JP2004511459A - 苦痛を治療するためにアミノ酸類を使用する方法 - Google Patents

Abstract

本発明はアミノ酸類、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにアミノ酸類を苦痛を治療するための医薬を製造するために使用する方法に関する。

Description

【０００１】
本発明は、アミノ酸類、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにアミノ酸類を医薬を製造するために使用する方法に関する。
【０００２】
環状ＧＡＢＡ同族体ガバペンチンは臨床的に証明された抗癲癇薬である。その上、ガバペンチンは別の重要な医療に関連する性質、特に鎮痛薬としての性質を示す。したがってガバペンチン−結合部位に親和性を有する新しい種類の構造に興味がもたれている。上記療法におけるその性質に関して、たとえば鎮痛作用の点でガバペンチンと適合する物質に対する更なる要求がある。
【０００３】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって十分に有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な苦痛治療（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。）は、適用される鎮痛薬の分野で又は侵害受容に対する基礎研究の分野で最近発行された多数の科学文献中に提示されている。
【０００４】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしこれらは所望されない副作用として、特に呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発生を示す。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００５】
したがって本発明の課題は、たとえば鎮痛、しかもまた他のＧＢＰ−療法（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ） に関してガバペンチン−結合部位及び（又は）対応する生理学的効果に親和性を示す化学構造、好ましくは新規の化学構造を見出すことにある。
【０００６】
したがって本発明の対象は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に（ｉｎ ｄａｒｇｅｓｔｅｌｌｔｅｒ Ｆｏｒｍ） 又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【０００７】
【化６】

｛式中、
Ｒ^１ 及びＲ^２ それぞれは相互に無関係にＨ；Ｃ_１−１０−アルキル（分枝状又は非
分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されてい
る）、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換
されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ^１ 及びＲ^２ は一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_３−６ （置換されているか
又は置換されていない）を意味し、この環中でＣ−原子０〜２個はＳ，Ｏ又
はＮＲ^４ によって置き換えられていてよく、
Ｒ^４ はＨ、Ｃ_１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回
以上置換されているか又は置換されていない）から選ばれる｝
で表わされるアミノ酸類を
苦痛、特に神経障害性、慢性又は急性苦痛、癲癇及び（又は）偏頭痛の治療用医薬の製造に、又は
痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に、
熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇の治療用医薬の製造に、又は
胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造に使用するか
あるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬としての医薬の製造に使用する方法である。
【０００８】
本発明の実施態様において、使用される式Ｉで表わされるアミノ酸類でＲ^１ 及びＲ^２ それぞれは相互に無関係にＨ；Ｃ_１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、好ましくは基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの１つはＣ_１−２ −アルキルを、他方はＣ_２−１０−アルキル（好ましくは置換されていない、非分枝状の飽和されている）を意味するか、又はＲ^１ 及びＲ^２ は一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成する。
【０００９】
本発明の特に好ましい実施態様において、使用される式Ｉで表わされるアミノ酸類でＲ^１ 及びＲ^２ それぞれは相互に無関係にＣ_１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_３−６ （置換されているか又は置換されていない）を意味し、この環中でＣ−原子０〜２個はＳ，Ｏ又はＮＲ^４ によって置き換えられていてよく、Ｒ^４ はＨ；Ｃ_１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。
【００１０】
これらの物質はガバペンチン−結合部位に結合し、顕著な鎮痛作用を示す。
【００１１】
本発明の範囲において、アルキル−又はシクロアルキル−基は飽和又は不飽和（しかし芳香族ではない）、分枝状、非分枝状及び環状炭化水素（これは置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。）を示す。その際Ｃ_１−２ アルキルはＣ１−又はＣ２−アルキル、Ｃ_１−３ アルキルはＣ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキル、Ｃ_１−４ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキル、Ｃ_１−５ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキル、Ｃ_１−６ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキル、Ｃ_１−７ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキル、Ｃ_１−８ アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキル、Ｃ_１−１０アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキル及びＣ_１−１８アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを示す。さらにＣ_３−４ −シクロアルキルはＣ３−又はＣ４−シクロアルキル、Ｃ_３−５ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ_３−６ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ_３−７ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ_３−８ −シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキル、Ｃ_４−５ −シクロアルキルはＣ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ_４−６ −シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ_４−７ −シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ_５−６ −シクロアルキルはＣ５−又はＣ６−シクロアルキル及びＣ_５−７ −シクロアルキルはＣ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを示す。シクロアルキルに関してその概念は炭化水素原子１又は２個はヘテロ原子Ｓ，Ｎ又はＯによって代えられている飽和シクロアルキルも含む。しかしシクロアルキルなる概念は、とくにまたシクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり、環内にヘテロ原子不含の、１回以上、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルも含む。アルキル−又はシクロアルキル−基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、ＣＨＦ_２ 、ＣＦ_３ 又はＣＨ_２ ＯＨ並びにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４］ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
【００１２】
この際、本発明の範囲においてアルキルとシクロアルキルの関係で“置換された”という概念は、少なくとも１個（場合により１個以上）の水素原子基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，ＮＨ_２ 、ＳＨ又はＯＨで置換されることを意味する。この際“数回置換された”又は“置換された”とは、置換を異なる及び同一の原子に同一又は異なる置換基によって数回行うことを意味する。たとえば３回、たとえばＣＦ_３ の場合のように同一のＣ−原子に又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ_２ の場合ように異なる位置で置換を行うことを意味する。特に好ましい置換基はこの場合Ｆ、Ｃｌ及びＯＨである。シクロアルキルに関して、水素基をＯＣ_１−３ −アルキル又はＣ_１−３ −アルキル（それぞれ１回以上置換されているか又は置換されていない）、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＦ_３ 、メトキシ又はエトキシによって置換することができる。
【００１３】
“（ＣＨ_２ ）_３−６ ”なる概念は、−ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −，−ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −、−ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −及び−ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −を示し、“（ＣＨ_２ ）_１−４ ”なる概念は−ＣＨ_２ −、−ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −、−ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −及び−ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −ＣＨ_２ −を意味する。
【００１４】
“アリール基”なる表現は、少なくとも１個の芳香族環を有するが、環系のうちの１つのみにヘテロ原子が含まれない環系を意味する。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンテニル−、フルオレニル−，テトラニル−又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル−又はアントラセニル−基であり、これらは置換されていないか又は１回以上置換されていてよい。
【００１５】
“ヘテロアリール残基”なる表現は、少なくとも１個の不飽和環環を有するヘテロ環状環系を意味する。これは窒素、酸素及び（又は）硫黄より成る群から選ばれた１個以上のヘテロ原子１個以上を有し、そして１回以上置換されていてよい。たとえばヘテロアリールフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフエン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ［１，２，５］チアジゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンより成る群から挙げられる。
【００１６】
この際、本発明の範囲においてアリールとヘテロアリールの関係で“置換された”なる概念はアリールとヘテロアリールがＲ^２３、ＯＲ^２３、ハロゲン、好ましくはＦ及び（ 又は） Ｃｌ、ＣＦ_３ 、ＣＮ、ＮＯ_２ 、ＮＲ^２４Ｒ^２５、Ｃ_１−６ −アルキル（飽和）、Ｃ_１−６ −アルコキシ、Ｃ_３−８ シクロアルコキシ、Ｃ_３−８ シクロアルキル又はＣ_２−６ −アルキレンで置換されたことを意味する。
【００１７】
この場合、基Ｒ^２３はＨ、Ｃ_１−１０−アルキル、好ましくはＣ_１−６ −アルキル_， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ_１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならず、
基Ｒ^２４及びＲ^２５は同一又は異なり、Ｈ、Ｃ_１−１０−アルキル、好ましくはＣ_１−６ −アルキル_， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ_１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならず、
又は基Ｒ^２４及びＲ^２５は一緒になってＣＨ_２ ＣＨ_２ ＯＣＨ_２ ＣＨ_２ 、ＣＨ_２ ＣＨ_２ ＮＲ^２６ＣＨ_２ ＣＨ_２ 又は（ＣＨ_２ ）_３−６ を意味し、
基Ｒ^２６はＨ、Ｃ_１−１０−アルキル、好ましくはＣ_１−６ −アルキル_， アリール基又はヘテロアリール基又はＣ_１−３ −アルキレン基を介して結合するアリール−又はヘテロアリール基を意味し、この際アリール−又はヘテロアリール基はそれ自体アリール−又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
【００１８】
“塩”なる概念は、本発明の有効物質の次のすべての形態を意味する。すなわちこれらはイオン形をとるか又は荷電され、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶液の形で存在する。これは他の分子及びイオンとの有効物質の錯体、特にイオン交換作用を経て錯体形成された錯体を意味する。特にこれはカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及びアニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩を意味する。
【００１９】
“カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩”なる概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１個の本発明の化合物（大部分脱プロトン化された酸）と少なくとも１個の、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特に好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属とＮＨ_４ ^＋ との塩でもあり、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム−、（モノ−）又は（ジ−）カリウム−、マグネシウム又はカルシウム−塩である。
“アニオン又は酸との生理学的に許容し得る酸”なる概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１個の本発明の化合物（大部分、たとえば窒素でプロトン化されている）と少なくとも１個のアニオンとの塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特にこれは本発明の範囲において、生理学的に許容し得る酸と形成された塩、すなわちそれぞれ有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは特にヒト及び（ 又は） 哺乳類で使用で生理学的に許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキシ−１，２−ジヒドロ１λ^６ −ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−ピロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（ 又は） アスパラギン酸の塩である。特に好ましくは塩酸塩である。
【００２０】
すべての前述の及び使用に対して定義された物質はその（科学上従来まだ知られていない）結合部位からガバペンチンを除く。しかしこれは本発明の化合物が同一の結合部位に結合し、これを介して生理学的に、おそらくガバペンチンと同一の作用プロフィールで作用することを意味する。同一の結合部位で同一の作用があるというこの前提もまた正しいことが、鎮痛作用によって証明される。したがって本発明の化合物はガバペンチンをその結合部位から除くばかりでなく、ガバペンチンのように明らかに鎮痛作用も示す。対応して、本発明の対象は上記の、定義されたチオアミノ酸の前述の症状（ガバペンチンが作用する）、特に苦痛治療で、癲癇又は偏頭痛で、しかも特にまた神経障害性苦痛で、すなわち痛覚過敏及び異痛症及びその他のガバペンチン症状での使用である。
【００２１】
ガバペンチンは抗痙攣作用を有する公知の抗癲癇薬である。この他にガバペンチンは種々のその他の症状にも使用され、特に処置する医師によって偏頭痛及び双極性障害並びに熱うっ血（たとえば閉経後において）に処方される（Ｍ．Ｓｃｈｒｏｐｅ，Ｍｏｄｅｒｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０００，ｐ．１１）。ガバペンチンが治療上の効果を示すその他の症状はヒトへの研究の間に、そして臨床使用で確認された（Ｊ．Ｓ． Ｂｒｙａｎｓ， Ｄ．Ｊ． Ｗｕｓｔｒｏｗ；”３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ＧＡＢＡ Ａｎａｌｏｇｓ ｗｉｔｈ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ” ｉｎ Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． （１９９９）， ｐ． １４９−１７７） 。これらの文献中にガバペンチンの作用が具体的に列挙されている。したがってガバペンチンは慢性苦痛及び行動異常の治療に有効である。特に抗痙攣作用及び抗癲癇作用、慢性、神経変性苦痛、特に熱痛覚過敏、機械的異痛症、冷異痛症に対しての使用が記載されている。更にこれは神経損傷によって引き起こされた神経障害、特に上記神経障害性苦痛、たとえばまた炎症性又は術後苦痛に対して効果的に作用する。ガバペンチンはまた抗精神効果で、特に抗不安薬として有効である。更にテストされた症状は次のものを包含する：筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、多発性硬化症による症状及び苦痛の治療、後天性眼振、パーキンソン様病、有痛性糖尿病ニューロパシー及び精神失調性障害、たとえば双極性障害、パニック発作、気分変動の治療。またガバペンチンの使用は肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛で有効である（Ｂｒｙａｎｓ及び Ｗｕｓｔｒｏｗ （１９９９）， ａ．ａ．Ｏ．）。神経変性活性疾患での一般的効果は一般に周知であって、そしてまた上記文献の抜粋から実施例に基づいて推測される。このような神経変性活性疾患はたとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇である。胃腸障害でのガバペンチンの効果も周知である。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ^１ 及びＲ^２ それぞれが相互に無関係にＣ_１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、アリール、Ｃ_４−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_５ （置換されているか又は置換されていない）を意味し、したがって置換されているか又は置換されていないシクロヘキシルを生じる、式Ｉで表わされるアミノ酸類を使用する。
【００２３】
特に好ましい本発明の実施態様において、基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はアリール又はヘテロアリール、特にフェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル又はピリジニル（それぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ_３ 、ＣＨ_３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ_３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ_３−８ シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味し、
好ましくは
基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はＣ_４−７ シクロアルキル、好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味し、
特に
基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味する、式Ｉで表わされるアミノ酸類を使用する。
【００２４】
同様に特に好ましい本発明の実施態様において、（さらに）Ｒ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_５ （置換されているか又は置換されていない）を意味し、したがって置換されているか又は置換されていないシクロヘキシルを生じ、
好ましくはＲ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_５ （置換されているか又は置換されていない）を意味し、したがって１回置換されているか又は置換されていないシクロヘキシルを生じ、特に置換されていない又はメチル置換されたシクロヘキシルを生じる、式Ｉで表わされるアミノ酸類を使用する。
【００２５】
上記化合物のうちの若干の使用は、この特許出願の対象及び同時にその保護から除くことができる。したがって本発明の使用の使用の好ましい形態に対して少なくとも１つの下記条件下で（但し、事情によって１つの条件のみを選ぶことができるか又はすべての条件を選ぶことができる）使用される式Ｉで表わされるアミノ酸類としての化合物又は化合物群はその使用から除かれる：
・Ｒ^１ 及びＲ^２ が同時にＣＨ_３ であり、
・又はＲ^１ 及びＲ^２ のうちの１つがＣＨ_３ であり、他方がＣ_２ Ｈ_５ であり、
・又はＲ^１ 及びＲ^２ のうちの１つがＣＨ_３ であり、他方が置換されたフェニルであり、
・又はＲ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_４ を意味し、したがってシクロペンチル環（置換されているか又は置換されていない）を形成し、
・又はＲ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_５ を意味し、したがってシクロヘキシル環（置換されているか又は置換されていない）を形成する。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様において、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物、好ましくは塩酸塩又はナトリウム塩の形にある、使用されるアミノ酸類は下記群：
・２−アミノ−３−メチル−ヘプタン酸
・２−アミノ−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−エチル−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メチル−ウンデカン酸
・２−アミノ−３−シクロブチル−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロヘキシル−ブタン酸
・アミノ−（３−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸
・アミノ−（２−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸
から選ばれる。
【００２７】
本発明のもう一つの対象は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
【００２８】
【化７】

｛式中、
Ｒ^１ 及びＲ^２ それぞれは相互に無関係にＣ_１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝
状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換され
ていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
又は
Ｒ^１ 及びＲ^２ は一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_３−６ （置換されているか
又は置換されていない）を意味し、この環中でＣ−原子０〜２個はＳ，Ｏ又
はＮＲ^４ によって置き換えられていてよく、
Ｒ^４ はＨ、Ｃ_１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回
以上置換されているか又は置換されていない）から選ばれる｝
で表わされるアミノ酸類である。
【００２９】
本発明の実施態様において、Ｒ^１ 及びＲ^２ それぞれは相互に無関係にＨ；Ｃ_１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、好ましくは基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの１つはＣ_１−２ −アルキルを、他方はＣ_２−１０−アルキル（好ましくは置換されていない、非分枝状の飽和されている）を意味するか、又はＲ^１ 及びＲ^２ は一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成するのが好ましい。
【００３０】
特に好ましい本発明の実施態様において、式Ｉで表わされる本発明のアミノ酸類で式Ｉで表わされるアミノ酸類で基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はアリール又はヘテロアリール、特にフェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル又はピリジニル（それぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ_３ 、ＣＨ_３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ_３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ_３−８ シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味するのが好ましい。
【００３１】
極めて好ましい本発明の実施態様において、式Ｉで表わされる本発明のアミノ酸類で基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はＣ_４−７ シクロアルキル、好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味し、
好ましくは
基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味するのが好ましい。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様において、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物、好ましくは塩酸塩又はナトリウム塩の形にある、本発明のアミノ酸類が下記群：
・２−アミノ−３−メチル−ヘプタン酸
・２−アミノ−３−メチル−オクタン酸
・２−アミノ−３−メチル−ノナン酸
・２−アミノ−３−メチル−デカン酸
・２−アミノ−３−エチル−ヘキサン酸
・２−アミノ−３−メチル−ウンデカン酸
・２−アミノ−３−シクロブチル−ブタン酸
・２−アミノ−３−シクロヘキシル−ブタン酸
から選ばれる。
【００３３】
本発明の化合物は有毒でないので、医薬中の医薬有効物質として適当である。したがって本発明のもう一つの対象は、少なくとも１個の本発明のアミノ酸類並びに場合により適当な添加物及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬である。
【００３４】
同様なことが本発明による、上記症状に使用されるアミノ酸類に対してもいえる。というのは本発明により使用されるアミノ酸類は天然でも有害ではなく、したがって薬剤中の医薬有効物質として適当であるからである。したがって本発明の別の対象は本発明で使用されるアミノ酸類少なくとも１個、並びに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する。
【００３５】
本発明医薬は少なくとも１個の本発明の置換されたアミノ酸類のほかに、場合により適当な添加物及び（ 又は） 助剤、すなわち担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び（又は）結合剤を含有し、液状医薬形として注射液、滴剤又は液剤、半固形医薬形として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター又はエアゾールの形で投与される。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が口、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明のアミノ酸類は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明のアミノ酸類を徐々に遊離することもできる。原則的に本発明の医薬に当業者に公知のその他の別の有効物質を添加することができる。
【００３６】
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明のアミノ酸類１種を０．００５〜１０００ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ投与する。
【００３７】
医薬の好ましい形態で、含有される本発明のアミノ酸類は純粋なジアアステレオマー及び（ 又は） 対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（ 又は） 対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する。
【００３８】
したがって本発明の対象は本発明の式Ｉで表わされるアミノ酸類を苦痛、特に急性神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に、
又は
偏頭痛、痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に、
又は
熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇；胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造に
あるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬としての医薬の製造に使用する方法である。
【００３９】
上記本発明の使用のそれぞれにおいて、使用されるアミノ酸類が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する場合が好ましい。
【００４０】
本発明の別の対象は医学的に関連する症状の処置を必要とするヒト以外の哺乳類又はヒトを、上記の好ましくは本発明の又は本発明にしたがって使用されるアミノ酸類又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって治療する方法である。本発明は苦痛、特に特に神経障害性、慢性又は急性苦痛；偏頭痛、痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛；癲癇、熱うっ血、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛を治療するための特に適する方法に関する。
【００４１】
本発明の更なる対象は次の記載及び例におけるように本発明のアミノ酸類を製造する方法にある。
【００４２】
置換されたα−アミノ酸類の一般的な製造方法
合成操作に関して、文献に記載されている反応を適用し並びに当該技術において周知の知識を組み入れる。
【００４３】
本発明の対象によれば、図式１に従う式１で表わされる化合物の製造方法でもある：
【００４４】
【化８】

イソシアン酢酸エチルエステルを塩基、たとえばブチルリチウム、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブチラートで脱プロトン化し、ついで一般式２で表わされるケトンとテトラヒドロフラン中で反応させて、一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルとする。一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルをＰｄ／Ｈ_２ と反応させて、一般式４で表わされるホルミルアミノエチルエステルが得られる。一般式４で表わされるホルミルアミノ−エチルエステルと塩酸と反応させて、一般式１で表わされるチオ−アミノ酸類とする。ジアステレオマー分離を適当な段階でＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によって行う。対掌体分離を最終段階で同様にＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によって行う。この方法によれば一般式１で表わされるアミノ酸類を塩酸塩として得ることができる。通常の方法による塩基の遊離又は再沈殿によって、別の塩形態が得られる。
【００４５】
したがって本発明の対象は次の工程によって本発明のアミノ酸類の製造方法である：
【００４６】
【化９】

ａ）イソシアン酢酸エチルエステルを塩基で脱プロトン化し、ついで一般式２で表わされるケトン（式中、Ｒ^１ 及びＲ^２ は請求項７に記載した意味を有する。）と好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させて、一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルとなし、
【００４７】
【化１０】

ｂ）一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルをＰｄ／Ｈ_２ と反応させて一般式４で表わされるホルミルアミノ−エチルエステルとなし、
【００４８】
【化１１】

ｃ）一般式４で表わされるホルミルアミノ−エチルエステルを酸、好ましくは塩酸と反応させて一般式１で表わされるアミノ酸類とし、場合により適当な段階でＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によってジアステレオマー分離を続けるか又はこれによって中断するかあるいはＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によって対掌体分離を続ける。
【００４９】
塩形成
式Ｉで表わされる化合物を生理学的に許容し得る酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキシ−１，２−ジヒドロ１λ^６ −ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（ 又は） アスパラギン酸と公知の方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２−ブタノン又は水中で実施する。さらに塩酸塩の製造のために、水性溶液としてのトリメチルクロロシランが適当である。金属イオン、たとえばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の使用下に塩基性塩に変えるのも可能である。
【００５０】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されない。
【００５１】
実施例
次の例は本発明の化合物及びその製造方法及びこれを用いて実施された有効性試験を示す。
【００５２】
その際一般に次の記載が適用される。
【００５３】
使用される化学物質及び溶剤は市販されており、市場で入手される（Ａｃｒｏｓ， Ａｖｏｃａｄｏ， Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｆｌｕｋａ， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ， Ｍｅｒｋ， Ｓｉｇｍａ， ＹＣＩ等又は合成される）。
【００５４】
分析はＥＳＩ−質量分析法又はＨＰＬＣによって行う。
【００５５】
合成：
例１）
合成された化合物：
本発明の範囲内で使用される又は対応する化合物の一連の代表例：
化合物１）
【００５６】
【化１２】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−ヘプタン酸塩酸塩。
【００５７】
化合物２）
【００５８】
【化１３】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−オクタン酸塩酸塩。
【００５９】
化合物３）
【００６０】
【化１４】

ｒａｃ−Ｄ−２−アミノ−３−メチル−オクタン酸塩酸塩。
【００６１】
化合物４）
【００６２】
【化１５】

ｒａｃ−Ｄ−２−アミノ−３−メチル−ノナン酸塩酸塩。
【００６３】
化合物５）
【００６４】
【化１６】

ｒａｃ−Ｌ−２−アミノ−３−メチル−ノナン酸塩酸塩。
【００６５】
化合物６）
【００６６】
【化１７】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−デカン酸塩酸塩。
【００６７】
化合物７）
【００６８】
【化１８】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−アミノ−３−メチル−ヘキサン酸塩酸塩。
【００６９】
化合物８）
【００７０】
【化１９】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−ウンデカン酸塩酸塩。
【００７１】
化合物９）
【００７２】
【化２０】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−シクロブチル−ブタン酸塩酸塩。
【００７３】
化合物１０）
【００７４】
【化２１】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−シクロヘキシル−ブタン酸塩酸塩。
【００７５】
化合物１１）
【００７６】
【化２２】

ｒａｃ−アミノ−（３−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸塩酸塩。
【００７７】
化合物１２）
【００７８】
【化２３】

ｒａｃ−アミノ−（２−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸塩酸塩。
【００７９】
化合物１３）
【００８０】
【化２４】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）；化合物１に対するＮａ−塩としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−ヘプタン酸ナトリウム塩。
【００８１】
化合物１４）
【００８２】
【化２５】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）；化合物６に対するＮａ−塩としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−デカン酸ナトリウム塩。
【００８３】
化合物１５）
【００８４】
【化２６】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）；化合物８に対するＮａ−塩としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−ウンデカン酸ナトリウム塩。
【００８５】
化合物１６）
【００８６】
【化２７】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）；化合物７に対するＮａ−塩としてのｒａｃ−２−アミノ−３−エチル−ヘキサン酸ナトリウム塩。
【００８７】
例２）
合成される又は本発明の化合物の製造方法
以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明する。
【００８８】
製造された化合物の収量は、最適化されていない。
【００８９】
すべての融点は未修正である。
【００９０】
カラムクロマトグラフィーのための固定相はＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【００９１】
薄相クロマトグラフィー試験はＨＰＬＣ−既製板、シリカゲル６０Ｆ２５４（製造元：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）で実施した。
【００９２】
すべてのクロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で示している。
【００９３】
エーテルなる記載はジエチルエーテルを意味する。
【００９４】
その他に明記しない限り、沸騰範囲５０〜７０℃の石油エーテルを使用する。
【００９５】
工程１：
化合物６（生成物１）の製造：
【００９６】
【化２８】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−デカン酸塩酸塩；化合物６（生成物１）。
【００９７】
１．グリシンエステル−塩酸塩（生成物２）
【００９８】
【化２９】

塩化チオニル２４７．３ｇ及びグリシン１３０ｇを−１０℃でエタノール１０００ｍｌ中に添加する。氷浴の除去後に、別の１当量のグリシンを少しづつ添加する。混合物をついで２時間還流下に攪拌する。室温に冷却後、回転蒸発器で過剰のアルコール及び塩化チオニルを除去する。得られた白色固体に２回エタノールを添加し、これをさらに回転蒸発器で除去して、付着する塩化チオニルを完全に除去する。エタノールから再結晶させた後、目的化合物（生成物２）２１８．６ｇ（理論値の９０．４％）を得る。
【００９９】
２．ホルミルアミノ酢酸エチルエステル（生成物３）
【０１００】
【化３０】

グリシンエチルエステル−塩酸塩（生成物２）２１８ｇをギ酸エチル１３４０ｍｌに懸濁させる。トルエンスルホン酸２２３ｇを添加し、混合物を還流加熱する。トリエチルアミン１７８ｇを沸騰する溶液に滴下し、反応溶液を一晩還流攪拌する。室温に冷却した後、沈殿した塩化アンモニウム塩を濾過し、ろ液を元の容量の約２０％に蒸発させ、−５℃に冷却する。新たに沈殿した塩化アンモニウム塩を濾過し、ろ液を新たに蒸発させ、１バールで蒸留する。目的化合物（生成物３）１８４ｇ（理論値の９０．３％）が得られる。
【０１０１】
３．イソシアン酢酸エチルエステル（生成物４）
【０１０２】
【化３１】

ホルミルアミノ酢酸エチルエステル（生成物３）５０ｇ及びジイソプロピルアミン１０４ｇをジクロロメタン４００ｍｌに添加し、−３℃に冷却する。ついで塩化ホスホリル７０．１ｇをジクロロメタン４００ｍｌに滴下し、ついでもう１時間この温度で攪拌する。その後氷浴を除き、室温とし、２０％炭酸ナトリウム溶液４００ｍｌで慎重に加水分解させる。室温で６０分間の攪拌後、水４００ｍｌ、ついでジクロロメタン２００ｍｌを添加する。相を分離し、有機相を２回それぞれ１００ｍｌの５％Ｎａ_２ ＣＯ_３ 溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４ を介して乾燥させる。溶剤を反応蒸発器で蒸発させ、残存する褐色油状物を蒸留する。目的化合物（生成物４）３４．１６ｇ（理論値の７９．３％）が得られる。
【０１０３】
４．（Ｅ）／（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルデク−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）
【０１０４】
【化３２】

ＴＨＦ１４８ｍｌ中にカリウム−ｔ．−ブチラート２３ｇを有する懸濁液に、−７０℃〜−６０℃で攪拌下にＴＨＦ４９ｍｌ中にイソシアン酢酸エチルエステル（生成物４）２２ｇを有する溶液を滴下する。２０分の後攪拌し、ついでこの温度でＴＨＦ２４ｍｌ中の２−ノナノン２７．７ｇを滴下する。室温に加温した後、氷酢酸１１．７ｍｌを添加する。氷酢酸（ＤＣ−コントロール：エーテル：ヘキサン４：１）の添加１５分後、溶剤を蒸発させる。残留物にジエチルエーテル３００ｍｌ及び水２００ｍｌを添加する。有機相を分離し、水相を２回それぞれエーテル１２０ｍｌで洗浄する。一緒にされた有機相を２Ｎ　ＮａＨＣＯ_３ −溶液８０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４ を介して乾燥させる。ついで溶剤を蒸発させる。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン２００ｍｌで抽出する。固体をろ過し、４回それぞれ８０ｍｌのヘキサンで洗浄し、油圧ポンプ減圧で乾燥させる。（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルデク−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）３４．８ｇ（理論値の６９．９％）が白色固体として得られる。
【０１０５】
５．Ｄ／Ｌ−混合物（１：１）としての２−ホルミルアミノ−３−メルカプト−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物６）。
【０１０６】
【化３３】

（Ｅ）及び（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルデク−２−エン酸−エチルエステル（生成物５）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）を窒素雰囲気下でメタノール１００ｍｌに溶解させ、ついでＰｄ−Ｃ（５％）０．２５ｇを添加する。ついで混合物を水素雰囲気下で水素添加する。水素添加（ＤＣ−コントロール：エーテル：ヘキサン４：１）の終了後、反応混合物を濾過床（Ｆｉｌｔｅｒｅｒｄｅ） を介して吸引濾取し、濾過床をメタノールで洗浄する。有機相から溶剤を除去する。Ｄ／Ｌ−混合物（１：１）としての２−ホルミルアミノ−３−メチル−デカン酸エチルエステル（生成物６）５．１ｇ（理論値の８６％）を得る。
【０１０７】
６．Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−デカン酸塩酸塩（生成物１）。
【０１０８】
【化３４】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としての２−ホルミルアミノ−３−メチル−デカン酸エチルエステル（６）５ｇを室温で６Ｎ塩酸３００ｍｌに添加し、ついで２４時間還流攪拌する（ＤＣ−コントロール：ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸：３５：５：３）。室温に冷却した後、氷冷却下に再度攪拌する。沈殿した白色固体を吸引ろ取し、エーテルて洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−デカン酸塩酸塩（生成物１）４．２ｇ（理論値の９４．９％）を得る。
【０１０９】
工程２：
化合物１の製造；（生成物７）
【０１１０】
【化３５】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−ヘプタン酸塩酸塩；化合物１（生成物７）。
【０１１１】
工程１で２−ノナノンの代わりに２−ヘキサノンを使用することによって、Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−ヘプタン酸塩酸塩；化合物１（生成物７）を得る。
【０１１２】
工程３：
化合物２の製造；（生成物８）
【０１１３】
【化３６】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物２（生成物８）。
【０１１４】
工程１で２−ノナノンの代わりに２−ヘプタノンを使用することによって、Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−２−アミノ−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物２（生成物８）を得る。
工程４：化合物７の製造；（生成物９）
【０１１５】
【化３７】

Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−アミノ−３−エチル−ヘキサン酸塩酸塩；化合物７（生成物９）。
【０１１６】
工程１で２−ノナノンの代わりに２−ヘキサノンを使用することによって、Ｄ／Ｌ混合物（１：１）としてのｒａｃ−アミノ−３−エチル−ヘキサン酸塩酸塩；化合物７（生成物９）を得る。
【０１１７】
工程５：化合物３の製造；（生成物１０）
【０１１８】
【化３８】

ｒａｃ−Ｄ−２−アミノ−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物３（生成物１０）。
【０１１９】
処理法は工程１の１、２、３、４に対応する。この場合単に工程１で使用された２−ノナノンを２−ヘプタノンに代える。工程１の５から変更を行う。
【０１２０】
５．Ｄ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクタン酸エチルエステル（生成物１１）
【０１２１】
【化３９】

（Ｅ）／（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルオクト−２−エン酸−エチルエステル（生成物１２）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）５ｇを窒素雰囲気下でメタノール１００ｍｌに室温で溶解させ、ついでＰｄ−Ｃ（５％）０．２５ｇを添加する。ついで混合物を水素雰囲気下で水素添加する。水素添加（ＤＣ−コントロール：エーテル：ヘキサン４：１）の終了後、反応混合物を濾過床を介して吸引濾取し、濾過床をメタノールで洗浄する。有機相から溶剤を除去し、シリカゲルでエーテル／ヘキサン（４：１）を用いてクロマトグラフィー分離する。最初の分画としてＤ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクタン酸エチルエステル（生成物１１）２．２ｇ（理論値の４０％）を得る。
６．ｒａｃ−Ｄ−２−アミノ−３−メチル−オクタン酸塩酸塩；化合物３（生成物１０）
【０１２２】
【化４０】

Ｄ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−オクタン酸エチルエステル（生成物１１）２．２ｇを室温で６Ｎ塩酸３００ｍｌに添加し、ついで２４時間還流攪拌する（ＤＣ−コントロール：ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸：３５：５：３）。室温に冷却した後、氷冷却下に再度攪拌する。沈殿した白色固体を吸引ろ取し、エーテルて洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。ｒａｃ−Ｄ−２−アミノ−３−メチル−オクタン酸塩酸塩２ｇ（理論値の９０％）；化合物３（生成物１０）を得る。
【０１２３】
工程７：化合物４（生成物１３）及び化合物５（生成物１４）の製造
【０１２４】
【化４１】

処理法は工程１の１、２、３、４に対応する。この場合単に工程１で使用された２−ノナノンを２−オクタノンに代える。工程１の５から変更を行う。
【０１２５】
５．Ｄ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ノナン酸エチルエステル（生成物１５）及びＬ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ノナン酸エチルエステル（生成物１６）
【０１２６】
【化４２】

（Ｅ）／（Ｚ）−２−ホルミルアミノ−３−メチルノン−２−エン酸−エチルエステル（生成物１７）（Ｅ／Ｚ−比：１：１）５ｇを窒素雰囲気下でメタノール１００ｍｌに室温で溶解させ、ついでＰｄ−Ｃ（５％）０．２５ｇを添加する。ついで混合物を水素雰囲気下で水素添加する。水素添加（ＤＣ−コントロール：エーテル：ヘキサン４：１）の終了後、反応混合物を濾過床を介して吸引濾取し、濾過床をメタノールで洗浄する。有機相から溶剤を除去し、シリカゲルでエーテル／ヘキサン（４：１）を用いてクロマトグラフィー分離する。最初の分画としてＤ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ノナン酸エチルエステル（生成物１５）２．２ｇ（理論値の４０％）を、そして第二分画としてＬ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ノナン酸エチルエステル（生成物１６）１ｇ（理論値の２２％）を得る。
６．ｒａｃ−Ｄ−２−アミノ−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物４（生成物１３）及びｒａｃ−Ｌ−２−アミノ−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物５（生成物１４）
【０１２７】
【化４３】

Ｄ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ノナン酸エチルエステル（生成物１５）１ｇ又はＬ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ノナン酸エチルエステル（生成物１６）１ｇを室温で６Ｎ塩酸１５０ｍｌに添加し、ついで２４時間還流攪拌する（ＤＣ−コントロール：ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸：３５：５：３）。室温に冷却した後、氷冷却下に再度攪拌する。沈殿した白色固体を吸引ろ取し、エーテルて洗浄し、ついで減圧で乾燥させる。ｒａｃ−Ｄ−２−アミノ−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物４（生成物１３）０．９ｇ（理論値の９０％）又はｒａｃ−Ｌ−２−アミノ−３−メチル−ノナン酸塩酸塩；化合物５（生成物１４）０．９ｇ（理論値の９０％）を得る。
【０１２８】
薬理試験
例３：
結合アッセイ
結合アッセイの際にガバペンチンを使用し、選択された化合物の結合及び親和性を試験する。本発明の化合物の親和性はその結合部位からのガバペンチンの除去に関して測定される。選ばれた化合物がガバペンチンをその結合部位からガバペンチンを除くことができる場合、これらがガバペンチンと同等の薬理学的性質、たとえば苦痛又はてんかんに対する作用物質としての性質を示すと予想することができる。本発明の化合物はこのアッセイでガバペンチンの良好な阻害／除去を示す。したがって試験された化合物はこの生物化学アッセイで従来知られていないガバペンチン−結合部位に対する親和性を示す。
【０１２９】
ガバペンチンに関して、６０ｎＭのＩＣ_５０値を測定する。一般式１で表わされる合成された化合物は、比較物質のガバペンチンに比べて明らかに良い親和性を示す（表１参照）。
【０１３０】
表１：
【０１３１】
【表１】

例４：
マウスのライジング（身もだえ）テスト（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｔｅｓｔ）での鎮痛テスト
本発明の化合物の抗侵害受容有効性をマウスでのフェニルキノン− 誘発されたライジングテスト（これはＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ、 Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５， ２３７−２４０（１９５９）に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ− マウスを使用する。１つの物質投薬量につきそれぞれマウス１０匹のグループは、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン− 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保持される。ついで動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆる身もだえ− 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとして生理食塩溶液（静脈内）及びフェニルキノン（静脈内）を投与された動物を並行してテストする。
【０１３２】
すべての物質を１０ｍｇ／ ｋｇの標準投与でテストする。物質によるライジング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
【０１３３】
％阻害＝１００−［ＷＲ処理された動物／ＷＲコントロール×１００］
すべてのテストされた本発明の化合物はライジングテストで効果を示す。
【０１３４】
選ばれたライジングテストの結果を表２にまとめて示す。ガバペンチンは３８ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０を示す。
【０１３５】
表２：　マウスのライジングテストでの鎮痛テスト
化合物番号　　　　　　　　ライジングマウス静脈内ＥＤ_５０
２　　　　　　　　　　　　　　　　　２８ｍｇ／ｋｇ
ガバペンチン　　　　　　　　　　　　３８ｍｇ／ｋｇ
例５：
麻酔されたラットでのマイクロ電気泳動
（興奮性アミノ酸（ＥＡＡ’ｓ）の電気泳動適用にしたがって麻酔されたラットの脊髄の背部の角状突起物中の個々の細胞の誘発された上行性電位（ｖｏｚｉｅｒｔｅｒ ａｓｃｅｎｄｉｅｒｅｄｅｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｅ）の誘導（Ａｂｌｅｉｔｕｎｇ ｖｏｚｉｅｒｔｅｒ ａｓｃｅｎｄｉｅｒｅｎｄｅｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｅ） ）
体重２８０〜３５０ｇの雄性ラット（Ｓｐｒａｕｇｅ Ｄａｗｌｅｙ， Ｊａｎｖｉｅｒ）を使用する。知覚麻痺を誘導するために、酸素（Ｏ_２ ）２００ｍｌ／分及び一酸化二窒素（Ｎ_２ Ｏ）４００ｍｌ／分の混合物中に有する４．０〜５．０％ハロタンを用いてプレクシガラス麻酔箱中で吸入麻酔を行う。準備段階の間、ハロタン濃度を１．０〜１．５％に減少させる。ついで被試験動物の残りに対して、吸入麻酔を３．５％ヘマセル（Ｈａｅｍａｃｃｅｌ）溶液（ｉ．ｖ．）中にクロラロース４０ｍｇ／ｋｇを有するボラス投与に代え、クロラロース２０ｍｇ／ｋｇ／２．０ｍｌ／ｈの連続吸入によって保持する。誘導麻酔（４．０〜５．０％ハロタン上記参照）の後、動物の口及び鼻がはめられた約２０ｍｍに短縮された注射外筒（２０ｍｌ　Ｏｍｍｎｉｆｉｘ，Ｌｕｅｒ）を介して２．５％ハロタン濃度で気管チューブの連結が行われる。ハロタン濃度はその際約１．５％に減少させる。吐き出された空気を密閉系を介して排出される。テスト物質の投与のために、ＰＥ−２０（１．０９^＊ ０．３８ｍｍ）カテーテルを左のＶ．けい静脈の背側分枝中に連結させる。血圧の連続監視用カテーテルとしてＰＥ−５０管（０．９５６９ｍｍ^＊ ０．５８ｍｍ）を左のけい動脈に挿入する。ラミネクトミーのために、動物を腹位にさせる。首から骨盤範囲までの中央線に沿って切開を行う。その後しばしば観察される血圧下降をアドレナリン（アドレナリン０．００１％を有するキシロシチン２％、Ｊｅｎａｐｈａｒｍ）を有するリドカイン−ＨＣｌの局所投与によって処理する。脊柱の両側の表面組織層を仙骨２（Ｓ２）から胸８（Ｔｈ８）の椎体の範囲で除く。椎体に随意の筋肉を解剖刀で慎重に削り落として同様に除く。本来のラミネクトミーは脊椎Ｌ３から棘（Ｐｒｏｃｅｓｓｕｓ ｓｐｉｎａｌｉｓ）の除去後に椎体Ｌ２（腰２）で開始され、そしてそこで背側の大静脈が外側に及び尾方へそらされるまでＴＨ８から吻側への範囲内にまで及ぶ。個々の椎体の骨を、微細な骨空隙かん子（骨鉗子） を用いて小さい切片の形で慎重に除く。後に固定化クランプを取り付けるためにＴＨ８／９及びＬ１／Ｓ２あたりの筋肉を同様に除く。切開された組織を適用される０．９％ＮａＣｌ−溶液又は薄いＰＶＣ−バンドによって乾燥から保護する。温度コントロールは、すべての動物でカテーテル挿入の開始から実験の最後まで電気的に規則正しい電気パッド及び直腸熱触毛（ｒｅｋｔａｌｅｍ Ｔｈｅｒｍｏｆｕｅｈｌｅｒ）を介して３６．５℃〜３７．５℃で行われる（Ｈａｒｖａｒｄ Ｈｏｍｅｏｔｈｅｒｍｉｃ Ｂｌａｎｋｅｔ Ｓｙｓｔｅｍ）。ラミネクトミーを行った後、動物を自動的に作られた固定枠に移す。水平固定は変化されたクランプ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｕｒｐｏｓｅ Ｃｌａｍｐ）によって範囲Ｔ８／９ならびにＳ２で行われる。横固定は側面クランプによって準備された誘導の範囲（セグメントＬ５／６）で行われる。高度に引っ張られかつ糸によって固定枠に固定されたヒフによってプールを形成させる。硬膜を切開された全範囲にわたって除き、脊髄を希液状のパラフィンオイルで覆う（プール）。動物はハロタンをクロラロースに変えた後自発的に付加的に酸素に富んだ空気（Ｒａｕｍｌｕｆｔ）を吸い込む（２００ｍｌ／分）。血圧を連続的に動脈カテーテル［これは圧力変圧器（Ｅｌｃｏｍａｔｉｃ ＥＭ７５１Ａ， パラフィンオイル装填されている）につながれている］及び血圧前置増幅器　ＮＬ１０８Ｎｅｕｒｏｌｏｇ） を介してスクリーン（Ｓｐｉｋｅ ２， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）上に描写する。その際心臓収縮圧はほぼ１００ｍｍＨｇ以上になければならない。血圧に加えて、局所的血液循環を可視的に判定し、その際前足のバラ色ヒフ色は正常のマイクロ循環を示している。脊髄の完全な（ｉｎｔａｋｔｅ）血液供給は桃赤色の背側静脈及びより小さい静脈中での急速な血液の流れを示す。作動電位（Ａｃｔｉｏｎｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｅｎ） 及び興奮性アミノ酸（ＥＡＡ’ｓ）の放出を誘導するために、自動産生されたマルチバレルガラスマイクロ電極を使用する。収縮管（Ｓｈｒｉｎｋ−ＫＯＮ ＨＳＢ ２５０ ６．４ （３．２ｍｍ）； Ｆａ． ＲＳ Ｂｅｓｔ． Ｎｒ ＲＳ ２０８−９００５）によって、中央のキャピラル（約３５ｍｍ）が突き出るように外側に曲げられたキャピラルを予め固定する。最後の固定は急速に硬化されたエポキシド接着剤（ＲＳ Ｑｕｉｃｋ Ｓｅｔ Ｅｐｏｘｙ Ａｄｈｅｉｓｉｖｅ ＲＳ ８５０−９４０） によって行われる。この電極未加工物（Ｅｌｅｋｔｒｏｄｅｎｒｏｈｌｉｎｇｅ） に再度手を加える。使用可能な電極は尖端から約１００μｍの間隔で直径１５−２０μｍを有する。個々のキャピラルの装填の前に、電極の尖端を顕微鏡によるコントロール（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＨ−２ Ｍｉｋｒｏｓｋｏｐ； Ｚｅｉｓｓ Ｍｅｓｓｏｋｕｌａｒ； 倍率×２０×４０）下で直径３−５μｍに変える。その際電極尖端をガラスのツマミのすぐ近くに（見ることができる電極の映像）置き、そして慎重に軽く触れることによって移動載物台の微調整ボルトを遮断する。電極を１ｍｌ　Ｏｍｍｎｉｆｉｘ−Ｆ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ）Ｅｉｎｍａｌｓｐｒｉｔｚｅｎの使用下でＭｉｃｒｏｆｉｌ ＭＦ ３４Ｇ 尖端キャピラル（ＷＰＩ）で装填し、実験の間冷却棚（４−６℃）中の自動調整されたホルダーに保存する。良好な電極は対応する試験の後完全に数回使用することができる。個々のキャピラル（バレル（Ｂａｒｒｅｌ）） を永久的なフエルトペンで標識し、適当に装填する。
【０１３６】
バレル１：標識：赤；ＮＭＤＡ １００ｍＭ（１００ｍＭ ＮａＣｌ中で）；ｐＨ７．５−８．０
バレル２：標識：緑；ＮＭＤＡ １００ｍＭ（２００ｍＭ ＮａＣｌ中で）；ｐＨ７．５−８．０
バレル３：標識：青；カイナート５ｍＭ（２００ｍＭ ＮａＣｌ中で）；ｐＨ７．５−８．０
バレル４：標識：なし；ストロームバランス　１５０ｍＭ ＮａＣｌ
バレル５：標識：なし；細胞外誘導　　　　　３．５ｍＭ ＮａＣｌ
すべてのバレルを乾燥から守るために希液状パラフィンオイル（スーダン（Ｓｕｄａｎ） −黒で少し着色されている）で密閉する。使用する前に中央のキャピラルの電気抵抗をＮａＣｌ−溶液中で銀−塩化銀に対して測定し、１〜５Ｍオームになければならない（測定装置：Ｍｕｌｔｉｍｅｔｅｒ Ｖｏｌｔｃｒａｆｔ ４５５０Ｂ； 測定範囲　２０Ｍオーム）。外側のバレルの抵抗が実験動物の脊髄に電極を刺し込んだ直後（深さ約２００−４００μｍ）ＩＰ−２マイクロ電気泳動ポンプによって測定されることが実際に分かる。有効な値は約２０−１００Ｍオームである。あまり高い抵抗を有する電極（特に中央のキャピラル）は顕微鏡でコントロール下に再度元に戻し、ついで新たに調整することができる。
【０１３７】
この試験モデルでガバペンチンを試験した場合、この物質は麻酔されたラットの脊髄で背側の角上突起物中の脊髄ニューロンのＡＭＰＡ−応答の投与量依存性及び選択的阻害を示す。ＤＥ５０は１０６ｍｇ／ｋｇである。ガバペンチンはＡＭＰＡ−レセプターに対して全く親和性を有しない。同一の挙動は化合物１６に関して観察された。この化合物もＡＭＰＡ−応答の選択的阻害をＡＭＰＡ−親和性を有することなく示す。ＤＥ５０は６０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３８】
下記の文献は実験処理に関する更なる概要を示し、それ故内容全体にわたって本発明の開示の一部である。
【０１３９】
【外１】

例６：
ラットでの前足切開後の機械的痛覚過敏（足切開モデル）
１．序論
このモデルで、術後苦痛のモデルとしてラット後足の足底部位での切開の周囲に生じる損傷苦痛をテストするＢｒｅｎｎａｎ， Ｔ． Ｊ．， Ｖａｎｄｅｒｍｅｕｌｅｎ， Ｅ．Ｐ．， Ｇｅｂｈａｒｔ， Ｇ．Ｆ．， Ｐａｉｎ （１９９６） ４９３−５０１） 。この目的のために、電子のｖｏｎ Ｆｒｅｙ−Ｆｉｌａｍｅｎｔ による点状の機械的刺激後の引き伸ばし潜伏期を測定する。前足切開後、数日にわたって安定に維持される機械的痛覚過敏症を発生する。
【０１４０】
２．材料及び方法
前足切開：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ ラット（体重２００−３００ｇ）を使用する。ハロタン麻酔後、踵の端近くから０．５ｃｍのところから始まる１ｃｍの長さの切開を皮膚、筋膜、そして足の裏へと行い、２つの縫合で閉じる。
【０１４１】
３．テストの実施
電子のｖｏｎ Ｆｒｅｙ−Ｆｉｌａｍｅｎｔ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ Ｍｏｄｅｌ １６０１Ｃ， ＩＩＴＣｉｎｃ．） の使用下で、点状機械的刺激後の前足の引き伸ばし限界値（グラムで表わされる）を測定する。さらに測定ポイントあたり引き伸ばし限界値を５回３０分間隔で測定し、個々のメジアンを決定する。このメジアンを用いて再度動物集団の平均値を算出する。テスト動物グループあたり１０匹のラットをテストする。
【０１４２】
最初の痛覚過敏のテストのために、引き伸ばし限界値を切開のすぐ近くの同側再現の前足で又は反対側の前足の同一の位置で測定する。この測定は２回前テスト平均値の測定のための手術処置の前に、術後で物質投与の直前並びに物質投与後の種々の時点（通例、投与あたり１５、３０、６０、９０、１２０分）に行われる。試験を２時間〜３日までの期間、術後に行われる。
【０１４３】
４．評価
物質の有効性を同側再現の前足の引き伸ばし限界値への影響によって記載する。
％ＭＰＥ＝１００ −［（ ＷＴＨ _ＳＵＢ −ＷＴＨ _{ＰＲＡ−ＯＰ}）／（ＷＴＨ _{ＰＯＳＴ−ＯＰ} −ＷＴＨ _{ＰＲＡ−ＯＰ}）＊１００］
ＭＰＥ：最大可能な効果
ＷＴＨ _ＳＵＢ ：物質投与後の引き伸ばし
ＷＴＨ _{ＰＲＡ−ＯＰ}： 手術前の引き伸ばし（テスト前平均値）
ＷＴＨ _{ＰＯＳＴ−ＯＰ} ：術後及び物質投与前の引き伸ばし
有意差計算のために、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ−Ｕ−テストを使用する（ｐ＜０．０５）。投薬量依存効果の場合、回帰分析によってＥＤ_５０−値を測定する。
【０１４４】
５．結果：
この結果を表３にまとめて示す：
表３：足切開ラットでの鎮痛テスト
化合物Ｎｏ．　　　　　　値
７　　　　　　　　　　　３０％ＭＰＥ（４６４ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）
ガバペンチンは１００ｍｇ／ｋｇで６６％ＭＰＥの値を示す。
【０１４５】
例７：非経口投薬形
化合物７　３８．５ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調製する。

Claims (14)

1. 場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
   

   

   ｛式中、
   Ｒ^１ 及びＲ^２ それぞれは相互に無関係にＣ_１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝
   状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）
   、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換され
   ていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
   又は
   Ｒ^１ 及びＲ^２ は一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_３−６ （置換されているか
   又は置換されていない）を意味し、この環中でＣ−原子０〜２個はＳ，Ｏ又
   はＮＲ^４ によって置き換えられていてよく、
   Ｒ^４ はＨ、Ｃ_１−１０−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状、１回
   以上置換されているか又は置換されていない）から選ばれる｝
   で表わされるアミノ酸類を
   苦痛、特に神経障害性、慢性又は急性苦痛、癲癇及び（又は）偏頭痛の治療用医薬の製造に、又は
   痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に、
   熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇の治療用医薬の製造に、又は
   胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造に使用するか
   あるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬としての医薬の製造に使用する方法。
2. Ｒ^１ 及びＲ^２ それぞれが相互に無関係にＣ_１−１０−アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、アリール、Ｃ_４−８ シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれるか；
   又は
   Ｒ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_５ （置換されているか又は置換されていない）を意味し、したがって置換されているか又は置換されていないシクロヘキシルを生じる、請求項１記載の使用する方法。
3. 基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はアリール又はヘテロアリール、特にフェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル又はピリジニル（それぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ_３ 、ＣＨ_３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ_３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ_３−８ シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味し、
   好ましくは
   基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はＣ_４−７ シクロアルキル、好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味し、
   特に
   基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味する、
   請求項１又は２記載の使用する方法。
4. Ｒ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_５ （置換されているか又は置換されていない）を意味し、したがって置換されているか又は置換されていないシクロヘキシルを生じ、
   好ましくはＲ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_５ （置換されているか又は置換されていない）を意味し、したがって１回置換されているか又は置換されていないシクロヘキシルを生じ、特に置換されていない又はメチル置換されたシクロヘキシルを生じる、請求項１又は２記載の使用する方法。
5. 少なくとも１つの下記条件下で化合物又は化合物群はその使用から除かれる：
   ・Ｒ^１ 及びＲ^２ が同時にＣＨ_３ であり、
   ・又はＲ^１ 及びＲ^２ のうちの１つがＣＨ_３ であり、他方がＣ_２ Ｈ_５ であり、
   ・又はＲ^１ 及びＲ^２ のうちの１つがＣＨ_３ であり、他方が置換されたフェニルであり、
   ・又はＲ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_４ を意味し、したがってシクロペンチル環（置換されているか又は置換されていない）を形成し、
   ・又はＲ^１ 及びＲ^２ が一緒になって環を形成し、（ＣＨ_２ ）_５ を意味し、したがってシクロヘキシル環（置換されているか又は置換されていない）を形成する、請求項１〜４のいずれかに１つに記載の使用する方法。
   。
6. 場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物、好ましくは塩酸塩又はナトリウム塩の形にある、少なくとも１個のアミノ酸が下記群：
   ・２−アミノ−３−メチル−ヘプタン酸
   ・２−アミノ−３−メチル−オクタン酸
   ・２−アミノ−３−メチル−ノナン酸
   ・２−アミノ−３−メチル−デカン酸
   ・２−アミノ−３−エチル−ヘキサン酸
   ・２−アミノ−３−メチル−ウンデカン酸
   ・２−アミノ−３−シクロブチル−ブタン酸
   ・２−アミノ−３−シクロヘキシル−ブタン酸
   ・アミノ−（３−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸
   ・アミノ−（２−メチル−シクロヘキシル）−エタン酸
   から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載された使用する方法。
7. 場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物の形にある、一般式Ｉ
   

   

   ｛式中、
   基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方はＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方はＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はアリール又はヘテロアリール、特にフェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル又はピリジニル（それぞれ置換されていないか又は１回（好ましくはＯＣＨ_３ 、ＣＨ_３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ_３ 、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで）置換されている）又はＣ_３−８ シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味する。｝
   で表わされるアミノ酸類。
8. 基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）、又はＣ_４−７ シクロアルキル、好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、特にシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（それぞれ置換されていないか又は１回置換されている）を意味し、好ましくは
   基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの一方がＣ_１−３ −アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味し、そして基Ｒ^１ 及びＲ^２ のうちの他方がＣ_３−１０−アルキル、特にｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）を意味する、請求項７記載のアミノ酸類。
9. 場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にその対掌体又はジアステレオマーの形に、任意の混合割合での立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に；合成された形に又はその酸又はその塩基の形で又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形に、又はその溶媒和、特に水和物、好ましくは塩酸塩又はナトリウム塩の形にある、少なくとも１個のアミノ酸が下記群：
   ・２−アミノ−３−メチル−ヘプタン酸
   ・２−アミノ−３−メチル−オクタン酸
   ・２−アミノ−３−メチル−ノナン酸
   ・２−アミノ−３−メチル−デカン酸
   ・２−アミノ−３−エチル−ヘキサン酸
   ・２−アミノ−３−メチル−ウンデカン酸
   ・２−アミノ−３−シクロブチル−ブタン酸
   ・２−アミノ−３−シクロヘキシル−ブタン酸
   から選ばれる、請求項７又は８記載のアミノ酸類。
10. 請求項７〜９のいずれか１つに記載の少なくとも１個のアミノ酸並びに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
11. 請求項７〜９のいずれかに１つに記載の、含有されるアミノ酸類が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する、請求項１０記載の医薬。
12. 苦痛、特に神経障害性、慢性又は急性苦痛、癲癇及び（又は）偏頭痛の治療用医薬の製造に、又は
    痛覚過敏及び異痛症、特に熱的痛覚過敏及び機械的痛覚過敏及び異痛症及び冷却異痛症の又は炎症性又は術後苦痛の治療用医薬の製造に、
    熱うっ血（Ｈｉｔｚｅｗａｌｌｕｎｇｅｎ） 、閉経後における苦痛（Ｂｅｓｃｈｗｅｒｄｅｎ ｉｎ ｄｅｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、筋萎縮側索硬化症（ ＡＬＳ） 、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、痙性麻痺、不穏下肢症候群、後天性眼振；精神失調性又は神経障害性障害、たとえば双極性障害、不安、パニック発作、気分変動、そう挙動、うつ病、躁鬱挙動；有痛性糖尿病ニューロパシー、多発性硬化症又はパーキンソン様病による症状及び苦痛、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病及び癲癇の治療用医薬の製造に、又は
    胃腸障害；肢端紅痛症の苦痛又はポストポリオ苦痛、三叉神経痛又はポストヘルペス神経痛の治療用医薬の製造に
    あるいは抗痙攣薬、鎮痛薬又は抗不安薬としての医薬の製造に、
    請求項７〜９のいずれかに記載のアミノ酸類を使用する方法。
13. 請求項７〜９のいずれかに１つに記載の使用されたアミノ酸類が純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する、請求項１〜６又は１２のいずれか１つに記載の使用する方法。
14. 次の工程：
    

    

    ａ）イソシアン酢酸エチルエステルを塩基で脱プロトン化し、ついで一般式２で表わされるケトン（式中、Ｒ^１ 及びＲ^２ は請求項７に記載した意味を有する。）と好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させて、一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルとなし、
    

    

    ｂ）一般式３で表わされる（Ｅ，Ｚ）−２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルをＰｄ／Ｈ_２ と反応させて一般式４で表わされるホルミルアミノ−エチルエステルとなし、
    

    

    ｃ）一般式４で表わされるホルミルアミノ−エチルエステルを酸、好ましくは塩酸と反応させて一般式１で表わされるアミノ酸類とし、場合により適当な段階でＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によってジアステレオマー分離を続けるか又はこれによって中断するかあるいはＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー又は結晶化によって対掌体分離を続ける、請求項７〜９のいずれか１つに記載のアミノ酸類の製造方法。