KR20010006119A - 세린 프로테아제, 특히 트립타아제 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

세린 프로테아제, 특히 트립타아제 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 화합물 및 조성물 Download PDF

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티모씨 제이. 처어치
네일 스코트 커샬
안소니 알. 강로프
토마스 이. 젠킨스
마틴 에스. 린셀
조안 리트박
케네쓰 디. 라이스
제프리 알. 스펜서
비비안 알. 왕
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Abstract

본 발명은 비만 세포 매개된 염증성 질환을 예방 및 치료를 위한 신규 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 일면은 하기 화학식(II)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내며;
각각의 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 할로 또는 히드록시이고;
각각의 R3는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 할로 또는 히드록시이고;
X3는 -C(O)- 또는 -CR7R8-이고,
X8는 -CH(R1)n1- 또는 -C(R1)n1=이며, R1은 아미노(N1-4)아졸리디닐, 아미노(N1-4)아졸릴, (N1-4)아졸리디닐, (N1-4)아졸릴, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10또는 -(CR11R11)yNH2이거나, X8은 -N= 또는 -NH(R1)n1-이며, R1은 -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10또는 -C(NH)NR10R10이며, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-6)알킬이고;
X9는 -CH(R4)- 또는 -C(R4)=이며, R4는 -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이거나, X9는 -N= 또는 -N(R4)-이며, R4는 -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -OC(O)N(R13)R12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이며, R12, R13및 R14는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같으며;
R5가 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R6가 수소 또는 (C1-4)알킬이고, 알킬은 임의로 (C1-4)알킬옥시, 히드록시 및 술포로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되며, R7는 수소 또는 메틸이고, R8은 수소, 메틸 또는 히드록시이다.
상기 화합물, 조성물 및 방법은 천식 및 알레르기성 비염과 같은 호흡관과 관련된 염증성 질환 뿐만 아니라 류마티스 관절염, 결막염 및 염증성 장 질환과 같은 그 밖의 유형의 면역매개된 염증성 질환과, 여러 피부질병 및 특정 바이러스 질병을 예방 및 치료하는데 효과적이다. 상기 화합물은 비만 세포 프로테아제 트립타아제의 효능 있으며 선택적인 억제제를 포함한다. 이러한 질병을 치료하기 위한 조성물은 경구, 흡입, 국부 및 비경구 제제 뿐만 아니라 이러한 제제를 포함하는 장치에 포함된다.

Description

세린 프로테아제, 특히 트립타아제 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH SERINE PROTEASE, PARTICULARLY TRYPTASE, ACTIVITY}
사람 비만 세포로부터 분리된 우세 프로테아제인 트립타아제는 신경펩티드 작용 및 조직 염증화에 관여하는 것으로 여겨진다. 트립타아제 농도는 과민증 후 수시간 동안 혈류에서 상승하고(Schwartz et al. (1987) N. Eng. J. Med. 316:1622-1626), 특이적 항원 자극 후 아토피성 대상체로부터의 비강 및 폐 세척액 중에서 증가하며(Castells et al. (1988) J. Allerg. Clin. Immunol. 141:563-568), 기관지내 알레르겐 자극 후 아토피성 천식의 폐세척액 중에서 상승한다. 흡연자들에게는 종종 기관지폐포성 세척액 트립타아제 수준의 두드러진 상승이 있는데, 이는 활성화된 비만 세포로부터의 프로테이나제의 방출이 흡연자의 기종에 있어 폐 파괴에 기여할 수 있다는 가정을 어느 정도 지지하는 결과이다[참조: Celenteron et al. (1988) Chest 94:119-123). 또한, 트립타아제는 섬유아세포에 대해 효능있는 미토겐인 것으로 나타났는데, 이는 트립타아제가 폐 섬유증 및 간질성 폐 질병에 관여되어 있음을 시사한다[참조: Ross et al. (1991) J. Clin. Invest. 88: 493-499].
천식은 염증성 질환으로서 인지되어 있으며(Hood et al. (1984) In: Benjamin-Cummings, ed. Immunology 2nd ed.), 종종 면역특이적 알레르겐 및 일반화된 화학적 또는 물리적 자극에 대해 기관 및 기관지의 과반응성의 점진적 전개에 의해 특징된다. 상기 질병은 급성 및 만성 단계 모두에 다수의 생화학적 매개체와 관련된다. 천식성 기관지 조직의 과반응성은 만성 염증 반응의 결과인 것으로 여겨지며, 이는 기도벽에 있는 상피를 자극하고 손상시키며, 하부 조직의 병적 농화를 촉진시킨다. 약간의 천식을 앓고 있는 환자의 기관지 생체검사에서는 기도벽에서의 염증 특성이 있다.
흡입된 알레르겐에 대한 알레르기 반응은 염증 진행을 개시시킬 수 있다. 예를 들어, 알레르겐은, 상피에 존재하고 민무늬근 조직 아래에 있는 비만 세포 및 호염기성 세포를 세포 표면에 위치한 IgE를 결합시키므로써 활성화시킬 수 있다. 활성화된 비만 세포는 염증 반응의 다수의 예비형성된 또는 일차의 화학적 매개체(예를 들어, 히스타민)을 방출하고, 원위치에서 다수의 2차 염증 매개체(예를 들어, 수퍼옥사이드, 지질 유도 매개체 등)를 발생시킨다. 또한, 수개의 거대 분자(예를 들어, 프로테오글리칸스, 트립타아제, 키마아제 등)는 비만 세포의 분해에 의해 방출된다.
비만 세포로부터의 이러한 예비형성된 매개체의 방출은 공기 매개 알레르겐에 대한 천식 반응에서 초기 기관지 수축의 원인이 될 것이다. 천식 반응의 초기 단계는 알레르겐에 노출된 약 15분에 피크를 나타내며, 일반적으로 1 내지 2시간이 경과하여 회복된다. 환자 집단의 25 내지 35%는 노출 후 6 내지 12시간에 최대가 되는 호흡 기능의 또 다른 감퇴를 경험하였다. 이러한 후 반응 단계는 기관지 조직에 침윤되는 염증성 세포(예를 들어, 호산구, 호중구, 림프구 등)의 현저한 증가를 수반한다. 상기 침윤 세포는 비만 세포 유도 화학주성제의 방출에 의해 상기 부위에 유인되고, 이후 후반응 단계 동안에 활성화된다. 후 천식 반응은 과립구의 분비 활성에 의해 부분적으로 매개되는 부차적인 염증성 반응인 것으로 여겨진다.
트립타아제는 혈관 확장 및 기관지이완 신경펩티드의 퇴화(Caughey et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 244: 133-137; Franconi et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:947-951; and Tam et al. (1990) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 3:27-32) 및 히스타민에 대한 기관지 반응성의 조절(Sekizawa et al. (1989) J. Clin. Invest. 83:175-179)와 관련된다. 이러한 발견은 트립타아제가 기관지확장 펩티드를 파괴하므로써 천식에서의 기관지수축을 증가시킬 수 있음을 시사한다. 트립타아제는 피브리노겐 α-사슬 및 고분자량 키니노겐(kinninogen)을 분해시키는데, 이는 트립타아제가 국소 항응고제로서 헵파린의 역할을 함을 시사한다. 트립타아제는 MMP-3를 거쳐 프로스트멜리신(프로-MMP-3) 및 프로콜라게나아제 (프로-MMP-1)을 활성화시키는데, 이는 트립타아제가 조직 염증 및 류마티스 관절염에서의 개조 및 관절 파괴와 관련됨을 시사한다. 또한, 트립타아제 억제제의 투여는 알레르겐 자극된 양의 후기 기도 과민성 단계의 전개로부터 보호하고(Clark et al.(1995) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152: 2076-2083), 알레르기성 양의 알레르겐 피내 주입에 대한 즉각적인 피부 반응을 억제한다(Molinari et al. (1995) Amer. Physiol. Soc. 79(6): 1966-1970). 상기 기재된 모든 발견에서는 천식 및 호흡관의 염증과 관련된 기타 질환을 치료하는데 치료제로서 트립타아제 억제제의 적용성을 명백하게 나타내고 있다.
특허 및 특허 출원을 포함하는 상기 문헌 및 기타 서류는 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서
n1은 0 또는 1이고;
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n3는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
A는 B와 함께 8 내지 12개의 환형 원자를 함유하는 융합된 헤테로비시클릭 라디칼을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 구성원을 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이며, X1및 X2는 방향족 고리의 환형 구성원과 인접하고, X1은 -N=, -NR5-, -O- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자 부분이고, R5는 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-6)알킬이고;
C는 8 내지 18개의 환형 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 라디칼, 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 및 이미노케톤 유도체를 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 구성원을 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이며, X4및 X5는 방향족 고리의 환형 구성원과 인접하고, X5은 -N=, -NR6-, -O- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자 부분이고, R6는 수소, (C1-8)알킬 또는 헤테로(C2-12)알킬로부터 선택된 기이고, 이 기는 임의로 (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬옥시술포닐, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (C6-14)아릴, 할로, 헤테로(C5-14)아릴, 히드록시 및 술포, 또는 하기 기재된 바와 같은 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
X3는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR7- 또는 -CR7R8-이고, R7은 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-12)알킬이거나, R6과 함께 (C2-4)알킬렌 또는 헤테로(C2-4)알킬렌을 형성하고, R8은 수소, (C1-6)알킬 또는 히드록시이거나, R7과 함께 (C2-6)알킬렌 또는 (C1-6)알킬리덴을 형성하고, R7및/또는 R8을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, 할로 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R1은 아미노(N1-4)아졸리디닐, 아미노(N1-4)아졸릴, (N1-4)아졸리디닐, (N1-4)아졸릴, 카르바모일, 시아노, -(CH2)xNHC(NR9)R9, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10또는 -(CR11R11)yNH2이고, B를 포함하는 이용가능한 원자가로 환형 원자에 결합되며, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-6)알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬이거나, 또 다른 R11및 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R1을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술포닐 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알킬옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 히드록시이고, B를 포함하는 이용가능한 원자가를 갖는 환형 원자에 결합되며, R2를 포함하는 지방족 부분은 임의로 (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술포닐 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
각각의 R3는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬티오, 시아노, 할로, 퍼할로(C1-6)알킬 또는 히드록시이고, C를 포함하는 이용가능한 원자가를 가지는 환형 원자에 결합되고,
R4는 -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)ZN(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이고, C를 포함하는 이용가능한 원자가를 가지는 환형 원자에 결합되고, 여기에서, z은 0, 1 또는 2이고; R12는 -R15또는 -X6-(R15)n15이며, n15는 1 또는 2이고, X6은 (C1-10)알킬렌, 시클로(C3-10)알킬렌, 헤테로(C2-10)알킬렌 또는 헤테로시클로(C3-10)알킬렌이고, 각각의 R15는 독립적으로 수소, (C6-14)아릴, 시클로(C3-14)알킬, 폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로시클로(C3-14)알킬, 헤테로(C5-14)아릴 또는 하기 기재된 바와 같으며; R13은 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-6)알킬이고; R14는 수소, (C1-6)알킬이거나 X6및 R15와 함께 (C3-4)알킬렌을 형성하고;
R4를 포함하는 지방족 및 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 아미노, (C6-10)아릴술포닐, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 할로, 히드록시, 메르캅토 및 우리에도로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R15를 포함하는 방향족 부분은 임의로 시아노, 구아니디노, 할로, 할로 치환된 (C1-8)알킬, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16, -C(O)R16, -C(O)OR16및 -C(O)N(R13)R16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, R13은 상기 정의된 바와 같으며, R16은 수소, 임의로 일치환된 (C1-8)알킬(여기에서, 임의의 치환기는 (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬옥시술포닐, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 히드록시 또는 술포이다), 시클로(C3-6)알킬, 헤테로(C1-8)알킬, 헤테로(C5-6)아릴, 헤테로시클로(C3-6)알킬 또는 페닐이나;
단, n1은 0이 아니고, n2가 0이거나 R2가 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시인 경우에, n3는 0이거나 R3는 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시이고, R4는 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알킬옥시이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제 조성물을 제공한다. 이러한 약제 조성물은 경구 투여 형태, 흡입 형태 뿐만 아니라 주사 용액 및 주입 용액을 포함하는 여러 형태로 존재할 수 있다. 흡입 또는 에어로졸 형태로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 에러로졸 형태로 전환될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 용액 또는 건조 분말과 함께 사용된다. 유사하게, 경구 투여 형태로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 이러한 경구 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사용된다. 면역매개된 염증성 피부 상태를 치료하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 비독성의 약제학적으로 허용되는 국소 담체와 함께 사용된다. 본 발명의 화합물은 항염증제 또는 기타 천식 치료제(예를 들어, β-아드레날린 작용제, 항염증성 코르티코스테로이드, 항콜린작용제), 기관지확장제(예를 들어, 메틸 크산텐 등)과 함께 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물은 면역매개된 항염증성 질환, 특히 천식을 포함하는 호흡관과 관련된 질병 및 만성 천식 및 알레르기성 비염과 관련된 과반응성 상태를 예방하고, 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 면역매개된 염증성 질환을 앓는 환자에게 본 발명의 치료 유효 복용량 또는 유효량을 투여하여, 면역매개된 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 합포체성 바이러스 감염을 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 세린 프로테아제, 특히 트립타아제 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
도 1은 시간이 경과함에 따라 대조군(흰색 사각형)에 대한 측정된 2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3-페닐프로필)-1H-(3-페닐프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 4; 검은 사각형)의 특이적인 폐 내성을 비교한 것이다.
도 2는 3회의 1mg 투여량을 에어로졸 투여에 의해 화합물 4로 치료된 항원 자극된 양과 대조군으로 치료된 양의 기도 과반응성(PC400에서 측정됨)을 나타내는 막대 그래프이다.
정의:
다르게 명시하지 않는 한, 본원 명세서 및 청구의 범위에 사용된 하기 용어는 본원의 목적을 위해 정의되며, 하기 의미를 갖는다:
"알카노일"은 라디칼 -C(O)R을 의미하며, R은 하기 정의된 바와 같은 알킬이며, 지시된 탄소 원자수를 전부 갖는다(예를 들어, (C1-6)알카노일은 라디칼 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 크로토노일, 이소크로토닐 등을 포함한다).
"지환족 부분"은 라디칼의 포화되거나 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 부분을 의미한다. 예를 들어, 지환족 부분에는 본원에서 정의되는 바와 같은 시클로알킬 뿐만 아니라, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알카노일, 시클로알킬카르바모일 등이 언급된다.
"지방족 부분"은 라디칼의 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 불포화된 탄화수소 부분을 의미한다. 예를 들어, 지방족 부분에는 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬 또는 헤테로알킬 뿐만 아니라 알킬옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬카르바모일, 알카노일, 아릴알카노일, 헤테로아릴알카노일 등을 포함하는 지방족 부분이 언급된다.
본원의 목적을 위해, "알킬"은 기재된 탄소 원자수를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 불포화된 지방족 탄화수소 라디칼, 및 이의 케톤, 티오케톤 또는 이미노케톤을 의미한다(예를 들어, (C1-8)알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-옥소펜틸, 3-티옥소펜틸, 3-이미노페틴 등이 포함된다).
"알킬렌"은 기재된 탄소 원자수를 가지는 포화되거나 불포화된 탄화수소 2가 라디칼 및 이의 케톤, 티오케톤, 이미노케톤 및 치환된 유도체를 의미한다(예를 들어, (C1-10)알킬렌에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 메틸에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, 트리메틸렌(-CH2CH2CH2-), 2-옥소트리메틸렌(-CH2C(O)CH2-), 2-티아트리메틸렌(-CH2C(S)CH2-), 2-이미노트리메틸렌((-CH2C(NH)CH2-), 프로페닐렌((-CH2CH=CH- 또는 -CH=CHCH2-), 프로파닐릴리덴(=CHCH2CH2-), 프로펜디일렌(=CHCH=CH-), 1-아미노테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등).
"알킬리덴"은 라디칼 =CRR을 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 기재된 탄소 원자수를 전부 가지는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다(예를 들어, (C1-6)알킬리덴에는 메틸리덴, 에틸레덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴 등이 포함된다).
"알킬옥시"는 라디칼 -OR을 의미하며, R은 기재된 탄소 원자수를 전부 가지는 상기 기재된 바와 같은 알킬이다(예를 들어, (C1-6)알킬옥시에는 라디칼 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2차-부톡시, 이소부톡시, 3차-부톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-메틸알릴옥시, 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시 등이 포함된다).
"알킬술피닐", "알킬술포닐" 및 "알킬티오"는 각각 라디칼 -SOR, -S(O)2R 및 -SR을 의미하며, R은 기재된 탄소 원자수를 전부 가지는 상기 기재된 바와 같은 알킬이다(예를 들어, (C1-6)알킬술포닐에는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 2차-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, 3차-부틸술포닐, 비닐술포닐, 알릴술포닐, 1-프로페닐술포닐, 이소프로페닐술포닐, 1-부테닐술포닐, 2-부테닐술포닐, 3-부테닐술포닐, 2-메틸알릴술포닐, 에티닐술포닐, 1-프로피닐술포닐, 2-프로피닐술포닐 등이 포함된다).
"암모니오"는 라디칼 -NH3 +를 의미한다.
"아미디노"는 라디칼 -C(NH)NH2를 의미한다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 의미한다.
"동물"에는 사람, 사람이 아닌 포유 동물(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비포유동물(예를 들어, 새 등)이 포함된다.
"아릴"은 기재된 탄소 원자수를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이에 함유되는 각각의 고리는 6개의 환형 구성원으로 이루어진다(예를 들어, (C6-14)아릴에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등이 포함된다).
"아릴술포닐"은 라디칼 -S(0)2R을 의미하며, R은 기재된 탄소 원자수를 가지는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다(예를 들어, (C6-10)아릴술포닐에는 페닐술포닐, 나프트-1-일술포닐 등이 포함된다).
"방향족 부분"은 라디칼의 방향족 부분을 의미한다. 예를 들어, 방향족 부분에는 본원에서 정의되는 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴 뿐만 아니라 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리시클로아릴, 헤테로폴리시클로아릴 등을 포함하는 방향족 부분이 언급된다.
"아졸리디닐"은 기재된 질소 원자수를 함유하는 포화되거나 불포화된 5원 모노시클릭 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (N1-4)아졸리디닐에는 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 트리졸리디닐, 테트라졸리디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라졸릴 및 디히드로트리아졸릴이 포함된다.
"아졸릴"은 기재된 질소 원자수를 함유하는 방향족 5원 모노시클릭 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (N1-4)아졸릴에는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다.
"카르바모일"은 라디칼 -C(O)NH2를 의미한다.
"카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 의미한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
"시클로알킬"은 기재된 탄소 원자수를 함유하는 포화되거나 불포화된, 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 탄화수소 라디칼(이에 함유되는 각각의 고리는 3 내지 8개의 환형 구성원으로 이루어진다) 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 및 이미노케톤 유도체를 의미한다(예를 들어, (C3-14)시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실 등이 포함된다).
"시클로알킬렌"은 기재된 탄소 원자수를 함유하는 포화되거나 불포화된, 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 탄화수소 2가 라디칼(이에 함유되는 각각의 고리는 3 내지 8개의 환형 구성원으로 이루어진다) 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 및 이미노케톤 유도체를 의미한다(예를 들어, (C3-10)시클로알킬렌에는 1,2-시클로프로필렌, 1,2-시클로부티렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로페틸렌, 1,3-시클로페틸렌, 1,4-시클로펜틸렌, 1,4-시클로헥실렌, 3-시클로헥센-1,2-일렌, 2,5-시클로헥사디엔-1,4-일렌, 1,4-비시클로[2.2.2]옥틸렌, 5-옥소-1,3-시클로헥실렌, 2,5-디옥소-1,4-시클로헥실렌, 5-티옥소-1,4-시클로헥실렌 등이 포함된다).
"탈보호"란 선택적 반응이 수행된 후 존재하는 보호기를 제거하는 것을 의미한다.
"질병"은 구체적으로 동물 또는 그 일부분의 건강하지 않은 상태를 포함하며, 동물에게 적용되는 의학적 또는 수의적 치료에 의해 유발되거나 우연히 일어날 수 있는 건강하지 않은 상태, 즉 이러한 치료의 "부작용"을 포함한다.
"융합된 헤테로폴리시클릭 라디칼"에는 "융합된 헤테로비시클릭 라디칼"이 포함되며, 기재된 환형 구성원을 가지는 2 또는 3개의 융합된 고리를 함유하는 헤테로시클릭 라디칼을 의미하며, 어느 하나의 고리의 두개 이상의 환형 구성원은 두개의 고리에 공통으로 존재한다(예를 들어, 8 내지 18개의 환형 원자를 함유하는 헤테로폴리시클릭 라디칼 및 이의 카르보시클릭 케톤 및 티오케톤 유도체에는 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-나프토[2,3-d]이미다졸-2-일-1H-이미다조[4,5-f]퀴놀린-2-일, 1H-이미아조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-페난트로[9,10-d]이미다졸-2-일, 1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-2-일, 2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일, 2,6-디티옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-푸린-8-일, 7H-푸린-8-일, 1,6-디히드로시클로펜타이미다졸-2-일, 4-퀴놀린-2-일 등이 포함된다).
"구아니디노"는 라디칼 -NHC(NH)NH2를 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로원자"는 N, O, S 및 P로부터 선택된 원자를 의미한다.
"헤테로원자 부분"은 다르게 명시하지 않는 한, -N=, -NR17-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)(OR17)-로부터 선택된 부분을 의미하며, R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이다.
"헤테로알킬"은 상기 기재된 바와 같은 알킬 및 이의 케톤, 티오케톤, 이미노케톤 유도체를 의미하나, 본 발명의 상세한 설명에서 정의되는 바와 같이 기재된 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 부분에 의해 치환된 것이다(예를 들어, 헤테로(C2-12)알킬에는 메톡시, 에톡시, 에틸티오, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 3-메톡시메톡시카르보닐메톡시, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에틸, 2-에틸이미노에틸, 에톡시메톡시포스포릴옥시 등이 포함된다).
"헤테로알킬렌"은 상기 기재된 바와 같은 알킬렌, 및 이의 케톤, 티오케톤 도는 이미노케톤 유도체를 의미하나, 본 발명의 상세한 설명에서 정의되는 바와 같이 기재된 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 부분, 또는 이의 적합한 조합물(예를 들어, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2NR17-, -OP(O)(OR17)O- 등, 여기에서 R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이다)에 의해 치환된 것이다(예를 들어, 헤테로(C2-10)알킬렌에는 아자에틸렌(-CH2NH), 2-아자프로필렌(-CH2N=CH2-), 1-옥사트리메틸렌(-CH2CH2O-), 2-옥소-3-아자펜타메틸렌, 3-아자-2-티오펜타멘틸렌, 2-옥사-3-옥소펜타메틸렌, 3-아자-2-이미노펜타메틸렌(-CH2CH2NHC(NH)CH2-), 2,4-아자-2-메틸-3,3-디옥소-3-티아펜타메틸렌(-CH2NHS(O)2N(CH3)CH2-), 3-히드록시-2,4-옥사-3-옥소-3-포스파펜타메틸렌(-CH2OP(O)(OH)OCH2-), 3-아자-2-옥소-4-카르복시헥사메틸렌, 4-아자-1-옥사-3-옥소헥사메틸렌, 1-티아-3-옥소-4-아자헥사메틸렌, 1-티아-1,1,3-트리옥소-4-아자헥사메틸렌 (-CH2CH2NHC(O)CH2S(O)2-), 3-아자-4-옥소헵타메틸렌, 1,4,7-트리옥사옥타메틸렌, 6-아자-1-옥사-2,5-디옥소옥타메틸렌(-CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)O-), 3-아자-4-옥소데카메틸렌 등이 포함된다).
"헤테로아릴"은 기재된 환형 원자수를 가지는 방향족 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 2가 라디칼을 의미하며, 이에 함유되는 각각의 고리는 5 또는 6개의 환형 구성원으로 이루어지며, 하나 이상의 환형 원자는 -N=, -NR17-(R17은 수소 또는 (C1-6)알킬이다), -O- 또는 -S-이고, 이에 함유되는 각각의 고리는 5 또는 6개의 환형 구성원으로 이루어진다(예를 들어, 헤테로(C5-14)아릴에는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸라닐, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 프테르디닐, 페리미디닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴 등이 포함된다).
"헤테로시클로알킬"은 상기 기재된 바와 같은 시클로알킬 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤, 이미노케톤 유도체를 의미하나, 본 발명의 상세한 설명에서 정의되는 바와 같이 기재된 하나 이상의 환형 탄소 원자가 헤테로원자 부분에 의해 치환된 것이다(예를 들어, 용어 헤테로시클로(C5-14)알킬에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐 등이 포함된다).
"헤테로시클로알킬렌"은 상기 기재된 바와 같이 시클로알킬렌 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤, 이미노케톤 유도체를 의미하나, 본 발명의 상세한 설명에서 정의되는 바와 같이 기재된 하나 이상의 환형 탄소 원자가 헤테로원자 부분에 의해 치환된 것이다(예를 들어, 용어 헤테로시클로(C3-14)알킬렌에는 피페리딜렌, 피롤리디닐렌, 피롤리닐렌, 이미다졸리디닐렌, 퀴누클리디닐렌, 모르폴리닐렌 등이 포함된다).
"헤테로폴리시클로아릴"은 상기 기재된 바와 같이 폴리시클로아릴 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤, 이미노케톤 유도체를 의미하나, 본 발명의 상세한 설명에서 정의되는 바와 같이 기재된 하나 이상의 환형 탄소 원자가 헤테로원자 부분에 의해 치환된 것이다(예를 들어, 헤테로폴리시클로(C8-10)알킬에는 3,4-디히드로-2H-퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리디닐, 2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-퀴나졸리닐, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사지닐 등이 포함된다).
"히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
"면역매개된 염증성 질환"은 비만 세포 매개체 방출과 관련되며 트립타아제 억제제로의 치료에 영향을 받는 질병을 의미한다(예를 들어, 즉시형 과민증 질병, 예컨대, 천식, 알레르기성 비염, 두드러기 및 맥관부종, 습진성 과민증, 피부염, 예컨대, 아토피성 피부염, 과증식성 피부 질병, 소화성 궤양, 염증성 장 질환, 결막염 및 춘계결막염, 류마티스 관절염, 염증성 피부 질환 등).
"과반응증"은 만성 천식과 관련된 후기 기관지확장 및 기도 과반응성을 의미한다. 천식 세기관지 조직의 과반응증은 만성 염증 반응에 기인하는 것으로 여겨지며, 이는 기도벽에 있는 상피를 자극하고 손상시키며, 하부 조직의 병적 농화를 촉진시킨다.
"합포체성 바이러스 감염"은 호흡기 합포체성 바이러스와 같은 바이러스에 의한 감염을 의미하며, 감염에 의해 세포 원형질성 집합체, 즉 합포체의 형성을 유발한다.
"이미노"는 라디칼 =NH를 의미한다.
"이성질체"는 분자식은 동일하나 원자의 결합 특성 또는 순서, 또는 공간에서의 원자의 배열이 다른 화학식(I)의 화합물을 의미한다. 공간에서 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"이라 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 하고, 중첩되지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때로 "광학 이성질체"라 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 센터(chiral center)"라 한다. 키랄성이 반대인 두개의 거울상이성질 형태를 가지는 하나의 키랄 센터를 가지는 화합물은 "라세믹 화합물"이라 한다. 하나 이상의 키랄 센터를 가지는 화합물은 2n-1개의 거울상이성질체 쌍을 가지며, n은 키랄 센터의 수이다. 하나 이상의 키랄 센터를 가지는 화합물은 "부분입체이성질체 혼합물"이라고 하는 부분입체이성질체의 혼합물로서 또는 각각의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 센터가 존재하는 경우, 부분입체이성질체는 키랄 센터의 절대 배열에 의해 특징될 수 있다. 절대 배열은 키랄 센터에 결합된 치환기의 공간에서의 배열을 의미한다. 이러한 상황에서 키랄 센터에 결합된 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 배열 규칙에 따라 분류되며, 절대 기술자(記述子) R 또는 S는 하이픈 다음에 괄호에 넣고, 화합물의 화학명을 기재한다. 키랄 센터를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 개개의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명에 대해, 화학식(I)의 화합물이 화학명에 의해 또는 구조식에 의해 기재될 때 배열이 명시되지 않는 경우에는 화합물에 대해 가능한 모든 배열을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후 기재되는 결과 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 이러한 기재는 결과 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 1 내지 3개의 라디칼로 치환되는"은 본 발명의 범위에 포함되기 위해서 관련된 기가 치환될 수도 그렇지 않을 수도 있음을 의미한다.
"N-옥사이드 유도체"는 질소가 산화된 상태(즉, O ← N)로 존재하며, 목적하는 약물 활성을 가지는 화학식(I)의 화합물의 유도체를 의미한다. 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 유도체는 당해 통상의 기술자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
질병의 "병리"은 질병의 본질적인 특성, 원인 및 진행 뿐만 아니라 질병 과정으로 기인되는 구조적 및 기능적 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"는 일반적으로, 안전하고 비독성이며, 생물학적으로도 그 밖의 다른 경우에도 부적절하지 않으며, 수의용으로 뿐만 아니라 사람 약제 용도로 허용되는 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 기재된 바와 같이 약제학적으로 허용되고, 바람직한 약물 활성을 가지는 화학식(I)의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염에 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피오산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 마델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 무기 염기에는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 포함한다. 허용되는 유기 염기에는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등이 포함된다.
"폴리시클로아릴"은 기재된 탄소 원자수를 함유하는 융합된 폴리시클릭 라디칼, 및 이의 카르보시클릭 케톤 및 티오케톤 유도체를 의미하며, 상기 라디칼을 포함하는 하나 이상이고 전부는 아닌 융합된 고리는 방향족이고, 이에 함유된 각각의 고리는 5 또는 6개의 환형 구성원으로 이루어진다(예를 들어, 폴리시클로(C9-10)아릴에는 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 포함된다).
"전구약제 유도체"는 생체내에서 화학식(I)의 화합물의 상응하는 비유도체화형태로 전환되는 화학식(I)의 화합물의 유도체를 의미한다. 적합한 전구약제 유도체에는 이용가능한 자유 원자가를 하나 이상의 질소 및/또는 산소 원자가 생체내 과정에 의해 용이하게 분해될 수 있는 기로 치환된 화학식(I)의 화합물이 포함된다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 전구약제 유도체는 하나 이상의 N 치환된 아미노기(예를 들어, -NH2(R18)), 지방족, 지환족 또는 방향족 구조에 결합된 N 치환된 질소 원자(예를 들어, -N(R18)-), N 치환된 이미노 또는 아미디노기(예를 들어, -C(NR18)H, -C(NR18)NH2또는 -C(NH)NHR18), N 치환된 구아니디노기(예를 들어, -NHC(NR18)NHR18, -NHC(NH)NHR18또는 -NHC(NR18)NH2) 등을 함유할 수 있으며, 여기에서 R18은 (i) -C(O)R19또는 -CH(R20)OC(O)R19(여기에서, R19는 (C1-10)알킬, (C1-10)알킬옥시, 카르바모일, (C1-10)알킬카르바모일, 디(C1-10)알킬카르바모일, 시스-2-(C1-10)알칸오일옥시페닐비닐, 3-(C1-10)알칸오일옥시부티릴, (C3-10)시클로알킬, 헤테로(C3-10)시클로알킬, (C6-10)아릴 또는 헤테로(C5-10)아릴이고, R20은 수소 또는 (C1-10)알킬이다), ii) -X7-R21(여기에서, X7은 (C1-10)알킬렌이고, R21은 카르복시이다) 또는 iii) -C(O)OCH(R22)OC(O)R23(여기에서, R22는 수소, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)시클로알킬이고, R23은 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)알킬이다)이다. 또한, 화학식(I)의 화합물의 전구약제 유도체는 하나 이상의 N-히드록실화된 이미노 또는 아미디노기(예를 들어, C(NOR24)H, -C(NOR24)NH2또는 -C(NH)NHOR24), N-히드록실화된 구아니디노기(예를 들어, -NHC(NOR24)NH2또는 -NHC(NH)NHOR24(여기에서, R24는 수소, 메틸, -C(O)R25또는 -CH(R26)OC(O)R25이며, R25는 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)알킬이고, R26은 수소 또는 (C1-10)알킬이다); N 치환된 히드록시기(예를 들어, -OR27(여기에서, R은 -C(O)R19또는 -CH(R20)OC(O)R19이며, R19및 R20은 상기 기재된 바와 같다); 및/또는 카르복실산의 에스테르 유도체(예를 들어, -C(O)OR28이며, R28은 (C1-10)알킬 또는 (C3-10)알킬이다)를 함유할 수 있다.
"보호기"는 통상적으로 합성 유기 화학에서와 관련된 의미, 즉, 화학 반응이 다른 비보호 반응성 자리에서 선택적으로 일어날 수 있으며, 선택적 반응이 완료된 후 용이하게 제거될 수 있는 다작용성 화합물의 하나의 반응성 자리를 선택적으로 블록킹하는 기를 의미한다.
"보호된 유도체"는 반응성 자리(들)가 보호기로 블록킹되는 화학식(I)의 화합물의 유도체를 의미한다. 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 유용하다. 반응성 질소 원자에 적합한 보호기에는 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 기타 적합한 아미노 보호기가 포함된다[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc. 1981]. 특히, 화학식(I)의 적합한 보호된 유도체인 화합물 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산에 의해 예시된다.
"치료 유효량"은 동물에 투여되는 경우에 질병을 치료하는데 효과적인 양을 의미한다.
"치료법" 또는 "치료"는 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미하며
(1) 질병에 걸리기 쉬우나 아직 병리 또는 질병의 증상을 앓거나 나타내고 있지는 않은 동물에 질병을 예방하거나
(2) 질병을 억제, 즉 병리 및/또는 증상의 진행을 저지하거나
(3) 질병을 개선, 즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것이 포함된다.
"술포"는 라디칼 -S(O)OH를 의미한다.
"우리에도"는 라디칼 -NHC(O)NH2를 의미한다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 제조에 사용된 중간 물질 및 출발 물질은 IUPAC 명명법에 따라 명명된다. 예를 들어,
A가 B와 함께 5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, C가 5-(2-나프트-1-일에틸카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, X3가 -CH2-인 화학식(I)의 화합물은 2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-나프트-1-일에틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드로 명명되며;
A가 B와 함께 5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, C가 6-(2-나프트-1-일에틸카르바모일)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, X3가 -CH2-인 화학식(I)의 화합물은 2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드로 명명되며;
A가 B와 함께 5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, C가 6-[2-(2-카르복시페닐)에틸카르바모일]-1-(3-술포프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, X3가 -CH2-인 화학식(I)의 화합물은 2-{2-[2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(3-술포프로필)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]에틸}벤조산으로 명명되며;
A가 B와 함께 5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, C가 6-[2-(2-메톡시페닐)에틸카르바모일]-1-(3-술포프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, X3가 -CH2-인 화학식(I)의 화합물은 3-{2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸) -6-[2-(2-메톡시페닐)에틸카르보닐]벤조이미다졸-1-일}프로판-1-술폰산으로 명명된다.
화학식(I)의 특정 화합물은 호변이성질체 평형상태로 존재한다. 예를 들어, C가 4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식의 호변이성질체간에 평형상태로 존재하며, 따라서 본 발명의 화합물은 본원에서 하나의 가능한 호변이성질체로서 명명되거나 예시되거나, 기재된다고 하더라도 모든 가능한 호변이성질체가 그러한 명명, 예시 및 기재에 포함되는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다:
따라서, 화합물명 에틸 2-(4-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-4-옥소부틸)벤조에이트는 이의 호변이성질체인 에틸 2-(4-{2-[1-(5-구아니디노-3H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-4-옥소부틸)벤조에이트, 에틸 2-(4-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-4-옥소부틸)벤조에이트, 및 에틸 2-(4-{2-[1-(5-구아니디노 -3H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-4 -옥소부틸)벤조에이트를 포함하는 것을 의미한다.
바람직한 구체예:
본 발명의 가장 광범위한 정의가 본 발명의 요약 부분에 정의되었으나, 본 발명에 대한 특정 관점이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 일면은 A가 B와 함께 융합된 헤테로비시클릭 라디칼을 포함하며, A는 5개의 환형 구성원을 함유하고, B는 6개의 환형 구성원을 함유하고, X4및 X5는 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 일면은 하기 화학식(II)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내며;
각각의 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 할로 또는 히드록시이고;
각각의 R3는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 할로 또는 히드록시이고;
X3는 -C(O)- 또는 -CR7R8-이고,
X8는 -CH(R1)n1- 또는 -C(R1)n1=이며, R1은 아미노(N1-4)아졸리디닐, 아미노(N1-4)아졸릴, (N1-4)아졸리디닐, (N1-4)아졸릴, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10또는 -(CR11R11)yNH2이거나, X8은 -N= 또는 -NH(R1)n1-이며, R1은 -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10또는 -C(NH)NR10R10이며, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-6)알킬이며;
X9는 -CH(R4)- 또는 -C(R4)=이며, R4는 -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이거나, X9는 -N= 또는 -N(R4)-이며, R4는 -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -OC(O)N(R13)R12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이며, R12, R13및 R14는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 일면은
R5가 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R6가 수소 또는 (C1-4)알킬이고, 알킬은 임의로 (C1-4)알킬옥시, 히드록시 및 술포로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되며, R7는 수소 또는 메틸이고, R8은 수소, 메틸 또는 히드록시이고;
X8이 -CH(R4)- 또는 -C(R1)n1=이고, R1은 아미노메틸, 1-아미노시클로프로필, 2-아미노이미다졸-1-일, 2-아미노-1,1-디메틸에틸, 이미다졸릴, 테트라졸릴, -(CH2)xNHC(NR9)R9, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9및 -C(NR9)R9이며, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, X8이 -N(R1)n1=이며, R1은 -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10또는 -C(NH)NR10R10이며, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 각각의 R10은 독립적으로 메틸이고, R1을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 메틸술포닐 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
X9는 -C(R4)=이며, R4는 -R12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이며, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R12는 -R15또는 -X6-(R15)n15이며, X6은 (C1-10)알킬렌 또는 헤테로(C2-10)알킬렌이고, 각각의 R15는 독립적으로 수소, (C6-14)아릴, 시클로(C3-14)알킬, 폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로시클로(C3-14)알킬 또는 헤테로(C5-14)아릴이며,
R4를 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-4)알킬옥시, (C1-4)알킬옥시카르보닐, 아미노, 카르바모일, 카르복시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R15를 포함하는 방향족 부분은 임의로 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, (C1-4)알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로(C3-6)알킬옥시, 할로, 헤테로(C1-8)알킬, 헤테로(C1-8)알킬카르보닐, 히드록시, 헤테로(C5-6)아릴 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 5개의 치환기로 치환된, 화학식(I)의 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일면은
A가 B와 함께 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일을 포함하며, n2가 0이고, R1이 -C(NR9)R9이거나, A가 B와 함께 1H-벤조이미다졸-2-일 또는 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-2-일이며, R1이 아미노메틸 또는 구아니디노이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로 또는 히드록시이고;
C가 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일 또는 1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하며, R4가 -C(O)X6-R15, -C(O)OX6-R15또는 -C(O)NHX6-R15이며, X6은 (C1-4)알킬렌 또는 헤테로(C2-4)알킬렌이고, R15가 (C6-10)아릴, (C6-10)아릴옥시, 폴리시클로(C6-10)아릴, 헤테로(C5-10)아릴, 헤테로(C5-10)아릴옥시 또는 헤테로폴리시클로(C6-14)아릴이며,
R15를 포함하는 방향족 부분이 임의로 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, (C1-4)알킬옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 할로, 히드록시 및 테트라졸-1-일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환된, 화학식(I)의 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일면은 n1이 0이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로 또는 히드록시인 화학식(I)의 화합물, 특히
2-(2-{2-[1-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산;
2-(2-{2-[1-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산;
부틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트;
프로필 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트; 및
이소부틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일면은 R1이 구아니디노 또는 아미노메틸인 화학식(I)의 화합물, 특히
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
에틸 2-(4-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-4-옥소부틸)벤조에이트;
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(3-히드록시)프로필-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2-히드록시)에틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-카르바모일페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
4-클로로-2-[2-({2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸)]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐}아미노)에톡시]벤조산;
5-클로로-2-[2-({2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸)]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐}아미노)에톡시]벤조산;
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드; 및
2-(5-아미노메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일면은 C가 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일이고, R1이 -C(NH)R9인 화학식(I)의 화합물, 특히
2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산;
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일카르보닐]-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-(5-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-히드록시-2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-(2-히드록시나프트-1-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-(4-히드록시나프탈-1-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
에틸 2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트;
2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-(2-메톡시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산;
에틸 2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트; 및
2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-[2-(2-테트라졸릴페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드에 관한 것이다.
약학 및 유용성
본 발명의 화합물은 세린 프로테아제 억제제이며, 이러한 화합물은 세린 프로테아제 활성 증가와 관련된 질병을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 트립타아제 억제제이며, 트립타아제 활성 증가와 관련된 질병을 치료하는데 유용하다. 트립타아제의 억제능과 관련하여 유효 억제제를 스크리닝하기 위한 시험관내 프로토콜은 당해 공지되어 있다[참조예: Sturzebecher et al.(1992) Biol. Chem. Hoppe-Seyler 373:1025-1030]. 일반적으로, 이러한 검정은 펩티드 기재 색소 물질의 효소 유도 가수분해를 측정한다. 트립타아제 억제 활성을 측정하기 위한 예시적 과정의 상세한 설명이 하기에 기재된다.
또한, 본 발명의 화합물의 활성은 천식이 있는 다수의 동물 모델중 하나로 생체내에서 평가될 수 있다[참조: Lason, "Experimental Models of Reversible Airway Obstruction", in THE LUNG: SCIENTIFIC FOUNDATIONS, Crystal, West et al., eds., Raven Press, New York, 1991; Warner et al. (1990) Am. Rev. Respir. Dis. 141:253-257]. 이상적인 동물 모델은 사람 천식의 주요 임상적 및 생리적 특징인, 화학적 매개체 및 물리적 자극에 대한 기도 과반응성, 사람 천식에 유용한 약제(β-아드레날린제, 메틸크산틴, 코르티코스테로이드 등)에 의한 기도 폐색의 역전, 활성화된 백혈구의 침윤에 의한 기도 염증, 및 기저막의 두꺼워짐, 민무늬근 비대 및 상피 손상과 같은 만성 염증성 퇴행성 변화를 포함하는 특징과 중복된다. 동물 모델에 사용되는 종에는 마우스, 쥐, 구니아 피그 토끼, 개 및 양이 포함된다. 모든 경우에는 어느 정도의 제한을 가지며, 동물 모델의 적합한 선택은 제기되는 문제에 따라 다르다.
초기 천식 반응은 특히 메타콜린 및 시트르산과 같은 다수의 비알레르기 물질에 비특이적 기도 과반응성을 나타내는 바젠지-그레이하운드(basenji-greyhound) 교차 균주를 가지는 구니아 피그, 및 개에서 평가될 수 있다. 특정 선택된 양은 항원 자극후에 아스카리스(Ascaris) 단백질에 이중 반응을 보인다. 이중 반응 동물에서, 초기 천식 반응(IAR)후에는 노출 후 6-8시간 째에 후기 천식 반응(LAR)이 일어난다. 콜린성 작용제 카르바콜에 대한 과민성은 LAR을 보이는 상기 동물에게서 항원 자극 후 24시간째에 증가한다.
알레르기 양 모델(하기 참조)을 본 발명의 화합물의 유효한 항천식 효과를 평가하는데 사용하였다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 특이적인 알레르겐에 노출되기 전 또는 후에 경구 및 흡입 또는 에러로졸 제형으로 알레르기 양에 투여한 결과 이러한 조성물이 후기 천식 반응 및 이후 과반응성을 상당히 감소시키거나 없애는 것으로 입증되었다.
본 발명의 화합물은 또한 트립타아제 활성이 병리 상태에 기여하는 또 다른 면역매개된 염증성 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 질병에는 류마티스 관절염, 결막염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 질병과 같은 비만 세포와 관련된 질병, 염증성 장 질병, 소화성 궤양 및 여러 피부 질병이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 합포체성 바이러스 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
매우 많은 면역매개된 염증성 질환을 치료하는 본 발명의 화합물의 효능은 시험관내 또는 생체내 절차에 의해 평가될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 항염증 효과는 예를 들어, RPAR(Reversed Passive Arthus Reaction)-PAW 기술과 같은 당해 널리 공지된 검정에 의해 입증될 수 있다[참조예: Gangly et al. (1992) U.S. Patent No. 5,126,352]. 과증식성 피부 질병과 같은 여러 피부 질환을 치료하는 데 있어서 본 화합물의 치료적 가치를 결정하기 위한 검정법은 아라키돈산 마우스 귀 시험(Id.)과 같은 당해 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 치우(Chiu) 등의 문헌에 기재된 절차에 따라서 항궤양 활성에 대해 평가될 수 있다[참조: (1984) Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 270:128-140].
합포체성 바이러스 감염에 의한 세포 융합을 차단하는 데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능은 티드웰(Tidwell) 등의 문헌에 일반적으로 언급된 방법에 의해 평가될 수 있다[참조: J. Med. Chem. 26:294-298(1983)].
조성물 및 투여:
본 발명에 따라, 치료적 또는 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물이 면역매개된 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 투여된다. 일 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 천식을 예방하거나 개선시키는 데 유용하다. 천식 치료에 본 발명의 조성물을 사용하는 데 있어서, 조성물은 알레르겐 또는 침강 인자에 노출되기 전 또는 이러한 노출 후에 예방적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 계절성 및 다년성 비염에 모두 나타나는 후기 조직 파괴를 개선시키는 데 특히 유용하다. 본 발명의 또 다른 일면은 두드러기 및 맥관부조과 같은 비만 세포, 및 습진성 피부염(아토피성 피부염) 및 과민증 뿐만 아니라 과증식성 피부 질환, 소화성 궤양 등과 관련된 그 밖의 면역 매개된 염증된 질환을 예방하고 치료하는 것에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 특히 호흡기 합포체성 바이러스의 감염과 같은 합포체성 바이러스 감염을 치료하는 데 사용된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 치료 및/또는 예방 치료를 위해 투여될 수 있다 치료용으로, 조성물은 이미 상기 기재된 바와 같은 질병을 앓고 환자에게 질병의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이를 달성하기에 충분한 양을 "치료 유효량 또는 치료 유효 투여량"이라 정의한다. 이러한 용도에 효과적인 양은 병의 증증도 및 과정, 이전의 치료법, 환자의 건강 상태, 및 약제에 대한 반응성, 및 치료 담당 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.
예방적 용도에 있어서, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질병에 걸리기 쉽거나 그렇지 않는 경우 그러할 위험에 처해 있는 환자에게 증상의 발병을 예방하거나 개선하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 양은 "예방 유효량 또는 예방 유효 투여량"으로 정의된다. 이러한 조성물은 경구적으로 도는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 용도에 있어서, 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다.
환자 상태의 개선이 나타나는 경우, 유지시키기 위한 투여량이 필요에 따라 투여될 수 있다. 이후, 투여의 양 또는 회수, 또는 둘 모두는 증상의 상태에 따라 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 증상이 목적하는 수준으로 완화되는 경우, 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자가 질병 증상의 재발시에 대비하여 간헐적인 치료를 요구할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 유효량은 일당 수용자당 0.05 내지 1000mg, 바람직하게는 일당 0.1 내지 100mg의 범위일 것이다. 목적하는 투여는 일일 동안 적합한 간격으로 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 작은 분량으로 제공된다. 이러한 분량은 예를 들어 단위 투여 형태당 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로서 투여될 수 있다.
이러한 치료에 사용되는 조성물은 여러 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태에는 예를 들어, 고체, 반고체 및 액체 투여 형태, 예컨대, 장피복 정제, 환약, 분말, 액체 용액 또는 서스펜션, 리포좀, 주사가능 및 주입 가능 용액이 포함된다. 예를 들어, 에어로졸과 같은 흡입 제제 또한 포함된다. 바람직한 제형은 경구, 비강내, 국부적 및 경구적 투여되는 제형이 있으나, 바람직한 형태는 특정 치료 용도에 따라 좌우될 것이다. 특히 바람직한 제형은 경우 또는 에어로졸이다. 본 발명의 화합물을 포함하는 치료적 조성물의 제형 및 제조 방법은 당해 널리 공지되어 있다[참조예: REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES AND THE MERCK INDEX 11TH ED., (Merck ＆ Co. 1989)].
본 발명의 활성 성분이 단독으로 투여될 수도 있지만, 약제 제형의 일부로 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적으로 또는 약제학적으로 유효한 투여량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 따라서, 약제 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 투여량을 전달하기에 충분한 농도로 함유할 것이다. 예를 들어, 적합한 투여량은 일당 0.05mg이고, 약제 조성물중 본 발명의 화합물의 농도는 투여당 0.05mg일 것이며, 일당 1회 투여가 사용된다. 흡입 또는 에어로졸 조성물에 대해서, 조성물 중의 본 발명의 화합물의 농도는 일반적으로 투여량에 의존할 것이다. 흡입 또는 에어로졸 조성물 중의 본 발명의 화합물의 일반적인 농도는 약 0.01 내지 약 30mg/ml일 것이다. 제형은 β-아드레날린제(예를 들어, 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 및 프레날린) 및 코르티코스테로이드(예를 들어, 베클로메타솜, 트리암시놀론, 플루니솔리드 및 덱사메타손)과 같은 그 밖의 임상적으로 유용한 화합물을 포함할 수 있다.
화학적 성질:
일반적으로, 본 발명의 화합물은 표준 기법 및 당해 기술자들에게 공지되어 있으며 사용되고 있는 시제를 사용하여 합성된다. 다양한 작용기 간의 결합은 일반적으로 아미드 또는 카르바메이트의 질소, 카르바메이트의 산소 또는 카르보닐의 탄소에 결합된 탄소를 포함함을 주목해야 한다. 당해 기술자들은 이러한 결합을 형성하기 위한 방법 및 시제가 널리 공지되어 있으며 용이하게 입수할 수 있음을 인지할 것이다[참조예: March, ADVANCED ORAGNIC CHEMISTRY, 4th Ed. (Wiley 1992), Larock, COMPREHENSIVE ORAGNIC TRANSFORMATIONS(VCH 1989); and Furniss, et al., VOGEL'S TEXTBOOK OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5th ed. (Longman 1989); 본원에서 참고 문헌으로 인용됨].
X4및 X5가 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화학식(I)의 화합물은 하기 반응식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:
반응식(1)
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
D는 융합되는 비닐렌 부분과 함께 5 내지 15개의 환형 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 2가 라디칼을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 고리를 함유하고, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로 원자이고, R29는 -OH, -NHR6또는 -SH이며, X8은 -O-, -NR6- 또는 -S-이고, n2, n3, n4, A, B, X1, X2, X3, X5, R1, R2, R3, R4및 R6는 발명의 요약 부분에 정의된 바와 동일하다.
X4및 X5가 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화학식(I)의 화합물(화학식(Ia))은 화학식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식(2)의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후 필요에 따라 탈보호시키므로써 제조될 수 있다. 화학식(1)과 화학식(2)의 화합물 간의 반응은 순수한 상태로 수행될 수 있지만, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU) 또는 폴리인산 중에서, 160 내지 200℃, 바람직하게는 180 내지 190℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 완료하는 데 1 내지 5시간이 요구된다(이하 실시예 4(d), 6(h), 8(k), 9(d) 및 10(d) 참조). 탈보호는 보호기를 제거하는 수단에 의해 수행될 수 있으며, 적합한 수율로 목적하는 생성물이 얻어진다(예를 들어, 하기 실시예 2(g) 참조).
유사한 형태로, X4및 X5가 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화학식(I)의 화합물이 하기 반응식으로 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:
반응식(2)
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
R30은 -OH, -NHR5또는 -SH이며, X8은 -O-, -NR6- 또는 -S-이고, n2, n3, n4, B, C, X1, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4및 R6는 발명의 요약 부분에 정의된 바와 동일하다(예를 들어, 하기 실시예 2(e) 및 7(h) 참조).
본원에 기재된 화합물 및 중간물질의 단리 및 정제는 경우에 따라, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 또는 후막 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 또는 이들 방법의 조합과 같은 적합한 분리 또는 정제 과정에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 방법의 특정 예시는 하기 실시예에서 언급될 것이다. 그러나, 이 밖의 동등한 분리 또는 단리 방법이 사용될 수 있음은 물론이다. 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 제너럴 일렉트릭사의 "QE" 스펙트로미터(300MHz) 상에서 기록하였다. 적외선(IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머 1600 푸리에 트랜스폼 IR(Perkin-Elmer 1600 Fourier Transform IR(FTIR))상에서 기록하였다. 분석용 HPLC는 PLRP 칼럼(1mm x 150mm)가 구비된 울트라패스트 마이크로프로테인 어낼라이저(Ultrafast Microprotein Analyzer, Michrom BioResources, Inc) 상에서 분석하였다. 정제 HPLC를 바이닥(VYDAC) 1 x 25cm C181mm x 150mm 역상(RP) 칼럼을 사용하는 길슨(Gilson) LC 또는 바이닥(Vydac) 5 x 25 cm C18역상(RP) 칼럼을 사용하는 워터스 프레프(Waters Prep) LC2000 시스템 상에서 수행하였다. 질량 스펙트럼(MS)는 직접 주입 또는 HPLC MS(울트라패스트 마이크로프로테인 어낼라이저, C182mm x 150mm)에 의해 ESI 공급원을 가지는 피니간(Finnigan) SSQ 710 상에서 얻었다. 다르게 명시하지 않는 한, 모든 시제 및 장치는 공개된 방법에 따라 제조되거나 시판원(Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co.(St. Louis, MO) 및 ICN Chemical Co.(Irvine, CA))으로부터 구입되었다. 하기 기재된 합성 방법을 수행하기 위해 사용되는 기술은 일반적인 당해 기술자들에게는 인지되어 있을 것이다[참조예: 상기 March, Larock, 또는 Furniss의 문헌].
화학식(I)의 화합물을 제조하는 추가 방법
화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이 화학식(I)의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본원의 정의 부분에 언급되어 있다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간 물질의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하므로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 화학식(I)의 화합물은 적합한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리하므로써 적합한 유리산으로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드는 당해 통상의 기술자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥사이드는 화학식(I)의 화합물의 비산화 형태를 적합한 비활성 유기 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 탄화수소) 중에서 약 0℃에서 산화제(예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리하므로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 N-오사이드는 적합한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
비산화 형태의 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드로부터 적합한 비활성 유기 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 디옥산 수용액 등) 중에서 0 내지 80℃에서 환원제(예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리륨 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 삼염화인, 트리브로마이드 등)으로 처리하므로써 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 전구약제 유도체는 당해 통상의 기술자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 하기 실시예 12 참조). 전구약제 및 이의 제법에 대한 추가의 상세한 내용은 문헌을 참조한다[참조: Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985].
화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체는 당해 통상의 기술자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용될 수 있는 방법에 대한 상세한 설명은 문헌에서 알 수 있다[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc. 1981].
화학식(I)의 화합물은 화합물의 라세믹 혼합물을 임의의 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체를 형성시키고, 부분입체이성질체를 분리시키고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하므로써 각각의 입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상 이성체의 분해가 화학식(I)의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있지만, 분해가능한 착물이 바람직하다(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 구분이 되는 물성(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하므로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나, 바람직하게는 용해도의 차이점에 근거한 분리/분해 기법에 의해 분리될 수 있다. 이후, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 라세미화를 일으키지 않는 실용적인 방법에 의해 분해제와 함께 회수된다. 라세믹 화합물로부터 화합물의 입체이성질체의 분해에 적용할 수 있는 기법의 보다 상세한 설명은 문헌에서 알 수 있다[참조: Jean Jacques Ander Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley ＆ Sons, Inc. (1981)].
요약하면, 본 발명의 일면은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
(a) 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시켜 X4및 X5가 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화학식(I)의 화합물을 수득하거나
(상기 식에서,
L은 이탈기이고,
D는 융합되는 비닐렌 부분과 함께 5 내지 15개의 환형 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 2가 리디칼을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 원자를 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이고,
R29는 -OH, -NHR6또는 -SH이며, n1, n2, n3, A, B, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4및 R6는 발명의 요약 부분에 정의된 바와 동일하다.)
(b) 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시켜 X1및 X2가 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
(상기 식에서,
L은 이탈기이고,
R30은 -OH, -NHR5또는 -SH이며, n1, n2, n3, B, C, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4및 R5는 발명의 요약 부분에 정의된 바와 동일하다.)
(c) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(d) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물의 염 형태를 비염 형태로 전환시키는 단계;
(e) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물의 비산화 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 전환시키는 단계;
(f) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태를 비산화 형태로 전환시키는 단계;
(g) 임의로 추가로 화학식(I)의 비유도체화 화합물을 약제학적 전구약제 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물의 전구약제 유도체를 비유도체화 형태로 전환시키는 단계를 포함한다.
하기 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공된 것이지, 본 발명의 범위를 제한시키고자 하는 것은 아니다. 당해 기술자들은 본 발명의 범주내에서 특정 변경 및 변형이 실시될 수 있음을 인지할 것이다.
실시예 1
2-나프트-2-일에틸아민
건조 DMF(5㎖) 중의 2-나프트-2-일에탄올(0.5g, 2.9 mmol)을 포함하는 용액을 질소하에 디페닐포스포릴 아지드(0.74㎖, 3.42 mmol) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(0.47㎖, 3.14 mmol)과 합쳤다. 혼합물을 3시간 동안 65℃에서 가열한 후, 물과 디에틸 에테르 사이에서 분배시켰다. 수성층을 분리시키고, 디에틸 에테르로 추출시켰다. 합쳐진 유기상을 3 N 염산으로 세척한 후, 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 THF(5㎖) 중에 용해시키고, 용액을 트리페닐포스핀(1g, 3.81mmol)과 합치고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 물(0.100㎖)로 희석시키고, 3시간 동안 교반시키고, 진한 염산(0.33㎖)로 희석시켜서 침전물을 수득하고, 에탄올(5㎖)로 처리하여 침전물을 용해시키고, 서서히 첨가되는 디에틸 에테르로 처리하여, 백색 침전물을 수득하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜서, 2-나프트-2-일에틸아민 하이드로클로라이드(0.447g, 75% 수율)를 수득하였다;
1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.18 (br s, 3H), 7.82-7.88 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 3.07 (m, 4H).
실시예 1에서와 같이 진행하여, 하기의 중간 생성물 아민을 제조하였다 :
2-나프트-1-일에틸아민, 수율=56%,1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.26 (br s, 3H), 8.16 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.92 (dd, 1H, J=1.5, 7.8 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.40-7.56 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J=7.4 Hz);
3-시클로헥실프로필아민, 수율=40%,1H-NMR (300Mhz, CDCl3): 2.68 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.17 (br s, 2H), 1.64-1.71 (m, 5H), 1.46 (m, 2H), 1.18 (m, 6H), 0.87 (m, 2H);
3-페닐-2-프로페닐아민, 수율 53%,1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.39 (br s, 3H), 7.26-7.41 (m, 5H), 6.72 (d, 1H, J=16.2 Hz), 6.29 (dt, 1H, J=16.2, 6.6 Hz), 3.56 (d, 2H, J=6.6 Hz);
3-페닐-2-프로피닐아민, 수율=62%,1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.67 (br s, 2H), 7.38-7.42 (m, 5H), 3.91 (m, 2H); 및
3,3-디페닐프로필아민, 수율 50%,1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.10 (br s, 3H), 7.30 (m, 8H), 7.19 (m, 2H), 4.11 (t, 1H, J=7.9 Hz), 2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 2H).
실시예 2
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(4-페닐부틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 1)
(a) 무수 벤젠(100㎖) 중의 에틸 클로로아세테이트(8㎖, 75mmol)을 질소하에 무수 에탄올(6㎖, 105mmol)과 합쳤다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고(얼음/아세톤), 건조 염화수소 기체로 20분 동안 버블링시켰다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 냉각시키고, 약 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (400㎖)로 희석시키고, 실온에서 5시간 동안 방치시켜서 결정 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 무수 디에틸 에테르로 수회 세척하고, 건조시켜서 3-에톡시-3-이미노프로피오네이트(13.2g, 90% 수율)를 무색 결정 고체로서 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, CDCl3): 7.84 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.19-7.36 (m, 5H), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.73 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.89 (m, 4H).
(b) 3,4-디아미노벤조산(9.4g, 62mmol), 에틸 3-에톡시-3-이미노프로피오네이트 및 빙초산(15㎖)의 혼합물을 질소하에 110℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 분쇄된 얼음(50㎖) 상에 붓고, 30분 동안 교반시켜서 암황색 오일을 수득하였다. 혼합물을 교반시키면서, 디에틸 에테르(25㎖)를 첨가하여 회색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 디에틸 에테르로 수회 세척하고, 진공하에 건조시켜서, 2-에톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(12.6g, 83% 수율)을 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 12.77 (브로드 s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.57 (d, 1H, 8.4 Hz), 4.11 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.02 (s, 2H), 1.17 (t, 3H, J=7.1 Hz).
(c) THF(450㎖) 중의 디니트로페닐메탄올(22g, 111mmol), 트리페닐포스핀 (34.5g, 131mmol) 및 프탈이미드(17.6g, 119mmol)의 혼합물을 질소하에 -10℃(얼음/아세톤)에서 교반시키면서, 디에틸 아조디카르복실레이트(20.7㎖, 131mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 디에틸 에테르(900㎖)로 희석시키고, -20℃에서 약 18시간 동안 저장하여, 2-(3,4-디니트로벤질)이소인돌-1,3-디온(24.6g, 67% 수율)을 비백색 결정 고체로서 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 7.87-7.94 (m, 5H), 7.74-7.82 (m, 2H), 4.96 (s, 2H).
(d) 실시예 1에서 제조한 2-(3,4-디니트로벤질)이소인돌-1,3-디온(8g, 24.4mmol)과 탄소상의 10% 팔라듐(300mg)의 혼합물을 질소의 연속 스트림하에 무수 에탄올(200㎖), 무수 THF(100㎖) 및 빙초산(30㎖)과 합쳤다. 혼합물을 수소하에 실온에서 15시간 동안 활발히 교반시키고, 여과시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜서 부피가 약 30㎖가 되게 하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 수산화암모늄을 첨가하여 오렌지색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 수회 세척하여, 2-(3,4-디아미노벤질)이소인돌-1,3-디온(6g, 91% 수율)을 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 7.76-7.85 (m, 4H), 6.31-6.43 (m, 3H), 4.51 (브로드 s, 4H), 4.47 (s, 2H).
(e) 2-(3,4-디아미노벤질)이소인돌-1,3-디온(2.0g, 7.5mmol)과 2-에톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(0.93g, 3.75mmol)의 미세하게 분쇄된 혼합물을 질소하에 185℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1:1 메틸렌 클로라이드/에탄올(20㎖) 중에 현탁시키고, 1시간 동안 활발히 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 메틸렌 클로라이드/에탄올(3x20㎖)로 세척하고 건조시켜서, 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(0.98g, 29% 수율)을 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 12.45 (브로드 s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80-7.83 (m, 6H), 7.51 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.82 (s, 2H), 4.48 (s, 2H).
(f) 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(0.05g, 0.111mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (0.5㎖) 중에 용해시키고, 용액을 건조 N2의 분위기하에 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.017g, 0.126mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(0.063g, 0.121mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.013㎖, 0.188mmol)와 합쳤다. 2분 후에, 4-페닐부틸아민(0.02㎖, 0.127mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 20% 에탄올/에틸 아세테이트 용액(7㎖), 0.2 N HCl(3.5㎖) 및 포화 수성 NaCl(3.5㎖)을 함유하는 분리 깔대기로 옮겼다. 수성상을 20% 에탄올/에틸 아세테이트 용액(7㎖)으로 한번 추출시키고, 모아진 유기상을 포화 수성 NaCl(3.5㎖) 중에 0.2 N HCl(3.5㎖)을 함유하는 용액으로 세척한 후, 포화 중탄산 나트륨 수용액(7㎖)으로 최종 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에서 농축 건조시켜서, 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시미드(0.14g)을 미정제 물질로서 수득하였다.
(g) 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복시미드(0.14g, 미정제 물질)을 무수 에탄올(0.5㎖) 중에 용해시키고, 용액을 무수 히드라진(0.15㎖, 0.48mmol)과 합쳤다. 혼합물을 질소하에 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 진공(0.15torr)하에 2시간 동안 방치시켜서 과량의 히드라진을 수득하였다. 잔류물을 3 M HCl(0.5㎖)로 희석시키고, 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 20분 동안 교반시켜서, 고체 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물(4x1.5㎖)로 세척하였다. 여과물을 모으고, 20% 에탄올/에틸 아세테이트 용액(2x7㎖)으로 세척하였다. 모아진 유기상을 동결건조시켜서 미정제 생성물을 염산염으로서 수득하였다. 미정제 물질을 정제 역상 HPLC에 의해 정제하여, 2-[5-(1,3-디옥소 -1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(0.04g, 0.07mmol)를 백색 고체로서 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.12-7.27 (m, 5H), 4.29 (s, 2H), 3.43 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.69 (m, 4H).
실시예 2에서와 같이 진행하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다 :
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-나프트-1-일메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 2);1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.13 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.38-7.54 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.26 (s, 2H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-벤질-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 3);1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.23-7.38 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (s, 2H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 4);1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.8 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.24 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J=7.9 Hz), 2.95 (t, 2H, J=7.9 Hz), 1.62 (오중선, 2H, 7.9 Hz);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-페닐에틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 5);1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.12 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 4.29(s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=7.9 Hz), 2.95 (t, 2H, J=7.9 Hz);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3-아미노메틸)벤질-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 6);1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 9.31 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.58 (br s, 3H), 8.41 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (m, 2H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-아미노에틸)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 7);1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.86 (br, 1H), 8.50 (br s, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (br s, 3H), 7.93 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.2 Hz), 5.02 (br s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.96 (m, 2H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-아미노에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 8);1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.97 (t, 1H, J=4.3 Hz), 8.58 (br s, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (br s, 3H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=10 Hz), 7.73 (d, 1H, J=10 Hz), 7.59 (d, 1H, J=10 Hz), 5.09 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.99 (m, 2H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(4-아미노부틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 9);1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.77 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.61 (br s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.90-8.02 (m, 5H), 7.78 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J=9.3 Hz), 5.09 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.12 (m, 4H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3-아미노프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 10);1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.9 (t, 1H, J=5.0 Hz), 8.53 (br s, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.81 (m, 2H); 및
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-시클로헥실메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 11);1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.29 (s, 2H), 3.26 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.64-1.86 (m, 6H), 1.20-1.37 (m, 3H), 0.95-1.09 (m, 2H).
실시예 3
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-N-(3-아미노프로필)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 12)
(a) 밀봉관 내에서, 3-니트로-4-클로로벤조산(1.3g, 6.45mmol), 10% 메틸아민 및 물(10㎖)를 포함하는 혼합물을 11시간 동안 100℃로 가열하고, 1㎖까지 농출시키고, 진한 염산으로 희석시켜서 황색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜서 3-니트로-4-메틸아미노벤조산(2.1g, 86% 수율)을 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, CDCL3): 8.56 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.52 (q, 1H, J=8.6 Hz), 7.94 (dd, 1H, J=9.3, 2.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J=9.3 Hz), 2.97 (d, 3H, J=8.6 Hz).
(b) 에틸 알코올(100㎖)을 질소의 일정 스트림하에 3-니트로-4-메틸아미노벤조산(2.09g, 10.7mmol) 및 10% Pd/C(30㎎)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 16시간 동안 교반시키고, 밀리포어 0.22㎛ 타입 GV 필터 디스크를 통해 여과시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켜서 3-아미노-4-메틸아미노벤조산(1.1g, 61% 수율)을 수득하였다.
(c) 실시예 2(a)에서 제조한 에틸 3-에톡시-3-이미노프로피오네이트를 실시예 2(b)에 기재된 것과 유사한 조건하에 3-아미노-4-메틸아미노벤조산과 반응시켜서, 2-에톡시카르보닐메틸-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(71% 수율)을 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 7.18 (dd, 1H, J=8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.33 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.28 (br s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.34 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H).
(d) 실시예 2(d)에서 제조한 2-(3,4-디아미노벤질)이소인돌-1,3-디온을 실시예 2(e)에 기재된 것과 유사한 조건하에 2-에톡시카르보닐메틸-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산과 반응시켜서 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(48% 수율)을 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.10 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 5H), 7.57 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.40 (br s, 2H), 7.10 (br s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
(e) 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(0.05g, 0.108mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.016g, 0.118mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.023g, 0.12mmol) 및 1,3-디아미노프로판의 모노-BOC 보호된 유도체를 0℃에서 메틸렌 클로라이드(1㎖) 및 DMF(용액에 영향을 미치기에 충분한 최소량) 중에 용해시켰다. 용액을 N-메틸모르폴린을 사용하여 약 pH 8로 조절하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 후, 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 메틸렌 클로라이트로 희석시키고, 0.1 N HCl로 세척한 후, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제 TLC(10% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-[6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1-메틸-N-(3-아미노프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(0.02g, 28% 수율)를 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, CDCL3): 7.75-7.81 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.33 (br s, 3H), 7.27 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J=9.3 Hz), 5.10 (bR t, 1H), 4.90 (br s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.24 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
(f) 2-[6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1-메틸-N-(3-아미노프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드를 실시예 2 (g)에 기재된 것과 유사한 조건하에 탈보호시켜서 2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3-아미노프로필)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(20% 수율)을 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, DMSO-d6): 8.85 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.55 (br s, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (br s, 3H), 7.74 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J=6.6 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
실시예 3에서와 같이 진행하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다 :
3-[2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-N-(2-나프트-1-일에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 13),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.25 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.67-7.86 (m, 6H), 7.37-7.54 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.41 (t, 2H, J=7.4 Hz);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3,3-디페닐프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 14),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.11 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.23-7.39 (m, 8H), 7.13-7.19 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.40 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.44 (q, 2H, J=7.2 Hz);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-나프트-2-일에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 15),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.10 (s, 1H), 7.67-7.86 (m, 8H), 7.55 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.38-7.44 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 3.72 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.10 (t, 2H, J=7.2 Hz);
2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 16),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.09 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.01-7.08 (m, 2H), 6.94 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.06 (t, 2H, J=6.8 Hz);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-[2-(5-메톡시)인돌-3-일]-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 17),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.10 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.07 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H, J=10.0, 2.2 Hz), 4.27 (s, 2H), 3.65-3.71 (m, 5H), 3.04 (t, 1H, J=7.2 Hz);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 18),1H-NMR (300Mhz, CD3OD/D2O (1/1)): 8.15 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J=9.6 Hz), 4.32 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.62-3.86 (m, 6H), 3.47-3.55 (m, 1H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-페녹시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 19),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.23 (2H, J=7.9 Hz), 6.85-6.96 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.78 (t, 2H, J=6.1 Hz);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3-페닐프로프-2-인일)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 20),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.27 (s, 2H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(E-3-페닐알릴)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 21),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 6.60 (d, 1H, J=15.8 Hz), 6.34 (dt, 1H, J=15.8, 6.1 Hz), 4.27 (s, 2H), 4.17 (d, 2H, J=6.1 Hz);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3-시클로헥실프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 22),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.27 (s, 2H), 3.36 (t, 1H, J=7.2 Hz), 1.61-1.78 (m, 7H), 1.19-1.32 (m, 6H), 0.90 (m, 2H);
3-[2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-옥트-1-일]-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 23),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J=9.7 Hz), 4.27 (s, 2H), 3.39 (t, 1H, J=7.2 Hz), 1.64 (m, 2H), 1.26-1.43 (m, 11H), 0.88 (m, 2H);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-N-메틸-N-(2-페닐에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 24),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 7.76 (s), 7.69 (d), 7.63 (d), 7.44-7.55 (m), 7.20-7.28 (m), 7.09-7.14 (m), 6.97 (d), 6.85 (br s), 4.19 (s), 3.72 (t), 3.47 (t), 3.22 (s), 3.08 (s), 2.87 (t), 2.76 (t); 및
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(1-메틸-3-페닐프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 25),1H-NMR (300Mhz, CD3OD): 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.09-7.17 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.61 (t, 2H, J=7.9 Hz), 1.17-1.93 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J=7.2 Hz).
실시예 4
C-{2-[5-(4-페닐부톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}메틸아민 (화합물 26)
(a) THF(3㎖) 중의 4-페닐-1-부탄올(1㎖, 6.49mmol)을 건조 질소하에 60% 광유 분산액 중의 수소화나트륨(0.26g, 6.5mmol)와 합쳤다. 혼합물을 5분 동안 활발히 교반시키고, 3,4-디니트로클로로벤젠(1.3g, 6.42mmol)과 합친 후, 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르와 3 N 염산 사이에서 분배시켰다. 수성층을 분리시키고, 디에틸 에테르로 수회 추출시켰다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(9:1 헥산/디에틸 에테르)에 의해 정제하여, 4(4-페닐부톡시)1,2-디니트로벤젠(1.16g, 72% 수율)을 수득하였다;1H-NMR (300Mhz, CDCL3): 7.84 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.19-7.36 (m, 5H), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.73 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.89 (m, 4H).
(b) 실시예 2(a)에서 제조된 에틸 3-에톡시-3-이미노프로피오네이트를 실시예 2(b)에 기재된 조건과 유사한 조건하에 2-(3,4-디아미노벤질)이소인돌-1,3-디온과 반응시켜서 에틸 5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일아세테이트(수율 71%)를 수득하였다;1H-NMR(300Mhz, DMSO-d6): 7.78-7.9(m, 4H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=9.43 Hz), 4.82(s, 2H), 4.07(q, 2H, J=7.2Hz), 3.44(s, 2H), 1.38(t, 3H, J=7.2Hz).
(c) 4-(4-페닐부톡시)-1,2-디니트로벤젠을 실시예 3(b)에 기재된 조건과 유사한 조건하에 환원시켜서 4-(4-페닐부톡시)벤젠-1,2-디아민(수율 86% 미정제 생성물)을 수득하였다.
(d) 5-(4-페닐부톡시)벤젠-1,2-디아민(0.06g, 0.234mmol) 및 에틸 5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일아세테이트(0.1g, 0.234mmol)의 혼합물을 질소하에 1시간 동안 185℃에서 가열하였다. 혼합물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고형물을 여과하여 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜서, 2-{2-[5-(4-페닐부톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3H-벤조이미다졸-5-일메틸}이소인돌-1,3-디온(0.1g, 0.18mmol)을 수득하였다.
(e) 2-{2-[5-(4-페닐부톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3H-벤조이미다졸-5-일메틸}이소인돌-1,3-디온을 실시예 2(g)에 기재된 조건과 유사한 조건하에 탈보호시켜서 C-{2-[5-(4-페닐부톡시)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}메틸아민(0.05g, 수율 55%)을 수득하였다;1H-NMR(300Mhz, CD3OD): 7.83(d, 1H, J=8.6Hz), 7.76(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=10.0Hz), 7.48(d, 1H, J=8.6Hz), 6.99-7.16(m, 5H), 6.92(d, 1H, J=10.0Hz), 6.80(t, 1H, J=7.2Hz), 4.44(s, 2H), 3.93(t, 2H, J=6.5Hz), 2.56(t, 2H, J=7.2Hz), 1.72(m, 2H).
실시예 5
2-페닐에틸 2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르바메이트 트리플루오로아세테이트(화합물 27)
펜에탄올(0.160㎖, 1.34mmol)중의 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(0.060g, 0.133mmol)을 실온에서 질소하에 디페닐포스포릴 아지드(0.034㎖, 0.158mmol) 및 트리에틸아민(0.022㎖, 0.158mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 에탄올(0.5㎖) 및 하이드라진(0.020㎖, 0.637mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 95℃에서 45분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 3N 염산(0.5㎖)로 희석하였다. 혼합물을 55℃에서 20분 동안 교반시키고, 여과하였다. 여과된 고형물을 3N 염산으로 세척하고, 합한 여액을 에틸 아세테이트(15㎖)로 세척하고 동결건조시켰다. 잔류물을 정제 역상 HPLC로 정제하여, 목적 생성물(0.008g, 수율 11%)을 수득하였다;1H-NMR(300Mhz, CD3OD):8.10(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=9.3Hz), 7.63(d, 1H, J=9.3 Hz), 7.38-7.44(m, 2H), 7.19-7.32(m, 5H), 4.36(t, 2H, J=6.8Hz), 4.23(s, 2H), 1.98(t, 2H, J=6.8Hz).
실시예 6
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-나프탈렌-1-일에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복시아미드(화합물 28)
(a) 에탄올(350㎖)중의 2-니트로-1,4-페닐렌디아민(21.0g, 137mmol) 및 디옥산(30.8㎖, 123mmol)중의 4.0M 염화수소를 포함하는 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 디에틸 에테르(1ℓ)를 가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, 추가의 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜, 2-니트로-1,4-페닐렌디아민 히드로클로라이드(23.3g, 수율 100%).
(b) 2-니트로-1,4-페닐렌디아민 히드로클로라이드(15.0g, 79.1mmol), 시안아미드(25.0g, 595mmol) 및 물(5㎖)을 포함하는 혼합물을 60℃에서 가열하여, 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 과량의 디에틸 에테르를 서서히 가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, 추가의 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜, N-(4-아미노-3-니트로페닐)구아니딘 히드로클로라이드(18.0g, 수율 98%)를 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.7(s), 7.8(s), 7.6(s), 7.5(s), 7.3(d), 7.1(d).
(c) N-(4-아미노-3-니트로페닐)구아니딘 히드로클로라이드(12.0g, 51.8mmol), 탄소상의 10% 팔라듐(1.0g), 테트라히드로푸란(100㎖) 및 메탄올(100㎖)을 포함하는 혼합물을 1기압에서 수소화시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, N-(3,4-디아미노페닐)구아니딘 히드로클로라이드(10.3g, 수율 98%)를 검은 고형물로서 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.4(s), 7.2(s), 6.5(d), 6.3(s), 6.2(d), 4.7(s).
(d) N-(3,4-디아미노페닐)구아니딘 히드로클로라이드(9.9g, 49mmol), 에톡시카르본이미도일아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드(12.4g, 59mmol), 및 아세트산(20㎖)을 포함하는 혼합물을 110℃의 오일욕에서 가열하고, 1.5시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(15㎖)중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(10㎖)를 용액에 가하여, 침전물을 현탁액으로 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 과량의 에틸 에테르를 여액에 가하여 제 2 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하여, 추가의 에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 에틸 5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일아세테이트 히드로클로라이드(14.1g, 수율 94%)를 회색 고형물로 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 10.2(s), 7.8(d), 7.7(m), 7.3(d), 4.5(s), 4.2(q), 1.2(t).
(e) 밀봉된 튜브내의 4-니트로-3-메톡시벤조산(5.0g, 25.4mmol) 및 메틸아민 수용액(40%, 15㎖)을 포함하는 혼합물을 100℃의 오일욕에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1M 염산 수용액 및 얼음의 교반 슬러리내로 부어, 오랜지색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세정하고, 고온의 에탄올로부터 재결정하여, 3-메틸아미노-4-니트로벤조산을 밝은 적색 결정상 고형물(3.6g, 수율 73%)로서 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 13.5(s), 8.3(q), 8.2(d), 7.4(s), 7.1(d), 3.0(d).
(f) 3-메틸아미노-4-니트로벤조산(13.0g, 66.3mmol), PyBOP(38.0g, 73.0mmol), 히드록시벤즈트리아졸 히드레이트(9.9g, 73.0mmol), 디메틸포름아미드(100㎖) 및 N-메틸모르폴린(18.3㎖)을 포함하는 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 2-나프틸렌-1-일에틸아민(13.8g, 66.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하고, 유기층을 물, 0.1M 염산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 고온의 에탄올로부터의 재결정에 의해 정제하여, 3-메틸아미노-N-(2-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로벤즈아미드를 밝은 적색 결정상 고형물(21.3g, 수율 92%)로서 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 8.8(t), 8.3(d), 8.2(q), 8.1(d), 7.9(d), 7.8(d), 7.6-7.3(m), 7.2(s), 7.0(d), 3.6(q), 3.3(t), 3.0(d).
(g) 3-메틸아미노-N-(2-나프트-1-일에틸)-4-니트로벤즈아미드(21.3g, 61mmol), 탄소상의 10% 팔라듐(1.0g), 테트라히드로푸란(100㎖) 및 메탄올(100㎖)을 포함하는 혼합물을 1기압에서 수소화시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 4-아미노-3-메틸아미노-N-(2-나프트-1-일에틸)-4-벤즈아미드(18.4g, 수율 95%)를 무색의 무정형 고형물로서 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 8.3(d), 8.2(t), 7.9(d), 7.8(d), 7.6-7.4(m), 7.1(d), 6.9(s), 6.5(d), 5.0(s), 3.5(q), 3.2(t), 2.7(s).
(h) 에틸 5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일아세테이트 히드로클로라이드(0.5g, 1.7mmol), 4-아미노-3-메틸아미노-N-(2-나프트-1-일에틸)-4-벤즈아미드(0.5g, 1.7mmol) 및 디메틸포름아미드(2㎖)를 포함하는 혼합물을 185℃의 오일욕에서 가열하고, 아르곤 대기하에 3.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 교반중의 아세토니트릴(150㎖)에 부어, 침전물을 수득하였다. 침전물을 추가의 아세토니트릴 및 디에틸 에테르(150㎖)세척하고, 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜, 회색 고형물을 수득하였다. 고형물을 정제 역상 HPLC로 정제하여, 2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-나프트-1-일에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드를 백색 고형물(0.5g, 57%)로서 수득하였다;
LRMS(ESI): C30H28N8O에 대한 분자량 분석:
이론치: 516.6, 실측치(MH+): 517.2
실시예 7
에틸 2-(4-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-4-옥소부틸)벤조에이트(화합물 29)
(a) 에탄올(65㎖)중의 에틸 2-시아노프로피오네이트(100g, 0.29mol)를 포함하는 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 염화수소 가스로 포화시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각하고, 염화수소 가스로 포화시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 24시간 동안 교반시켰다. 에틸 에테르:헥산(1:1)을 혼합물에 가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하여 분리하고, 진공하에 건조시켜, 에틸 2-(N-에톡시아미디노)프로피오네이트 히드로클로라이드(119.6g, 수율 73%)를 백색 고형물로서 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 12.05(br s, 2H), 4.50(q, 2H), 4.15(m, 3H), 1.30(m, 6H), 1.20(tr, 3H).
(b) 3,4-디아미노피리딘(51.7g, 0.46mol), 에틸 2-(N-에톡시아미디노)프로피오네이트 히드로클로라이드(125g, 0.69mol) 및 빙초산(200㎖)을 포함하는 혼합물을 85℃에서 가열하고, 18시간 동안 교반하여, 120℃에서 가열하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 과량의 5M 수산화암모늄 수용액을 가하여 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 에틸 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복실레이트(60.4g, 수율 58%)를 수득하였다;1H-NMR(300MHz, CDCl3): 9.00(s, 1H), 8.45(d, 1H), 7.50(d, 1H), 4.25(q, 2H), 3.90(q, 1H), 1.75(d, 3H), 1.25(tr, 3H).
(c) 파르 수소화 장치(Parr hydrogenation apparatus)내에서 에틸 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복실레이트(34.7g, 158mmol), 트리플루오로아세트산(50㎖) 및 백금 산화물(2.5g)을 포함하는 혼합물을 50psi에서 24시간 동안 수소화시키고, 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 최소량의 에탄올에 용해시키고, 디옥산 용액중의 무수 염화수소(4M, 120㎖, 475mmol)를 용액에 가하였다. 과량의 에틸 에테르를 용액에 가하여, 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜, 에틸 1,4,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드(30.7g, 수율 66%)를 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 10.00(br s, 2H), 4.35(q, 1H), 4.20(br s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.90(br s, 2H), 1.55(d, 3H), 1.15(tr, 3H).
(d) 에틸 1,4,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드(60.2g, 0.20mol), 아세토니트릴(500㎖), 및 디이소프로필에틸아민(100㎖, 0.60mol)을 포함하는 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질클로로포르메이트(58㎖, 0.40mol)을 서서히 가하면서 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 추가로 16 시간 동안 교반하여, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르(500㎖)에 용해시키고, 용액을 0.1M 염산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 무색 오일을 수득하였다. 잔류물을 에탄올(320㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하여, 에탄올 용액중의 나트륨 에톡시드(2.6M, 85㎖, 0.22mol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 디옥산중의 염화수소 용액(4M, 50㎖)을 가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(250㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 5-벤질-2-에틸 1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-디카르복실레이트를 황색의 무정형 물질(52g, 수율 72%)로서 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 11.75(br s, 1H), 7.30(s, 5H), 5.10(s, 2H), 4.40(br s, 2H), 4.05(m, 2H), 3.75(q, 1H), 3.65(br s, 2H), 1.40(d, 3H), 1.15(tr, 3H).
(e) 4-클로로부티릴 클로라이드(12.6g, 89.2mmol), 3차-부탄올(25㎖), 피리딘(6.9g, 86.5mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.0g, 8.2mmol)을 포함하는 혼합물을 50℃에서 무수 질소 대기하에 12시간 동안 가열하여, 백색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 에틸 에테르(250㎖)와 물에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 물, 0.1M 염산 수용액, 탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 반복적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 무색 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 0.5mmHg(51℃)에서 증류시켜, 3차-부틸 4-클로로부티레이트를 무색 액체(11.27g, 수율 73%)로서 수득하였다;1H NMR(300MHz, CDCl3): 3.60(tr, 2H), 2.40(tr, 2H), 2.10(m, 2H), 1.45(s, 9H).
(f) 에틸 살리실레이트(3.14g, 18.9mmol) 및 탄산세슘(6.2g, 18.9mmol), 디메틸포름아미드(25㎖) 및 3차-부틸 4-클로로부티레이트(4.08g, 22.8mmol)를 포함하는 혼합물을 70℃에서 가열하고, 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 에테르(100㎖)와 물에 분배시키고, 유기층을 분리하여, 추가의 물(3회) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜, 여과하고, 진공하에 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 잔류물을 순수한 헥산 대 (10:1) 헥산:에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-(3-3차-부톡시카르보닐프로폭시)벤조에이트(3.6g, 수율 62%)를 무색 오일로서 수득하였다;1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.80(d, 1H), 7.49(tr, 1H), 7.00(m, 2H), 4.40(q, 2H), 4.10(tr, 2H), 2.50(tr, 2H), 2.10(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.40(tr, 3H).
(g) 에틸 2-(3-3차-부톡시카르보닐프로폭시)벤조에이트(3.60g, 11.7mmol)를 실온에서 1 시간에 걸쳐 과량의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 유성 잔류물을 (10:1) 헥산:에틸 아세테이트 대 순수한 에텔 에테르를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-에톡시카르보닐페녹시)부티르산을 무색의 결정상 고형물(2.81g, 수율 95%)로서 수득하였다;1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.80(d, 1H), 7.50(tr, 1H), 7.00(m, 2H), 4.40(q, 2H), 4.15(tr, 2H), 2.65(tr, 2H), 2.20(m, 2H), 1.40(tr, 3H).
(h) 벤질 2-에톡시카르보닐메틸-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.7g, 4.8mmol), N-(3,4-디아미노페닐)구아니딘 히드로클로라이드(0.8g, 4.0mmol) 및 디메틸포름아미드(2㎖)를 포함하는 혼합물을 185℃의 오일욕에서 가열하여, 질소 대기하에 2.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반중의 아세토니트릴(150㎖)에 부어 침전물을 얻었다. 침전물을 추가의 아세토니트릴 및 디에틸 에테르(150㎖)로 세척하고, 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜, 회색 고형물을 수득하였다. 고형물을 정제 역상 HPLC로 정제하여, 벤질 2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트를 백색 고형물(1.0g, 수율 55%)로서 수득하였다;
LRMS(ESI): C24H26N8O2에 대한 분자량 분석:
이론치: 458.5; 실측치(MH+): 459.2
(i) 벤질 2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(1.0g, 2.2mmol), 탄소상의 10% 팔라듐(0.5g), 테트라히드로푸란(50㎖) 및 메탄올(50㎖)을 포함하는 혼합물을 1기압에서 수소화시켜, 여과하고, 진공하에 농축시켜, N-{2-[1-(4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일)-구아니딘(0.69g, 수율 97%)를 수득하였다;
LRMS(ESI): C16H20N8에 대한 분자량 분석:
이론치: 324.4; 실측치(MH+): 325.2
(j) 4-(2-에톡시카르보닐페녹시)부티르산(155mg, 0.61mmol), PyBOP(360mg, 0.69mmol), 히드록시벤즈트리아졸 히드레이트(87mg, 0.64mmol), N-메틸모르폴린(0.16㎖, 0.92mmol) 및 디메틸포름아미드(2.5㎖)를 포함하는 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, N-{2-[1-(4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-3H-벤즈이미다졸-5-일}구아니딘(203mg, 0.63mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 5% 아세토니트릴 수용액에 용해시키고, 생성물을 정제 역상 HPLC로 정제하였다. 합한 순수한 분획을 동결건조시켜, 에틸 2-(4-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-4-옥소부틸)벤조에이트를 수득하였다;
LRMS(Bioion): C29H34N8O4에 대한 분자량 분석:
이론치: 558.6; 실측치: 559.3
실시예 8
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 30)
(a) 디클로로메탄(60㎖)중의 3차-부틸 2-히드록시에틸카르바메이트(25㎖, 161.6mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 다음, 먼저 디이소프로필에틸아민(33.8㎖, 193.9mmol)을 가하고, 이어서 메실 클로라이드(13.7㎖, 177.8mmol)를 적가하면서 교반시켰다. 혼합물을 23℃로 가온하고, 18시간 동안 교반하여, 디클로로메탄(200㎖)에 붓고, 염산 수용액(3M, 3 x 25㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(2 x 25㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜, 3차-부틸 2-메틸술포닐옥시에틸카르바메이트(37.39g, 수율 97%)를 갈색 오일로서 수득하였다;
MS(PB-PCI) C8H17NO5S m/e
이론치: 239.08; 실측치(MH+): 240
(b) 브롬화리튬(136g, 1.56mol)을 0℃의 테트라히드로푸란(600㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 23℃로 가온하고, 3차-부틸 2-메틸술포닐옥시에틸카르바메이트(37.39g, 156mmol)를 적가하였다. 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 용해시키고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜, 3차-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(33.48g, 수율 96%)를 갈색 오일로서 수득하였다;
MS(PB-PCI) C7H14BrNO2m/e
이론치: 224.10; 실측치(MH+): 225
(c) 2-메톡시페놀(9.8㎖, 89.3mmol), 디메틸포름아미드(100㎖) 및 탄산칼륨(61.5g, 445mmol)의 혼합물을 23℃에서 교반하면서, 3차-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(20g, 89.3mmol)를 가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 에틸 에테르:헥산(1:1, 400㎖)에 붓고, 물(5 x 50㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 에테르:헥산(1:1, 3 x 40㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜, 3차-부틸 2-(2-메톡시페녹시)에틸카르바메이트(23.22g, 수율 97%)를 황색 오일로서 수득하였다;
MS(PB-PCI) C14H21NO4m/e
이론치: 267.32; 실측치(MH+): 268
(d) 3차-부틸 2-(2-메톡시페녹시)에틸카르바메이트(23.8g, 89mmol)를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산:디클로로메탄(1:1, 40㎖)의 혼합물을 적가하면서 교반시켰다. 혼합물을 23℃로 가온하고, 2시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 취하여, 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액(3 x 20㎖) 및 수산화나트륨 수용액(10%, 3 x 20㎖)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 2-(2-메톡시페녹시)에틸아민(13g, 수율 88%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다;
MS(PB-PCI) C9H13NO m/e
이론치: 167.21; 실측치(MH+): 168
(e) 3-메톡시-4-니트로벤조산(15.42g, 78.2mmol) 및 티오닐 클로라이드(70㎖, 391mmol)를 포함하는 불균일 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거하고, 잔류물을 진공하에 농축시켜, 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드(16.8g, 수율 99%)를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
MS(PB-PCI) C8H6ClNO4m/e
이론치: 215.59; 실측치(MH+): 216
(f) 2-(2-메톡시페녹시)에틸아민(10g, 59.9mmol), 디이소프로필에틸아민(13.9㎖, 81.6mmol) 및 디클로로메탄(80㎖)을 포함하는 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(50㎖)중의 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드(11.76g, 54.4mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 23℃로 가온하고, 염산 수용액(3M, 20㎖)으로 급냉시켜, 물(3 x 20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜, N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메톡시-4-니트로벤즈아미드(14g, 수율 74%)를 회색 고형물로서 수득하였다;
MS(PB-PCI) C17H18N2O6m/e
이론치: 346.34; 실측치(MH+): 347
(g) 밀봉된 튜브내에 N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메톡시-4-니트로벤즈아미드(4.0g, 11.6mmol), 메틸아민 수용액(40%, 10㎖) 및 DMSO(2㎖)을 포함하는 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하고, 물(25㎖)에 부었다. 희석액을 3M 염산 수용액으로 처리하여, 오랜지색 고형물을 얻었다. 고형물을 여과에 의해 분리하여, N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸아미노-4-니트로벤즈아미드(3.56g, 수율 89%)를 수득하였다;
MS(PB-PCI) C17H19N3O5m/e
이론치: 345.35; 실측치(MH+): 346
(h) N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸아미노-4-니트로벤즈아미드(3.56g, 10.3mmol), 메탄올(100㎖)중에 현탁된 탄소상의 팔라듐(10%, 0.5g), 및 테트라히드로푸란(50㎖)를 포함하는 혼합물을 수소대기하의 주위 압력에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 진공하에 농축시켜, 4-아미노-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸아미노벤즈아미드(3.37g, 수율 100%)를 녹색 포말로서 수득하였다;
MS(PB-PCI) C17H21N3O3m/e
이론치: 315.37; 실측치(MH+): 316
(i) 파르 장치중에 4-아미노-3-니트로페놀(5.0g, 32.4mmol), 탄소상의 팔라듐(10%, 1.0g) 및 메탄올(50㎖)을 포함하는 혼합물을 50psi에서 3시간 동안 수소화시키고, 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜, 3,4-디아미노페놀(4.02g, 수율 91%)를 검은 고형물로서 수득하였다;
MS(PB-PCI) C6H8N2O m/e
이론치: 124.16; 실측치(MH+): 125
(j) 3,4-디아미노페놀(3.661g, 29.5㎖), 에틸 2-(N-에톡시아미디노)프로피오네이트(7.423g, 38.4mmol) 및 에탄올(30㎖)을 포함하는 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 용액을 탄산수소나트륨 수용액(3 x 20㎖) 및 염수(1 x 20㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜, 에틸 2-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)프로피오네이트(6.3g, 수율 91%)를 검은 고형물로서 수득하였다. 고형물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 추가로 정제하였다;
MS(PB-PCI) C12H14N2O3m/e
이론치: 234.28; 실측치(MH+): 235
k) 에틸 2-(5-히드록실-1H-벤조이미다졸-2-일)프로피오네이트(148㎎, 0.63mmol), 4-아미노-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸아미노벤즈아미드(200㎎, 0.63mmol) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈(0.5㎖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 균질하게될 때까지 교반하고, 진공하에서 가스를 제거하였으며, 질소흐름하에서 2시간 동안 170℃로 가열하여 농축하였다. 잔여물을 실온으로 냉각하고 과량의 에틸 에테르로 세척하였다. 그 결과인 무정형 물질을 50% 수성의 아세토니트릴에서 취하고, 정제 역상 HPLC(2 내지 50% CH3CN/H2O)로 정제하여 연분홍색의 고체로서 2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸] -N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(40㎎, 수율 13%); MS(BioIon) C27H27N5O4m/e 이론치 485.59; 실측치 486.5(MH+)을 제공하였다.
실시예 8에 따라 본 발명의 다음 화합물을 제조하였다:
메틸 2-(2-{2-[1-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 31), MS(BioIon) C28H26N5O4F m/e 이론치 515.54; 실측치 516 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산(화합물 32), MS(BioIon) C27H24N5O4F m/e 이론치 501.52; 실측치 502.1 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 33), MS(BioIon) C29H29N5O5m/e 이론치 527.58; 실측치 528.1(MH+);
2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산(화합물 34), MS(BioIon) C27H25N5O5m/e 이론치 499.53; 실측치 500.1(MH+);
N-에틸-2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드)벤조에이트(화합물 35), MS(BioIon) C20H21N5O2m/e 이론치 363.42; 실측치 364.1(MH+);
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 36), MS(BioIon) C21H23N5O3m/e 이론치 393.45; 실측치 394.1(MH+);
부틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 37), MS(BioIon) C31H33N5O5m/e 이론치 555.64; 실측치 555.7(MH+);
3-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-6-[2-(2-메톡시페녹시)에틸카르바모일]벤즈이미다졸-1-일}프로판-1-설폰산(화합물 38), MS(LCMS) C30H35N8O6S m/e 이론치 635.72; 실측치 635.4(MH+);
N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]-2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 39), MS(BioIon) C28H29N5O4m/e 이론치 499.58; 실측치 500.4(MH+);
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-이소프로폭시페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 40), MS(BioIon) C29H31N5O4m/e 이론치 513.61; 실측치 514.5(MH+);
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-프로폭시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복사스아미드(화합물 41), MS(BioIon) C29H31N5O4m/e 이론치 513.61; 실측치 514.2(MH+);
프로필 2-(2-{2-[1-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 42); MS(ESI) C30H31N5O5m/e 이론치 541.61; 실측치 542.2(MH+);
이소부틸 2-(2-{2-[1-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 43), MS(BioIon) C31H33N5O5m/e 이론치 555.64; 실측치 556.3(MH+);
에틸 4-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노부티레이트(화합물 44), MS(BioIon) C24H27N5O4m/e 이론치 449.51; 실측치 449.9(MH+);
4-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}부티르산(화합물 45), MS(BioIon) C22H23N5O4m/e 이론치 421.46; 실측치 422.1(MH+);
이소프로필 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 46), MS(ESI) C30H31N5O5m/e 이론치 541.61; 실측치 542.2(MH+);
N-{2-[2-(1-에틸프로폭시)페녹시]에틸}-2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 47), MS (BioIon) C31H35N5O4m/e 이론치 541.65; 실측치 542.5(MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 48), MS(BioIon) C29H28N5O4F m/e 이론치 529.57; 실측치 529.5(MH+);
2-메톡시에틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 49), MS (BioIon) C30H31N5O6m/e 이론치 557.61; 실측치 58.2(MH+);
N-(3-메톡시프로필)-2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 50), MS(BioIon) C22H25N5O3m/e 이론치 407.47; 실측치 408.0(MH+);
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-메톡시메틸페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 51), MS(BioIon) C28H29N5O4m/e 이론치 499.57; 실측치 499.8(MH+);
N-[2-(2-에톡시메틸페녹시)에틸]-2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 52), MS(BioIon) C29H31N5O4m/e 이론치 513.60; 실측치 514.1(MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(6-플루오로-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 53), MS (ESI) C29H28N5O5F m/e 이론치 545.57; 실측치 546.3(MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)시클로헥산카르복시에이트(화합물 54), MS (BioIon) C29H35N5O5m/e 이론치 533.63; 실측치 534 (MH+);
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-프로폭시메틸페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 55); MS(BioIon) C30H33N5O4m/e 이론치 527.62; 실측치 527.6 (MH+);
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-이소프로폭시메틸페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 56), MS (BioIon) C30H33N5O4m/e 이론치 527.62; 실측치 527.9 (MH+);
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시메틸)페녹시]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 57), MS (BioIon) C30H33N5O5m/e 이론치 543.62; 실측치 543.4 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-메톡시메틸페녹시)에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 58), MS(BioIon) C28H29N5O3m/e 이론치 483.57; 실측치 484 (MH+);
N-[2-(2-에톡시메틸페녹시)에틸]-2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 59), MS(BioIon) C29H31N5O3m/e 이론치 497.6; 실측치 498.3 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-프로폭시메틸페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 60), MS(BioIon) C30H33N5O3m/e 이론치 511.62; 실측치 511.5 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-이소프로폭시메틸페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 61), MS(BioIon) C30H33N5O3m/e 이론치 511.62; 실측치 511.6 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시메틸)페녹시]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 62), MS(BioIon) C30H33N5O4m/e 이론치 572.62; 실측치 527.7 (MH+);
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-모르폴린-4-일페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 63), MS(BioIon) C30H32N6O4m/e 이론치 540.73; 실측치 541.8 (MH+);
N-(2-페닐술포닐에틸)-2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 64), MS(BioIon) C26H25N5O4S m/e 이론치 503.59; 실측치 504.2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(6-플루오로-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시]벤조산(화합물 65), MS(ESI) C27H24N5O5F m/e 이론치 517.52; 실측치 518.2(MH+);
에틸 2-히드록시-5-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}벤조에이트(화합물 66), MS(BioIon) C27H25N5O5m/e 이론치 499.52; 실측치 500.2 (MH+);
2-[1-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-모르폴린-4-일페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 67), MS(BioIon) C30H31N6O3F m/e 이론치 542.62; 실측치 543.4(MH+);
N-(2-페닐술포닐에틸)-2-[1-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 68), MS(BioIon) C26H24N5O3FS m/e 이론치 505.58; 실측치 506.5(MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(4,6-디플루오로-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 69), MS(BioIon) C29H27N5O5F2m/e 이론치 563.52; 실측치 563.4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(4,6-디플루오로-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산(화합물 70), MS (BioIon) C27H23N5O5F2m/e 이론치 536.51; 실측치 563 (MH+);
에틸 2-(-2-{2-[1-(4,6-디플루오로-5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물 71), MS(BioIon) C32H29N7O4F2m/e 이론치 613.62; 실측치 614.3 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-{2-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페녹시]에틸}-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 72), MS(BioIon) C30H30N10O3m/e 이론치 578.63; 실측치 579.4 (MH+); 및
2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-{2-[2-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페녹시]에틸}-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 73), MS(BioIon) C32H29N9O3m/e 이론치 587.64; 실측치 588.2 (MH+)
실시예 9
2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 74)
(a) 아세트산(400㎖)내에 3,4,-디아미노피리딘(51.7g, 0.46㏖)을 함유하는 용액을 85℃까지 가열한 다음 디에틸 메틸-1-이미노말로네이트(125g, 0.60㏖)을 3등분하여 6시간 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하고 추가로 120℃에서 한시간 더 가열하였으며, 냉각하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 0℃까지 냉각하고 5N의 암모늄 히드록시드로 중화하였다. 수성층을 수개의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 결합된 추출물을 중탄산나트륨 및 염화나트륨을 사용하여 연속적으로 세척하였으며, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고 감압하에서 농축하여 에틸 2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2 일)프로피오네이트 (60.4g, 58%)를 호박색의 고체로서 제공하였다.1H-NMR(300MHz, CDCl3)d ppm: 9,00(s, 1H), 8.35(d, 1H, J=9.4Hz), 7.50(d, 1H, J=9.4Hz), 4.25(m, 3H), 1.78(d, 3H, J=7.8 Hz), 1.30(t, 3H, J=4.7Hz).
(b) 트리플루오로 아세트산(100㎖)내에 에틸 2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2 일)프로피오네이트(60.4g, 0.28㏖)를 함유하는 용액을 백금(Ⅳ) 산화물(5g)의 존재하에 2일간 50psi에서 수소처리하였다. 상기 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 0℃로 냉각하였고, 4M HCl/디옥산으로 처리하였으며, 에테르에 현탁하고, 여과 및 건조하여 분리하였다. 상기 잔류물(각각 15-20g)을 포함하는 용액을 백금(Ⅳ) 산화물(각각 5g) 존재하에 24시간 동안 50psi에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔/에탄올~1:1 으로 공비 건조하였고, 4M HCl/디옥산으로 에테르에 현탁하였으며, 여과하여 분리하고, 진공 라인에서 건조하여, 에틸 2-(4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)프로피오네이트 디히드로클로라이드 (61.80g, 수율 75%);1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)d ppm: 10.00(br s, 2H), 4.35(q, 1H, J=7.1 Hz), 4.25(br s, 2H), 4.15(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.90(br s, 2H), 1.60(d, 3H, J=7.1Hz), 1.20(t, 3H, J=6.9 Hz)를 제공하였다.
(c) 아세토니트릴(400㎖)내에 2-(4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)프로피오네이트 디히드로클로라이드(60.2g, 0.20㏖)를 함유하는 용액을 질소 조건하에서 0℃까지 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민(35㎖, 0.20㏖)으로 처리하였으며, 추가로 ~ -5℃(얼음/아세톤)까지 냉각한 다음, 벤질 클로로포르메이트(58㎖, 0.41㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(70㎖, 0.40㏖)에서 번갈아가며 30분간 처리하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 -5℃에서 냉각하고, 20℃로 데웠으며, 16시간 후에 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에테르에 현탁하고, 현탁액을 중탄산나트륨, 염화나트륨, 0.1M 염산 및 염화 나트륨으로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)하였으며, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올(320㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 질소하에서 -5℃까지 냉각시켰으며, 다음 나트륨 에톡사이드(21 중량%, 85㎖, 0.22㏖)를 한시간 동안 적하하였으며, 이때 반응 온도를 0℃ 이하로 유지하였다. 4M 염산 50 ㎖를 사용하여 pH를 중성으로 조정하였으며, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨과 염화나트륨으로 세척하였으며, 건조(Na2SO4)하고, 여과하였으며, 감압하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 에세테이트)로 정제하여, 담황색 오일로서 벤질 2-(1-에톡시카르보닐에틸)-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(52g. 72%);1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)d ppm: 11.72(br s, 1H), 7.32(s, 5H), 5.07(s, 2H), 4.32(br s, 2H), 4.02(q, 2H, J=9.3 Hz), 3.77(q, 1H, J=8.3 Hz), 3.66(s, 2H), 2.55(s, 2H), 1.38(d, 3H, J=8.3Hz), 1.13(t, 3H, J=9.3Hz) 를 제공하였다.
(d) 벤질 2-(1-에톡시카르보닐에틸)-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(6.37g, 0.018㏖), 4-아미노-3-(N-메틸아미노)벤조산 (2.70g, 0.016㏖) 및 DMPU(20㎖)를 함유하는 혼합물을 진공라인에서 신속하게 가스를 제거하고, 질소 조건하에서 4시간 동안 185℃에서 가열하였으며, 냉각시키고, 같은 부피의 벤젠과 결합시켰다. 다음, 혼합물에 에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과하여 분리하였고, 진공라인에서 급속 건조시켰으며, 뜨거운 에탄올/물로부터 재침전시켜 보다 더 정제하였다. 상기 침전물을 여과하여 분리 회수하고, 건조하여 2-[1-(5-벤질옥시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산(4.73g, 58%);1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)d ppm: 12.70(br s, 1H), 11.80(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.78(d, 1H, J=8.3Hz), 7.64(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.31(s, 5H), 5.09(s, 2H), 4.66(q, 1H, J=5.2Hz), 4.32(br s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.65(br s, 2H), 2.52(br s, 2H), 1.73(d, 3H, J=5.2Hz)를 제공하였다.
(e) 2-[1-(5-벤질옥시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산(0.75g, 1.6m㏖), DMF(6.5㎖), 메틸 2-(2-아미노에톡시)벤조에이트(0.38g, 1.6m㏖) 및 HOBT(0.22g, 1.6m㏖)를 함유하는 혼합물을 질소 조건하에서 -40℃까지 냉각하고, EDC(0.32g, 1.6m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.29㎖, 1.6m㏖)으로 처리하였으며, 15분 후에 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.29㎖)로 처리하고, 20℃ 까지 데우고, 16시간 동안 교반하였다. 다음 상기 혼합물을 -40℃까지 냉각하고, 추가의 EDC(0.080g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.050㎖)으로 처리하였으며, -40℃에서 15분 동안, 20℃에서 2시간 교반하고 쇼트패스(shortpass)로 증류하였다. 잔류물을 클로로포름과 중탄산나트륨 사이에서 분배시키고, 유기층은 염화나트륨, 0.5M 황산칼륨 및 염화나트륨으로 세척하고, 건조(Na2SO4)하였으며, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/AcOH:95/5/1)로 정제하여 투명한(glassy) 갈색의 포움으로서 벤질 2-(1-{6-[2-(2-메톡시카르보닐페녹시)에틸카르바모일]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(0.69g, 66%);1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)d ppm: 11.92(s, 1H), 8.49(t, 1H, J=5.0Hz), 8.02(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=9.9Hz), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H, J=8.3Hz), 7.30(m, 5H), 7.19(d, 1H, J=9.9Hz), 6.99(t, 1H, J=8.3Hz), 5.04(s, 2H), 4.61(q, 1H, J=8.8Hz), 4.30(br s, 2H), 4.20(t, 2H, J=5.0Hz), 3.74(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.63(m, 4H), 2.55(br s, 2H), 1.67(d, 3H, J=8.8Hz)를 제공하였다.
(f) THF(2㎖) 및 물(2㎖)내에 벤질 2-(1-{6-[2-(2-메톡시카르보닐페녹시)에틸카르바모일]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(0.69g, 1.1m㏖)을 포함하는 용액을 질소 조건하에서 0℃까지 냉각하고, 2N 수산화리튬(1.1㎖, 2.2m㏖)로 처리하였고, 20℃까지 데우고, 8시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 추가의 2N 수산화리듐(1.1㎖)으로 처리하였으며, 20℃까지 데우고, 6시간 동안 교반하였으며, 0℃까지 냉각하고, 1M의 염산으로 pH7로 조정하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 차가운 염화나트륨과 물로 조심스럽게 세척하고, 진공라인에서 건조하여 투명한(glassy) 잔류물로서 5-벤질옥시카르보닐-2-(2-{3-메틸-2-[1-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산(0.56g, 83%);1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)d ppm: 11.87(br s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=9.7Hz), 7.56(d, 1H, 9.7Hz), 7.42(d, 1H, J=7.7Hz), 7.32(s, 5H), 7.23(t, 1H, J=7.7Hz), 7.06(d, 1H, J=7.7Hz), 6.90(t, 1H, J=7.7Hz), 5.08(s, 2H), 4.63(q, 1H, J=7.7Hz), 4.32(s, 2H), 4.19(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.64(m, 4H), 2.55(s, 2H), 1.71(d, 3H, J=7.7Hz)를 제공하였다.
(g) 빙초산(2㎖) 중의 5-벤질옥시카르보닐-2-(2-{3-메틸-2-[1-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산(0.561g, 0.90m㏖)을 함유하는 용액을 물중탕(water bath)으로 질소 조건하에서 10℃까지 가열하고, 아세트산 중의 브롬화수소(hydrogen bromide)(30% 용액 2㎖)로 처리하였으며, 20℃까지 데우고, 1 시간 후, 질소 흐름으로 농축하였다. 잔류물을 소량의 에탄올에 용해시키고 상기 용액을 교반중인 에테르에 적하하여 연한 갈색의 침전물을 얻었다. 상기 침전물을 여과 분리하고 건조하여 2-(2-{3-메틸-2-[4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 히드로브로마이드(0.651g);1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)d ppm: 9.31(br s, 2H), 8.63(m, 1H), 8.24(s, 1H), 7.79(d, 1H, J=7.9Hz), 7.63(m, 2H), 7.47(t, 1H, J=7.9Hz), 7.21(d, 1H, J=7.9Hz), 7.00(t, 1H, J=7.9Hz), 5.21(q, 1H, J=6.3Hz), 4.29(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.68(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.89(s, 2H), 1.79(d, 3H, J=6.3Hz)를 제공하였다.
(h) DMF(1.5㎖)내에 2-(2-{3-메틸-2-[4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 히드로브로마이드(0.30g, 0.46m㏖)를 함유하는 용액을 질소 조건하에서 0℃까지 냉각하고, 에틸아세트이미데이트(0.12g, 0.92m㏖)및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25㎖, 1.4m㏖)으로 처리하고, 0℃에서 30분간 냉각한 다음 20℃까지 데우고, 20시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 추가의 에틸 아세트이미데이트(0.06g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.16㎖)로 처리하고, 20℃까지 데우고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 추가의 에틸 아세트이미데이트(0.03g)로 처리하고, 20℃까지 데우고, 2시간 동안 교반하였다. 다음 상기 혼합물을 교반중인 에테르에 적하하여 침전물을 얻었다. 상기 침전물은 용매를 부어내어 분리하고 진공라인에서 건조하였다. 잔류물을 에탄올/에테르로부터 침전시키고, 준비한 RP-HPLC: 2 50% MeCN/H2O(20mM HCl)로 50분간 정제하였다. 분획을 동결건조하여 2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 히드로브로마이드(0.145g, 52%);1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)d ppm: 9.77(s, 1H), 9.34(2s, 1H), 8.81(m, 1H), 8.36(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=8.6Hz), 7.71(d, 1H, J=8.6Hz), 7.60(d, 1H, J=7.7Hz), 7.49(t, 1H, J=7.7Hz), 7.21(d, 1H, J=7.7Hz), 6.99(t, 1H, J=7.7Hz), 5.37(m, 1H), 4.71(2s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.82(s, 1H), 3.66(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.49(s, 1H), 2.40(d, 3H, J=3.5Hz), 1.85(d, 3H, J=5.1Hz), MS(ESI) C28H31N7O4m/e 이론치 529.61, 실측치 530.3 (MH+)를 제공하였다.
실시예 10
에틸 2-(2-{2-[1-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트
(화합물 75)
(a) 디옥산 중의 암모니아(Aldrich, 0.5M, 7.5m㏖)와 2,3,4,6-테트라플루오로니트로벤젠(0.6g, 3.1m㏖)을 함유하는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하여 미세한 흰색의 침전물을 얻었다. 상기 혼합물을 같은 부피의 물에 희석하여 흰색의 침전물을 용해시키고, 황색의 결정(crystal)을 얻었다. 분리된 상기 결정을 수집하고, 건조하여 황색 침상체로서 2,3,5-트리플루오로-6-니트로아닐린 (307mg, 51%); m.p. 66℃;1H NMR(CDCl3) δ 6.4(1H, m), δ 6.4(2H, s)를 얻었다.
(b) 순수 에탄올 중의 탄소상 10% 팔라듐과 2,3,5-트리플루오로-6-니트로아닐린(300mg, 1.56m㏖)의 혼합물을 대기압하에서 하룻밤동안 수소처리하고, 질소 조건하에서 여과하였으며, 농축하여 자주색 결정상 고체로서 1,2-디아미노-3,4,6-트리플루오로벤젠(219mg, 수율 87%); MS M+162.7, +41, +82(+ACN, +2ACN)(C6H5F3N2대한 이론치: 162.11)을 제공하였다.
(c) 1,2-디아미노-3,4,6-트리플루오로벤젠 (1.92g, 11.8mmol), 에틸 2-에톡시카본이미도일프로피오네이트 (3.1g, 14.7mmol) 및 무수 에탄올 (6㎖)의 혼합물을, 반응의 추가 진행이 TLC에 의해 나타나지 않을 때까지, 즉, 반응이 더 이상 진행하지 않음을 나타낼 때까지 가열하면서 환류시키고, NH4Cl로부터 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카상에서의 크로마토그래피 (헥산:메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트는 5:5:1 임)에 의해 정제하여, 에틸 2-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)프로피오네이트 (1.37g, 42%)를 황갈색 결정질 고체로서 수득하였다;
(d) 에틸 2-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)프로피오네이트(988㎎, 3.63mmol)과 에틸 2-[2-(4-아미노-3-메틸아미노벤조일아미노)에톡시]벤조에이트(1.3g, 3.63mmol)을 배합하고, 진공하에 4시간 동안 방치시킨 후, DMPU (4㎖)와 추가로 배합하였다. 혼합물을 용액 형태로 교반시키고, 높은 진공하에 밤새 배기시켜 잔여 기체를 제거하고, 질소 흐름하에 195℃로 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카상에서의 크로마토그래피 (100% 헥산 대 100% 에틸 아세테이트의 단계적 구배)에 의해 정제시키고, MeOH/THF/물로부터의 결정화에 의해 추가 정제시켜서, 에틸 2-(2-{2-[1-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐아미노}에톡시}벤조에이트 (1.0g, 49%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다:
실시예 10에 기재된 대로 처리하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
에틸 2-(2-{2-[1-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 76), MS (BioIon) C29H27N5O4F2m/e 이론치 547.56; 실측치 548.1 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 77), MS (LCMS) C29H27F2N5O4m/e 이론치 547.56; 실측치 548.3 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 78), MS (LCMS) C29H26F3N5O4m/e 이론치 565.55; 실측치 566.2 (MH+); 및
에틸 2-{2-[3-메틸-2-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]에톡시}벤조에이트 (화합물 79), MS (BioIon) C28H24F3N5O4m/e 이론치 551.52; 실측치 551.2.
실시예 11
2-(2-{2-[1-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 80)
에틸 2-(2-{2-[1-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (118㎎, 0.21mmol), 메탄올 (4㎖) 및 2N 수산화나트륨 (2.1㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 2N 염화수소산 (2.1㎖)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄으로 분배시켰다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (X3). 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 잔류물을 가온된 에탄올 (10㎖)과 4M 염화수소/디옥산 용액에 용해시켰다. 용액을 에틸 에테르로 희석시켜서, 침전물을 수득하였다. 침전물을 단리시키고, 건조시켜서, 2-(2-{2-[1-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산을 백색 고체로서 수득하였다; MS (LCMS) C27H22F3N5O4m/e 이론치 537.50; 실측치 538.4 (MH+).
실시예 11에 기재된 대로 처리하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
2-(2-{2-[1-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 81), MS (LCMS) C27H23N5O4F2m/e 이론치 519.51; 실측치 520.2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 82), MS (LCMS) C27H23F2N5O4m/e 이론치 519.51; 실측치 520.2 (MH+); 및
2-(2-{2-[1-(4,5,6-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 83), MS (BioIon) C27H22F3N5O4m/e 이론치 537.5; 실측치 537.7 (MH+).
실시예 12
에틸 2-(2-{2-[1-(1-이소부티릴-5-메톡시카르보닐옥시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트
(화합물 84)
에틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (0.50g, 0.95mmol), 디메틸포름아미드 (5㎖), 탄산세슘 (0.93g, 2.85mmol) 및 이소부티르산 무수물 (0.17㎖, 1.05mmol)을 포함하는 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 (50㎖)으로 희석시키고, 셀라이트 패드에 통과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5㎖)에 용해시켰다. 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.47㎖, 2.7mmol)과 메틸 클로로포르메이트 (0.1㎖, 1.3mmol)과 배합시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에탄올과 디클로로메탄을 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-(2-{2-[1-(1-이소부티릴-5-메톡시카르보닐옥시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (0.20g, 32% 수율)을 무색 비결정질 고체로서 수득하였다; MS (BioIon) C35H37N5O8m/e 이론치 655.72; 실측치 656.1 (MH+).
실시예 12에 기재된 대로 처리하여, 하기 본 발명의 전구약제 유도체를 제조하였다:
메틸 2-(1-{6-[2-(2-에톡시카르보닐페녹시)에틸카르바모일]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-5-히드록시벤조이미다졸-1-카르복실레이트 (화합물 85), MS(ESI) C31H31N5O7m/e 이론치 585.62; 실측치 586.2 (MH+);
에틸 2-(1-{6-[2-(2-에톡시카르보닐페녹시)에틸카르바모일]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-5-메톡시카르보닐옥시벤조이미다졸-1-카르복실레이트 (화합물 86), MS(ESI) C33H33N5O7m/e 이론치 643.66; 실측치 644.2 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1-이소부티릴-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 87), MS(ESI) C33H35N5O6m/e 이론치 597.68; 실측치 598.2 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(1-벤조일-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 88), MS(ESI) C36H33N5O6m/e 이론치 631.69; 실측치 632.3 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(1-디메틸카르바모일-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 89), MS(ESI) C32H34N6O6m/e 이론치 598.66; 실측치 599.3 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(1-아세톡시메틸-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 90), MS(BioIon) C32H33N6O7m/e 이론치 599.65; 실측치 600.7 (MH+);
에틸 2-[2-(2-{1-[1-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트 (화합물 91), MS(ESI) C35H39N5O7m/e 이론치 641.74; 실측치 642.3 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(1-이소부티릴-5-메톡시카르보닐옥시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 92), MS(BioIon) C35H37N5O8m/e 이론치 655.72; 실측치 656.1 (MH+);
에틸 5-에톡시카르보닐옥시-2-(1-{6-[2-(2-에톡시카르보닐페녹시)에틸카르바모일]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)벤조이미다졸-1-카르복실레이트 (화합물 93), MS(ESI) C35H37N5O9m/e 이론치 671.72; 실측치 672.4 (MH+);
이소프로필-2-(1-{6-[2-(2-에톡시카르보닐페녹시)에틸카르바모일]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}에틸)-5-이소프로폭시카르보닐옥시-벤조이미다졸-1-카르복실레이트 (화합물 94), MS(ESI) C37H41N5O9m/e 이론치 699.79; 실측치 700.4 (MH+); 및
에틸 2-(2-{2-[1-(1-아세틸-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 95), MS(ESI) C31H31N5O6m/e 이론치 569.62; 실측치 570.1 (MH+).
본원에 기재된 바와 같이 처리하거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 처리하여, 하기 본 발명의 추가 화합물을 제조하였다:
C-[2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]메틸아민 (화합물 96);
C-[2-(1H-나프토[2,3-d]이미다졸-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]메틸아민 (화합물 97), MS(BioIon) C20H17N5m/e 이론치 327.4; 실측치 328.1 (MH+);
C-[2-(5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]메틸아민 (화합물 98), MS(BioIon) C17H17N5m/e 이론치 291.4; 실측치 292.3 (MH+);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (화합물 99);
3-[2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]프로피온산 (화합물 100),
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-나프-1-일에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 101),
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 102),
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-4-카르복스아미드 (화합물 103),
(S)-2-{2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일카르복실아미노]-3-인돌-3-일프로피온산 (화합물 104),
(R)-2-[2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]-3-인돌-3-일프로피온산 (화합물 105),
2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-나프-1-일에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 106),
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(4-아미노부틸)-3H-벤조이미다졸-4-카르복스아미드 (화합물 107), MS(BioIon) C22H27N7O1m/e 이론치 405.4; 실측치 406.5 (MH+);
2-[1-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 108), MS(BioIon) C31H30N6O1m/e 이론치 502.6; 실측치 503.3 (MH+);
2-(1H-벤조이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프-1일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 109), MS(BioIon) C28H24N6O1m/e 이론치 460.5; 실측치 461.3 (MH+);
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 110), MS(BioIon) C30H26N6O2m/e 이론치 502.6; 실측치 503.6 (MH+);
2-(5-카르바모일-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-나프-1-일에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 111);
2-(5-아미노메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 112),
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(3-페닐프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 113),
2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-페녹시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 114),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 115),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일카르보닐)-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 116),
2-[5-(1-이미노메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 117),
2-(5-아미노메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 118),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-페녹시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 119),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-벤조[1,3]디옥솔-4-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 120),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(-벤조이미다졸-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 121),
N-[2-(5-히드록시-1H-인돌-2-일)에틸]-2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 122),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-(2-클로로페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 123), MS(BioIon) C26H28N7O2Cl m/e 이론치 506.0; 실측치 506.3 (MH+);
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-(3-클로로페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 124), MS(BioIon) C26H28N7O2Cl m/e 이론치 506.0; 실측치 506.7 (MH+);
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-나프-1-일에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 125),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-히드록시-2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 126),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-[2-(2-히드록시나프-1-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 127),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-[2-(4-히드록시나프탈-1-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 128),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 129),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-나프-2-일메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 130),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(3-피리드-4-일프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 131),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-(2-나프-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 132), MS(BioIon) C32H32N8O3m/e 이론치 576.6; 실측치 577.5 (MH+);
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 133),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 134), MS (BioIon) C32H30N7O4m/e 이론치 590.6; 실측치 590.7 (MH+);
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-[2-(1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 135),
2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-[2-(3-메톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 136),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(3-페닐프로필)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 137),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(3-히드록시)프로필-N-(2-나프트-1-일)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 138),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-[2-(2-메톡시)페녹시에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 139), MS (BioIon) C29H32N8O5m/e 이론치 572.62; 실측치 573.3 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-(2,3-디히드록시프로필)-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 140), MS (BioIon) C33H34N8O3m/e 이론치 590.7; 실측치 591.3 (MH+);
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-(2,3-디히드록시프로필)-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 141), MS (BioIon) C29H30N8O6m/e 이론치 586.6; 실측치 587.5 (MH+);
2-[5-(1-이미노에틸)아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-[2-(2-메톡시)페녹시에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 142),
메틸 2-{2-[2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸--5-일카르보닐아미노]에톡시}벤조에이트 (화합물 143), MS (BioIon) C28H28N8O4m/e 이론치 54.56; 실측치 541.4 (MH+);
2-{-2-[2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]에톡시}벤조산 (화합물 144);
메틸 3-{-2-[2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]에톡시}벤조에이트 (화합물 145), MS (BioIon) C28H28N8O4m/e 이론치 540.5; 실측치 541.4 (MH+);
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-[2-(2,6-디메톡시)페녹시에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 146),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 147),
2-(5-이미노메틸아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-[2-(2-메톡시)페녹시에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 148),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-히드록시-2-퀴놀-4-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 149),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-[2-(3-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-1-일]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 150), MS (BioIon) C29H28N10O3m/e 이론치 564.6; 실측치 565.5 (MH+);
메틸 2-{2-[2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]에톡시}벤조에이트 (화합물 151), MS (BioIon) C28H26N8O5m/e 이론치 554.5; 실측치 554.8 (MH+);
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2-히드록시)에틸-N-(2-나프트-1-일에틸-3-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 152),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-[2-(3-옥소-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 153);
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐]-3-(2-히드록시에틸)-N-(2-나프트-2-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 154),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 155),
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-(3-히드록시프로필)-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 156);
2-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 157);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 158), MS (BioIon) C31H30N8O1m/e 이론치 530.6; 실측치 531.1 (MH+);
2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 159), MS (BioIon) C33H29N7O1m/e 이론치 539.6; 실측치 540.1 (MH+);
2-{1-[5-(2-아미노이미다졸-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 160), MS (BioIon) C33H30N8O1m/e 이론치 554.7; 실측치 555.2 (MH+);
1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-히드록시-1-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3,4-디히드록시-1H-2-옥사-4a,9-디아자플루오렌-6-카르복스아미드 (화합물 161);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-(4-히드록시부틸)-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 162), MS (BioIon) C34H36N8O2m/e 이론치 588.7; 실측치 589.3 (MH+);
3-[2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-6-(2-나프트-1-일에틸카르바모일)벤조이미다졸-1-일]프로판-1-술폰산 (화합물 163), MS (BioIon) C33H34N8O4S m/e 이론치 638.7; 실측치 639.2 (MH+);
3-[2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-6-(2-나프트-1-일에틸카르바모일)벤조이미다졸-1-일]프로판-1-술폰산 (화합물 164), MS (BioIon) C35H33N7O4S m/e 이론치 647.8; 실측치 648.2 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸프로필]-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 165), MS (BioIon) C33H34N8O1m/e 이론치 558.7; 실측치 559.6 (MH+);
2-[1-(1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 166), MS (BioIon) C29H26N6O1m/e 이론치 474.6; 실측치 475.2 (MH+);
2-{5-[1-(N-메틸이미노)에틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일메틸}-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 167),MS (BioIon) C31H33N7O m/e 이론치 519.71; 실측치 520.9 (MH+);
이미노(2-{1-[1-메틸-6-(2-나프트-1-일에틸카르바모일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)아세트산 (화합물 168), MS (BioIon) C31H31N7O3m/e 이론치 549.6; 실측치 550.2 (MH+);
2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 169), MS (BioIon) C31H33N7O1m/e 이론치 519.6; 실측치 520.3 (MH+);
2-{1-[5-(N-메틸아미디노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 170), MS (BioIon) C31H34N8O1m/e 이론치 534.7; 실측치 535.1 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)-5-메톡시벤조산 (화합물 171), MS (BioIon) C29H30N8O5m/e 이론치 570.6; 실측치 571.2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)이소프탈산 (화합물 172), MS (BioIon) C29H30N8O5m/e 이론치 570.6; 실측치 571.3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-히드록시에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)-6-메톡시벤조산 (화합물 173), MS (BioIon) C29H30N8O6m/e 이론치 586.6; 실측치 587.2 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(5-(N-아세틸구아니디노)-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시벤조에이트 (화합물 174), MS (BioIon) C31H32N8O5m/e 이론치 596.6; 실측치 597.2 (MH+);
2-{1-[5-(N,N-디메틸아미디노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 175);
2-{1-[5-(2-아미노-1,1-디메틸에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 176);
2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-N-에틸-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 177);
2-[2-(2-{1-[5-(N-아세틸구아니디노)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 178), MS (BioIon) C30H30N8O5m/e 이론치 582.6; 실측치 583.3 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-아미노시클로프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 179), MS (BioIon) C30H30N6O4m/e 이론치 538.6; 실측치 539.3 (MH+);
2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-(3-메틸부틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 180), MS (BioIon) C26H29N7O1m/e 이론치 455.6; 실측치 456.2 (MH+);
2-(1H-벤조이미다졸-2-일에틸)-3-메틸-N-(2-페녹시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 181), MS (BioIon) C26H25N5O2m/e 이론치 439.5; 실측치 440.2 (MH+);
에틸 2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트 (화합물 182);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-퀴나졸린-1-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 183);
2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 184);
N-에틸-2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 185), MS (BioIon) C23H23N7O1m/e 이론치 413.5; 실측치 414.1 (MH+);
2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 186), MS (BioIon) C24H25N7O2m/e 이론치 443.5; 실측치 444.2 (MH+);
1-(2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)-4-메틸펜탄산 (화합물 187), MS (BioIon) C27H29N7O3m/e 이론치 499.6; 실측치 500.3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 188), MS (BioIon) C30H27N7O4m/e 이론치 549.6; 실측치 550.2 (MH+);
2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)-4-메틸펜탄산 (화합물 189);
2-{1-[5-(N,N-디메틸아미디노)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 190), MS (BioIon) C39H34N8O4m/e 이론치 558.6; 실측치 559.3 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(2-카르복시-1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 191), MS (BioIon) C29H31N7O6m/e 이론치 573.6; 실측치 530.3 (MH+), CO2의 손실;
2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-(2-메톡시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 192), MS (BioIon) C32H31N7O5m/e 이론치 593.6; 실측치 594.2 (MH+);
2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-(2-메톡시에틸)-N-(2-메톡시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 193), MS (BioIon) C26H29N7O3m/e 이론치 487.6; 실측치 488.2 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-(2-메톡시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 194);
3-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 195), MS (BioIon) C28H28N8O4m/e 이론치 540.6; 실측치 541.3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-(2-메톡시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 196), MS (BioIon) C30H32N8O5m/e 이론치 584.6; 실측치 585.3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-(3-술포프로필)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 197), MS (BioIon) C30H32N8O7S m/e 이론치 648.7; 실측치 649.6 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸-3-(3-술포프로필)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 198), MS (BioIon) C32H31N7O7S m/e 이론치 657.7; 실측치 658.4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-3-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 199), MS (BioIon) C31H29N7O4m/e 이론치 563.6; 실측치 564.2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-(2-히드록시프로필)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 200), MS (BioIon) C32H31N7O5m/e 이론치 593.6; 실측치 594.3 (MH+);
2-{2-[2-(1-{5-[1-(N-히드록시이미노)에틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]에톡시}벤조산 (화합물 201);
에틸 2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 202), MS (BioIon) C30H32N8O4m/e 이론치 568.6; 실측치 569.5 (MH+);
에틸 2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트 (화합물 203), MS (BioIon) C28H36N8O4m/e 이론치 549.0; 실측치 548.2 (MH+);
에틸 4-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}부티레이트 (화합물 204), MS (BioIon) C25H30N8O3m/e 이론치 490.57; 실측치 491.3 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-테트라졸-1-일페녹시)에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 205), MS (BioIon) C28H28N12O2m/e 이론치 546.56; 실측치 565.3 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸아미노)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 206), MS (BioIon) C31H33N7O4m/e 이론치 567.6; 실측치 568.4 (MH+);
에틸 4-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 207), MS (BioIon) C30H32N8O4m/e 이론치 568.6; 실측치 569.4 (MH+);
5-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)이소프탈산 (화합물 208), MS (BioIon) C29H28N8O6m/e 이론치 584.6; 실측치 585.3 (MH+);
4-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 209), MS (BioIon) C28H28N8O4m/e 이론치 540.6; 실측치 541.2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-(2-히드록시프로필)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 210), MS (BioIon) C30H32N8O5m/e 이론치 584.6; 실측치 585.4 (MH+);
2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 211), MS (BioIon) C30H29N7O2m/e 이론치 535.6; 실측치 536.3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 212), MS (BioIon) C27H26N8O4m/e 이론치 526.6; 실측치 527.2 (MH+);
2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-(2-페녹시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 213), MS (BioIon) C29H27N7O2m/e 이론치 505.6; 실측치 506.2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 214), MS (BioIon) C29H25N7O4m/e 이론치 535.6; 실측치 536.4 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)-4-메틸벤조에이트 (화합물 215), MS (BioIon) C31H34N8O4m/e 이론치 582.7; 실측치 583.5 (MH+);
2-(2-{[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-3-메틸-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)-4-메틸벤조산(화합물 216), MS(BioIon)(C29H30N8O4m/e 이론치 554.6; 실측치 555.5(MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트(화합물 217), MS(ESI) C26H32N8O4m/e 이론치 520.58; 실측치 521.3 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[5-(N-메틸아미디노)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트(화합물218),MS(BioIon) (C30H31N7O4m/e 이론치 553.6; 실측치 554.3(MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-(3-술포프로필)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 219), MS(BioIon) C30H35N7O7m/e 이론치 637.7; 실측치 638.3(MH+);
에틸 2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)-4-메틸발레이트 (화합물 220);
에틸 2-{2-[2-(1-{5-[1-(N-히드록시이미노)에틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미나조[4,5-c]피리딘-2-일}에틸)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노]에톡시}벤조에이트 (화합물 221);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 222), MS(BioIon) C27H27N5O3m/e 이론치 469.5; 실측치 469.5 (MH+);
2-(2-에촉시카르보닐페녹시)에틸 2-[1-(6-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복시에이트 (화합물 223), MS(BioIon) C28H32N8O5m/c 이론치 560.62; 실측치 561.3 (MH+);
4-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}부티르산 (화합물 224), MS(BioIon) C23H26N8O3m/c 이론치 462.52; 실측치 462.8 (MH+);
2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-[2-(2-테트라졸릴페톡시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 225), MS(ESI) C28H31N11O2m/c 이론치 553.6; 실측치 553.5 (MH+);
이소프로필2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시 (화합물 226), MS(BioIon) C33H33N7O4m/c 이론치 591.3; 실측치 591.4 (MH+)
2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-[2-(3-테트라졸릴페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 227), MS(BioIon) C28H31N11O2m/c 이론치 553.59; 실측치 553.5 (MH+);
2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-[2-(4-테트라졸릴페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 228), MS(ESI) C28H31N11O2m/c 이론치 553.59; 실측치 553.5 (MH+);
시클로헥실 2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시벤조에이트 (화합물 229), MS(ESI) C36H37N7O4m/e 이론치 631.3; 실측치 631.5 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(N-메틸아미디노)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 230), MS(BioIon) C28H27N7O4m/e 이론치 525.6; 실측치 525.5 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸아미노)-1H-벤조이미다졸-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산 (화합물 231), MS(BioIon) C29H29N7O4m/e 이론치 539.6; 실측치 539.8 (MH+);
2-(3-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일카르보닐}프로폭시)벤조산 (화합물 232), MS(BioIon) C27H30N8O4m/e 이론치 530.60; 실측치 531.7 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일포르밀옥시}에톡시)벤조산 (화합물 233), MS(BioIon) C26H28N8O5m/e 이론치 532.56; 실측치 533.2 (MH+);
2-메톡시에틸 2(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 234), MS(BioIon) C33H33N7O5m/e 이론치 607.3; 실측치 607.4 (MH+);
이소부틸 2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 235), MS(BioIon) C34H35N7O4m/e 이론치 605.3; 실측치 605.4 (MH+);
2-(2-메톡시에톡시)에틸 2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 236), MS(BioIon) C35H37N7O6m/e 이론치 651.3; 실측치 651.3 (MH+);
부틸 2-(2-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 237), MS(BioIon) C34H35N7O4m/e 이론치 605.3; 실측치 605.4 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(3-옥소-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 238), MS (BioIon) C28H26N6O3m/e 이론치 494.2; 실측치 494.5 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 239);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 240);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-이소프로폭시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 241), MS(BioIon) C29H31N5O3m/e 이론치 497.2; 실측치 497.6 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-메틸페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 242), MS(BioIon) C27N27H5O2m/e 이론치 453.2; 실측치 453.5 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 243), MS(BioIon) C28H29N5O3m/e 이론치 483.2; 실측치 483.5 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 244), MS(BioIon) C28H30N8O3m/e 이론치 526.6; 실측치 526.8 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 245), MS(BioIon) C28H33N9O4m/e 이론치 559.6; 실측치 559.6 (MH+);
2-메톡시에틸 2-(2-{2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 246), MS(BioIon) C30H31N5O4m/e 이론치 541.6; 실측치 541.5 (MH+);
에틸 2-{2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 247), MS(BioIon) C29H30N8O4m/e 이론치 554.6; 실측치 555.4(MH+);
2-{2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 248), MS(BioIon) C28N28H8O4m/e 이론치 540.6; 실측치 541.3 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-카르바모일페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 249), MS(BioIon) C28N29H9O3m/e 이론치 539.6; 실측치 540.5 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 250), MS(BioIon) C28H28N9O3m/e 이론치 574.0; 실측치 574.2 (MH+);
4-클로로-2-{(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 251), MS(BioIon) C28H27N8O4Cl m/e 이론치 575.0; 실측치 575.2 (MH+);
5-클로로-2(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 252), MS(BioIon) C28H27N8O4Cl m/e 이론치 575.0; 실측치 575.2 (MH+);
6-클로로-2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 253), MS(BioIon) C28H27N8O4Cl m/e 이론치 575.0; 실측치 575.2 (MH+);
4,6-디클로로-2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 254), MS(BioIon) C28H26N8O4Cl2m/e 이론치 609.5; 실측치 609.1 (MH+);
에틸 2-(2-{2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 255), MS(BioIon) C29H29N5O4m/e 이론치 511.6: 실측치 512.2 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-{2-[2,4-디옥소-3-(2-트리메틸실라닐에틸)-3,4-디히드로-2H-퀴나졸린-1-일]에틸}-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 256), MS(BioIon) C34H40N10O3Si m/e 이론치 664.8; 실측치 665.4 (MH+);
2-[1-(5-구아니디노-1H- 벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-{2-[2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-퀴나졸린-1-일]에틸}-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 257), MS(BioIon) C29H28N10O3m/e 이론치 564.6; 실측치 565.2 (MH+);
2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-시아노페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 258), MS(BioIon) C27H24N6O2m/e 이론치 454.5; 실측치 465.1 (MH+);
5-(2-{2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)이소프탈산 (화합물 259), MS(BioIon) C28H25N5O6m/e 이론치 527.5; 실측치 528.4 (MH+);
2-(2-메톡시에톡시)에틸 2-(2-{2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 260), MS(BioIon) C32H35N5O6m/e 이론치 585.7; 실측치 585.4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다졸[4,5-c]피리드-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 261), MS(BioIon) C29H29N9O4m/e 이론치 531.6; 실측치 531.5 (MH+);
2-[1-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)에틸]-N-2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 262), MS(BioIon) C26H26N6O3m/e 이론치 470.54; 실측치 471.4 (MH+);
2-[1-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 263), MS(BioIon) C27H26N5O3F m/e 이론치 487.54; 실측치 488.1 (MH+);
2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-(2-테트라졸-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 264), MS(ESI) C24H23N11O m/e 이론치 481.47; 실측치 482.6 (MH+);
2-[1-(4-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 265), MS(ESI) C27H27N5O4m/e 이론치 485.59; 실측치 486.3 (MH+);
2-[1-(4-아미노벤족사졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 266), MS(BioIon) C27H27N5O4m/e 이론치 485.59; 실측치 486.1 (MH+);
3-{2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-6-[2-(2-메톡시페녹시)에틸카르바모일]벤조이미다졸-1-일}프로판-1-술폰산 (화합물 267), MS(BioIon) C29H31N5O6S m/e 이론치 577.66; 실측치 577.4 (MH+);
3-{2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-6-[2-(2-메톡시페녹시)에틸카르바모일]벤조이미다졸-1-일}프로판-1-술폰산 (화합물 268) MS(BioIon) C32H33N7O6S m/e 이론치 643.72; 실측치 644.6 (MH+);
에틸 2-[2-(2-{1-[1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트 (화합물 269), MS(BioIon) C32H35N5O5m/e 이론치 569.66; 실측치 570.5 (MH+);
벤질 2-[1-(5-이미다졸-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 (화합물 270), MS(BioIon) C29H30N8O6m/e 이론치 586.6; 실측치 587.2 (MH+);
에틸 2-(4-{2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다졸[4,5-c]피리딘-5-일}-4-옥소부톡시)벤조에이트 (화합물 271);
1-{2-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,5,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-4-(2-메톡시페녹시)부탄-1-온 (화합물 272);
2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-N-(2-나프트-1-일에틸)이미다조[1,2-α]피리딘-6-카르복스아미드 (화합물 273);
N-[3-(2-에톡시페닐)프로필]-2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 274), MS(BioIon) C29H31N5O3m/e 이론치 497.62; 실측치 497.4;
N-[3-(2-부톡시페닐)프로필]-2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 275), MS(BioIon) C31H35N5O3m/e 이론치 525.65; 실측치 526.3;
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-N-[3-(2-프로폭시페닐)프로필]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 276), MS(BioIon) C30H33N5O3m/e 이론치 511.62; 실측치 512.3;
2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-{2-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페녹시]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드 (화합물 277), MS(BioIon) C29H27N7O4m/e 이론치 538.1; 실측치 537.58;
에틸 2-(2-{2-[1-(4-플루오로-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 278), MS(ESI) C29H28N5O5m/e 이론치 545.57; 실측치 545.6;
2-(2-{2-[1-(4-플루오로-5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 279), MS(BioIon) C27H24N5O5F m/e 이론치 517.52; 실측치 517.4;
에틸 2-(2-{2-[1-(6-플루오로-4-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 280), MS(BioIon) C29H28N5O5F m/e 이론치 545.57; 실측치 545.9;
2-(2-{2-[1-(6-플루오로-4-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 280), MS(BioIon) C27H24N5O5F m/e 이론치 517.52; 실측치 517.6;
에틸 2-(2-{2-[1-(4,5-디플루오로-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트 (화합물 281), MS(BioIon) C29H27N5O5F2m/e 이론치 563.56; 실측치 563.9; 및
2-(2-{2-[1-(4,5-디플루오로-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산 (화합물 282), MS(ESI) C29H27N5O5F2m/e 이론치 536.1; 실측치 535.51.
실시예 13
시험관내 트립타아제 억제 분석
사람 허파 또는 피부 조직 준비물 또는 통상의 공급원 예를 들어, ICN 바이오메달스(ICN Biomeidals, Irvine, California, Athens Research ＆ Technology, Athens, Georgia, etc.)로부터 수득된 사람 비만 세포계(HMC-1)로부터 정제된 트립타아제 용액(60g/mL)을 10mM 2-N-몰폴리노에탄 술폰산, 2mM CaCl2, 20% 글리세롤 및 50g/mL 헤파린을 포함하는 용매 혼합물중에서 제조하였다. 2mM 합성 트리펩티드(토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드)를 포함하는 기질 용액을 시그마사로부터 입수하였다. 시험 화합물 용액을 원액(200μL의 디메틸술폭시드(DMSO)중의 1mg의 시험 화합물)을 검정 완충액(트리스-HCl(pH 8.2), 50mM; NaCl, 100mM; 0.05% 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트(트웬-20(상품명: Tween-20)); 및 염화아연, 150μM을 포함)으로 10배 희석하고, 7개의 추가적은 3배 희석액으로 검정 완충액 중의 10% DMSO로 만들어 제조하였다.
시험 화합물 용액의 8개의 희석액 각각으로부터의 분취액(50μL)을 첨가하여, 96-웰 U-버튼 미세적정 플레이트의 웰을 분리하였다. 트립타아제 용액(25μL)을 각각의 웰에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 실온에서 혼합시켰다. 기질 용액(25μL)을 초기 효소 반응에 첨가하고, 미세적정 플레이트를 즉시 UV/MAX 반응속도 미세플레이트 리더(UV/MAS Kinetic Micorplate Reader)(Molecular Devices)로 옮겼다. 색원체 기질의 가수분해를 5분 동안 405 나노미터에서 분광광도법으로 측정하였다. 초기 속도를 반응속도 분석 프로그램에 의한 진행 곡선으로부터 계산하였다[참조: BatchKi; Petr Kuzmic, University of Wisconsin, Madison, WI). 분명한 억제 상수(Ki)를 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 계산하였다.
본 출원에 설명된 공정 또는 당업자에 의해 공지된 방법에 의해, 본 발명의 하기 화합물의 트립타아제 억제 활성에 대해 시험하였다.
화합물 1, Ki= 0.09μM; 화합물 12, Ki= 29μM; 화합물 26, Ki= 33μM; 화합물 27, Ki= 0.6μM; 화합물 28, Ki= 0.00007μM; 화합물 29, Ki= 0.0008μM; 화합물 30, Ki= 0.009μM; 화합물 37, Ki= 0.002μM; 화합물 42, Ki= 0.008μM; 화합물 43, Ki= 0.002μM; 화합물 74, Ki= 0.006μM; 화합물 75, Ki= 0.03μM; 화합물 80, Ki= 0.01μM; 화합물 81, Ki= 0.01μM; 화합물 84, Ki= 2.6μM; 화합물 102, Ki= 0.00007μM; 화합물 112, Ki= 0.00005μM; 화합물 115, Ki= 0.003μM; 화합물 116, Ki= 0.006μM; 화합물 117, Ki= 0.008μM; 화합물 126, Ki= 0.008μM; 화합물 127, Ki= 0.006μM; 화합물 128, Ki= 0.002μM; 화합물 169, Ki= 0.001μM; 화합물 132, Ki= 0.00002μM; 화합물 134, Ki= 0.00002μM; 화합물 138, Ki= 0.0002μM; 화합물 152, Ki= 0.0005μM; 화합물 182, Ki= 0.004μM; 화합물 194, Ki= 0.009μM; 화합물 203, Ki= 0.008μM; 화합물 225, Ki= 0.008μM; 화합물 249, Ki= 0.0007μM; 화합물 250, Ki= 0.0004μM; 화합물 251, Ki= 0.0008μM; 및 화합물 252, Ki= 0.0004μM.
실시예 14
천식의 양 모델
천식 알레르기의 양 모델을 항천식제로서 본 발명의 화합물을 생체내 평가하기 위해 사용하였다. 이러한 방법은 이미 공지되어 있다[참조: Abraham et al. (1983) Am. Rev. Respir. Dis. 128:839-844; Allegra et al. (1983) J. Appl. Physiol. 55:726-730; Russi et al. (1985) J. Appl. Physiol. 59:1416-1422; Soler et al. (1989). J. Appl. Physiol. 67:406-413]. 각각의 양은 이들 자신의 대조군으로서 제공되었다. 이 동물의 체중은 20 내지 50kg이었다.
본 연구에서, 1mg의 화합물 13을 3mL 증류수에 용해시키고, 총 용액을 항원 투여(총 용량 = 1mg; n = 3) 전 0.5시간, 투여 후 4 시간 및 24시간에 에어로졸로서 공급하였다. 이러한 실험의 결과는 도 1에 요약하였다.
대조군 및 약제 실험물 둘 모두에서 항원 투여 후 24시간에, 양은 기도 과반응증을 나타냈다. 기도 과반응증은 PC400, 즉 SRL에서 400%의 증가를 유도하는 카르바콜의 농도로서 나타내었다; 따라서, PC400의 감소는 과반응증을 의미한다. 화합물 13은 과반응증의 징후를 차단하는 것으로 밝혀졌다. 도 2에 도시된 바와 같이, 이 화합물은 PC400이 사실상 15 호흡 단위의 기준값에서 유지되었다. 호흡 단위의 수는 대조군에서 이러한 동물에 대해 7로 떨어졌다. 따라서, 화합물 13으로의 처리는 항원 투여된 양에서 호흡 작용의 현저한 개선을 유도한다.
따라서, 본 발명은 면역매개된 염증 질환, 특히 천식을 포함한 호흡관과 관련된 장애, 알레르기성 비염 이외에 만성 천식과 관련된 과반응증과 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물로 치료가능한 면역매개된 염증 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것으로서 인지되었다.
또한, 상기 설명은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다. 상기 설명으로 인해 많은 구체예는 당업자에게 자명해질 것이다. 따라서, 본 발명의 사상은 상기 설명에 의해 결정되는 것이 아니라, 첨부된 청구범위 및 이러한 청구범위와의 동등물의 모든 사상에 의해 결정되어야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서
    n1은 0 또는 1이고;
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n3는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    A는 B와 함께 8 내지 12개의 환형 원자를 함유하는 융합된 헤테로비시클릭 라디칼을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 구성원을 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이며, X1및 X2는 방향족 고리의 환형 구성원과 인접하고, X1은 -N=, -NR5-, -O- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자 부분이고, R5는 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-6)알킬이고;
    C는 8 내지 18개의 환형 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 라디칼, 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 및 이미노케톤 유도체를 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 구성원을 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이며, X4및 X5는 방향족 고리의 환형 구성원과 인접하고, X5은 -N=, -NR6-, -O- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자 부분이고, R6는 수소, (C1-8)알킬 또는 헤테로(C2-12)알킬로부터 선택된 기이고, 이 기는 임의로 (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬옥시술포닐, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (C6-14)아릴, 할로, 헤테로(C5-14)아릴, 히드록시 및 술포, 또는 하기 기재된 바와 같은 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    X3는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR7- 또는 -CR7R8-이고, R7은 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-12)알킬이거나, R6과 함께 (C2-4)알킬렌 또는 헤테로(C2-4)알킬렌을 형성하고, R8은 수소, (C1-6)알킬 또는 히드록시이거나, R7과 함께 (C2-6)알킬렌 또는 (C1-6)알킬리덴을 형성하고, R7및/또는 R8을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, 할로 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R1은 아미노(N1-4)아졸리디닐, 아미노(N1-4)아졸릴, (N1-4)아졸리디닐, (N1-4)아졸릴, 카르바모일, 시아노, -(CH2)xNHC(NR9)R9, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10또는 -(CR11R11)yNH2이고, B를 포함하는 이용가능한 원자가로 환형 원자에 결합되며, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-6)알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬이거나, 또 다른 R11및 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R1을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술포닐 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알킬옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 히드록시이고, B를 포함하는 이용가능한 원자가를 갖는 환형 원자에 결합되며, R2를 포함하는 지방족 부분은 임의로 (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술포닐 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R3는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬티오, 시아노, 할로, 퍼할로(C1-6)알킬 또는 히드록시이고, C를 포함하는 이용가능한 원자가를 가지는 환형 원자에 결합되고,
    R4는 -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)ZN(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이고, C를 포함하는 이용가능한 원자가를 가지는 환형 원자에 결합되고, 여기에서, z은 0, 1 또는 2이고; R12는 -R15또는 -X6-(R15)n15이며, n15는 1 또는 2이고, X6은 (C1-10)알킬렌, 시클로(C3-10)알킬렌, 헤테로(C2-10)알킬렌 또는 헤테로시클로(C3-10)알킬렌이고, 각각의 R15는 독립적으로 수소, (C6-14)아릴, 시클로(C3-14)알킬, 폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로시클로(C3-14)알킬, 헤테로(C5-14)아릴 또는 하기 기재된 바와 같으며; R13은 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-6)알킬이고; R14는 수소, (C1-6)알킬이거나 X6및 R15와 함께 (C3-4)알킬렌을 형성하고;
    R4를 포함하는 지방족 및 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 아미노, (C6-10)아릴술포닐, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 할로, 히드록시, 메르캅토 및 우리에도로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R15를 포함하는 방향족 부분은 임의로 시아노, 구아니디노, 할로, 할로 치환된 (C1-8)알킬, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16, -C(O)R16, -C(O)OR16및 -C(O)N(R13)R16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, R13은 상기 정의된 바와 같으며, R16은 수소, 임의로 일치환된 (C1-8)알킬(여기에서, 임의의 치환기는 (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬옥시술포닐, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 히드록시 또는 술포이다), 시클로(C3-6)알킬, 헤테로(C1-8)알킬, 헤테로(C5-6)아릴, 헤테로시클로(C3-6)알킬 또는 페닐이나;
    단, n1은 0이 아니고, n2가 0이거나 R2가 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시인 경우에, n3는 0이거나 R3는 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시이고, R4는 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알킬옥시이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A가 5개의 환형 구성원을 함유하고, B가 6개의 환형 구성원을 함유하며, X4및 X5가 옥사졸릴-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염:
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식(II)의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내며;
    각각의 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 할로 또는 히드록시이고;
    각각의 R3는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, 할로 또는 히드록시이고;
    X3는 -C(O)- 또는 -CR7R8-이고,
    X8는 -CH(R1)n1- 또는 -C(R1)n1=이며, R1은 아미노(N1-4)아졸리디닐, 아미노(N1-4)아졸릴, (N1-4)아졸리디닐, (N1-4)아졸릴, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10또는 -(CR11R11)yNH2이거나, X8은 -N= 또는 -NH(R1)n1-이며, R1은 -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10또는 -C(NH)NR10R10이며, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-6)알킬이며;
    X9는 -CH(R4)- 또는 -C(R4)=이며, R4는 -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이거나, X9는 -N= 또는 -N(R4)-이며, R4는 -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -OC(O)N(R13)R12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R6가 수소 또는 (C1-4)알킬이고, 알킬은 임의로 (C1-4)알킬옥시, 히드록시 및 술포로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되며, R7는 수소 또는 메틸이고, R8은 수소, 메틸 또는 히드록시이고;
    X8이 -C(R1)n1=이고, R1은 아미노메틸, 1-아미노시클로프로필, 2-아미노이미다졸-1-일, 2-아미노-1,1-디메틸에틸, 이미다졸릴, 테트라졸릴, -(CH2)xNHC(NR9)R9, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9및 -C(NR9)R9이며, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, X8이 -N(R1)n1=이며, R1은 -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10또는 -C(NH)NR10R10이며, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 각각의 R10은 독립적으로 메틸이고, R1을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 메틸술포닐 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    X9는 -C(R4)=이며, R4는 -R12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이며, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R12는 -R15또는 -X6-(R15)n15이며, X6은 (C1-10)알킬렌 또는 헤테로(C2-10)알킬렌이고, 각각의 R15는 독립적으로 수소, (C6-14)아릴, 시클로(C3-14)알킬, 폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로시클로(C3-14)알킬 또는 헤테로(C5-14)아릴이며,
    R4를 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-4)알킬옥시, (C1-4)알킬옥시카르보닐, 아미노, 카르바모일, 카르복시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    R15를 포함하는 방향족 부분은 임의로 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, (C1-4)알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로(C3-6)알킬옥시, 할로, 헤테로(C1-8)알킬, 히드록시, 헤테로(C1-8)알킬카르보닐, 헤테로(C5-6)아릴 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 5개의 치환기로 치환된 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, A가 B와 함께 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일을 포함하며, n2가 0이고, R1이 -C(NR9)R9이거나, A가 B와 함께 1H-벤조이미다졸-2-일 또는 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-2-일이며, R1이 아미노메틸 또는 구아니디노이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로 또는 히드록시이고;
    C가 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일 또는 1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하며, R4가 -C(O)X6-R15, -C(O)OX6-R15또는 -C(O)NHX6-R15이며, X6은 (C1-4)알킬렌 또는 헤테로(C2-4)알킬렌이고, R15가 (C6-10)아릴, (C6-10)아릴옥시, 폴리시클로(C6-10)아릴, 헤테로(C5-10)아릴, 헤테로(C5-10)아릴옥시 또는 헤테로폴리시클로(C6-14)아릴이며,
    R15를 포함하는 방향족 부분이 임의로 (C1-4)알킬, (C1-4)알킬옥시, (C1-4)알킬옥시카르보닐, 카르복시, 카르바모일, 할로, 히드록시 및 테트라졸-1-일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환된 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, A가 B와 함께 1H-벤조이미다졸-2-일을 포함하고, 각각의 R2가 독립적으로 할로 또는 히드록시인 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, n1이 0인 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    2-(2-{2-[1-(4,6,7-트리플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산;
    2-(2-{2-[1-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조산;
    부틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트;
    프로필 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트; 및
    이소부틸 2-(2-{2-[1-(5-히드록시-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노}에톡시)벤조에이트로부터 선택된 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 5 항에 있어서, R1이 구아니디노 또는 아미노메틸인 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    에틸 2-(3-{2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일카르보닐아미노}프로폭시)벤조에이트;
    2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일카르보닐)-3-(2,3-디히드록시)프로필-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(3-히드록시)프로필-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-(2-히드록시)에틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-카르바모일페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸]-N-[2-(2-카르바모일-4-클로로페녹시)에틸]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    4-클로로-2-[2-({2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸)]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐}아미노)에톡시]벤조산;
    5-클로로-2-[2-({2-[1-(5-구아니디노-1H-벤조이미다졸-2-일)에틸)]-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐}아미노)에톡시]벤조산;
    2-(5-아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드; 및
    2-(5-아미노메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드로부터 선택된 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 5 항에 있어서, A가 B와 함께 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5c]피리딘-2-일이고, R1이 -C(NH)R9인 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산;
    2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일카르보닐]-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-(5-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-히드록시-2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-(2-히드록시나프트-1-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸]-3-메틸-N-(2-(4-히드록시나프탈-1-일)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-(2-나프트-1-일에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드;
    에틸 2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트;
    2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-(2-메톡시에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산;
    에틸 2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-1,4,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조에이트; 및
    2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-N-[2-(2-테트라졸릴페녹시)에틸]-3H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드로부터 선택된 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 12 항에 있어서, 2-[2-(2-{1-[5-(1-이미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]에틸}-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일카르보닐아미노)에톡시]벤조산인 화합물, 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, β-아드레날린 작용제 화합물을 추가로 포함하는 약제 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, β-아드레날린 작용제 화합물이 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 및 프레날린으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 국부용 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  18. 제 14 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 경구용 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  19. 제 14 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 에어로졸 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  20. 약제학적으로 허용되는 담체 용액 또는 건조 분말 형태의 제 1 항에 따른 화합물 및 담체 용액 또는 건조 분말을 흡입용으로 적합한 에어로졸 형태로 전환시키기 위한 수단을 포함하는 에어로졸 장치.
  21. 치료 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물의 면역매개된 염증성 질환을 치료하는 방법.
  22. 치료 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물의 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
  23. 치료 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물의 결막염을 치료하는 방법.
  24. 치료 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물의 합포체성 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  25. 치료 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물의 호흡관의 면역매개된 염증성 질환을 치료하는 방법.
  26. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약제 유도체, 보호된 유도체, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
    (상기 식에서
    n1은 0 또는 1이고;
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n3는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    A는 B와 함께 8 내지 12개의 환형 원자를 함유하는 융합된 헤테로비시클릭 라디칼을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 구성원을 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이며, X1및 X2는 방향족 고리의 환형 구성원과 인접하고, X1은 -N=, -NR5-, -O- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자 부분이고, R5는 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-6)알킬이고;
    C는 8 내지 18개의 환형 원자를 함유하는 융합된 헤테로폴리시클릭 라디칼, 및 이의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 및 이미노케톤 유도체를 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 구성원을 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이며, X4및 X5는 방향족 고리의 환형 구성원과 인접하고, X5은 -N=, -NR6-, -O- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자 부분이고, R6는 수소, (C1-8)알킬 또는 헤테로(C2-12)알킬로부터 선택된 기이고, 이 기는 임의로 (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬옥시술포닐, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (C6-14)아릴, 할로, 헤테로(C5-14)아릴, 히드록시 및 술포, 또는 하기 기재된 바와 같은 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    X3는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR7- 또는 -CR7R8-이고, R7은 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-12)알킬이거나, R6과 함께 (C2-4)알킬렌 또는 헤테로(C2-4)알킬렌을 형성하고, R8은 수소, (C1-6)알킬 또는 히드록시이거나, R7과 함께 (C2-6)알킬렌 또는 (C1-6)알킬리덴을 형성하고, R7및/또는 R8을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, 할로 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R1은 아미노(N1-4)아졸리디닐, 아미노(N1-4)아졸릴, (N1-4)아졸리디닐, (N1-4)아졸릴, 카르바모일, 시아노, -(CH2)xNHC(NR9)R9, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10또는 -(CR11R11)yNH2이고, B를 포함하는 이용가능한 원자가로 환형 원자에 결합되며, x는 0 또는 1이고, y는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고, 각각의 R10은 독립적으로 (C1-6)알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬이거나, 또 다른 R11및 둘 모두가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고, R1을 포함하는 지방족 또는 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술포닐 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알킬옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 히드록시이고, B를 포함하는 이용가능한 원자가를 갖는 환형 원자에 결합되며, R2를 포함하는 지방족 부분은 임의로 (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알카노일옥시, 카르복시, 카르바모일, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬술포닐 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R3는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬티오, 시아노, 할로, 퍼할로(C1-6)알킬 또는 히드록시이고, C를 포함하는 이용가능한 원자가를 가지는 환형 원자에 결합되고,
    R4는 -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)ZN(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12또는 -C(O)N(R14)CH(COOH)R12이고, C를 포함하는 이용가능한 원자가를 가지는 환형 원자에 결합되고, 여기에서, z은 0, 1 또는 2이고; R12는 -R15또는 -X6-(R15)n15이며, n15는 1 또는 2이고, X6은 (C1-10)알킬렌, 시클로(C3-10)알킬렌, 헤테로(C2-10)알킬렌 또는 헤테로시클로(C3-10)알킬렌이고, 각각의 R15는 독립적으로 수소, (C6-14)아릴, 시클로(C3-14)알킬, 폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로폴리시클로(C6-14)아릴, 헤테로시클로(C3-14)알킬, 헤테로(C5-14)아릴 또는 하기 기재된 바와 같으며; R13은 수소, (C1-6)알킬 또는 헤테로(C2-6)알킬이고; R14는 수소, (C1-6)알킬이거나 X6및 R15와 함께 (C3-4)알킬렌을 형성하고;
    R4를 포함하는 지방족 및 지환족 부분은 임의로 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오, 아미노, (C6-10)아릴술포닐, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 구아니디노, 할로, 히드록시, 메르캅토 및 우리에도로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R15를 포함하는 방향족 부분은 임의로 시아노, 구아니디노, 할로, 할로 치환된 (C1-8)알킬, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16, -C(O)R16, -C(O)OR16및 -C(O)N(R13)R16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, R13은 상기 정의된 바와 같으며, R16은 수소, 임의로 일치환된 (C1-8)알킬(여기에서, 임의의 치환기는 (C1-6)알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 트리(C1-6)알킬암모니오, (C1-6)알킬카르바모일, 디(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알킬옥시카르보닐, (C1-6)알킬옥시술포닐, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 히드록시 또는 술포이다), 시클로(C3-6)알킬, 헤테로(C1-8)알킬, 헤테로(C5-6)아릴, 헤테로시클로(C3-6)알킬 또는 페닐이나;
    단, n1은 0이 아니고, n2가 0이거나 R2가 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시인 경우에, n3는 0이거나 R3는 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시이고, R4는 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알킬옥시이다.)
    (a) 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시켜 X4및 X5가 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화학식(I)의 화합물을 수득하거나
    (상기 식에서,
    L은 이탈기이고,
    D는 융합되는 비닐렌 부분과 함께 5 내지 15개의 환형 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 2가 리디칼을 포함하며, 각각의 고리는 5 내지 7개의 환형 원자를 함유하며, 각각의 환형 원자는 임의로 헤테로원자이고,
    R29는 -OH, -NHR6또는 -SH이며, n1, n2, n3, A, B, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4및 R6는 상기 정의된 바와 동일하다.)
    (b) 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시켜 X1및 X2가 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일 또는 티아졸-2-일 고리의 인접 구성원인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
    (상기 식에서,
    L은 이탈기이고,
    R30은 -OH, -NHR5또는 -SH이며, n1, n2, n3, B, C, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 동일하다.)
    (c) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
    (d) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물의 염 형태를 비염 형태로 전환시키는 단계;
    (e) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물의 비산화 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 전환시키는 단계;
    (f) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태를 비산화 형태로 전환시키는 단계;
    (g) 임의로 추가로 화학식(I)의 비유도체화 화합물을 약제학적 전구약제 유도체로 전환시키는 단계; 및
    (h) 임의로 추가로 화학식(I)의 화합물의 전구약제 유도체를 비유도체화 형태로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
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