłodzi do temperatury 5-10°C. Dodatkiem 300 ml 20% roztworu chlorku amonowego rozkłada się roztwór Grignarda. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 400 ml eteru, warstwy rozdziela się i warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 250 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i uwalnia od rozpuszczalnika. Pozostałość (342 g) rozprowadza się w 4000 ml butanonu-2 i zadaje za pomocą 81,5 g trójmetylochlorosilanu oraz 13,5 ml wody. W ciągu nocy w temperaturze 4-5°C wykrystalizowuje 165,0 g (60% wydajności teoretycznej) chlorowodorku bis-(2-hydroksyfenylo-2-metylopropenylo-2)dwumetyloaminy.
Temperatura topnienia: 158-160°C.
2. Etap: chlorowodorek 3-[3-dwumetyloamino-1-(3-hydroksyfenylo)-2-metylopropenylo]fenolu 58 g (2RS)-3-dwumetyloamino-1,1-bis-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropanolu-1, chlorowodorek z etapu 1 rozpuszcza się w 2000 ml stężonego kwasu bromowodorowego (47%) i w ciągu 7 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 800 ml wody, 2000 ml dwuchlorometanu i 80 g wodorowęglanu sodowego. Po oddzieleniu warstwy dwuchlorometanowej ekstrahuje się warstwę wodną dwukrotnie porcjami po 1000 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i uwalnia od rozpuszczalnika. Pozostałość (42 g), rozpuszczoną w mieszaninie składającej się ze 100 ml octanu etylowego i 100 ml tetrahydrofuranu, oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej. W wyniku eluowania układem octan etylowy/metanol - 4/1 otrzymuje się 22 g zasady. Rozpuszcza się ją w 500 ml butanonu-2 i zadaje za pomocą 8,5 g trójmetylochlorosilanu i 16 ml wody. Wykrystalizowany chlorowodorek (14,6 g) przeprowadza się w stan zawiesiny w 1000 ml bu-tanonu-2. Zawiesinę miesza się w ciągu 5 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej otrzymuje się 13,5 g chlorowodorku (26,4 g wydajności teoretycznej) Temperatura topnienia: 222-224°C.
b) Chlorowodorek Z-3-(1-(bifenylilo-4)-3-dwumetyloamino-2-metylopropenylo)fenolu
Postępując analogicznie do przykładu XIa) i stosując (RS)-1-(bifenylilo-4)-4-dwumetyloamino-2metylopropanon-1 otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 192-194°C.
Stosując odpowiednio podstawione dwumetyloaminoalkanony-1 w etapie 1 i utrzymując analogiczną kolejność reakcji otrzymuje się:
XIc: chlorowodorek E-3-[1-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-dwumetyloamino-2-metylopropenylo]fenolu temperatura topnienia: 176-178°C;
XId: chlorowodorek Z-3-[1-(4-chlorofenylo)-3-dwumetyloamino-2-metylopropenylo]fenolu temperatura topnienia: 144-146°C;
XIe: chlorowodorek Z-3-[3-dwumetyloamino-2-metylo-1-(4-fenoksyfenylo)propenylo]fenolu temperatura topnienia: 190-192°C;
XIf: chlorowodorek Z-3-(3-dwumetyloamino-2-metylo-1-p-tolilopropenylo)fenolu temperatura topnienia: 200-201°C;
XIg: chlorowodorek Z-3-(2-dwumetyloaminometylo)-1-fenylobuten-1-ylo)fenolu temperatura topnienia: 188-190°C;
XIh: chlorowodorek Z-3-[1-(4'-chlorobifenylilo-4)-3-dwumetyloamino-2-metylopropenylo]fenolu temperatura topnienia: 156-158°C;
Xli: chlorowodorek Z-3-[3-dwumetyloamino-2-metylo-1-(4-styrylofenylo)propenylo]fenolu temperatura topnienia: 236-237°C;
XIj: chlorowodorek Z-3-[3-dwumetyloamino-2-metylo-1-(4-fenetylofenylo)propenylo]fenolu temperatura topnienia: 183-185°C;
XIk: chlorowodorek Z-3-[3-dwumetyloamino-1-(4-hydroksyfenylo)-2-metylopropenylo]fenolu
XII: chlorowodorek Z-3-(1-(benzo[1,3]dioksolilo-5)-3-dwumetyloamino-2-metylopropenylofenolu temperatura topnienia: 121-124°C.
PL 191 727 B1
Omówione niżej badania wiązaniowe d-receptorów opioidowych dowodzą, że zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1 wykazują znakomite działania jako substancje przeciwbólowe.
Badania wiązaniowe d-receptorów opioidowych: badania w celu określenia powinowactwa zgodnych z wynalazkiem związków o wzorze 1 do d-receptorów opioidowych przeprowadzono na homogenatach błony mózgowej (homogenat mózgu szczurzego bez móżdżka, mostu i rdzenia przedłużonego z męskich osobników szczurów-Wistar).
W tym celu każdorazowo świeżo wypreparowany mózg szczurzy homogenizowano w 50 mmol/l Tris-HCl (pH=7,4) w warunkach chłodzenia lodem i odwirowywano w ciągu 10 minut w temperaturze 4°C z przyspieszeniem 49000 m/s2. Po dekantacji i odrzuceniu supernatanta, ponownym rozprowadzeniu i homogenizowaniu osadu błonowego w 50 mmol/l Tris-HCl (pH=7,4) odwirowano następnie homogenat w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C z przyspieszeniem 196000 m/s2. Ten etap przemywania powtórzono ponownie. Następnie ten supernatant zdekantowano, a osad błonowy homogenizowano w 50 mmol/l chłodnego Tris-HCl, 20% gliceryny (wagowo/objętościowych), 0,01% środka Bacitracin (wagowo/objętościowych) (pH=7,4) i w objętościowo równych częściach zamrażano aż do testowania. W celu testowania wiązania się receptorów rozmrażano części objętościowo równe i w stosunku 1:10 rozcieńczano środkiem buforowym testu wiązaniowęgo.
W teście wiązaniowym stosowano jako bufor 50 mmol/l Tris-HCl, 5 mmol/l MgCl2 (pH=7,4) uzupełnionych przez 0,1% (wagowo/objętościowy) bydlęcej albuminy surowiczej oraz stosowano jako ligand radioaktywny 1 nmol/l substancji (3H) -2-D-Ala-Deltorphin II. Udział niecharakterystycznego wiązania określano w obecności 10 μmol/l środka o nazwie Naloxon.
Do dalszych szarż dodawano zgodne z wynalazkiem związki w szeregu stężeniowym i określano wypieranie radioaktywnego liganda z jego wiązania charakterystycznego. Każdorazowo po trzy szarże inkubowano w ciągu 90 minut w temperaturze 37°C i następnie za pomocą filtracji przez filtr z włókna szklanego (GF/B) zbierano w celu określenia radioaktywnego liganda związanego z homogenatem błonowym. Radioaktywność krążków filtra z włókna szklanego mierzono w liczniku-b po dodaniu materiału scyntylacyjnego.
Powinowactwo związków według wynalazku do d-receptorów opioidowych obliczono jako IC50 za pomocą nieliniowej regresji zgodnie z prawem działania mas. Według równania Cheng-Prussoff'a z wartości IC50 obliczono wartości Ki.Wartości Kipodano jako wartości średnie ± odchyłki standartowe z > 3 wzajemnie niezależnych prób.
Tabe l a
| Przykład: | Wiązanie δ-receptora opioidowego Ki (nmol/l) |
| 1 | 2 |
| I | 55,8+4,6 |
| IIa | 17,2±4,3 |
| Ilb | 728,0±146,0 |
| Ilc | 294,0±106,0 |
| IId | 54,3±8,2 |
| Ile | 936,0±32,0 |
| Ilf | 46,3±10,1 |
| Ilg | 182,0±12,0 |
| Ilh | 223,0±86,0 |
| IIi | 157,0±16,0 |
| IIj | 80,8±29,7 |
| III | 456,0±62,0 |
PL 191 727 B1 cd tabeli
| 1 | 2 |
| IV | 517,0±45,0 |
| V | 843,0±23,0 |
| VI | 40,9±6,7 |
| VII | 21,6±6,2 |
| VIII | 25,7±10,2 |
| IXa | 23,9±0,9 |
| IXb | 39,3±2,2 |
| IXc | 42,2±16,0 |
| X | 679,0±214,0 |
| XIa | 34,0±5,8 |
| XIb | 23,7±1,7 |
Wyżej podana tabela pokazuje, że zgodne z wynalazkiem związki aminowe są przeciwbólowe czynne, przy czym ta aktywność biologiczna zostaje częściowo lub całkowicie przekazana przez d-receptory opioidowe i tym samym stwierdzona.
W postaci skutecznych i selektywnych agonistów i antagonistów d-opioidowych można zgodne z wynalazkiem związki o wzorze l stosować jako środki w stanach patologicznych, które zwykle leczy się agonistami lub antagonistami d-receptorów opioidowych. Korzystnie można związki o ogólnym wzorze 1 stosować jako środki przeciwbóle.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe 11. Nowe podstawione związki aminowe o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom H lub grupę OH, przy czym R1 ma inne znaczenie niż H, gdy R2 i R7 jednakowo oznaczają H lub gdy w położeniu-7 podstawnikiem jest grupa -OCH3,2 1 2R2 oznacza H, gdy R1 ma inne znaczenie niż H, oraz R2 oznacza OH, grupę metylową, grupę n-butylową, grupę metoksylową, grupę fenoksylową, grupę fenylową, chlorofenylową, styrylową, fenetylową lub R2 oraz R7 razem tworzą skondensowany pierścień benzenowy w pozycji oznaczonej we wzorze 1 cyframi 5, 6,1 2 7 2 7 przy czym gdy R1 i R2 lub R7 oznaczają H, nie może R2 lub R7 stanowić grupy -OCH3 w położeniu-7, albo 2 7R2 i R7 razem tworzą grupę -O-(CH2)-O- w położeniu oznaczonym we wzorze 1 cyframi 5,6, 3R3 oznacza atom H, alboR3 razem z podstawnikiem R4 oznacza grupę -(CH2)n-, w której n oznacza 1, 2, 3, 4,R4 oznacza grupę CH3, C2H5, 5R5 oznacza grupę C1-C3-alkilową,R6 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę -(CH2)m-fenylową, w której m oznacza 1, 2, grupę -(CH2)m-pirydylową, w której m oznacza 2, albo grupę -CH2-cyklopropylową lub grupę -CH2-CH=CH2,R7 oznacza H, gdy R1 ma inne znaczenie niż H, lub oznacza atom chloru, grupę metylową, grupę n-butylową, grupę metoksylową, grupę fenoksylową, grupę fenylową, chlorofenylową, styrylową lub fenetylową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R6 oznacza -(CH2)2-pirydyl lub -(CH2)1-2-fenyl, 1 2 5 7 a R1, R2-R5 i R7 mają znaczenia podane w zastrz. 1.2 1 3 6 7
- 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R2 oznacza fenyl a R1, R3-R6 i R7 mają znaczenia podane w zastrz. 1.1 5 6
- 4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza OH, R5 oznacza C1-3-alkil, R6 oznacza C1-3-alkil a R2-R4 i R7 mają znaczenia podane w zastrz. 1.PL 191 727 B11 5 6
- 5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza OH, R5 oznacza C1-3-alkil, R6 oznacza metyl, a R2-R4 i R7 mają znaczenia podane w zastrz.1
- 6. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom H lub grupęOH, przy czym R1 ma inne znaczenie niż H, gdy R2 i R7 jednakowo oznaczają H lub gdy w położeniu-7 podstawnikiem jest grupa -OCH3,2 1 2R2 oznacza H, gdy R1 ma inne znaczenie niż H, oraz R2 oznacza OH, grupę metylową, grupę n-butylową, grupę metoksylową, grupę fenoksylową, grupę fenylową, chlorofenylową, styrylową, fenetylową lub R2 oraz R7 razem tworzą skondensowany pierścień benzenowy w pozycji oznaczonej we wzorze 1 cyframi 5,6,1 2 7 2 7 przy czym gdy R1 i R2 lub R7 oznaczają H, nie może R2 lub R7 stanowić grupy -OCH3 w położeniu-7, albo 2 7R2 i R7 razem tworzą grupę -O-(CH2)-O- w położeniu oznaczonym we wzorze 1 cyframi 5, 6, 3R3 oznacza atom H, alboR3 razem z podstawnikiem R4 oznacza grupę -(CH2)n-, w której n oznacza 1, 2, 3, 4,R4 oznacza grupę CH3, C2H5, 5R5 oznacza grupę C1-C3-alkilową,R6 oznacza grupę C1-C3-alkilową, grupę -(CH2)m-fenylową, w której m oznacza 1, 2, grupę (CH2)m-pirydylową, w której m oznacza 2, albo grupę -CH2-cyklopropylową lub grupę -CH2-CH=CH2,R7 oznacza H, gdy R1 ma inne znaczenie niż H, lub oznacza atom chloru, grupę metylową, grupę n-butylową, grupę metoksylową, grupę fenoksylową, grupę fenylową, chlorofenylową, styrylową lub fenetylową, znamienny tym, że b-aminoketon o wzorze 3, w którym R3-R6 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, R9 ma znaczenie podane dla R2 a R10 ma znaczenie podane dla R7 z wyjątkiem występowania funkcyjnej grupy hydroksylowej zabezpieczonej postaci jako grupy benzyloksylowej lub silanyloksylowej, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 4, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, a R11 oznacza wodór, O-C1-6-alkil, O-C3-7-cykloalkil lub zabezpieczoną funkcyjną grupę -OH, która występuje jako grupa benzyloksylowa lub silanyloksylowa, tak otrzymany związek o wzorze 2a następnie przeprowadza się w trzeciorzędowy alkohol o ogólnym 17 wzorze 2, w którym R1-R7 mają wyżej podane znaczenie, który to alkohol poddaje się reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym w temperaturze 0-100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19710628 | 1997-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325322A1 PL325322A1 (en) | 1998-09-28 |
| PL191727B1 true PL191727B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=7823396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL325322A PL191727B1 (pl) | 1997-03-14 | 1998-03-13 | Nowe podstawione związki aminowe oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022895A (pl) |
| EP (1) | EP0864559B1 (pl) |
| JP (1) | JP4132189B2 (pl) |
| KR (1) | KR100579428B1 (pl) |
| CN (1) | CN1243721C (pl) |
| AR (1) | AR010129A1 (pl) |
| AT (1) | ATE218534T1 (pl) |
| AU (1) | AU728501B2 (pl) |
| CA (1) | CA2231975C (pl) |
| CO (1) | CO4940510A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ295522B6 (pl) |
| DE (2) | DE19805370A1 (pl) |
| DK (1) | DK0864559T3 (pl) |
| ES (1) | ES2178055T3 (pl) |
| HK (1) | HK1015351A1 (pl) |
| HU (1) | HU226060B1 (pl) |
| IL (1) | IL123647A (pl) |
| MY (1) | MY118828A (pl) |
| NO (1) | NO311128B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ329951A (pl) |
| PE (1) | PE59899A1 (pl) |
| PL (1) | PL191727B1 (pl) |
| PT (1) | PT864559E (pl) |
| RU (1) | RU2197474C2 (pl) |
| SI (1) | SI0864559T1 (pl) |
| SK (1) | SK284279B6 (pl) |
| UA (1) | UA56997C2 (pl) |
| UY (1) | UY24919A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA982157B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19830105C1 (de) * | 1998-07-06 | 2000-02-17 | Gruenenthal Gmbh | Acridinderivate |
| DE19963179B4 (de) | 1999-12-27 | 2009-02-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1- und 2-Naphthol-Mannichbasen |
| DE10033459A1 (de) * | 2000-07-10 | 2002-01-24 | Gruenenthal Gmbh | Cyclische substituierte Aminomethylverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel |
| CA2462953C (en) | 2001-10-15 | 2011-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 4-phenyl-4-[1h-imidazol-2-yl]-piperidine derivatives and their use as selective non-peptide delta opioid agonists |
| DE10206403A1 (de) * | 2002-02-14 | 2003-08-28 | Gruenenthal Gmbh | Synthese von Beta-Aminoketonen |
| DE10206405A1 (de) * | 2002-02-14 | 2003-08-28 | Gruenenthal Gmbh | Synthese von substituierten Carbamidestern |
| CL2004000754A1 (es) * | 2003-04-11 | 2005-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central. |
| DE10341534A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-03-31 | Bayer Chemicals Ag | Difluoralkylaromaten |
| BRPI0415165A (pt) | 2003-10-01 | 2007-01-09 | Adolor Corp | composto heterocìclico espirocìclico, composição farmacêutica, método para ligar receptores opióides, métodos para prevenir ou tratar dor, disfunção gastrointestinal, um distúrbio do trato urogenital, um distúrbio imunomodulatório, um distúrbio inflamatório, um distúrbio de função respiratória, ansiedade, distúrbio do humor, um distúrbio relacionado a estresse, distúrbio do sistema nervoso simpático, tosse, e um distúrbio motor, método para tratar uma lesão traumática ao sistema nervoso central, métodos para prevenir ou tratar acidente vascular, arritmia cardìaca, glaucoma, e disfunção sexual, métodos para tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de choque, edema cerebral, isquemia cerebral, déficit cerebral após cirurgia cardìaca (bypass) e enxerto, lupus eritematoso sistêmico, doença de hodgkin, doença de sjogren, epilepsia, e rejeição em transplantes de órgão e enxertos de pele, e para tratar dependência de substáncias, métodos para melhorar a sobrevivência de órgãos e células, e cardioproteção após infarto do miocárdio, métodos para reduzir a necessidade de anestesia, para produzir ou manter um estado anestésico, derivado radiomarcado de um composto, derivado isotopicamente marcado de um composto, composto e método de diagnóstico por imagem |
| DE102004030099A1 (de) * | 2004-06-22 | 2006-01-12 | Grünenthal GmbH | Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren |
| WO2006023757A2 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents |
| US7598261B2 (en) | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| JP5090639B2 (ja) * | 2005-11-18 | 2012-12-05 | 出光興産株式会社 | 芳香族アミン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
| US7576207B2 (en) | 2006-04-06 | 2009-08-18 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| TWI401237B (zh) * | 2006-07-24 | 2013-07-11 | ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備 | |
| EP2399577A1 (en) | 2006-09-12 | 2011-12-28 | Adolor Corporation | Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
| WO2008103310A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses |
| WO2012100423A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds, methods, and formulations |
| RU2538727C1 (ru) * | 2013-11-15 | 2015-01-10 | Закрытое акционерное общество "Институт экспериментальной фармакологии" | Анальгетическое средство пептидной структуры на основе тридекапептида, содержащего d-октааргининовый вектор |
| CN104844471B (zh) * | 2015-04-21 | 2017-05-03 | 苏州远智医药科技有限公司 | 一种作为dor受体拮抗剂的化合物 |
| CN109896991B (zh) * | 2017-12-08 | 2020-11-20 | 苏州远智医药科技有限公司 | 一种δ阿片受体拮抗剂及其用途和药物组合物 |
| JP7413048B2 (ja) | 2020-01-30 | 2024-01-15 | 三和シヤッター工業株式会社 | シャッターカーテン及びシャッターカーテンの梱包方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE623394A (pl) * | ||||
| GB956616A (en) * | 1961-10-10 | 1964-04-29 | Koninklijke Pharma Fab Nv | New substituted diphenylalkylamines |
| DE1203247B (de) * | 1961-10-10 | 1965-10-21 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkenyl-aminen sowie deren nicht-toxischen Salzen |
| DE1149002B (de) * | 1961-10-19 | 1963-05-22 | Giulini Gmbh Geb | Verfahren zur Herstellung von blutdrucksteigernden Salzen von N, N-Dialkyl-2-aethyl-3, 3-diphenyl-propen-(2)-yl-aminen |
-
1998
- 1998-02-11 DE DE19805370A patent/DE19805370A1/de not_active Withdrawn
- 1998-02-19 PT PT98102853T patent/PT864559E/pt unknown
- 1998-02-19 ES ES98102853T patent/ES2178055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 AT AT98102853T patent/ATE218534T1/de active
- 1998-02-19 SI SI9830137T patent/SI0864559T1/xx unknown
- 1998-02-19 EP EP98102853A patent/EP0864559B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-19 DK DK98102853T patent/DK0864559T3/da active
- 1998-02-19 DE DE59804276T patent/DE59804276D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 UY UY24919A patent/UY24919A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-09 MY MYPI98001021A patent/MY118828A/en unknown
- 1998-03-11 CO CO98013443A patent/CO4940510A1/es unknown
- 1998-03-11 US US09/038,033 patent/US6022895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 AR ARP980101094A patent/AR010129A1/es unknown
- 1998-03-12 RU RU98105507/04A patent/RU2197474C2/ru active
- 1998-03-12 PE PE1998000170A patent/PE59899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 NZ NZ329951A patent/NZ329951A/en unknown
- 1998-03-12 CZ CZ1998755A patent/CZ295522B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 UA UA98031284A patent/UA56997C2/uk unknown
- 1998-03-12 IL IL12364798A patent/IL123647A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-12 CN CNB981078680A patent/CN1243721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 CA CA002231975A patent/CA2231975C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 SK SK333-98A patent/SK284279B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 JP JP06350098A patent/JP4132189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 AU AU58408/98A patent/AU728501B2/en not_active Ceased
- 1998-03-13 NO NO19981121A patent/NO311128B1/no unknown
- 1998-03-13 KR KR1019980008435A patent/KR100579428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 PL PL325322A patent/PL191727B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 HU HU9800555A patent/HU226060B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 ZA ZA982157A patent/ZA982157B/xx unknown
-
1999
- 1999-01-21 HK HK99100283A patent/HK1015351A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191727B1 (pl) | Nowe podstawione związki aminowe oraz sposób ich wytwarzania | |
| US6835730B2 (en) | 4-heteroparyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, preparation and therapeutic use thereof | |
| SK284339B6 (sk) | Deriváty pyridopyranoazepínu, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom | |
| RU2077530C1 (ru) | Замещенные тетрагидро-, или гексагидроциклопент /в/ индолы, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и способы их получения | |
| CA2162400A1 (en) | Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine | |
| PL194934B1 (pl) | Nowe związki, heterocykliczne pochodne benzocykloalkenu, sposób ich wytwarzania oraz środek przeciwbólowy | |
| US6323369B1 (en) | Substituted cycloheptenes, their preparation and use | |
| KR100601742B1 (ko) | 아크리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| WO2009087643A1 (en) | Novel crystalline forms of palonosetron hydrochloride | |
| JP3761796B2 (ja) | 新規ヘテロシクロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベンゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有する医薬組成物 | |
| AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
| MXPA98002015A (es) | Compuestos sustituidos de amino y su empelo comosustancias analgesicamente activas | |
| MXPA02003822A (es) | 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocinas sustituidas y su empleo como medicamentos. | |
| Chae | Development and application of transition metal-catalyzed cross-coupling reactions | |
| JPH07509255A (ja) | シグマレセプター及びｄ↓２レセプター親和性を有する４−（４−フルオロフェニルメチル）−ピペリジン | |
| PL126673B1 (en) | Method for producing new octahydro-1h-pyrrole-/2,3-g/isoquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100313 |