DE10206403A1 - Synthese von Beta-Aminoketonen - Google Patents

Synthese von Beta-Aminoketonen

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DE10206403A1
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Helmut Buschmann
Claudia Puetz
Dieter Enders
Stefan Oberboersch
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Gruenenthal GmbH
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    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Abstract

Die Erfindung betrifft Beta-Aminoketone, ein Verfahren zu deren - insbesondere stereoselektiver - Herstellung, Arzneimittel, enthaltend erfindungsgemäße Beta-Aminoketone sowie die Verwendung erfindungsgemäßer Beta-Aminoketone zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.

Description

  • Der Erfindung betrifft Beta-Aminoketone, ein Verfahren zu deren - insbesondere stereoselektiver - Herstellung, Arzneimittel enthaltend erfindungsgemäße Beta-Aminoketone sowie die Verwendung erfindungsgemäßer Beta-Aminoketone zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.
  • Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
  • Ein bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid -(1RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, Hydrochlorid. Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol- Derivate wie das Tramadol ((1RS,2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxy-phenyl)-cyclo-hexanol, Hydrochlorid) können entsprechend eine analgetische Wirkung besitzen, aber auch hydroxylierte Tramadol-Derivate, wie sie z. B. in EP 753506 A1 beschrieben sind, oder sie können als Intermediate zur Herstellung von analgetisch wirksamen Substanzen verwendet werden (wie z. B. 4- oder 5-substituierte Tramadol-Analoga, die in der EP 753 506 A1 oder EP 780 369 A1 beschrieben sind). Gerade Tramadol nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
  • Es besteht aber noch Bedarf an weiteren Schmerzmitteln.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel I


    worin
    R1 ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    R2 ausgewählt ist aus
    H; C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    R3 ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    und R4 ausgewählt ist aus
    H; oder C1-2-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt;
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
  • Besonders bevorzugt ist es, wenn diese erfindungsgemäßen Beta- Aminoketone in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel Ia oder einer syn-Konformation gemäß Formel Ib




    vorliegen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel XX


    worin
    R1 ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    R2 ausgewählt ist aus
    H; C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    und R4 ausgewählt ist aus
    H; oder C1-2-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt;
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
  • Besonders bevorzugt ist es, wenn diese erfindungsgemäßen Beta- Aminoketone in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel XXa oder einer syn-Konformation gemäß Formel XXb


    vorliegen.
  • Die gezeigten Verbindungen sind wirksame Analgetika.
  • Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" bzw. "substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
  • Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
  • Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
  • Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert - wenn nicht ausdrücklich anders definiert - die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.
  • Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
    die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
    oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
    der Rest R26 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
  • Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-)Natrium-, (Mono-) oder (Di-)Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2- dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
  • Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn
    R1 ausgewählt ist aus
    Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder mit R5 in para Stellung substituiertem Phenyl;
    insbesondere aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl; oder mit R5 ausgewählt aus OC1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen, in para Stellung substituiertem Phenyl.
  • Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn
    R4 ausgewählt ist aus H oder CH3, insbesondere H.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel II


    worin R2 ausgewählt ist aus
    H; C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    R3 ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    R5 ausgewählt ist aus
    OC1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen,
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
  • Besonders bevorzugt ist es, wenn diese erfindungsgemäßen Beta- Aminoketone in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel IIa oder einer syn-Konformation gemäß Formel IIb


    vorliegen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel XXI


    worin R2 ausgewählt ist aus
    H; C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und
    R5 ausgewählt ist aus
    OC1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen,
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
  • Besonders bevorzugt ist es, wenn diese erfindungsgemäßen Beta- Aminoketone in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel XXIa oder einer syn-Konformation gemäß Formel XXIb


    vorliegen.
  • Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn, soweit R5 zutrifft
    R5 ausgewählt ist aus
    Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl tert.-Butyl, Methoxy oder Ethoxy;
    insbesondere aus Brom, Iod, tert.-Butyl oder Methoxy;
    vorzugsweise Brom.
  • Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn,
    R2 ausgewählt ist aus
    Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    insbesondere aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyrrol, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    vorzugsweise aus unsubstituiertem Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyrrol oder aus mit R6 in para-Stellung substituiertem Phenyl, mit R6 ausgewählt aus
    OC1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder Halogen; insbesondere Methoxy, Ethoxy, OCF3, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, i- Propyl, CF3, F, Cl, Br I; vorzugsweise Methoxy und Methyl.
  • Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone auch besonders bevorzugt, wenn,
    R2 ausgewählt ist aus
    H; C3-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, Phenyl, Pyrrol, Thiophenyl oder Furyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    insbesondere aus H; unsubstituiertem iso-Propyl; unsubstituiertem Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyrrol oder aus mit R6 in para-Stellung substituiertem Phenyl, mit R6 ausgewählt aus
    OC1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder Halogen; insbesondere Methoxy, Ethoxy, OCF3, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, i- Propyl, CF3, F, Cl, Br I; vorzugsweise Methoxy und Methyl.
  • Es ist für die vorgenannten erfindungsgemäßen Beta-Aminoketone besonders bevorzugt, wenn, sofern sie R3 aufweisen,
    R3 ausgewählt ist aus
    C2H5, CH3, i-Propyl, tert.Butyl; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    insbesondere tert.Butyl oder unsubstituiertem Benzyl;
    vorzugsweise tert.Butyl.
  • Ein besonders bevorzugter Gegenstand sind erfindungsgemäße Beta- Aminoketone ausgewählt aus:
    • - [5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
    • - [1-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-tert-butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]-carbamidsäure-tert- butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - [5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
    • - [5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - [5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - (2-Methyl-3-oxo-1-phenyl-heptyl)-carbamidsäure-tert-butylester oder
    • - [5-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester;
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
  • In der pharmazeutischen Industrie sind zunehmend stereoisomerenreine Verbindungen von besonderer Bedeutung. Diese können völlig unterschiedliche Wirkungen entfalten. Daher ist ein besonderer Kern dieser Erfindung ein Verfahren, mit dem genau dies erreicht werden kann, nämlich eine hoch stereoselektive Synthese. Die Verfahren können aber natürlich auch unselektiv zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel I nach Reaktionschema III:


    worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TMSCI eingesetzt wird und
    die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
    in Schritt b: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
    in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TBAF oder HF eingesetzt werden und
    die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel II nach Reaktionschema IIIa:


    worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TMSCI eingesetzt wird und
    die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
    in Schritt b: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
    in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TBAF oder HF eingesetzt werden und
    die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
  • Für das Reaktionsschema III oder IIIa ist es besonders bevorzugt, daß
    in Schritt a: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
    als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder
    als Base LDA verwendet wird; und
    TMSCI eingesetzt wird;
    und/oder
    in Schritt b: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
    als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
    als Lewis-Säure TiCl4 oder ZnCl4, vorzugsweise TiCl4 verwendet wird; und/oder
    besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird.
    und/oder
    in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
    als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
    zur Einstellung des ph < 7 NH4F verwendet wird und
    TBAF oder HF eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von erfindungsgemäßen anti-Beta- Aminoketonen der allgemeinen Formel IIa nach Reaktionschema IIIb:


    worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TMSCI und HMPA eingesetzt werden und
    die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
    in Schritt b: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
    die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
    in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TBAF oder HF eingesetzt werden und
    die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
  • Für das Reaktionsschema IIIb ist es besonders bevorzugt, daß
    in Schritt a: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
    als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder
    als Base LDA verwendet wird; und
    TMSCI und HMPA eingesetzt werden;
    und/oder
    in Schritt b: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
    als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
    als Lewis-Säure TiCl4 oder ZnCl4, vorzugsweise TiCl4 verwendet wird; und/oder
    besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird.
    und/oder
    in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
    als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
    zur Einstellung des ph < 7 NH4F verwendet wird und
    TBAF oder HF eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel I nach Reaktionschema IV:


    worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
    die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
    in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TBAF oder HF eingesetzt werden und
    die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von erfindungsgemäßen syn-Beta- Aminoketonen der allgemeinen Formel Ib nach Reaktionschema IVa:


    worin GSi = tert-Hexyl-(CH2)2Si ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
    die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
    in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TBAF oder HF eingesetzt werden und
    die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel II nach Reaktionschema IVb:


    worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
    die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
    in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TBAF oder HF eingesetzt werden und
    die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von erfindungsgemäßen syn-Beta- Aminoketonen der allgemeinen Formel IIb nach Reaktionschema IVc:


    worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß
    in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
    die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
    in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
    ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
    TBAF oder HF eingesetzt werden und
    die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
  • Für das Reaktionsschema IV, IVa, IVb und IVc ist es besonders bevorzugt, wenn
    in Schritt d: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
    als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
    als Lewis-Säure TiCl4 oder ZnCl4, vorzugsweise TiCl4 verwendet wird; und/oder
    besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird,
    und/oder
    in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
    als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
    zur Einstellung des ph < 7 NH4F verwendet wird und
    TBAF oder HF eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit freier NH2-Gruppe, bei dem nach Abschluß eines der Verfahren III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb oder IVc, bei dem R3 tert.Butyl entspricht, die hergestellten Verbindungen mit Trifluoressigsäure umgesetzt werden und das Lösungsmittel entfernt wird, so daß eine erfindungsgemäße Verbindung mit freier NH2-Gruppe in Form des Triflats entsteht.
  • Ein weiterer Gegenstand ist ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit freier NH2-Gruppe, bei dem nach Abschluß eines der Verfahren III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb oder IVc, bei dem R3 nicht tert.Butyl entspricht, die hergestellten Verbindungen mit HCl umgesetzt werden und das Lösungsmittel entfernt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes Beta-Aminoketon sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
  • Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Beta-Aminoketons zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz.
  • Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verfahren und hergestellte Verbindungen:
    Dabei gelten generell folgende Angaben:
    Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).
    • Beispiel 1
  • Nach den oben im Hauptteil genannten Verfahren, insbesondere nach den Verfahren IIIa und IVa und IVc wurden - insbesondere unter den bevorzugten Bedingungen - die folgenden Substanzen hergestellt:
    • - [5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
    • - [1-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-tert-butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]-carbamidsäure-tert- butylester,
    • - [5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - [5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
    • - [5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - [5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
    • - (2-Methyl-3-oxo-1-phenyl-heptyl)-carbamidsäure-tert-butylester und
    • - [5-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester.
  • Im einzelnen: Beispiel 2 (2R,1R)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamid- säure-tert-butylester(R,R)-48a

  • Nach AAV 15 werden 295 mg (0.5 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 925 mg (25.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.75 ml (0.75 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 194 mg (87% d. Th.)
    DC: Rf = 0.20 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 129°C
    Diastereomerenüberschuss: de > 96% (NMR, HPLC)
    Enantiomerenüberschuss: ee > 96% (HPLC)
    Drehwert: [α] 25|D = -2.9 (CHCl3, c = 1.00) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.07 (d, 3H, J = 6.9, CHCH 3), 1.38 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.40-2.90 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.17 (qd, 1H, J = 8.0/6.9, CHCH3), 5.04 (m, 1H, CHNH), 6.58 (d, 1H, J = 9.3, NH), 7.02 (d, 2H, J = 8.3, oCH Ph), 7.20-7.50 (kB, 7H, CH Ar-C6H4Br, m/pCH Ph) ppm. 13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl3) δ = 12.3 (CH3), 28.3 (OC(CH3)3), 28.7 (CH2C6H4Br), 43.3 (CH2CO), 52.0 (CHCH3), 55.0 (CHNH), 79.8 (OC(CH3)3), 119.7 (C Ar-C6H4Br), 126.6 (pCHPh), 127.5 (oCHPh), 128.3 (mCHPh), 130.1 (CHAr-C6H4Br), 131.4 (CHAr- C 6H4Br), 140.0 (C Ph), 140.4 (C Ar-C6H4Br), 155.2 (OC=O), 210.7 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3389 (m), 3359 (s), 3063 (w), 3034 (w), 3007 (w), 2977 (m), 2961 (m), 2931 (m), 2875 (w), 2187 (w), 1897 (w), 1710 (s), 1686 (s), 1586 (w), 1523 (s), 1490 (m), 1453 (m), 1389 (m), 1368 (m), 1292 (m), 1252 (m), 1173 (s), 1120 (m), 1080 (m), 1070 (m), 1041 (w), 1011 (m), 999 (m), 955 (w), 941 (w), 904 (w), 887 (w), 870 (w), 812 (m), 796 (w), 776 (w), 755 (m), 703 (m), 663 (w), 626 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 446 (1, M+), 391 (7), 389 (7), 211 (4), 206 (27), 171 (10), 169 (7), 151 (9), 150 (100), 147 (4), 134 (4), 132 (5), 118 (14), 117 (7), 107 (7), 106 (81), 104 (9), 79 (5), 77 (5), 57 (5). Elementaranalyse (C23H28NO3Br, 446.381) berechnet:
    C = 61.89; H = 6.32; N = 3.14;
    gefunden:
    C = 62.02; H = 6.37; N = 3.07. Beispiel 3 (2R,1R)-[5-(4-tert-Butylphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl- pentyl]carbamid-säure-tert-butylester(R,R)-48b

  • Nach AAV 15 werden 265 mg (0.47 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 870 mg (23.5 mmol) Ammoniumfluorid und 0.71 ml (0.70 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 169 mg (85% d. Th.)
    DC: Rf = 0.22 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 70-72°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36b)
    Drehwert: [α] 24|D = -2.3 (CHCl3, c = 1.00) 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.05 (d, 3H, J = 6.9, CHCH 3), 1.27 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.37 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.40-2.90 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.16 (m, 1H, CHCH3), 5.05 (m, 1H, CHNH), 6.54 (m, 1H, NH), 6.99 (d, 2H, J = 8.2, oCHPh), 7.10-7.40 (kB, 7H, CH Ar-C6H4C(CH3)3, m/pCH Ph) ppm. 13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO) δ = 11.6 (CH3), 27.1 (C(CH3)3), 27.9 (CH2C6H4C(CH3)3), 30.2 (OC(CH3)3), 33.3 (C(CH3)3), 43.2 (CH2CO), 51.1 (CHCH3), 55.7 (CHNH), 77.4 (OC(CH3)3), 124.4 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 126.4 (pCHPh), 126.4 (oCHPh), 127.2 (mCHPh), 127.7 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 137.7 (C Ar-C6H4C(CH3)3), 141.6 (C Ph), 147.7 (C Ar-C6H4C(CH3)3), 154.7 (OC=O), 209.8 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3377 (m), 2964 (m), 2932 (s), 2873 (m), 1714 (s), 1683 (s), 1522 (s), 1456 (m), 1391 (m), 1364 (m), 1291 (m), 1260 (m), 1178 (s), 1118 (w), 1078 (w), 1038 (w), 1014 (w), 996 (w), 899 (w), 871 (w), 826 (w), 757 (w), 703 (m), 628 (w), 599 (w), 565 (w), 521 (w) cm-1 Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 423 (5.0, M+), 368 (6), 367 (22), 306 (5), 218 (6), 206 (15), 189 (6), 161 (5), 160 (10), 151 (9), 150 (100), 147 (18), 145 (8), 134 (5), 133 (13), 132 (8), 118 (9), 117 (8), 107 (7), 106 (84), 91 (5), 57 (43). Elementaranalyse (C27H37NO3, 423.597) berechnet:
    C = 76.56; H = 8.80; N = 3.31;
    gefunden:
    C = 76.19; H = 9.01; N = 3.06. Beispiel 4 (2R,1R)-[5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl- pentyl]carbamid-säure-tert-butylester(R,R)-48c

  • Nach AAV 15 werden 431 mg (0.8 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 1.48 g (40.0 mmol) Ammoniumfluorid und 1.36 ml (1.36 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n- Pentan/Et2O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 279 mg (88% d. Th.)
    DC: Rf = 0.15 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 127°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36c)
    Drehwert: [α] 25|D = -5.8 (CHCl3, c = 1.00) 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.07 (d, 3H, J = 6.9, CHCH 3), 1.38 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.40-2.90 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.16 (m, 1H, CHCH3), 3.74 (s, 3H, OCH 3), 5.05 (m, 1H, CHNH), 6.54 (d, 1H, J = 9.9, NH), 6.50-7.40 (kB, 9H, CH Ar-C6H4OCH3, CH Ph) ppm. 13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO) δ = 13.1 (CH3), 28.6 (OC(CH3)3), 39.1 (CH2C6H4OCH3), 44.9 (CH2CO), 52.6 (CHCH3), 55.4 (CHNH), 57.2 (OCH3), 78.9 (OC(CH3)3), 114.5 (CHAr- C6H4OCH3), 127.8 (pCHPh), 127.9 (oCHPh), 129.1 (mCHPh), 129.9 (CHAr- C6H4OCH3), 134.1 (C Ph), 143.0 (C Ar-C6H4OCH3), 156.2 (OC=O), 158.8 (C Ar- C6H4OCH3), 211.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3376 (s), 3002 (m), 2981 (m), 2964 (m), 2931 (m), 2872 (w), 2834 (w), 2344 (w), 1707 (s), 1679 (s), 1610 (m), 1582 (w), 1513 (s), 1444 (m), 1410 (m), 1391 (m), 1364 (m), 1363 (m), 1332 (w), 1301 (m), 1291 (m), 1269 (m), 1241 (s), 1179 (s), 1110 (m), 1081 (m), 1039 (m), 1013 (m), 997 (m), 900 (w), 875 (w), 827 (m), 816 (m), 780 (w), 762 (m), 753 (w), 702 (s), 631 (w), 608 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 397 (6, M+), 342 (9), 341 (38), 280 (5), 206 (8), 192 (13), 191 (43), 173 (5), 163 (22), 162 (7), 161 (7), 151 (8), 150 (80), 135 (21), 134 (30), 132 (8), 122 (8), 121 (87), 118 (7), 117 (7), 107 (9), 106 (100), 105 (10), 91 (10), 79 (10), 78 (5), 77 (10), 57 (52). Elementaranalyse (C24H31NO4, 397.515) berechnet:
    C = 72.52; H = 7.86; N = 3.52;
    gefunden:
    C = 72.43; H = 7.66; N = 3.39. Beispiel 5 (2R,1R)-[5-(4-tert-Butylphenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxopentyl]carbamidsäure-tert-butylester(R,R)-48e

  • Nach AAV 15 werden 222 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.68 ml (0.68 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus CH2Cl2/n- Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 144 mg (87% d. Th.)
    DC: Rf = 0.31 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 85°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36e)
    Drehwert: [α] 24|D = +24.0 (CHCl3, c = 0.50) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.06 (d, 3H, J = 7.1, CHCH 3), 1.29 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.40 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.65-2.93 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.19 (qd, 1H, J = 8.2/6.9, CHCH3), 5.16 (m, 1H, CHNH), 6.20 (m, 1H, CH Ar-C4H3O), 6.33 (m, 1H, CH Ar-C4H3O), 4.40 (m, 1H, NH), 7.00 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4C(CH3)3), 7.29 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4C(CH3)3), 7.43 (m, 1H, CH Ar-C4H3O) ppm. 13C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD3)2CO) δ = 12.9 (CH3), 28.5 (OC(CH3)3), 29.6 (CH2C6H4C(CH3)3, 31.7 (C(CH3)3), 34.8 (C(CH3)3), 44.0 (CH 2CO), 50.3 (CHCH3), 51.2 (CHNH), 79.2 (OC(CH3)3), 107.0 (CHAr-C4H3O), 111.1 (CHAr-C4H3O), 125.9 (CHAr- C6H4C(CH3)3), 128.8 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 139.3 (C Ar-C6H4C(CH3)3), 142.6 (CHAr-C4H3O), 149.2 (C Ar-C6H4C(CH3)3), 155.4 (C Ar-C4H3O), 156.2 (OC=O), 210.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3324 (s), 3123 (w), 2961 (s), 2871 (m), 2369 (w), 2344 (w), 2287 (w), 1904 (w), 1706 (s), 1684 (s), 1522 (s), 1454 (m), 1408 (m), 1391 (m), 1367 (s), 1322 (m), 1279 (s), 1243 (m), 1174 (s), 1077 (m), 1039 (m), 1013 (m), 1001 (m), 942 (w), 913 (w), 884 (w), 865 (w), 824 (m), 789 (w), 732 (m), 702 (w), 660 (m), 599 (w), 564 (m), 520 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 413 (3, M+), 357 (19), 313 (6), 312 (7), 297 (5), 296 (6), 196 (13), 167 (5), 166 (9), 149 (8), 147 (28), 145 (8), 141 (10), 133 (17), 132 (8), 131 (12), 125 (6), 124 (17), 123 (6), 122 (5), 119 (5), 117 (10), 111 (5), 109 (7), 108 (29), 107 (5), 105 (7), 97 (13), 96 (100), 95 (7), 91 (6), 85 (8), 83 (7), 81 (6), 74 (8), 71 (11), 69 (11), 57 (97), 56 (7), 55 (16), 45 (6). Elementaranalyse (C25H35NO4, 413.558) berechnet:
    C = 72.61; H = 8.53; N = 3.38;
    gefunden:
    C = 72.73; H = 8.91; N = 3.25. Beispiel 6 (2R,1R)-[5-(4-tert-Butylphenyl)-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]carbamidsäurebenzylester(R,R)-48f

  • Nach AAV 15 werden 296 mg (0.52 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 967 mg (26.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.78 ml (0.78 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 194 mg (88% d. Th.)
    DC: Rf = 0.20 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 47°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 85% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: nicht bestimmt
    Drehwert: [α] 24|D = -13.5 (CHCl3, c = 1.05) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO) δ = 0.89 (d, 3H, J = 6.9, CH 3CHCH3), 0.92 (d, 3H, J = 6.9, CH3CHCH 3), 0.99 (d, 3H, J = 6.9, CHCH 3), 1.29 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.65 (m, 1H, CH3CHCH3), 2.76-3.02 (kB, 5H, CH 2CH 2, CHCH3), 3.92 (m, 1H, CHNH), 5.03 (d, 1H, J = 12.6, CHHPh), 5.05 (d, 1H, J = 12.6, CHHPh), 6.13 (d, 1H, J = 10.2, NH), 7.14 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4C(CH3)3), 7.26-7.36 (kB, 7H, CH Ar-C6H4C(CH3)3, CH Ph) ppm. 13C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD3)2CO) δ = 11.3 (CH3), 18.4 (CH3CHCH3), 20.5 (CH3CHCH3), 29.8 (CH2C6H4), 31.2 (C(CH3)3), 31.6 (C(CH3)3), 34.8 (CH3 CHCH3), 43.4 (CH2CO), 48.9 (CHCH3), 58.6 (CHNH), 66.3 (CH2Ph), 125.7 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 128.2 (CHPh), 128.3 (CHPh) 128.7 (CHPh), 128.9 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 138.3 (C Ar- C6H4C(CH3)3), 139.3 (C Ph), 148.9 (C Ar-C6H4C(CH3)3), 157.3 (OC=O), 211.2 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3345 (m), 3032 (w), 2962 (s), 2875 (m), 2208 (w), 1704 (s), 1687 (s), 1533 (s), 1372 (m), 1309 (s), 1245 (s), 1177 (w), 1155 (w), 1121 (m), 1092 (m), 1045 (w), 1020 (m), 993 (m), 823 (m), 779 (w), 741 (m), 724 (m), 696 (m), 563 (w), 463 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 423 (25, M+), 380 (5), 288 (10), 241 (6), 236 (11), 217 (5), 206 (13), 192 (6), 189 (10), 172 (12), 163 (5), 162 (25), 161 (8), 154 (5), 148 (8), 147 (17), 117 (6), 116 (24), 92 (8), 91 (100), 72 (27), 57 (14). Elementaranalyse (C27H37NO3, 423.597) berechnet:
    C = 76.56; H = 8.80; N = 3.31;
    gefunden:
    C = 76.50; H = 8.97; N = 3.19. Beispiel 7 (2R,1R)-[1-Benzyl-5-(4-bromphenyl)-2-methyl-3-oxopentyl]carbamid-säurebenzylester(R,R)-48g

  • Nach AAV 15 werden 318 mg (0.5 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 925 mg (25.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.80 ml (0.80 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus CH2Cl2/n- Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 235 mg (95% d. Th.)
    DC: Rf = 0.14 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 120-122°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36h)
    Drehwert: [α] 24|D = -44.7 (CHCl3, c = 1.00) 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.08 (d, 3H, J = 6.9, CHCH 3), 2.70-3.10 (kB, 7H, CHCH3, CH 2CH 2, CH 2Ph), 4.33 (m, 1H, CHNH), 4.92 (d, 1H, J = 12.9, OCHHPh), 4.97 (d, 1H, J = 12.9, OCHHPh), 6.35 (d, 1H, J = 9.3, NH), 7.10-7.46 (kB, 14H, CH Ar- C6H4Br, CH Ph, CH Ar-OCH2Ph) ppm. 13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO) δ = 11.7 (CH3), 29.5 (CH2C6H4Br), 39.9 (CH2Ph), 43.6 (CH2CO), 50.8 (CHCH3), 54.9 (CHNH), 65.9 (OCH2Ph), 119.9 (C Ar-C6H4Br), 127.0 (CHPh), 128.2 (CHAr-OCH2Ph), 128.3 (CHPh), 129.0 (CHAr-OCH2Ph), 129.1 (CHPh), 130.0 (CHAr-OCH2Ph), 131.4 (CHAr-C6H4Br), 132.0 (CHAr-C6H4Br), 138.4 (C Ph), 140.0 (C Ar-OCH2Ph), 142.1 (C Ar-C6H4Br), 156.8 (OC=O), 211.2 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3320 (m), 3062 (w), 3030 (w), 2964 (w), 2928 (w), 2190 (w), 1701 (s), 1689 (s), 1535 (s), 1489 (m), 1453 (m), 1404 (w), 1371 (w), 1355 (w), 1319 (m), 1254 (s), 1204 (w), 1154 (w), 1115 (w), 1073 (m), 1040 (m), 1012 (m), 992 (m), 817 (m), 777 (w), 740 (m), 696 (m), 615 (w), 547 (w), 513 (w), 473 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 494 (1, M+), 402 (4), 344 (8), 342 (9), 241 (8), 240 (9), 213 (10), 211 (10), 192 (6), 185 (11), 183 (15), 171 (31), 169 (31), 148 (6), 146 (4), 145 (15), 132 (11), 131 (69), 128 (6), 117 (5), 108 (40), 107 (35), 105 (4), 104 (15), 103 (6), 92 (8), 91 (100), 89 (9), 79 (38), 78 (7), 77 (27), 65 (9), 53 (4), 51 (9). Elementaranalyse (C27H28NO3Br, 494.425) berechnet:
    C = 65.59; H = 5.71; N = 2.83;
    gefunden:
    C = 65.69; H = 5.79; N = 2.67. Beispiel 8 (2R,1R)-[5-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-(4- trifluoromethyl-phenyl)pentyl]carbamidsäure-tert-butylester (R,R)-48h

  • Nach AAV 15 werden 182 mg (0.3 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 555 mg (15.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.51 ml (0.51 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus CH2Cl2/Et2O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 112 mg (80% d. Th.)
    DC: Rf = 0.13 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 151°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36i)
    Drehwert: [α] 24|D = +9.1 (CHCl3, c = 1.00) 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.09 (d, 3H, J = 6.6, CHCH 3), 1.38 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.40-2.90 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.23 (qd, 1H, J = 8.0/6.8, CHCH3), 3.75 (s, 3H, OCH 3), 5.15 (m, 1H, CHNH), 6.70 (d, 1H, J = 9.3, NH), 6.78 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar- C6H4OCH3), 6.99 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4CF3), 7.60 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4OCH3), 7.67 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4CF3) ppm. 13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl3) δ = 13.1 (CH3), 28.5 (OC(CH3)3), 29.1 (CH2C6H4), 44.7 (CH2CO), 52.1 (CHCH3), 55.3 (CHNH), 56.8 (OCH3), 79.2 (OC(CH3)3), 114.5 (CHAr- C6H4OCH3), 126.0 (CHAr-C6H4CF3), 128.7 (CHAr-C6H4CF3), 129.3 (CF3), 129.7 (C Ar-C6H4CF3), 129.9 (CHAr-C6H4OCH3), 134.0 (C Ar-C6H4CF3), 147.8 (C Ar-C6H4OCH3), 156.2 (OC=O), 158.9 (C Ar-C6H4OCH3), 212.5 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3367 (s), 3059 (w), 2982 (m), 2933 (m), 2880 (w), 2834 (m), 2068 (w), 1886 (w), 1707 (s), 1681 (s), 1613 (m), 1584 (m), 1531 (s), 1514 (s), 1461 (m), 1445 (m), 1423 (m), 1393 (m), 1330 (m), 1300 (m), 1249 (m), 1179 (m), 1162 (m), 1128 (m), 1072 (m), 1038 (m), 1018 (m), 997 (m), 910 (w), 875 (m), 848 (m), 826 (m), 769 (w), 752 (w), 734 (w), 714 (w), 667 (w), 644 (m), 633 (m), 609 (m), 543 (m) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 465 (4, M+), 410 (6), 409 (29), 218 (14), 192 (10), 191 (35), 175 (4), 174 (45), 173 (6), 164 (4), 163 (33), 161 (4), 135 (18), 134 (14), 122 (9), 121 (100), 105 (4), 91 (5), 77 (5), 57 (52). Elementaranalyse (C25H30NO4F3, 465.512) berechnet:
    C = 64.50; H = 6.50; N = 3.01;
    gefunden:
    C = 64.22; H = 6.54; N = 3.07. Beispiel 9 (2R,1R)-(2-Methyl-3-oxo-1-phenyl-heptyl)carbamidsäure-tert- butylester(R,R)-48i

  • Nach AAV 15 werden 185 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.60 ml (0.60 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 118 mg (92% d. Th.)
    DC: Rf = 0.24 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 101°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,R)-36j)
    Drehwert: [α] 24|D = -18.3 (CHCl3, c = 0.91) 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO) δ = 0.76 (t, 3H, J = 7.1, CH2CH 3), 1.10 (kB, 5H, CH 2CH 3), 1.28 (m, 2H, CH 2CH2CH3), 1.36 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.08-2.45 (kB, 2H, CH 2CO), 3.15 (m, 1H, CHCH3), 4.99 (m, 1H, CHNH), 6.50 (m, 1H, NH), 7.15-7.45 (kB, 5H, CH Ph) ppm. 13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl3) δ = 12.6 (CH2 CH3), 14.2 (CHCH 3), 22.5 (CH2CH3), 25.7 (CH2CH2CH3), 28.6 (OC(CH3)3), 41.9 (CH2CO), 52.0 (CHCH3), 56.3 (CHNH), 80.1 (OC(CH3)3), 127.0 (CHPh), 127.7 (CHPh), 128.9 (CHPh), 141.0 (C Ph), 155.5 (OC=O), 212.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3380 (s), 3067 (w), 3009 (m), 2977 (m), 2963 (m), 2933 (m), 2873 (m), 2166 (w), 1709 (s), 1682 (s), 1522 (s), 1457 (m), 1408 (m), 1366 (m), 1291 (m), 1263 (m), 1177 (s), 1125 (m), 1077 (m), 1035 (m), 1011 (m), 968 (w), 927 (w), 901 (m), 831 (w), 780 (w), 757 (m), 703 (m), 629 (w), 596 (w), 518 (w) cm-1. Massenspektrum (Cl, Isobutan) m/z (r. I. %) = 320 (90, M+ + 1), 302 (3), 265 (17), 262 (100), 258 (3), 206 (11). Elementaranalyse (C19H29NO3, 319.445) berechnet:
    C = 71.44; H = 9.15; N = 4.38;
    gefunden:
    C = 71.34; H = 9.21; N = 4.22. Beispiel 10 (2R)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]carbamidsäure-tert- butylester(R)-48j

  • Nach AAV 15 werden 264 mg (0.51 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 943 mg (25.5 mmol) Ammoniumfluorid und 0.77 ml (0.77 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n-Pentan bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 158 mg (84% d. Th.)
    DC: Rf = 0.25 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 48°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR, HPLC)
    Enantiomerenüberschuss: ee = 95% (HPLC)
    Drehwert: [α] 25|D = -11.0 (CHCl3, c = -1.00) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.04 (d, 3H, J = 7.1, COCHCH 3), 1.40 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.78-3.35 (kB, 7H, CH 2CH 2C6H4Br, CHCH 2NH), 5.98 (s, 1H, NH), 7.21 (d, 2H, J = 8.5, CH Ar-C6H4Br), 7.44 (d, 2H, J = 8.5, CH Ar-C6H4Br) ppm. 13C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD3)2CO) d = 12.8 (CH3), 27.1 (OC(CH3)3), 28.0 (CH2C6H4Br), 41.6 (CH2CO), 42.1 (CH2NH), 45.7 (CHCH3), 77.2 (C(CH3)3, 118.5 (C Ar-C6H4Br), 129.9 (CHAr- C6H4Br), 130.6 (CHAr-C6H4Br), 140.5 (C Ar-C6H4Br), 155.2 (OC=O), 210.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3373 (s), 2975 (m), 2931 (m), 2873 (m), 1902 (w), 1706 (s), 1684 (s), 1520 (s), 1489 (m), 1459 (m), 1403 (m), 1386 (m), 1367 (m), 1339 (m), 1280 (s), 1250 (s), 1170 (s), 1106 (m), 1071 (m), 1012 (m), 1000 (m), 981 (m), 937 (m), 889 (w), 864 (w), 815 (m), 782 (m), 604 (m), 515 (m), 462 cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 370 (2, M+), 315 (42), 314 (12), 313 (76), 298 (15), 296 (14), 271 (17), 270 (4), 269 (19), 254 (10), 252 (15), 242 (12), 240 (15), 230 (7), 228 (6), 213 (20), 211 (15), 185 (12), 184 (5), 183 (11), 173 (14), 171 (35), 170 (4), 169 (36), 130 (9), 112 (8), 104 (13), 103 (16), 102 (7), 90 (7), 86 (5), 77 (5), 74 (4), 59 (17), 58 (14), 57 (100), 56 (5). Elementaranalyse (C17H24NO3Br, 370.283) berechnet:
    C = 55.14; H = 6.53; N = 3.78;
    gefunden:
    C = 55.20; H = 6.45; N = 3.65. Beispiel 11 (2R,1S)-[5-(4-Bromophenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]carbamid- säure-tert-butylester(R,S)-49a

  • Nach AAV 15 werden 235 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.68 ml (0.68 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n- Pentan/Et2O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 106 mg (95% d. Th.)
    DC: Rf = 0.21 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 148°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 98% (HPLC)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 98% (HPLC)
    Drehwert: [α] 24|D = -29.0 (CHCl3, c = 0.50) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ = 1.14 (d, 3H, J = 6.9, CHCH 3), 1.41 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.15-2.70 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.05 (m, 1H, CHCH3), 4.81 (m, 1H, CHNH), 5.87 (m, 1H, NH), 6.87 (d, 2H, J = 8.3, oCH Ph), 7.10-7.35 (kB, 7H, CH Ar-C6H4Br, m/pCH Ph) ppm. 13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3) δ = 15.1 (CH3), 28.3 (OC(CH3)3), 28.4 (CH2C6H4Br), 44.2 (CH2CO), 51.0 (COCHCH3), 57.0 (CHNH), 79.4 (OC(CH3)3), 119.6 (C Ar-C6H4Br), 125.9 (pCHPh), 127.1 (oCHPh), 128.4 (mCHPh), 129.8 (CHAr-C6H4Br), 131.2 (CHAr- C6H4Br), 139.6 (C Ph), 141.0 (C Ar-C6H4Br), 155.3 (OC=O), 213.2 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3371 (s), 3060 (w), 3031 (w), 2979 (m), 2966 (m), 2931 (m), 2875 (w), 2345 (w), 1975 (w), 1892 (w), 1704 (s), 1685 (s), 1588 (w), 1516 (s), 1489 (m), 1458 (m), 1401 (w), 1389 (w), 1367 (m), 1336 (w), 1293 (m), 1251 (m), 1227 (w), 1208 (w), 1171 (m), 1122 (w), 1104 (w), 1083 (w), 1073 (w), 1048 (w), 1012 (m), 997 (w), 928 (w), 908 (w), 879 (w), 866 (w), 839 (w), 826 (w), 794 (w), 757 (m), 738 (w), 705 (m), 631 (w), 581 (w), 558 (w), 519 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) 446 (1, M+), 390 (23), 389 (21), 211 (4), 207 (4), 206 (34), 184 (4), 182 (4), 170 (13), 169 (13), 151 (9), 150 (100), 147 (4), 134 (4), 132 (7), 118 (15), 117 (9), 107 (6), 106 (70), 104 (9), 77 (5), 57 (59). Elementaranalyse (C23H28NO3Br, 446.381) berechnet:
    C = 61.89; H = 6.32; N = 3.14;
    gefunden:
    C = 61.82; H = 6.30; N = 3.00. Beispiel 12 (2R,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxopentyl]-carbamidsäure-tert-butylester(R,S)-49b

  • Nach AAV 15 werden 247 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.68 ml (0.68 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n- Pentan/Et2O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 177 mg (93% d. Th.)
    DC: Rf = 0.22 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 176°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,S)-37b)
    Drehwert: [α] 24|D = -31.1 (CHCl3, c = 1.00) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ = 1.11 (d, 3H, J = 6.9, CHCH 3), 1.40 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.20-2.70 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.00 (m, 1H, CHCH3), 3.78 (s, 3H, OCH 3), 4.75 (m, 1H, CHNH), 5.79 (m, 1H, NH), 6.81 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4OCH3), 6.90 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4OCH3), 7.08 (d, 2H, J = 8.5, CH Ar-C6H4Br), 7.33 (d, 2H, J = 8.5, CH Ar-C6H4Br) ppm. 13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3) δ = 15.0 (CH3), 28.3 (OC(CH3)3), 28.4 (CH2C6H4Br), 44.0 (CH2CO), 51.1 (COCHCH3), 55.2 (OCH3), 56.4 (CHNH), 79.4 (OC(CH3)3), 113.8 (CHAr- C6H4OCH3), 119.6 (C Ar-C6H4Br), 127.0 (CHAr-C6H4OCH3), 129.9 (CHAr- C6H4Br), 131.2 (CHAr-C6H4Br), 133.1 (C Ar-C6H4OCH3), 139.7 (C Ar-C6H4Br), 155.5 (OC=O), 158.5 (C Ar-C6H4OCH3), 213.3 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3353 (s), 3034 (w), 2961 (m), 2932 (m), 2872 (m), 2837 (w), 2366 (w), 2285 (w), 1894 (w), 1707 (s), 1683 (s), 1614 (m), 1582 (w), 1527 (s), 1490 (m), 1451 (m), 1369 (m), 1332 (w), 1300 (m), 1253 (s), 1210 (w), 1168 (s), 1121 (w), 1071 (m), 1031 (m), 1010 (m), 915 (w), 888 (w), 871 (w), 847 (w), 824 (m), 813 (m), 778 (w), 736 (w), 711 (w), 659 (w), 636 (w), 586 (w), 546 (w), 516 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 476 (1, M+), 421 (5), 419 (6), 375 (6), 347 (5), 326 (15), 325 (77), 292 (5), 279 (14), 278 (60), 251 (5), 250 (27), 249 (22), 237 (6), 236 (24), 235 (8), 221 (5), 220 (6), 219 (27), 181 (10), 180 (100), 175 (6), 170 (7), 169 (6), 162 (5), 161 (7), 158 (8), 148 (6), 147 (28), 145 (7), 136 (24), 135 (8), 134 (32), 133 (9), 131 (6), 129 (8), 128 (7), 121 (17), 119 (7), 118 (5), 117 (34), 115 (21), 104 (8), 103 (12), 91 (24), 89 (5), 78 (5), 77 (11), 65 (5), 57 (32), 55 (7). Elementaranalyse (C24H30NO4Br, 476.407) berechnet:
    C = 60.51; H = 6.35; N = 2.94;
    gefunden:
    C = 60.27; H = 6.32; N = 2.82. Beispiel 13 (2R,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-1-(4-tert-butylphenyl)-2-methyl-3-oxopentyl]-carbamidsäure-tert-butylester(R,S)-49c

  • Nach AAV 15 werden 194 mg (0.3 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 555 mg (15.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.51 ml (0.51 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n- Pentan/Et2O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 136 mg (90% d. Th.)
    DC: Rf = 0.22 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 91°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,S)-37c)
    Drehwert: [α] 24|D = -28.6 (CHCl3, c = 0.50) 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.05 (d, 3H, J = 7.1, CHCH 3), 1.31 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.37 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.55-3.00 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.13 (m, 1H, CHCH3), 4.82 (m, 1H, CHNH), 6.51 (m, 1H, NH), 7.10-7.50 (kB, 8H, CH Ar-C6H4Br, CH Ar- C6H4C(CH3)3) ppm. 13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO) δ = 15.2 (CH3), 28.6 (C(CH3)3), 29.2 (CH2C6H4Br), 31.6 (OC(CH3)3), 34.9 (C(CH3)3), 43.8 (CH2CO), 52.0 (COCHCH3), 57.7 (CHNH), 78.9 (OC(CH3)3), 119.6 (C Ar-C6H4Br), 126.0 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 127.5 (CHAr- C6H4C(CH3)3), 131.3 (CHAr-C6H4Br), 132.1 (CHAr-C6H4Br), 139.7 (C Ar- C6H4C(CH3)3), 141.9 (C Ar-C6H4Br), 150.7 (C Ar-C6H4C(CH3)3), 155.7 (OC=O), 212.7 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3390 (m), 2966 (s), 2932 (m), 2871 (m), 2372 (w), 2345 (w), 2287 (w), 1899 (w), 1708 (s), 1689 (s), 1512 (s), 1489 (m), 1457 (m), 1391 (m), 1366 (m), 1310 (w), 1291 (m), 1250 (m), 1231 (w), 1171 (s), 1105 (w), 1073 (m), 1050 (w), 1010 (m), 959 (w), 917 (w), 881 (w), 832 (m), 814 (m), 776 (w), 748 (w), 701 (w), 664 (w), 598 (w), 555 (w), 519 (w), 489 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 503 (1, M+), 447 (5), 445 (5), 402 (4), 400 (4), 263 (5), 262 (25), 207 (15), 206 (100), 174 (4), 171 (6), 169 (6), 163 (6), 162 (37), 159 (4), 147 (5), 146 (4), 97 (4), 85 (4), 71 (6), 69 (4), 57 (48), 55 (7). Elementaranalyse (C27H36NO3Br, 502.489) berechnet:
    C = 64.54; H = 7.22; N = 2.79;
    gefunden:
    C = 64.20; H = 6.84; N = 2.61. Beispiel 14 (2R,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl- pentyl]carbamid-säure-tert-butylester(R,S)-49d

  • Nach AAV 15 werden 181 mg (0.3 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 555 mg (15.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.51 ml (0.51 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n- Pentan/Et2O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 127 mg (92% d. Th.)
    DC: Rf = 0.16 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 159°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,S)-37d)
    Drehwert: [α] 24|D = -32.4 (CHCl3, c = 0.50) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3) δ = 1.12 (d, 3H, J = 6.9, CHCH 3), 1.40 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.31 (s, 3H, C6H4CH 3), 2.15-2.70 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.02 (m, 1H, CHCH3), 4.77 (m, 1H, CHNH), 5.83 (m, 1H, NH), 6.88 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4CH3), 7.02 (kB, 4H, CH Ar-C6H4CH3, CH Ar-C6H4Br), 7.33 (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4Br) ppm. 13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3) δ = 15.0 (CHCH3), 21.0 (C6H4 CH3), 28.3 (OC(CH3)3), 28.4 (CH2C6H4Br), 44.2 (CH2CO), 51.1 (COCHCH3), 56.7 (CHNH), 79.5 (OC(CH3)3), 119.7 (C Ar-C6H4Br), 125.9 (CHAr-C6H4CH3), 129.3 (CHAr-C6H4CH3), 130.0 (CHAr- C6H4Br), 131.4 (CHAr-C6H4Br), 136.9 (C Ar-C6H4CH3), 138.2 (C Ar-C6H4CH3), 139.9 (C Ar-C6H4Br), 155.5 (OC=O), 213.6 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3358 (s), 2977 (m), 2929 (m), 2872 (w), 2369 (w), 2285 (w), 1898 (w), 1708 (s), 1683 (s), 1527 (s), 1490 (m), 1455 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1332 (m), 1312 (m), 1288 (m), 1254 (m), 1169 (s), 1121 (m), 1071 (m), 1050 (w), 1007 (m), 915 (w), 888 (w), 871 (w), 848 (w), 812 (m), 771 (w), 719 (w), 653 (w), 544 (w), 515 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 460 (1, M+), 405 (5), 403 (6), 221 (4), 220 (26), 171 (7), 169 (8), 165 (10), 164 (100), 161 (4), 146 (6), 132 (9), 121 (5), 120 (53), 118 (4), 104 (5), 93 (4), 91 (5), 57 (43). Elementaranalyse (C24H30NO3Br, 460.408) berechnet:
    C = 62.61; H = 6.57; N = 3.04;
    gefunden:
    C = 62.64; H = 6.45; N = 2.87. Beispiel 15 (2R,1S)-[5-(4-Bromphenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxopentyl]carbamid-säure-tert-butylester(R,S)-49e

  • Nach AAV 15 werden 232 mg (0.4 mmol) α'-silylierte Mannich-Base mit 740 mg (20.0 mmol) Ammoniumfluorid und 0.68 ml (0.68 mmol) TBAF umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung und Kristallisation aus n- Pentan/Et2O bei -22°C erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.
    Ausbeute: 164 mg (94% d. Th.)
    DC: Rf = 0.24 (n-Pentan/Et2O: 4/1)
    Schmelzpunkt: 117°C
    Diastereomerenüberschuss: de ≥ 96% (NMR)
    Enantiomerenüberschuss: ee ≥ 96% (gemäss de (S,R,S)-37e)
    Drehwert: [α] 24|D = -29.0 (CHCl3, c = 0.50) 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2CO) δ = 1.09 (d, 3H, J = 7.1, CHCH 3), 1.38 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.70-3.00 (kB, 4H, CH 2CH 2), 3.21 (m, 1H, CHCH3), 4.95 (m, 1H, CHNH), 6.23 (m, 1H, CH Ar-C4H3O), 6.32-6.39 (kB, 2H, CH Ar-C4H3O, NH), 5.90 (d, 2H, J = 8.5, CH Ar-C6H4Br), 7.42 (d, 2H, J = 8.5, CH Ar-C6H4Br), 7.45 (m, 1H, CH Ar- C4H3O) ppm. 13C-NMR-Spektrum (100 MHz, (CD3)2CO) δ = 14.3 (CH3), 28.5 (OC(CH3)3, 28.6 (CH2C6H4Br), 43.5 (CH2CO), 49.6 (CHCH3), 51.8 (CHNH), 79.1 (OC(CH3)3), 107.2 (CHAr-C4H3O), 110.9 (CHAr-C4H3O), 119.8 (C Ar-C6H4Br), 131.1 (CHAr-C6H4Br), 131.9 (CHAr- C6H4Br), 141.6 (CHAr-C4H3O), 142.4 (C Ar-C6H4Br), 154.3 (C Ar-C4H3O), 155.2 (OC=O), 211.4 (C=O) ppm. IR-Spektrum (KBr-Pressling) ≙ = 3348 (s), 3124 (w), 3035 (w), 2978 (m), 2963 (m), 2930 (m), 2873 (w), 2286 (w), 1897 (w), 1710 (s), 1685 (s), 1603 (w), 1526 (s), 1489 (m), 1457 (m), 1395 (m), 1369 (m), 1327 (m), 1274 (m), 1241 (m), 1168 (s), 1121 (w), 1102 (w), 1070 (m), 1045 (w), 1011 (m), 952 (w), 935 (w), 909 (w), 883 (w), 863 (m), 826 (m), 804 (m), 768 (w), 731 (m), 708 (w), 683 (w), 647 (m), 598 (w), 559 (w), 516 (m), 467 (w) cm-1. Massenspektrum (EI, 70 eV) m/z (r. I. %) = 436 (2, M+), 382 (6), 381 (36), 380 (7), 379 (35), 337 (5), 335 (6), 321 (5), 211 (5), 185 (6), 171 (18), 168 (22), 166 (10), 149 (5), 141 (7), 140 (91), 124 (19), 122 (8), 108 (21), 107 (6), 104 (9), 97 (9), 96 (100), 90 (5), 79 (5), 77 (5), 71 (5), 69 (7), 57 (74). Elementaranalyse (C21H27NO4Br, 436.342) berechnet:
    C = 57.81; H = 6.23; N = 3.21;
    gefunden:
    C = 57.80; H = 6.19; N = 3.14. Abkürzungsverzeichnis AAV allgemeine Arbeitsvorschrift
    Abb. Abbildung
    Ac Acetyl
    aq. wässrig
    Äq. Äquivalent
    Ar Aryl
    Å Ångstrøm
    ber. berechnet
    Bn Benzyl
    Boc Butyloxycarbonyl
    Bu Butyl
    BuLi Butyllithium
    bzw. beziehungsweise
    c Konzentration
    c cyclo
    CAN Cerammoniumnitrat
    Cbz Benzyloxycarbonyl
    m-CPBA m-Chlorperbenzoesäure
    CSP chirale stationäre Phase
    D Doppellinie des Natriumemissionsspektrums
    d Tage; Dublett (NMR)
    DC Dünnschichtchromatographie
    de Diastereomerenüberschuss
    DG dirigierende Gruppe
    dl Deziliter
    DMSO Dimethylsulfoxid
    dr Diastereomerenverhältnis
    d. Th. der Theorie
    E Elektrophil
    E Entgegen
    ee Enantiomerenüberschuss
    EI Elektronenionisation
    Et Ethyl
    eV Elektronenvolt
    g Gramm
    GC Gaschromatographie
    gef. gefunden
    h Stunden
    Hex Hexyl
    HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid
    HPLC Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
    HRMS hochauflösendes Massenspektrum
    Hz Hertz
    i iso
    IR Infrarot
    J Kopplungskonstante
    Kat. Katalysator
    kB komplexer Bereich (NMR)
    k. R. keine Reaktion
    LDA Lithiumdiisopropylamid
    LHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
    LTMP Lithiumtetramethylpyridind
    M Metall
    m Multiplett (NMR), mittel (IR)
    m meta
    Me Methyl
    Mds 2,6-Dimethyl-4-Methoxybenzolsulfonyl
    MHz Megahertz
    min Minute
    ml Milliliter
    mmol Millimol
    Ms Methansulfonyl
    MS Molsieb, Massenspektroskopie
    n. b. nicht bestimmt
    NBS N-Bromsuccinimid
    NMR Kernresonanzspektroskopie
    NOE Nuklear Overhauser Effekt
    Nu Nukleophil
    Ns p-Nitrobenzolsulfonyl
    o ortho
    p para
    PG Schutzgruppe
    Ph Phenyl
    Pht Phthaloyl
    Piv Pivaloyl
    PMP p-Methoxyphenyl
    Pr Propyl
    q Quartett (NMR)
    R Rest
    RAMP (R)-1-Amino-2-Methoxymethylpyrrolidin
    Rf ratio of fronts
    r. I. relative Intensität
    Rt Retentionszeit
    RT Raumtemperatur
    s Singulett (NMR),schwach (IR)
    SAMP (S)-1-Amino-2-Methoxymethylpyrrolidin
    Sdp. Siedepunkt
    sept Septett (NMR)
    SES Trimthylsilylethansulfonyl
    SMP (S)-2-Methoxymethylpyrrolidin
    Smp. Schmelzpunkt
    T Temperatur
    t Triplett (NMR)
    t, tert tertiär
    Tab. Tabelle
    TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
    TDS tert-Hexyldimethylsilyl
    Tf Trifluormethansulfonyl
    tfc 3-(Trifluormethylhydroxymethylen)campherat
    THF Tetrahydrofuran
    TMS Trimethylsilyl
    Tol Tolyl
    Ts Tosyl
    UV Ultraviolett
    w weak (IR)
    X Halogen
    Z Zusammen.

Claims (29)

1. Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel I


worin
R1 ausgewählt ist aus
C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus
C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und R4 ausgewählt ist aus
H; oder C1-2-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
2. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel Ia oder einer syn-Konformation gemäß Formel Ib


vorliegen.
3. Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel XX


worin
R1 ausgewählt ist aus
C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und R4 ausgewählt ist aus
H; oder C1-2-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
4. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel XXa oder einer syn- Konformation gemäß Formel XXb


vorliegen.
5. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 ausgewählt ist aus
Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder mit R5 in para Stellung substituiertem Phenyl;
insbesondere aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl; oder mit R5 ausgewählt aus OC1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen, in para Stellung substituiertem Phenyl.
6. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 ausgewählt ist aus H oder CH3, insbesondere H.
7. Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel II


worin R2 ausgewählt ist aus
H; C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus
C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5 ausgewählt ist aus
OC1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
8. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel IIa oder einer syn-Konformation gemäß Formel IIb


vorliegen.
9. Beta-Aminoketone gemäß der allgemeinen Formel XXI


worin R2 ausgewählt ist aus
H; C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; über eine (CH2)n- Gruppe (mit n = 0, 1 oder 2) gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und
R5 ausgewählt ist aus
OC1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
10. Beta-Aminoketone gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einer stereoselektiv reinen Form, insbesondere in einer anti-Konformation gemäß Formel XXIa oder einer syn- Konformation gemäß Formel XXIb


vorliegen.
11. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 5, 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R5 ausgewählt ist aus
Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl tert.-Butyl, Methoxy oder Ethoxy;
insbesondere aus Brom, Iod, tert.-Butyl oder Methoxy;
vorzugsweise Brom.
12. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1, 3, 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 ausgewählt ist aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyrrol, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise aus unsubstituiertem Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyrrol oder aus mit R6 in para-Stellung substituiertem Phenyl, mit R6 ausgewählt aus
OC1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder Halogen; insbesondere Methoxy, Ethoxy, OCF3, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, i- Propyl, CF3, F, Cl, Br I; vorzugsweise Methoxy und Methyl.
13. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1, 3, 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 ausgewählt ist aus
H; C3-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; oder Benzyl, Phenyl, Pyrrol, Thiophenyl oder Furyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus H; unsubstituiertem iso-Propyl; unsubstituiertem Phenyl, Furyl, Thiophenyl oder Pyrro) oder aus mit R6 in para-Stellung substituiertem Phenyl, mit R6 ausgewählt aus
OC1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder Halogen; insbesondere Methoxy, Ethoxy, OCF3, Methyl, Ethyl, tert.Butyl, i- Propyl, CF3, F, Cl, Br I; vorzugsweise Methoxy und Methyl.
14. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 ausgewählt ist aus
C2H5, CH3, i-Propyl, tert.Butyl; oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere tert.Butyl oder unsubstituiertem Benzyl;
vorzugsweise tert.Butyl.
15. Beta-Aminoketone gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen ausgewählt sind aus:
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-isopropyl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
[1-Benzyl-5-(4-brom-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäurebenzylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-tert-butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-p-tolyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-pentyl]-carbamidsäure-tert- butylester,
[5-(4-Bromo-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-furan-2-yl-2-methyl-3-oxo-pentyl]- carbamidsäure-tert-butylester,
[5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
[5-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester,
(2-Methyl-3-oxo-1-phenyl-heptyl)-carbamidsäure-tert-butylester oder
[5-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-3-oxo-1-phenyl-pentyl]-carbamidsäure- tert-butylester;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
16. Verfahren zur Herstellung von Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, nach Reaktionschema III:


worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI eingesetzt wird und
die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TBAF oder HF eingesetzt werden und
die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
17. Verfahren zur Herstellung von Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 7, nach Reaktionschema IIIa:


worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI eingesetzt wird und
die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
und die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TBAF oder HF eingesetzt werden und
die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder
als Base LDA verwendet wird; und
TMSCI eingesetzt wird;
und/oder
in Schritt b: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
als Lewis-Säure TiCl4 oder ZnCl4, vorzugsweise TiCl4 verwendet wird; und/oder
besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird.
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
zur Einstellung des ph < 7 NH4F verwendet wird und
TBAF oder HF eingesetzt werden.
19. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von anti-Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel IIa gemäß Anspruch 8, nach Reaktionschema IIIb:


worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TMSCI und HMPA eingesetzt werden und
die Reaktion in Gegenwart einer Base stattfindet;
in Schritt b: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TBAF oder HF eingesetzt werden und
die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt a: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
als unpolares organisches Lösungsmittel THF verwendet wird, und/oder
als Base LDA verwendet wird; und
TMSCI und HMPA eingesetzt werden;
und/oder
in Schritt b: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
als Lewis-Säure TiCl4 oder ZnCl4, vorzugsweise TiCl4 verwendet wird; und/oder
besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird.
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
zur Einstellung des ph < 7 NH4F verwendet wird und
TBAF oder HF eingesetzt werden.
21. Verfahren zur Herstellung von Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, nach Reaktionschema IV:


worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TBAF oder HF eingesetzt werden und
die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
22. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von syn-Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel Ib gemäß Anspruch 2, nach Reaktionschema IVa:


worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TBAF oder HF eingesetzt werden und
die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
23. Verfahren zur Herstellung von Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 7 nach Reaktionschema IVb:


worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TBAF oder HF eingesetzt werden und
die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
24. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von syn-Beta-Aminoketonen der allgemeinen Formel IIb gemäß Anspruch 8 nach Reaktionschema IVc:


worin GSi = tert.-Hexyl-(CH2)2Si ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt d: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird, und
die Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure stattfindet;
in Schritt c: die Temperatur bei < -70°C gehalten wird,
ein polares organisches Lösungsmittel verwendet wird,
TBAF oder HF eingesetzt werden und
die Reaktion bei einem pH < 7 stattfindet.
25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß
in Schritt d: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
als Lewis-Säure TiCl4 oder ZnCl4, vorzugsweise TiCl4 verwendet wird; und/oder
besonders bevorzugt zusätzlich KH eingesetzt wird,
und/oder
in Schritt c: die Temperatur bei < -78°C gehalten wird, und/oder
als polares organisches Lösungsmittel CH2Cl2 verwendet wird, und/oder
zur Einstellung des ph < 7 NH4F verwendet wird und
TBAF oder HF eingesetzt werden.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3, 4, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß nach Abschluß eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 16 bis 25, bei dem R3 tert.Butyl entspricht, die hergestellten Verbindungen mit Trifluoressigsäure umgesetzt werden und das Lösungsmittel entfernt wird, so daß die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3, 4, 9 oder 10 in Form der Triflate entsteht.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3, 4, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß nach Abschluß eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 16 bis 25, bei dem R3 nicht tert.Butyl entspricht, die hergestellten Verbindungen mit HCl umgesetzt werden und das Lösungsmittel entfernt wird.
28. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Beta-Aminoketon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe.
29. Verwendung eines Beta-Aminoketons gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz.
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