EP1326826A1 - Verwendung von aminosäuren zur behandlung von schmerz - Google Patents

Verwendung von aminosäuren zur behandlung von schmerz

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EP1326826A1
EP1326826A1 EP01969790A EP01969790A EP1326826A1 EP 1326826 A1 EP1326826 A1 EP 1326826A1 EP 01969790 A EP01969790 A EP 01969790A EP 01969790 A EP01969790 A EP 01969790A EP 1326826 A1 EP1326826 A1 EP 1326826A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
acid
amino
propyl
butyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01969790A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Boris Chizh
Claudia Katharina PÜTZ
Michael Haurand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1326826A1 publication Critical patent/EP1326826A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
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    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to amino acids, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of amino acids for the production of medicaments for the treatment of pain.
  • Cyclic GABA analog gabapentin is a clinically proven antiepileptic. Gabapentin also shows other interesting, medically relevant properties, especially as an analgesic. Interesting are therefore new structural classes that have affinity for the gabapentin binding site. For the indications mentioned, there is a further need for substances which have properties in common with gabapentin, for example in the analgesic effect.
  • Classic opioids such as morphine are effective in treating severe to severe pain. However, their use is limited by the known side effects such as respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. In addition, they are less effective in neuropathic or incidental pain, which particularly affects tumor patients.
  • the object of the invention was therefore to find structures, preferably new structures, which have affinity for the gabapentin binding site and / or corresponding physiological activity, for example with regard to analgesia, but also have other GBP indications.
  • the invention therefore relates to the use of an amino acid of the general formula I,
  • F and R ⁇ are each independently selected from H; C 1-4 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, C 1-6 -cycloalkyl or heteroaryl, each unsubstituted or substituted one or more times; or
  • R1 and R2 together form a (CH2) 3_6 ring, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, in which 0-2 C atoms can be replaced by S, O or NR 4 ,
  • R 4 selected from: H; C 1-6 -alky !, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • a medicament for the treatment of pain in particular neuropathic, chronic or acute pain, epilepsy and / or migraine
  • hyperalgesia and allodynia for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain
  • a medicament for the treatment of hot flashes postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex sympasthetic dystrophy (RSD), spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood changes, manic behavior, depression, manic-depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; gastrointestinal damage; erythromelalgic or post-poliomyelitic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia; or as an anticonvulsant, analgesic or anxiolytic.
  • ALS amyotropic lateral sclerosis
  • RSD reflex sympasthetic dystrophy
  • spastic paralysis restless leg syndrome
  • acquired nystagmus psychiatric or neuro
  • the amino acids used according to formula I R ⁇ and R ⁇ are each independently selected from H; C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; is preferably one of the radicals R ⁇ and R ⁇ C-
  • R1 and R2 together form cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R ⁇ and R ⁇ are each independently selected from C ⁇ g-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, C 1 -C 4 -cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or substituted one or more times;
  • R1 and R2 together form a ring and mean substituted or unsubstituted, in which 0-2 C atoms can be replaced by S, O or NR 4 ,
  • R 4 selected from: H; C ⁇ g-Alky !, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • d- 2 alkyl is C1- or C2-alkyl, C-.
  • C 3 - 4 cycloalkyl stands for C3 or C4 cycloalkyl, C 3 - 5 cycloalkyl for C3, C4 or C5 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl for C3, C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl for C3, C4, C5, C6 or C7 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl for C3, C4, C5, C6, C7 or C8 Cycloalkyl, C 4 .
  • 5 - cycloalkyl means C4 or C5 cycloalkyl, C5 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -cycloalkyl, C 5 - 6 cycloalkyl of C5 or C6 cycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl for C5, C6 or C7 cycloalkyl.
  • cycloalkyl the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-di methylethyl , Pentyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
  • Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical can also be substituted by OC 1-3 alkyl or C ⁇ -3 alkyl (each one or more times substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy, to be replaced.
  • (CH 2 ) 3 -6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH2-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -CH2-CH2- and CH2-CH2 -CH2-CH2-CH2-CH2- to understand, under (CH 2 ) ⁇ - is -CH 2 -, - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH 2 -CH 2 - to understand, under (CH 2 ) -5 is to be understood - CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
  • heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzothazole, benzodioxolane and benzodioxane , Carbazole, indole and quinazoline.
  • aryl and heteroaryl this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 23 , OR 23, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2 or an NR 24 R 25 , a C. - j .g- alkyl (saturated), a C ⁇ .g-alkoxy, a C3_3-cycloalkoxy, a C3_3-cycloal yl or a C2_6-alkylene.
  • R 23 OR 23, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2 or an NR 24 R 25 , a C. - j .g- alkyl (saturated), a C ⁇ .g-alkoxy, a C3_3-cycloalkoxy, a C3_3-cycloal yl or a C2_6-alkylene.
  • the radical R 2 ⁇ stands for H, a C j .- j Q alkyl, preferably a C-
  • radicals R 24 and R 25 the same or different, for H, a C 1-6 -alky! -, preferably one Alkyl, saturated or unsaturated, or an aryl or heteroaryl radical bonded to a C 1-4 alkylene group, these aryl and heteroaryl radicals themselves not being substituted by aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 24 and R 25 together mean CH2CH2OCH2CH2, CH 2 CH2NR 26 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3 .g, and
  • salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salt with cations or bases means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred NH 4 + , but especially (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically compatible salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1 6 - benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid , ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • the object of the invention is the use of the named and defined amino acids in the above-mentioned indications in which gabapentin acts, that is to say in particular in pain therapy, in the case of epilepsy or migraine, but especially also in neuropathic pain including hyperalgesia and allodynia and the other gabapentin indications.
  • Gabapentin is a well-known antiepileptic with an anticonvulsant effect.
  • gabapentin is also used in various other indications, among others by doctors treating migraines and bipolar disorders as well as hot flashes (e.g. in postmenopause) (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, p. 11).
  • Other indications in which gabapentin shows therapeutic potential have been identified during human studies and clinical use (JS Bryans, D. Wustrow; "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" in Med. Res. Rev. (1999), pp.
  • Gabapentin is effective in the treatment of chronic pain and behavioral disorders.
  • anticonvulsive and antiepileptic effects the use against chronic, neuropathic pain , in particular thermal hyperalgesia, mechanical allodynia, cold allodynia. It is also effective against neuropathy caused by nerve damage, especially neuropathic pain, as well as inflammatory and postoperative pain.
  • Gabapentin is also successful in antipsychotic effects, especially as an anxiolytic Include: Amyotropic Lateral Sclerosis (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastic Paralysis, Restless Leg Syndrome, Treatment of Symptoms and Pain due to Multiple Sclerosis, Acquired Nystagmus, Treatment of Symptoms of Parkinson's Disease, Painful Diabetic Neuropathy and Psychiatric Disorders , eg bipolar disorders, mood swings, manic behavior.
  • ALS Amyotropic Lateral Sclerosis
  • RSD Reflex Sympasthetic Dystrophy
  • Spastic Paralysis Restless Leg Syndrome
  • Restless Leg Syndrome Treatment of Symptoms and Pain due to Multiple Sclerosis
  • Acquired Nystagmus Treatment of Symptoms of Parkinson's Disease
  • Painful Diabetic Neuropathy and Psychiatric Disorders eg bipolar disorders, mood swings, manic behavior.
  • neurodegenerative diseases are, for example, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy.
  • the effectiveness of gabapentin in gastrointestinal damage is also known.
  • amino acids according to formula I are used for which
  • R ⁇ and R 2 are each independently selected from C- ⁇ Q alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R1 and R2 together form a ring and are ( ⁇ 2) 5, substituted or unsubstituted, so that a substituted or unsubstituted cyclohexyl is formed.
  • amino acids of the formula I are used, for which:
  • radicals R ⁇ and R 2 C- ⁇ -alkyl in particular methyl, ethyl n-propyl or i-propyl, each unsubstituted or substituted one or more times; means and the other of the radicals R ⁇ and R 2 C3_-
  • Q- alkyl especially n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or one - or substituted several times; or aryl or heteroaryl, in particular phenyl, naphthyl, furanyl, thiphenyl, pirimidinyl or piridinyl, in each case unsubstituted or simply (preferably substituted with OCH 3 , CH 3 , OH, SH,
  • radicals R 1 and R 2 C- j - ⁇ - alkyl in particular methyl, ethyl n-propyl or i-propyl, each unsubstituted or one or more times substituted; means and the other of the radicals R ⁇ and R 2 C3_-
  • 0-alkyl especially n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or a - or substituted several times; or C4_7-cycloalkyl, preferably cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, in particular cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, in
  • radicals R ⁇ and R 2 C - ⁇ - alkyl especially methyl, ethyl n-propyl or i-propyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; means and the other of the radicals R ⁇ and R 2 C3_-
  • o-alkyl especially n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or a - or substituted several times; means.
  • R1 and R2 together form a ring and are (CH2) g, substituted or unsubstituted, so that a substituted or unsubstituted cyclohexyl is formed,
  • R1 and R2 together form a ring and are (CH 2 ) s, substituted or unsubstituted, so that a monosubstituted or unsubstituted cyclohexyl is formed, in particular an unsubstituted or methyl-substituted cyclohexyl.
  • R 1 and R 2 are simultaneously CH 3 ,
  • R 1 and R 2 are CH 3 and the other is C 2 H 5 ,
  • amino acids used are selected from the following group:
  • the invention furthermore relates to the amino acids of the general formula I,
  • R1 and R 2 are each independently selected from H; C ⁇ _ 1 Q-alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, C 1 -C 4 -cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or substituted one or more times; or
  • R1 and R2 together form a (CH2) 3_g- ing, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, in which 0-2 C atoms can be replaced by S, O or NR 4 ,
  • R 4 selected from: H; C ⁇ Q alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R ⁇ and R 2 are each independently selected from H; C- j .
  • IQ-alkyl branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably one of the radicals R1 and R 2 is C ⁇ _ 2 alkyl and the other C2_ ⁇ o-alkyl, preferably unsubstituted, unbranched and saturated, or
  • R1 and R2 together form cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • one of the radicals R ⁇ and R 2 C ⁇ alkyl in particular methyl, ethyl n-propyl or i-propyl, each unsubstituted or substituted one or more times; means and the other of the remnants in particular n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted ; or aryl or heteroaryl, in particular phenyl, naphthyl, furanyl, thiphenyl, pirimidinyl or piridinyl, in each case unsubstituted or simply (preferably substituted with OCH 3 , CH 3 , OH, SH, CF 3 , F, Cl, Br or I); or C
  • one of the radicals R 1 and R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl, ethyl n-propyl or i-propyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; means and the other of the remnants Q-yl, in particular n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted one or more times; or C 1 -C 6 -cycloalkyl, preferably cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, in particular cyclobuty
  • radicals R1 and R2 C1-3-alkyl in particular methyl, ethyl n-propyl or i-propyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; means and the other of the radicals R1 and R2 C3-10-alkyl, in particular n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; means.
  • amino acids according to the invention are selected from the following group:
  • the amino acids according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one amino acid according to the invention, and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active compounds.
  • the invention therefore furthermore relates to medicaments comprising at least one of the amino acids used according to the invention, and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active compounds.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be used as liquid medicament forms in the form of injection solutions, drops or juices semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols can be administered.
  • suitable additives and / or auxiliaries including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be used as liquid medicament forms in the form of injection solutions, drops or juices semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols can be administered.
  • suitable additives and / or auxiliaries including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be used as liquid medicament forms in the form of injection solutions, drops or juices semi
  • parenterally intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, the mucous membranes or in the eyes.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • invention Amino acids in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents that promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations. Formulations which can be used orally or percutaneously can release the amino acids according to the invention with a delay. In principle, other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one amino acid according to the invention are applied.
  • an amino acid according to the invention is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is the use of an amino acid of the formula I according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain, epilepsy and / or migraine
  • hyperalgesia and allodynia for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain
  • psychiatric or neuropathological disorders such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, depression, manic depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; gastrointestinal damage; erythromelalgic or post-poliomyelitic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia; or as an anticonvulsant, analgesic or anxiolytic.
  • ALS amyotropic lateral sclerosis
  • RSD reflex sympasthetic dystrophy
  • spastic paralysis restless leg Syndrome
  • restless leg Syndrome acquired nystagmus
  • psychiatric or neuropathological disorders such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, depression, manic depressive behavior
  • painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease neurodegenerative diseases
  • an amino acid used is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is a method for the treatment of a non-human mammal or human being which needs treatment of medically relevant symptoms by administration of a therapeutically viable dose of an amino acid according to the invention or used according to the invention, or of a medicament according to the invention.
  • the invention relates in particular to corresponding methods for the treatment of pain, in particular neuropathic, chronic or acute pain; Migraines, hyperalgesia and allodynia, in particular thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain; Epilepsy, hot flashes, postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex sympasthetic dystrophy (RSD), spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, depression, manic-depressive behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington 's disease, Parkinson's disease and epilepsy; of erythromelalgic or post-poliomyelitic pain, trigeminal or post-
  • Another object of the invention is a method for producing an amino acid according to the invention in a form as described below.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of a compound of formula 1 according to Schemal:
  • the diastereomers are separated at a suitable stage by means of HPLC, column chromatography or crystallization.
  • the enantiomer separation is also carried out on the final stage by means of HPLC, column chromatography or crystallization.
  • the amino acids of the general formula 1 are obtained as hydrochlorides by this process. By releasing the base or reprecipitation by conventional methods, further salt forms are obtained.
  • the compounds of formula I can be combined with physiologically acceptable acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1 , 2-dihydro1 ⁇ 6 -benzo [c] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6 -Trimethyl-benzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid, convert into their salts in a known manner.
  • Salt formation is preferably carried out in a solvent, for example diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2-butanone or else water.
  • Trimethylchlorosilane in aqueous solution is also suitable for the preparation of the hydrochlorides. It is also possible to convert them into basic salts using metal ions, for example: alkali and alkaline earth ions.
  • the analysis was carried out using ESI mass spectrometry or HPLC.
  • the indication ether means diethyl ether.
  • the residue was mixed with 300 ml of diethyl ether and 200 ml of water.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was washed twice with 120 ml of ether each time.
  • the combined organic phases were washed with 80 ml of 2N NaHCO 3 solution and rocked over MgSO 4 .
  • the solvent was then evaporated.
  • the crude product thus obtained was digested with 200 n-hexane.
  • the solid was filtered off, washed four times with 80 ml of hexane each time and dried in an oil pump vacuum.
  • the first fraction obtained was 2.2 g (40% of theory) of ethyl D-2-formylamino-3-methyl-nonanoate (Prod. 15) and the second fraction was 1 g (22% of theory) of L-2-formylamino -3-methyl-nonanoic acid ethyl ester (Prod. 16) 6.
  • the binding assay uses gabapentin to test the binding and affinities of the selected compounds.
  • the affinity of the compounds according to the invention is measured by the displacement of gabapentin from its binding site. If the selected compounds can displace gabapentin from its binding site, it can be expected that it will develop pharmacological properties comparable to gabapentin, for example as an agent against pain or epilepsy.
  • the compounds of the invention show good gabapentin inhibition in this assay. The examined In this biochemical assay, compounds therefore have an affinity for the previously unknown gabapentin binding site.
  • Analgesia test in the writhing test on the mouse The antinociceptive activity of the compounds according to the invention was modified in the phenylquinone-induced writhing test, modified according to IC Hendershot, J. Forsaith, J.Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959) on the mouse. Male NMRI mice weighing 25-30 g were used for this.
  • Groups of 10 animals per substance dose were given 10 minutes after intravenous administration of a compound according to the invention to 0.3 ml / mouse of a 0.02% strength aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, from Sigma, Deisenhofen; preparation of the solution with addition of 5% ethanol and storage in Water bath at 45 ° C) applied intraperitoneally.
  • the animals were placed individually in observation cages.
  • the tracheal tube was tied in at a 2.5% halothane concentration using a syringe cylinder (20ml Ommnifix, Luer) that was shortened to approx. 20mm and placed over the mouth and nose of the animals.
  • the halothane concentration has now been reduced to approximately 1.5%.
  • Exhaled air was removed via a closed system.
  • a PE-20 (1.09 * 0.38mm) catheter was inserted into the dorsal branch of the left jugular vein to apply test substances, and a PE-50 tube (0.9569mm * 0.58mm) was inserted into the left one as a catheter for continuous monitoring of blood pressure Carotid artery introduced.
  • the actual laminectomy begins with vertebral body L2 (lumbar 2) after removal of the spinal process from vertebra L3 and extends into the area rostral from TH8 to where the large dorsal vein turns laterally and caudally.
  • the bones of each vertebral body were Carefully removed in small steps using fine bone rippers (rongeurs).
  • the muscles around TH8 / 9 and L1 / S2 were also removed so that immobilization clamps could be attached later. Exposed tissue was protected against drying out by applying 0.9% NaCl solution or thin PVC strips.
  • liquid paraffin oil pool
  • the animals spontaneously breathed additional oxygen-enriched room air (200 ml / min).
  • the blood pressure was continuously monitored via the arterial catheter, which was connected to a pressure transmitter (Elcomatic EM751A, filled with paraffin oil), and the blood pressure preamplifier NL108 (Neurolog) (Spike 2, Cambridge Electronic).
  • the systolic pressure should be close to 100 mmHg or above.
  • the local blood circulation was assessed visually, with a rosy skin color on the paws indicating normal microcirculation. An intact blood supply to the spinal cord was seen in a cherry red dorsal vein and rapid blood flow in the smaller veins.
  • Self-made multibarrel glass microelectrodes were used to derive action potentials and eject excitatory amino acids (EAA s).
  • the outer angled capillaries were temporarily fixed with shrink tubing (Shrink-KON HSB 250 6.4 to 3.2 mm; RS order no. RS 208- 9005) so that the central capillary protrudes approx. 35 mm.
  • the final fixation was now carried out using fast-curing epoxy adhesive (RS Quick Set Epoxy Adhesive RS 850-940). These electrode blanks were processed further.
  • a usable electrode has a diameter of 15-20 ⁇ m at a distance of approx. 100 ⁇ m from the tip.
  • the tips of the electrodes were checked under a microscope (Olympus BH-2 microscope; Zeiss Measuring eyepiece; magnification x 20; x 40) broken back to a diameter of 3-5 ⁇ m.
  • the electrode tips were brought into the immediate vicinity (mirror image of the electrode visible) of a glass rod and broken by carefully tapping the fine adjustment screw of the cross table.
  • the electrodes were filled with Microfil MF34G syringe capillaries (WPI) using 1 ml Ommnifix-F (B.Braun) disposable syringes and stored in a self-made holder between experiments in the refrigerator (4-6 ° C). Good electrodes can be used several times after a corresponding check.
  • the individual capillaries (barrels) were marked in color with a permanent fiber pen and filled accordingly.
  • Barrel 1 Mark: red; NMDA 100mM in 100mM NaCI; pH 7.5 - 8.0 barrel 2: marrow: green; AMPA 10mM in 200mM NaCI; pH 7.5 - 8.0 barrel 3: Mark: blue; Kainate 5mM in 200mM NaCI; pH 7.5 - 8.0 barrel 4: marrow: without; Current balance 150mM NaCI
  • the electrical resistance of the central capillary in NaCI solution against a silver-silver chloride pellet should be measured and should be between 1 and 5 Mohm (measuring device: Multimeter Voltcraft 4550B; measuring range 20MOhm). It has proven to be practical to use the resistance of the outer barrels only after inserting the electrode (depth approx. 200-400 ⁇ m) into the spinal cord of the test animal using the IP-2 microiontophoresis pumps. Usable values are around 20-100MOhm. Electrodes with too high resistances (especially the central capillary) can be broken back under microscopic control and checked again.
  • wound pain around an incision on the plantar side of a rat's rear paw is examined as a model for postoperative pain (Brennan, T.J., Vandermeulen, E.P., Gebhart, G.F., Pain (1996) 493-501).
  • the pull-away latency is determined after punctiform mechanical stimulation with an electronic von Frey filament.
  • a mechanical hyperalgesia develops that remains stable for several days.
  • the pull-away threshold of the paw is determined after punctiform mechanical stimulation.
  • the withdrawal threshold is measured five times per measuring point at intervals of 30 seconds and the individual median is determined, on the basis of which the mean value of the animal collective is calculated. 10 rats are tested per experimental animal group.
  • the withdrawal threshold is determined on the ipsilateral paw in the immediate vicinity of the incision and in the same position on the contralateral paw.
  • the measurements are taken twice before the surgical intervention to determine the pre-test mean, postoperatively immediately before the substance is administered and at different times after substance administration (usually 15, 30, 60, 90, 120 min per application).
  • the examinations of substances can take place within a period of 2 hours to 3 days postoperatively.
  • % MPE 100 - [(WTH SUB - WTH PRA-OP ) / (WTH POST - OP - WTH PRA . OP ) * 100]
  • the Mann-Whitney U test is used for the significance calculation (p ⁇ 0.05).
  • the ED 50 value is determined using a regression analysis.
  • Gabapentin shows a value of 66% MPE at 100 mg / kg.
  • Example 7 Parenteral application form.
  • 38.5 g of compound 7 are dissolved in 1 liter of water for injections at room temperature and then adjusted to isotonic conditions by adding anhydrous glucose for injections.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Vebindungen und die Verwendung von Aminosäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.

Description

Verwendung von Aminosäuren zur Behandlung von Schmerz
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von Aminosäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.
Das cyclische GABA Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum. Gabapentin zeigt zudem weitere interessante, medizinische relevante Eigenschaften, insbesondere als Analgetikum. Interessant sind deshalb neue Strukturklassen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen. Es besteht bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf an Substanzen, die in ihren Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen, beispielsweise in der analgetischen Wirkung.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam. Aufgabe der Erfindung war es daher, Strukturen, vorzugsweise neue Strukturen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten, beispielsweise in Hinblick auf Analgesie, aber auch andere GBP- Indikationen aufweisen, aufzufinden.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer Aminosäure der allgemeinen Formel I,
, worin
F und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^_ IQ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C^g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen (CH2)3_6-Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C^g-Alky!, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;^ dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne
oder
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz
oder
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind bei den verwendeten Aminosäuren gemäß Formel I R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C^Q-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet vorzugsweise einer der Reste R^ und R^ C-|_2-Alkyl und der andere C2_ιo~A' . vorzugsweise unsubstituiert, unverzweigt und gesättigt, oder
bilden R1 und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind bei den verwendeten Aminosäuren gemäß Formel I
R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C^ g-Alky!, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C^Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
oder
bilden R1 und R2 zusammen einen Ring und bedeuten substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C^g-Alky!, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
Diese Substanzen binden an die Gabapentin-Bindungsstelle und zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht d-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C-,.3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C-u-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, d-s-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, Cι-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, Cι-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C^o-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und d-^-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4.5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C -5-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6- Cycloalkyl, C -7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1 -Di methylethyl, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1-3-Alkyl oder Cι-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)ι- ist -CH2-, - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2) -5 ist - CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzothazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2- einem NR24R25, einem C-j.g- Alkyl (gesättigt), einem C^.g-Alkoxy, einem C3_3-Cycloalkoxy, einem C3_3-Cycloal yl oder einem C2_6-Alkylen.
Dabei steht der Rest R2^ für H, einen Cj.-j Q-Alkyl-, vorzugsweise einen C-|_g-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C]_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C^ g-Alky!-, vorzugsweise einen Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3.g, und
der Rest R2^ für H, einen C^g-Alky!-, vorzugsweise einen C^.g-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-j^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Alle hier vorangehend aufgeführten und für die Verwendung definierten Substanzen verdrängen Gabapentin von seiner - auch in der Wissenschaft bisher noch unbekannten - Bindungsstelle. Das impliziert aber, daß die erfindungsgemäßen Substanzen an der gleichen Bindungsstelle binden und über sie physiologisch wirken werden, vermutlich mit dem gleichen Wirkungsprofil wie Gabapentin. Daß diese Annahme der gleichen Wirkung bei gleicher Bindungsstelle auch zutrifft, wird durch die analgetische Wirkung bewiesen. So verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur Gabapentin von seiner Bindungsstelle sondern wirken auch - wie Gabapentin - deutlich analgetisch. Entsprechend ist der Gegenstand der Erfindung die Verwendung der genannten und definierten Aminosäuren in den vorangehend genannten Indikationen, in denen Gabapentin wirkt, also insbesondere in der Schmerztherapie, bei Epilepsie oder Migräne, aber speziell auch im neuropathischen Schmerz also Hyperalgesie und Allodynie und den anderen Gabapentin Indikationen.
Gabapentin ist ein bekanntes Antiepileptikum mit antikonvulsiver Wirkung. Neben dieser wird Gabapentin auch in verschiedenen anderen Indikation eingesetzt, unter anderem von behandelnden Ärzten bei Migräne und bipolaren Störungen sowie Hitzewallungen (z.B. in der Postmenopause) verschrieben (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, S. 11). Andere Indikationenen, in denen Gabapentin ein therapeutisches Potential zeigt, wurden während der Humanstudien und im klinischen Gebrauch identifiziert (J.S. Bryans, D . Wustrow; „3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" in Med. Res. Rev. (1999), S. 149-177). In diesem Übersichtsartikel wird detailliert die Wirkung von Gabapentin aufgelistet. So ist Gabapentin wirksam in der Behandlung chronischer Schmerzen und Verhaltensstörungen. Insbesondere sind aufgeführt: Antikonvulsive und antiepileptische Wirkungen, der Einsatz gegen chronischen, neuropathischen Schmerz, insbesondere thermische Hyperalgesie, mechanische Allodynie, Kälte- Allodynie. Weiter wirkt es gegen durch Nervenschädigungen ausgelöste Neuropathie, insbesondere eben neuropathischen Schmerz, wie auch inflammatorischen und postoperativen Schmerz erfolgreich. Gabapentin ist auch erfolgreich bei antipsychotischen Effekten insbesondere als Anxiolytikum. Weitere überprüfte Indikationen umfassen: Amyotropische Laterale Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastische Lähmung, Restless Leg Syndrom, Behandlung von Symptomen und Schmerz aufgrund von Multipler Sklerose, erworbener Nystagmus, Behandlung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit, der schmerzvollen diabetischen Neuropathie und psychiatrischer Störungen, z.B. bipolare Störungen, Stimmungsschwankungen, manisches Verhalten. Weiter erfolgreich war der Einsatz von Gabapentin bei erythromelalgischern Schmerz, postpoliomyelitisem Schmerz, trigeminaler Neuralgie und postherpetischer Neuralgie (Bryans und Wustrow (1999), a.a.O.). Allgemein bekannt und auch dem genannten Übersichtsartikel anhand der Beispiele zu entnehmen ist auch die allgemeine Wirksamkeit in neurodegenerativen Erkrankungen. Solche Neurodegenerativen Erkrankungen sind z.B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie. Bekannt ist auch die Wirksamkeit von Gabapentin bei gastrointestinalen Schädigungen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Aminosäuren gemäß Formel I verwendet, für die gilt, daß
R^ und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C-^ Q- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
oder
R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (^2)5, substituiert oder unsubstituiert bedeuten, so daß ein substituiertes oder unsubstituiert.es Cyclohexyl entsteht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Aminosäuren gemäß Formel I verwendet, für die gilt, daß
einer der Reste R^ und R2 C-μ -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R^ und R2 C3_-| Q-Alkyl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder Aryl bzw. Heteroaryl, insbesondere Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Thiphenyl, Pirimidinyl oder Piridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder l) substituiert; oder C3.8- Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert; bedeutet,
vorzugsweise
einer der Reste R1 und R2 C-j -^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R^ und R2 C3_-|0-Alkyl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder C4_7-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert; bedeutet,
insbesondere
einer der Reste R^ und R2 C-^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R^ und R2 C3_-|o-Alkyl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet.
In einer ebenfalls besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden (auch) Aminosäuren gemäß Formel I verwendet, für die gilt, daß
R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)g, substituiert oder unsubstituiert bedeuten, so daß ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl entsteht,
vorzugsweise
R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)s, substituiert oder unsubstituiert bedeuten, so daß ein einfach substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl entsteht, insbesondere ein unsubstituiertes oder methylsubstituiertes Cyclohexyl.
Die Verwendung einiger der vorgenannten Verbindungen kann vom Gegenstand und damit Schutz dieser Anmeldung ausgenommen sein. Damit gilt für eine bevorzugte Form der erfindungsgemäßen Verwendung, daß unter mindestens einer der folgenden Bedingungen^ wobei unter Umständen auch nur eine Bedingung oder auch alle Bedingungen ausgewählt sein kann oder können) eine Verbindung oder Verbindungsgruppe der verwendeten Aminosäuren gemäß Formel I von der Verwendung ausgenommen ist:
• R1 und R2 sind gleichzeitig CH3,
• oder einer von R1 und R2 ist CH3 und der andere C2H5,
• oder einer von R1 und R2 ist CH3 und der andere substituiertes Phenyl,
• oder R1 und R2 bilden zusammen einen Ring und bedeuten (CH2)φ bilden also einen Cyclopentyl-Ring, substituiert oder unsubstituiert,
• oder R1 und R2 bilden zusammen einen Ring und bedeuten (^2)5, bilden also einen Cyclohexyl-Ring, substituiert oder unsubstituiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die verwendeten Aminosäuren ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
β 2-Amino-3-methyl-heptansäure
• 2-Amino-3-methyl-octansäure
• 2-Amino-3-methyl-nonansäure
• 2-Amino-3-methyl-decansäure
• 2-Amino-3-ethyl-hexansäure
• 2-Amino-3-methyl-undecansäure
• 2-Amino-3-cyclobutyl-butansäure
• 2-Amino-3-cyclohexyl-butansäure
• Amino-(3-methyl-cyclohexyl)-ethansäure
• Amino-(2-methyl-cyclohexyl)-ethansäure
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid- oder Natriumsalzes; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Aminosäuren der allgemeinen Formel I,
, worin
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^_ 1 Q-AIkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C^Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen (CH2)3_g- ing bilden, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C^Q-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Dabei gilt in einer Ausführungsform der Erfindung, daß bei den erfindungsgemäßen Aminosäuren gemäß Formel I
R^ und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-j. IQ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C^_2-Alkyl bedeutet und der andere C2_ιo-Alkyl, vorzugsweise unsubstituiert, unverzweigt und gesättigt, oder
R1 und R2 zusammen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bilden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt, daß bei den erfindungsgemäßen Aminosäuren gemäß Formel l
einer der Reste R^ und R2 C^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder Aryl bzw. Heteroaryl, insbesondere Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Thiphenyl, Pirimidinyl oder Piridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder I) substituiert; oder C3.8- Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert; bedeutet.
In einer sehr bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung gilt, daß bei den erfindungsgemäßen Aminosäuren gemäß Formel I einer der Reste R1 und R2 C^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste Q- l yl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder C^-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert; bedeutet,
vorzugsweise
einer der Reste R1 und R2 C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R1 und R2 C3-10-Alkyl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Aminosäuren ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
• 2-Amino-3-methyl-heptansäure
• 2-Amino-3-methyl-octansäure
• 2-Amino-3-methyl-nonansäure » 2-Amino-3-methyl-decansäure
• 2-Amino-3-ethyl-hexansäure
• 2-Amino-3-methyl-undecansäure
• 2-Amino-3-cyclobutyl-butansäure
• 2-Amino-3-cyclohexyl-butansäure
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis n dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; vorzugsweise des Hydrochlorid- oder des Natriumsalzes.
Die erfindungsgemäßen Aminosäuren sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Aminosäure , sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Gleiches gilt für die erfindungsgemäß in den genannten Indikationen verwendeten Aminosäuren, da auch die erfindungsgemäß verwendeten Aminosäuren natürlich toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine der erfindungsgemäß verwendeten Aminosäuren, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Aminosäure gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimitte! oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Aminosäuren in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Aminosäuren verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Aminosäure appliziert.
In einer bevorzugten Form der erfindungsgemäßen Arzneimittel liegt eine enthaltene erfindungsgemäße Aminosäure als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Aminosäure gemäß Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne
oder
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz
oder
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychiatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manischdepressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.
Bei jeder der vorgenannten erfindungsgemäßen Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn eine verwendete Aminosäure, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis einer erfindungsgemäßen oder erfindungsgemäß verwendeten Aminosäure, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz; Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz; Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer Disease, Huntington 's Disease, Parkinson Disease und Epilepsie; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Aminosäure in einer Form, wie nachfolgend bneschrieben.
Allgemeines Verfahren zur Darstellung der substituierten α-Aminosäuren
Für die synthetischen Arbeiten sind in der Literatur beschriebene Reaktionen angewandt, sowie im Hause bekannte Erfahrungen eingebracht worden.
Erfindungsgegenstand ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß Schemal :
Schemal :
4 1
Die Deprotonierung des Isocyanessigsäurethylesters mit Basen wie Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium. -tert.butylat und anschließende Umsetzung mit Ketonen der allgemeinen Formel 2 in Tetra hydrofu ran führt zu (E,Z)~2~ Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3. Durch Umsetzung von (E,Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3 mit Pd/H2 erhält man Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4. Reaktion der Formylamino- Ethylester der allgemeinen Formel 4 mit Salzäure führt zu den Aminosäuren der allgemeinen Formel 1. Die Diastereomerentrennung erfolgt auf geigneter Stufe mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Die Enantiomerentrennung erfolgt auf der Endstufe gleichfalls mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Man erhält nach diesem Verfahren die Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 als Hydrochloride. Durch Basenfreisetzung oder Umfällung nach konventionellen Methoden erhält man weitere Salzformen.
Entsprechend ist ein weiterer Gegenstand ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Aminosäuren mit folgenden Schritten:
2
3 a) Deprotonierung des Isocyanessigsäurethylesters mit Basen und anschließende Umsetzung mit Ketonen der allgemeinen Formel 2, in denen R1 und R2 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Tetrahydrofuran führt zu (E,Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3,
b) Umsetzung von (E,Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestem der allgemeinen Forme) 3 mit Pd/H2 führt zu Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4,
1
c) Reaktion der Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4 mit Säure, vorzugsweise Salzsäure, führt zu den Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 , bzw. Formel I, gegebenenfalls gefolgt oder unterbrochen von Diastereomerentrennung auf geigneter Stufe mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation bzw. gefolgt von Enantiomerentrennung mittels HPLC, Säulenchromatographie oder
Kristallisation.
Salzbildung
Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 , 1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6-benzo[c ]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung. Möglich ist auch die Überführung in basische Salze unter Verwendung von Metall- Ionen, z.B.: Alkali und Erdalkali-Ionen.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken. Beispiele
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).
Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie oder HPLC.
Synthesen:
Beispiel 1)
Synthetisierte Verbindungen:
Es folgen repräsentative Beispiele der im Rahmen dieser Erfindung verwendeten oder beanspruchten Verbindungen:
Verbindung 1)
rac-2-Amino-3-methyl~heptansäure Hydrochlorid als D/L:-Gemisch von 1:1 Verbindung 2)
rac-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1
rac-D-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid
Verbindung 4)
rac-D-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid
Verbindung 5)
rac-L-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid
Verbindung 6)
rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1
Verbindung 7)
rac-Amino-3-ethyl-hexansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1 Verbindung 8)
rac-2-Amino-3-methy.-undecansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1:1
Verbindung 9)
rac-2-Amino-3-cyclobutyl-butansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1
Verbindung 10)
rac-2-Amino-3-cyclohexyl-butansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1
Verbindung 11)
rac-Amino-(3-methyl-cyclohexyl)-ethansäure Hydrochlorid
Verbindung 12)
Beispiel 12
rac-Amino-(2-methyl-cyclohexyl)-ethansäure Hydrochlorid
Verbindung 13)
Beispiel 13 rac- 2-Amino-3-methyl-heptansäue Natriumsalz als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Na-Salz zu Verbindung 1
Verbindung 14)
rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Natriumsalz als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Na-Salz zu Verbindung 6 Verbindung 15)
rac-2-Amino-3-methyl-undecansäure Natriumsalz als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Na-Salz zu Verbindung 8
Verbindung 16)
rac- 2-Amino-3-ethyl-hexansäue Natriumsalz als D/L-Gemisch von 1 :1; Na-Salz von Verbindung 7
Beispiel 2)
Verfahren zur Herstellung synthetisierter bzw. erfindungsgemäßer
Verbindungen
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert. Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50°C- 70°C benutzt.
Vorschrift 1
Darstellung von Verbindung 6 (Prod. 1):
rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 6 (Prod. 1 )
1. Glycinethylester-Hydrochlorid (Prod. 2)
247.3 g Thionylchlorid und 130 g Glycin wurden bei -10 °C in 1000 ml Ethanol gegeben. Nach Entfernen des Eisbades wurde ein weiteres Äquivalent Glycin portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wurde anschließend 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer der überschüssige Alkohol und das Thionylchlorid entfernt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde zweimal mit Ethanol versetzt und dieses wiederum am Rotationsverdampfer entfernt, um anhaftendes Thionylchlorid vollständig zu entfernen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 218.6 g (90.4% d.Th.) der Titelverbindung (Prod. 2).
2. Formylaminoessigsäureethylester (Prod. 3)
218 g Glycinethylester-Hydrochlorid (Prod. 2) wurden in 1340 ml Ethylformiat suspendiert. 223 mg Toluolsulfonsäure wurden zugeben und die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nun wurden 178 g Triethylamin zu der siedenen Lösung zugetropft und die Reaktionslösung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz abfiltriert, das Filtrat wurde auf ca. 20% des Ursprungvolumens eingeengt und auf -5 °C gekühlt. Das erneut ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz wurde abfiltriert, das Filtrat erneut eingeengt und bei 1 mbar destilliert. Man erhielt so 184 g (90.3% d. Th.) der Titelverbindung (Prod. 3). 3. Isocyanessigsäureethylester (Prod. 4)
50 g Formylaminoessigsäureethylester (Prod. 3) und 104 g Diisopropylamin wurden in 400 ml Dichlormethan gegeben und auf -3 °C gekühlt. Dann wurden 70.1 g Phosphorylchlorid in 400 ml Dichlormethan hinzugetropft und anschließend wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem das Eisbad entfernt und Raumtemperatur erreicht wurde, wurde vorsichtig mit 400 ml 20%iger Natriumcarbonat-Lösung hydrolysiert. Nach 60 minütigem Rühren bei RT wurden 400 ml Wasser und dann 200 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit je 100 ml 5%iger Na2CO3- Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer evaporiert und das zurückbleibende braune Öl wurde destilliert. Man erhilet so 34.16 g (79.3% d. Th.) der Titelverbindung (Prod. 4).
4. (£)/(Z)-2-FormyIamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (Prod. 5)
Zu einer Suspension von 23 g Kalium-tert.-butylat in 148 ml THF wurden bei -70°C bis -60°C unter Rühren eine Lösung von 22g Isocyanessigsäureethyl- ester (Prod. 4) in 49 ml THF eingetropft. Man ließ 20 min nachrühren; anschließend wurden bei dieser Temperatur 27.7 g 2-Nonanon in 24 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf RT wurden 11.7 ml Eisessig hinzugefügt. 15 min nach Zugabe des Eisessigs (DC-Kontrolle: Ether :Hexan 4:1) wurde das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde mit 300 ml Diethylether und 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 120 ml Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 ml 2N NaHCO3-Lösung gewaschen und über MgSO4 gerocknet. Anschließend wurde das Lösemittel evaporiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 200 n-Hexan digeriert. Der Feststoff wurde abfiltriert viermal mit je 80 ml Hexan gewasche und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt so 34.8 g (69.9% d.Th.) (£)- und (Z)-2- Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (Prod. 5) (E/Z-Verhälnis: 1 :1) als weißen Feststoff.
5. 2-Formylamino-3-methyl-decansäureethylester als D/L-Gemisch von 1:1 (Prod. 6)
5 g (£)/(Z)-2-Formylamino-3-methyldec-2-ensäure-ethylester (Prod. 5) (E/Z- Verhälnis: 1 :1) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Methanol bei RT gelöst und anschließend mit 0.25g Pd-C (5%ig) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung (DC-Kontrolle: Ether : Hexan 4:1) wurde der Ansatz über 50 ml Filtererde abgesaugt und die Filtererde mit Methanol gewaschen. Die organische Phase wurde vom Lösemittel befreit. Man erhielt so 5.1 g (86% d.Th) 2-Formylamino-3-methyl- decansäureethylester als D/L-Gemisch von 1:1 (Prod. 6).
6. rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 6 (Prod. 1)
5 g 2-Formylamino-3-methyl-decansäureethylester als D/L-Gemisch von 1 :1 (6) wurden bei RT zu 300 ml 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig:35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 4.2 g (94.9% d.Th. ) rac-2-Amino-3-methyl-decansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 6 (Prod. 1 )
Vorschrift 2:
Darstellung von Verbindung 1 ; (Prod. 7)
rac-2-Amino-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als D/L:-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 1 (Prod. 7)
Durch Einsatz von 2-Hexanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3-methyl-heptansäure Hydrochlorid als D/L:-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 1 (Prod. 7) Vorschrift 3:
Darstellung von Verbindung 2 (Prod. 8)
rac-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 2 (Prod. 8)
Durch Einsatz von 2-Heptanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 2 (Prod. 8)
Vorschrift 4: Darstellung von Verbindung 7 (Prod. 9)
rac-Amino-3-ethyl-hexansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 7 (Prod. 9)
Durch Einsatz von 3-Hexanon anstelle von 2-Nonanon in Vorschrift 1 erhielt man rac-Amino-3-ethyl-hexansäure Hydrochlorid als D/L-Gemisch von 1 :1 ; Verbindung 7 (Prod. 9) Vorschrift 5:
Darstellung von Verbindung 3: (Prod. 10)
rac-D-2-Amino-3-methyl~octansäure Hydrochlorid; Verbindung 3; (Prod. 10)
Die Vorgehensweise entsprach der in Vorschrift 1 ; Teil 1 , 2, 3, 4; lediglich wurde hier das in Vorschrift 1 verwendete 2-Nonanon durch 2-Heptanon ersetzt Unterschiede traten ab Vorschrift 1 Teil 5 auf.
5) D-2-Formylamino-3-methyl-octansäureethylester (Prod. 11)
5 g (£)/(Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäure-ethylester (Prod. 12) (E/Z- Verhälnis: 1 :1) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Methanol bei RT gelöst und anschließend mit 0.25g Pd-C (5%ig) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung (DC-Kontrolle: Ether : Hexan 4:1) wurde der Ansatz über 50 ml Filtererde abgesaugt und die Filtererde mit Methanol gewaschen. Die organische Phase wurde vom Lösemittel befreit und an Kieselgel mit Ether/Hexan (4:1) chromatographiert. Als erste Fraktion erhielt man 2.2 g (40% dTh) D-2-Formylamino-3-methyl- octansäureethylester (Prod. 11).
6. rac-D-2 -Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid; Verbindung 3 (Prod. 10)
2.2 g D-2-Formylamino-3-methyl-octansäureethylester (Prod. 11) wurden bei RT zu 300 ml 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC- Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig:35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 2 g (90% d.Th.) rac-D-2-Amino-3-methyl-octansäure Hydrochlorid; Verbindung 3 (Prod. 10).
Vorschrift 7:
Darstellung von Verbindung 4 (Prod. 13) und Verbindung 5 (Prod. 14)
Die Vorgehensweise entsprach der in Vorschrift 1 ; Teil 1 , 2, 3, 4; lediglich wurde hier das in Vorschrift 1 verwendete 2-Nonanon durch 2-Octanon ersetzt Unterschiede traten ab Vorschrift 1 Teil 5 auf.
5) D-2-Formylamino-3-methyI-nonansäureethylester (Prod. 15) und L-2- Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester (Prod. 16)
5 g (E)/(Z)-2-Formylamino-3-methylnon-2-ensäure-ethylester (Prod. 17) (E/Z- Verhälnis: 1 :1) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml Methanol bei RT gelöst und anschließend mit 0.25g Pd-C (5%ig) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung (DC-Kontrolle: Ether : Hexan 4:1) wurde der Ansatz über 50 ml Filtererde abgesaugt und die Filtererde mit Methanol gewaschen. Die organische Phase wurde vom Lösemittel befreit und an Kieselgel mit Ether/Hexan (4:1) chromatographiert. Als erste Fraktion erhielt man 2.2 g (40% d.Th.) D-2-Formylamino-3-methyl- nonansäureethylester (Prod. 15) und als zweite Fraktion 1 g (22% d.Th.) L-2- Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester (Prod. 16) 6. rac-D-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid; Verbindung 4 (Prod. 13) und rac-L-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid; Verbindung 5 (Prod. 14)
1 g D-2-Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester (Prod. 15) bzw 1g L-2- Formylamino-3-methyl-nonansäureethylester (Prod. 16) wurden bei RT zu 150 ml 6N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig:35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 0.9 g (90% d.Th.) rac-D-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid; Verbindung 4 (Prod. 13) bzw 0.9 g (90% d.Th.) rac-L-2-Amino-3-methyl-nonansäure Hydrochlorid; Verbindung 5 (Prod. 14).
Pharmakologische Untersuchungen
Beispiel 3: Bindungsassay
Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der ausgewählten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle gemessen. Wenn die ausgewählten Verbindungen Gabapentin von seiner Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z.B. als Agenz gegen Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute HemmungΛ/erdrängung von Gabapentin in diesem Assay. Die untersuchten Verbindungen weisen daher in diesem biochemischen Assay eine Affinität zur bislang unbekannten Gabapentin-Bindungsstelle auf.
Für Gabapentin wurde ein ICso-Wert von 60 nM ermittelt. Einige der synthetisierten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeigen eine deutlich bessere Affinität als die Vergleichssubstanz Gabapentin (s. Tabelle 1).
Tabelle 1 :
Beispiel 4:
Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I.C. Hendershot, J. Forsaith, J.Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959) an der Maus untersucht. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 - 30 g eingesetzt. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0.3 ml/Maus einer 0,02 %igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 - 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die physiologische Kochsalzlösung i.v. und Phenyylchinon i.v. erhielten.
Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
%Hemmung = 100 -[WR behandelte Tiere/WR Kontrolle X 100]
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Wirkung im Writhing Test.
Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt. Gabapentin zeigt einen ED50 von 38 mg/kg.
Tabelle 2: Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
Beispiel 5:
Mikroiontophorese an der narkotisierten Ratte
(Ableitung vozierter ascendierender Potentiale von einzelnen Zellen im dorsalen Hörn des Rückenmarks narkotisierter Ratten nach mikroiontophoretischer Applikation von exicatorischen Aminosäuren (EAA's))
Es wurden männliche Ratten (Sprague Dawley, Janvier) mit einem Körpergewicht von 280g bis 350g verwendet. Zur Einleitung der Anästhesie erfolgte die Inhalationsnarkose mit 4.0-5.0% Halothan in einem Gemisch von 200ml/min Sauerstoff (O2) und 400ml/min Distickstoffmonooxid (N2O) in einer Plexiglasnarkosebox. Während der Präparationsphase wurde die Halothankonzentration auf 1.0 -1.5 % reduziert. Für den Rest des Experiments wurde dann die Inhalationsnarkose durch Bolusapplikation von 40mg/kg Chloralose in 3.5% Haemaccel-Lösung (i.v.) ersetzt und durch eine Dauerinfusion von 20mg/kg/2.0ml/h Chloralose aufrechterhalten. Nach der Induktionsnarkose (4.0-5.0% Halothan s.o.) erfolgte über einen auf ca. 20mm gekürzten Spritzenzylinder (20ml Ommnifix, Luer), der über Maul und Nase der Tiere gestülpt wurde, bei 2.5% iger Halothankonzentration das Einbinden des Trachealtubus. Die Halothankonzentration wurde nun auf ca. 1.5% reduziert. Abgeatmete Luft wurde über ein geschlossenes System abgeführt. Zur Applikation von Prüfsubstanzen wurde ein PE-20 (1.09*0.38mm) Katheter in den dorsalen Ast der linken V. Jugularis eingebunden.Als Katheter zur kontinuierlichen Überwachung des Blutdrucks wurde ein PE-50 Schlauch (0.9569mm*0.58mm) in die linke Arteria Carotis eingeführt. Zur Laminektomie wurden die Tiere nun in Bauchlage gebracht. Es erfolgte eine Incision entlang der Mittellinie vom Nacken bis zum Beckenbereich. Ein danach häufig beobachteter Blutdruckabfall wurde durch die lokale Applikation von Lidocain-HCI mit Adrenalin (Xylocitin 2% mit Adrenalin 0.001 %, Jenapharm) behandelt. Die oberflächlichen Gewebeschichten an beiden Seiten der Wirbelsäule wurden im Bereich der Wirbelkörper von sacral 2 (S2) bis thorakal 8 (Th8) entfernt. Die den Wirbelkörpern zugehörige Muskulatur wurde durch vorsichtiges Abschaben mit einem Skalpell ebenfalls entfernt. Die eigentliche Laminektomie beginnt bei Wirbelkörper L2 (lumbal 2) nach Entfernung des Processus spinalis von Wirbel L3 und erstreckt sich bis in den Bereich rostral von TH8 bis dort wo die große dorsale Vene lateral und caudal abbiegt. Die Knochen der einzelnen Wirbelkörper wurden mittels feiner Knochenräumzangen (Rongeurs) in kleinen Schritten vorsichtig entfernt. Die Muskulatur um TH8/9 und L1/S2 wurde ebenfalls entfernt, um später Immobilisierungsklemmen anbringen zu können. Freigelegtes Gewebe wurde durch aufgebrachte 0,9% NaCI-Lösung oder dünne PVC-Streifen gegen Ausstrocknung geschützt. Die Temperaturkontrolle erfolgte bei allen Tieren vom Beginn der Katheterisierung bis zum Ende des Experimentes über ein elektronisch geregeltes Heizkissen und rektalem Thermofühler zwischen 36.5°C und 37.5°C (Harvard Homeothermic Blanket System). Die Tiere wurden nach erfolgter Laminektomie in einen selbsterstellten Fixationsrahmen überführt. Die horizontale Befestigung erfolgte durch modifizierte Klemmen (Harvard General Purpose Clamp) im Bereich T8/9 sowie S2. Die laterale Fixation erfolgte durch Seitenklemmen im Bereich der vorgesehenen Ableitung ( Segment L5/6). Durch hochgezoge und durch Fäden am Fixationsrahmen befestigte Haut wurde ein Pool geformt. Die Dura Mater wurde über den gesamten freigelegten Bereich entfernt und das Rückenmark mit dünnflüssigem Paraffinöl bedeckt (Pool). Die Tiere atmeten nach Umstellung von Halothan auf Chloralose spontan zusätzlich sauerstoffangereicherte Raumluft (200ml/min).Der Blutdruck wurde kontinuierlich über den Arterienkatheter, der mit einem Druckübertrager (Elcomatic EM751A, paraffinölgefüllt) verbunden war.und dem Blutdruckvorverstärker NL108 (Neurolog) auf dem Bildschirm (Spike 2, Cambridge Electronic) dargestellt. Der systolische Druck sollte dabei nahe an 100 mmHg oder darüber liegen. Zusätzlich zum Blutdruck wurde die lokale Blutzirkulation visuell beurteilt, wobei eine rosige Hautfarbe der Pfoten eine normale MikroZirkulation anzeigte. Eine intakte Blutversorgung des Rückenmarks zeigte sich an einer kirschroten dorsalen Vene und schnellem Blutfluss in den kleineren Venen. Zur Ableitung von Aktionspotentialen und Ejektion excitatorischer Aminosäuren (EAA s) wurden selbsthergestellte Multibarrel Glasmikroelektroden verwendet. Durch Schrumpfschlauch (Shrink-KON HSB 250 6.4 auf 3.2 mm; Fa. RS Best. Nr RS 208- 9005) wurden die äußeren abgewinkelten Kapillaren vorläufig so befestigt, daß die zentrale Kapillare ca 35 mm hervorsteht. Die endgültige Fixation erfolgte nun durch schnellhärtenden Epoxidkleber (RS Quick Set Epoxy Adhesive RS 850-940). Diese Elektrodenrohlinge wurden weiter bearbeitet. Eine brauchbare Elektrode hat einen Durchmesser von 15-20μm im Abstand von ca. 100μm von der Spitze. Vor dem Füllen der einzelnen Kapillaren wurden die Spitzen der Elektroden unter mikroskopischer Kontrolle (Olympus BH-2 Mikroskop; Zeiss Meßokular;Vergrößerung x 20 ; x 40) auf einen Durchmesser von 3-5μm zurückgebrochen. Die Elektrodenspitzen wurden dabei in die unmittelbare Nähe (Spiegelbild der Elektrode sichtbar) eines Glasstabes gebracht und durch vorsichtiges Antippender Feineinstellschraube des Kreuztisches gebrochen. Die Elektroden wurden unter Verwendung von 1 ml Ommnifix-F (B.Braun)Einmalspritzen mit Microfil MF34G Spritzenkapillaren (WPI) gefüllt und in einem selbstgefertigten Halter zwischen den Experimenten im Kühlschrank (4-6°C ) aufbewahrt. Gute Elektroden können nach entsprechender Überprüfung durchaus mehrmals verwendet werden. Die einzelnen Kapillaren (Barrel) wurden mit permanentem Faserstift farbig markiert und entsprechend gefüllt.
Barrel 1 : Mark: rot; NMDA 100mM in 100mM NaCI ; pH 7.5 - 8.0 Barrel 2: Mark: grün; AMPA 10mM in 200mM NaCI ; pH 7.5 - 8.0 Barrel 3: Mark: blau; Kainate 5mM in 200mM NaCI; pH 7.5 - 8.0 Barrel 4: Mark: ohne; Strom Balance 150mM NaCI
Barrel 5: Mark: ohne; Extrazelluläre Ableitung 3.5M NaCI
Alle Barrels wurden zum Schutz gegen Austrocknung mit dünnflüssigem Paraffinöl (etwas angefärbt mit Sudan-Schwarz) verschlossen. Vor Gebrauch wird der elektrische Widerstand der zentralen Kapillare in NaCI- Lösung gegen ein Silber- Silberchloridpellet gemessen und sollte zwischen 1- 5 Mohm liegen (Meßgerät: Multimeter Voltcraft 4550B ; Meßbereich 20MOhm).Es hat sich als praktikabel erwiesen, die Widerstände der äußeren Barrels erst nach dem Einstechen der Elektrode (Tiefe ca. 200-400μm) in das Rückenmark des Versuchstieres über die IP- 2 Mikkroiontophoresepumpenzu bestimmen. Brauchbare Werte liegen bei etwa 20- 100MOhm. Elektroden mit zu hohen Widerständen ( speziell der zentralen Kapillare)können unter mikroskopischer Kontrolle weiter zurückgebrochen und erneut kontrolliert werden.
Untersucht man Gabapentin in diesem Versuchsmodell, so zeigte diese Substanz eine dososabhängige und selektive Inhibtion der AMPA-Antwort von spinalen Neuronen im dorsalen Hörn im Rückenmark narkotisierter Ratten. Der ED50 betrug 106 mg/kg. Gabapentin hat keine Affinität zum AM PA-Rezeptor. Ein identisches Verhalten war für die Verbindung 16 zu beobachten. Auch diese Verbindung zeigte eine selektive Inhibition der AMPA-Antwort ohne eine AM PA-Affinität zu besitzen. Der ED50 betrug 60 mg/kg. Die folgende Literatur gibt einen weiterten Überblick über das experimentelle Vorgehen und ist insofern vollinhaltlich Teil der Offenbarung dieser Efindung:
Chizh BA, Cumberbatch MJ, Herrero JF, Stirk GC, Headley PM. Stimulus intensity, cell excitation and the N-methyl-D-aspartate receptor component of sensory responses in the rat spinal cord in vivo. Neuroscience. 1997 Sep;80(1 ):251-65.
Chizh BA, Headley PM. Thyrotropin-releasing hormone (TRH)-induced facilitation of spinal neurotransmission: a role for NMDA receptors. Neuropharmacology. 1994 Jaπ;33(1 ):115-21.
Beispiel 6:
Mechanische Hyperalgesie nach Pfoteninzision an der Ratte (Paw incision-
Modell):
1. EINLEITUNG
In diesem Modell wird der Wundschmerz in der Umgebung einer Inzision an der plantaren Seite einer Hinterpfote der Ratte als Modell für postoperativen Schmerz untersucht (Brennan, T.J., Vandermeulen, E.P., Gebhart, G.F., Pain (1996) 493- 501). Für diese Zwecke wird die Wegziehlatenz nach punktförmiger mechanischer Stimulation mit einem elektronischen von Frey-Filament bestimmt. Nach der Pfoteninzision entwickelt sich eine mechanische Hyperalgesie, die über mehrere Tage stabil bliebt.
2. Material und Methoden
Pfoteninzision:
Es werden männliche Sprague Dawley Ratten (Körpergewicht 200-300 g) verwendet. Unter Halothannarkose wird eine 1 cm lange Inzision, beginnend 0.5 cm von dem proximalen Ende der Ferse, durch Haut, Faszie und M. plantaris gesetzt und mit zwei Nähten verschlossen. 3. Versuchsdurchführung:
Unter Verwendung eines elektronischen von Frey-Filamentes (Digital Transducer Indicator Model 1601 C, IITC ine.) wird die Wegziehschwelle der Pfote, ausgedrückt in Gramm, nach punktförmiger mechanischer Stimulation bestimmt. Dazu wird die Wegziehschwelle pro Meßpunkt fünfmal im Abstand von 30 sec gemessen und der individuelle Mediän bestimmt, anhand derer wiederum der Mittelwert des Tierkollektivs berechnet wird. Pro Versuchstiergruppe werden 10 Ratten getestet.
Zur Untersuchung der Primären Hyperalgesie wird die Wegziehschwelle an der ipsilateralen Pfote in unmittelbarer Nähe zur Inzision sowie in derselben Position an der kontralateralen Pfote bestimmt. Die Messungen erfolgen zweimal vor dem operativen Eingriff zur Bestimmung des Vortestmittelwertes, postoperativ unmittelbar vor der Substanzgabe sowie zu verschiedenen Zeitpunkten nach Substanzgabe (i.d.R. 15, 30, 60, 90, 120 min p.appl.). Die Untersuchungen können von Substanzen in einem Zeitraum von 2 Stunden bis zu 3 Tagen postoperativ erfolgen.
4. Auswertung:
DIE WIRKSAMKEIT EINER SUBSTANZ WIRD ANHAND DER BEEINFLUSSUNG DER WEGZIEHSCHWELLE DER IPSILATERALEN PFOTE BESCHRIEBEN:
%MPE = 100 - [ (WTH SUB - WTH PRA-OP) / (WTH POST-OP - WTH PRA.OP) * 100]
MPE: Maximal Possible Effect
WTHSUB: WEGZIEHSCHWELLE NACH SUBSTANZGABE
WThpra-op: Wegziehschwelle vor der Operation (Vortestmittelwert)
WThpost-op'- Wegziehschwelle nach der Operation und vor der Substanzgabe
Zur Signifikanzberechnung wird der Mann-Whitney-U- Test verwendet (p < 0.05). Bei dosisabhängigen Effekten wird der EDso-Wert anhand einer Regressionsanalyse bestimmt.
5. Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt:
Tabelle 3 : Analgesieprüfung im Paw Incision Ratte
Gabapentin zeigt einen Wert von 66% MPE bei 100 mg/kg.
Beispiel 7: Parenterale Applikationsform.
38,5 g der Verbindung 7 werden in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Aminosäure der allgemeinen Formel
, worin
R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C^ Q- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, Cß-^ Q-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)3_6 bedeuten, ssuubbssttiittuuiieertrt ooddeerr uunnssiubstituiert, in dem 0-2 C-Atome durch S, O oder NR4, ersetzt sein können,
mit R4 ausgewählt aus: H; C^g-Alky!, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis.in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne
oder
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz
oder
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten,
Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R^ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C-μ-j Q- Alkyl, verzweigt oder unverzwejgt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Aryl, C^g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder
R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (^2)5, substituiert oder unsubstituiert bedeuten, so daß ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl entsteht.
3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
einer der Reste R1 und R2 insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R^ und R2 C .-j Q- l yl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder Aryl bzw. Heteroaryl, insbesondere Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Thiphenyl, Pirimidinyl oder Piridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder I) substituiert; oder C3_8- Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert; bedeutet,
vorzugsweise
einer der Reste insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R^ und R2 C^-jQ-Alkyl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder C4_7-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert; bedeutet,
insbesondere einer der Reste R^ und R2 C-j-^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R^ und R2 C3_-|o- l yl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (^2)5, substituiert oder unsubstituiert bedeuten, so daß ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl entsteht,
vorzugsweise
R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)s, substituiert oder unsubstituiert bedeuten, so daß ein einfach substituiertes oder unsubstituiertes Cyclohexyl entsteht, insbesondere ein unsubstituiertes oder methylsubstituiertes Cyclohexyl.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß unter mindestens einer der folgenden Bedingungen eine Verbindung oder Verbindungsgruppe von der Verwendung ausgenommen ist :
• R1 und R2 sind gleichzeitig CH3,
• oder einer von R und R ist CH3 und der andere C2H5,
« oder einer von R1 und R2 ist CH3 und der andere substituiertes Phenyl,
• oder R1 und R2 bilden zusammen einen Ring und bedeuten (CH2) bilden also einen Cyclopentyl-Ring, substituiert oder unsubstituiert,
• oder R1 und R2 bilden zusammen einen Ring und bedeuten (^2)5, bilden also einen Cyclohexyl-Ring, substituiert oder unsubstituiert.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine verwendete Aminosäure ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe:
β 2-Amino-3-methyl-heptansäure
• 2-Amino-3-methyl-octansäure » 2-Amino-3-methyl-nonansäure
• 2-Amino-3-methy!-decansäure
• 2-Amino-3-ethyl-hexansäure β 2-Amino-3-methyl-undecansäure
• 2-Amino-3-cyclobutyl-butansäure
• 2-Amino-3-cyclohexyl-butansäure β Amino-(3-methyl-cyclohexyl)-ethansäure
» Amino-(2-methyl-cyclohexyl)-ethansäure
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; vorzugsweise des Hydrochlorid- oder des Natriumsalzes.
7. Aminosäuren der allgemeinen Formel I,
I
, worin einer der Reste R1 und R2 C-j-^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R1 und R2 C3_-| Q-Alkyl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder Aryl bzw. Heteroaryl, insbesondere Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Thiphenyl, Pirimidinyl oder Piridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach (vorzugsweise mit OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br oder I) substituiert; oder C3.8- Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert; bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
8. Aminosäure gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
einer der Reste R^ und R2 Cι_3-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R1 und R2 C3_ι o-Alkyl, insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; oder C4_7-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach substituiert; bedeutet,
vorzugsweise einer der Reste R1 und R2 C^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl n- Propyl oder i-Propyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet und der andere der Reste R1 und R2 insbesondere n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; bedeutet.
9. Aminosäuren gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:
• 2-Amino-3-methyl-heptansäure
• 2-Amino~3-methyl-octansäure
• 2-Amino-3-methyl-nonansäure
• 2-Amino-3-methyl-decansäure
• 2-Amino-3-ethyl-hexansäure
• 2-Amino-3-methyl-undecansäure
• 2-Amino-3-cyclobutyl-butansäure β 2-Amino-3-cyclohexyl-butansäure
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; vorzugsweise des Hydrochlorid- oder des Natriumsalzes.
10.Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Aminosäure gemäß einem der
Ansprüche 7 bis 9, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
11. Arzneimittel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine enthaltene Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
12. Verwendung einer Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne
oder
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz
oder
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine verwendete Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
14. Verfahren zur Herstellung einer Aminosäure gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 mit folgenden Schritten:
a) Deprotonierung des Isocyanessigsäurethylesters mit Basen und anschließende Umsetzung mit Ketonen der allgemeinen Formel 2, in denen R1 und R2 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Tetra hydrofu ran führt zu (E,Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3,
b) Umsetzung von (E,Z)-2-Formylaminoacrylsäureethylestern der allgemeinen Formel 3 mit Pd/H2 führt zu Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4,
1
Reaktion der Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4 mit Säure, vorzugsweise Salzsäure, führt zu den Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 , bzw. Formel I, gegebenenfalls gefolgt oder unterbrochen von Diastereomerentrennung auf geigneter Stufe mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation bzw. gefolgt von Enantiomerentrennung mittels HPLC, Säulenchromatographie oder
Kristallisation.
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