SK136799A3 - Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity - Google Patents
Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity Download PDFInfo
- Publication number
- SK136799A3 SK136799A3 SK1367-99A SK136799A SK136799A3 SK 136799 A3 SK136799 A3 SK 136799A3 SK 136799 A SK136799 A SK 136799A SK 136799 A3 SK136799 A3 SK 136799A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- benzoimidazol
- ethyl
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 372
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 140
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 title abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 24
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 title description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 12
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 title description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 122
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- -1 amino, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 317
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 132
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 26
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 22
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 22
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 20
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=NC2=C1 FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- FEPAORUNILXIKL-UHFFFAOYSA-N C(CC)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCC2=CC=CC1=CC=CC=C21 Chemical compound C(CC)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCC2=CC=CC1=CC=CC=C21 FEPAORUNILXIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- MTWFINXLTMNGCU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-methyl-2-[1-(4,6,7-trifluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(F)C=C(F)C(F)=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O MTWFINXLTMNGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FTNBVAOKBGAXCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-(2-methoxyethyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CCOC)C(C(C)C=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(C)=N)=NC2=CC=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O FTNBVAOKBGAXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- FJUZLZZFUIJKRF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-carbamoyl-4-chlorophenoxy)ethyl]-2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(N)=O FJUZLZZFUIJKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WURDECGZGWCLLG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-carbamoylphenoxy)ethyl]-2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(N)=O WURDECGZGWCLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYWNNHDBRIRLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C=2CN(C(C)=N)CCC=2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O SYWNNHDBRIRLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAHYJFMHHBGDKR-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(CC=5NC6=CC=C(CN)C=C6N=5)N(C4=C3)C)=CC=CC2=C1 JAHYJFMHHBGDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAKZKUZTXPGYRU-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(CC=5NC=6CCC(CN)CC=6N=5)N(C4=C3)C)=CC=CC2=C1 HAKZKUZTXPGYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCCUPAKWDDHPKB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O PCCUPAKWDDHPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLZJYKTXRMALAB-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCC2=CC=CC1=CC=CC=C21 Chemical compound C(C)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCC2=CC=CC1=CC=CC=C21 OLZJYKTXRMALAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- XMGODZOTGXEKCX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-carbonyl)-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)C(=O)C=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(=N)C)=CC=CC2=C1 XMGODZOTGXEKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 23
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 abstract description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 205
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 95
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229940087827 biolon Drugs 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BOEBOCVQDLZVBD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(CCC3=NC4=CC=C(C=C4N3)C(=O)N)=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(CCC3=NC4=CC=C(C=C4N3)C(=O)N)=CC=CC2=C1 BOEBOCVQDLZVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FOXAAKVYMBSQSZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(NC=1CC2)=NC=1CN2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FOXAAKVYMBSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 5
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXSBERWEYJAWMS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC2=C1C=CC(=C2)C(=O)N MXSBERWEYJAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTHKNNZVOAQOMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-diaminophenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O KTHKNNZVOAQOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNLRVLIURVFHHY-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(NC(CC=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)O)=N2)C2=C1 KNLRVLIURVFHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCN)=CC=C21 ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate Chemical compound CCOC(=N)CC(=O)OCC ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- WPEFVIJAFRASJB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitro-4-(4-phenylbutoxy)benzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 WPEFVIJAFRASJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- GPKVRRJWZGMZSY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-4-(2-methoxyphenoxy)butan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCC(=O)N1CC(N=C(N2)C(C)C=3NC4=CC=CC=C4N=3)=C2CC1 GPKVRRJWZGMZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQQVOARSGADABE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trifluoro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O BQQVOARSGADABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKDBKQFSGDFCDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(C)C(CC(=O)OCC)=NC2=C1 MKDBKQFSGDFCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAABYDVKGUYVKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1 ZAABYDVKGUYVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIXXFJSSQMFGNB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-nitrophenyl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 WIXXFJSSQMFGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOS(C)(=O)=O QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQAJXOCYYWWNSA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UQAJXOCYYWWNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMSMIQRTAKYUFB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-fluorophenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1F PMSMIQRTAKYUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRJUKICIZCTGCR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(3-fluorophenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC(F)=C1 BRJUKICIZCTGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWFUJBFOZGDKHS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(2-morpholin-4-ylphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 NWFUJBFOZGDKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJUKLVRUGRTHET-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 ZJUKLVRUGRTHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJIAJZJYXXNQMV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 MJIAJZJYXXNQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDKQUNXSRXVOR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-(4-hydroxybutyl)-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)CCCCO)C(C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)C)=CC=CC2=C1 ABDKQUNXSRXVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSSDBKGQSXXEGF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(4,5,6,7-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3h-benzimidazol-5-yl]guanidine Chemical compound C1=C(NC(N)=N)C=C2NC(C(C=3NC=4CCNCC=4N=3)C)=NC2=C1 SSSDBKGQSXXEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRQPBMAVIPXXHN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(1-aminoethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(C)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O ZRQPBMAVIPXXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTVMBAROJGUPML-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazole-2-carbonyl]-3-(3-hydroxypropyl)-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)CCCO)C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4N=3)NC(=N)N)=CC=CC2=C1 BTVMBAROJGUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRNFXTAVCUELFA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1N(C(C)=N)CCC(N2)=C1N=C2C(C)C1=NC2=CC=C(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)C=C2N1C MRNFXTAVCUELFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHYWPTHZZAKJRF-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-aminopropyl)-1-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NCCCNC(=O)C1=CC=C2N(C)C(CC=3NC4=CC=C(CN)C=C4N=3)=NC2=C1 AHYWPTHZZAKJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMLXFJVPVNLPCA-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(CC=5NC6=CC=C(NC(N)=N)C=C6N=5)N(C4=C3)C)=CC=CC2=C1 XMLXFJVPVNLPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXESUEOCQQXDPW-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-[2-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound O=C1COC2=CC=CC=C2N1CCNC(=O)C1=CC=C2N=C(CC=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)N(C)C2=C1 LXESUEOCQQXDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNFPMRXKBXQQBO-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-phenylpropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(NC(=N)N)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 DNFPMRXKBXQQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZDVPSNAFMUOBT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(C)C(CC=3NC4=CC=C(CN5C(C6=CC=CC=C6C5=O)=O)C=C4N=3)=NC2=C1 UZDVPSNAFMUOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSCKZKHLHGRCMX-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-phenylpropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(CC=3NC4=CC=C(CN5C(C6=CC=CC=C6C5=O)=O)C=C4N=3)=NC2=CC=1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 RSCKZKHLHGRCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWNDREUSBZJFSI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzene-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 IWNDREUSBZJFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJQIIFXQHKCKF-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-trifluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=C(N)C(F)=C(F)C=C1F XQJQIIFXQHKCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVOZYARDXPHRDL-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1N OVOZYARDXPHRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIUGFPYSYODUEE-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CNC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O QIUGFPYSYODUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZZIBMYRWBVKLM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N QZZIBMYRWBVKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWILITKTWORFTA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-4-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1 MWILITKTWORFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFGYHOAHHPZKO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[1-(5-phenylmethoxycarbonyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC=1CC2)=NC=1CN2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ARFGYHOAHHPZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CQOIMYQFZCZOJE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxycarbonylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCCC(O)=O CQOIMYQFZCZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMDTZQJHODDHHT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylbutoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 JMDTZQJHODDHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSMLIIWEQBYUKA-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O KSMLIIWEQBYUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRWAQPIWPAVMI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-(methylamino)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(NC)=CC(C(=O)NCCOC=2C(=CC=CC=2)OC)=C1 XKRWAQPIWPAVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWIDVPQENAYPBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O HWIDVPQENAYPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical class N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- IRKUAHWNUMPODE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3h-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2NC(C(=O)OCC)=NC2=C1 IRKUAHWNUMPODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanimidate Chemical compound CCOC(C)=N JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- MTZJBVSAZJJGOK-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-[[6-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NCCCNC(=O)C1=CC=C2N(C)C(CC=3NC4=CC(CN5C(C6=CC=CC=C6C5=O)=O)=CC=C4N=3)=NC2=C1 MTZJBVSAZJJGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBVJOUJZNFQDBK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-(methylamino)-4-nitrobenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC)=CC(C(=O)NCCOC=2C(=CC=CC=2)OC)=C1 PBVJOUJZNFQDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- CGNOCXFIMTXTGY-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=N1 CGNOCXFIMTXTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- CRSVVUBCNZULGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chlorobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCl CRSVVUBCNZULGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NFFCOELLKCXOEN-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[[2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carbonyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 NFFCOELLKCXOEN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- NFFCOELLKCXOEN-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-[[2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carbonyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 NFFCOELLKCXOEN-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- KMXXAGHAVMAMID-SDHOMARFSA-N (2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)N1C(C2=CC=CC=C2NC1=O)=O)C1=CC=CC=C1 KMXXAGHAVMAMID-SDHOMARFSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- FDLCUAUNAWWSBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrafluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F FDLCUAUNAWWSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005837 1,2-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 description 1
- FEYULOUUBKFGPW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN1C=NC2=C1C=CC(=C2)C(=O)N FEYULOUUBKFGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIKWOJUJQCHIZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-9h-xanthene Chemical class O1C2=CC=CC=C2CC2=C1C=CC=C2C WWIKWOJUJQCHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRFNSBXRRNDRU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-yl acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(OC(=O)C)=NC2=C1 UVRFNSBXRRNDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBWGOCLBMZKFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C(O)=O KXBWGOCLBMZKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCFWPPKJKWFIN-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylmethyl)-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=NC2=C1 UBCFWPPKJKWFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQBSZBBXCVNAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylmethyl)-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(NCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=NC2=C1 YDQBSZBBXCVNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFJATHNPYNNDG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-naphthalen-1-ylethyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CCC=1NC2=C(N1)C=CC=C2C(=O)N NBFJATHNPYNNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUNXMXOPWWTFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethyl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CCC=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)N AEUNXMXOPWWTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJGMYYWEURQHS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-diaminophenyl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC1=CC=C(N)C(N)=C1 IWJGMYYWEURQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHNXZAQTDOHNY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound NCCCCC=1NC2=C(N1)C=CC=C2C(=O)N LDHNXZAQTDOHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWAXVDHKLJWHNU-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-n-[2-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)CC=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(=N)C)=C(O)C=CC2=C1 NWAXVDHKLJWHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLDYGFSJNNAIX-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(CC=2NC=3CCN(CC=3N=2)C(C)=N)N2C)C2=C1 FOLDYGFSJNNAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHWOLMCKIZJOK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-n-[2-(3-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OCCNC(=O)C=2C=C3N(C)C(CC=4NC=5CCN(CC=5N=4)C(C)=N)=NC3=CC=2)=C1 BWHWOLMCKIZJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWAUYRVHRQPFEK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-n-[2-(4-hydroxynaphthalen-1-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)CC=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(=N)C)=CC=C(O)C2=C1 AWAUYRVHRQPFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFPRNHNMKWDOAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-n-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(CC=2NC=3CCN(CC=3N=2)C(C)=N)N2C)C2=C1 QFPRNHNMKWDOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWBIWAFRLVQVFF-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-n-[2-(5-hydroxy-1h-indol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2NC(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)CC=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(=N)C)=CC2=C1 RWBIWAFRLVQVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBISTVVPURMOBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=C2N(C)C=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 LBISTVVPURMOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCUKOOXWSNYAI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(2-propan-2-yloxyphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N2C)C2=C1 WZCUKOOXWSNYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHQSKAMWUZZPT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound O=C1COC2=CC=CC=C2N1CCNC(=O)C(C=C1N2C)=CC=C1N=C2C(C)C1=NC2=CC=CC=C2N1 DTHQSKAMWUZZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHYDOJCSAHVOR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-[2-(propoxymethyl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCOCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N2C)C2=C1 UKHYDOJCSAHVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHACMYFVNMGAY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-cyanophenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C#N MIHACMYFVNMGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCCJPSCSUBHSE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N2C)C2=C1 IZCCJPSCSUBHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBLGAIAEZXIOE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N2C)C2=C1 MXBLGAIAEZXIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBGALFPRTSCQQC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-[2-(2-methoxyethoxymethyl)phenoxy]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COCCOCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N2C)C2=C1 VBGALFPRTSCQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDYKCKPIDVOVAY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-[2-(ethoxymethyl)phenoxy]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCOCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N2C)C2=C1 CDYKCKPIDVOVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NURSMZMMKGJWST-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-[2-(methoxymethyl)phenoxy]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)N2C)C2=C1 NURSMZMMKGJWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKSSKPUHBQQEB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=NC=C3N=2)N2C)C2=C1 OKKSSKPUHBQQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRLAJRLUOPOGB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-1,3-benzoxazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2OC3=CC=CC(N)=C3N=2)N2C)C2=C1 YLRLAJRLUOPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJASYJGYRKJSSA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC(O)=C3N=2)N2C)C2=C1 GJASYJGYRKJSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQOYAJMCNMJPP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)C(C=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(C)=N)C)=CC=CC2=C1 WIQOYAJMCNMJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGUQIVBDESLTFG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(2-morpholin-4-ylphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 JGUQIVBDESLTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJXKDUNWOCREO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(F)C=C3N=2)N2C)C2=C1 KDJXKDUNWOCREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEAADIEALFANG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(2-pentan-3-yloxyphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCC(CC)OC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 NIEAADIEALFANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRCRWPXZUOQSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(2-propan-2-yloxyphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 NRCRWPXZUOQSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFSGUIBSMUJNT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 HIFSGUIBSMUJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMFLROLEWYOPH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[3-(2-propoxyphenyl)propyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1CCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 ZLMFLROLEWYOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQZUIDHSYSEEO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-(2-methoxyethyl)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2NC(C(C)C3=NC4=CC=C(C=C4N3C)C(=O)NCCOC)=NC2=C1 PFQZUIDHSYSEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRHPIYWXWCSHY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-(3-methoxypropyl)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2NC(C(C)C3=NC4=CC=C(C=C4N3C)C(=O)NCCCOC)=NC2=C1 TXRHPIYWXWCSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVRVCUHEBRADA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-[2-(methoxymethyl)phenoxy]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 LPVRVCUHEBRADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEWWGQRIDWWGK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-(2-phenoxyethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCOC=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 NOEWWGQRIDWWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRJGRSMINHGNE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-(3-methylbutyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C2N=C1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 SRRJGRSMINHGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSKBYJCKIGYFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCN3N=NN=C3)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 ZSKBYJCKIGYFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRRDNBOFKFRMW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n,3-bis(2-methoxyethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COCCN1C2=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C2N=C1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 NFRRDNBOFKFRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQUBIFNTYJISJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-(2-methoxyethyl)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C2N=C1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 PMQUBIFNTYJISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQSJNQPOSWNSLR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(C=C3N=2)N2C=NC=C2)N2C)C2=C1 LQSJNQPOSWNSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBIGFPTBXOLAU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)C(C=3NC4=CC=C(CN)C=C4N=3)C)=CC=CC2=C1 HFBIGFPTBXOLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUCEMCLLMBLBK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-(2,3-dihydroxypropyl)-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)CC(O)CO)C(C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)C)=CC=CC2=C1 OSUCEMCLLMBLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLJLHVIVGYKNA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-n-[2-(2,4-dioxoquinazolin-1-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC(=O)N1CCNC(=O)C(C=C1N2C)=CC=C1N=C2C(C)C1=NC2=CC(NC(N)=N)=CC=C2N1 YGLJLHVIVGYKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIUAIOLCGBDKRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-dioxoquinazolin-1-yl)ethyl]-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound O=C1N(C2=CC=CC=C2C(N1)=O)CCC=1NC2=C(N=1)C=CC(=C2)C(=O)N QIUAIOLCGBDKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZKQRARKZKQCGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OCCC=2NC3=C(N2)C=CC(=C3)C(=O)N)C=CC=C1 LZKQRARKZKQCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRVLZOCTYSQPX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2,4-dioxo-3-(2-trimethylsilylethyl)quinazolin-1-yl]ethyl]-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound O=C1N(C2=CC=CC=C2C(N1CC[Si](C)(C)C)=O)CCC=1NC2=C(N=1)C=CC(=C2)C(=O)N QYRVLZOCTYSQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQRSLBKZAUMSGN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carbonyl]oxyethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(NC=1CC2)=NC=1CN2C(=O)OCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O KQRSLBKZAUMSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQRXELUUWTTCW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(4,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(F)C=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O DXQRXELUUWTTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSPZJGUNBXVHU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(F)=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O QLSPZJGUNBXVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRUBXIPCDDHBHV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-(3-sulfopropyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C=2CN(C(C)=N)CCC=2NC=1C(C)C(N(C1=C2)CCCS(O)(=O)=O)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O ZRUBXIPCDDHBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTKTUTYTBTBIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O QFTKTUTYTBTBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSKJNRPYVGJFM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-fluoro-4-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(O)C=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O DWSKJNRPYVGJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGCEAKUMLOMBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(O)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O IFGCEAKUMLOMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLLGWRCAIZWSC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-imidazol-1-yl-1-methylbenzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(N3C=NC=C3)C=C2N(C)C=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O JYLLGWRCAIZWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZKNFRUIGLTQD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-(3-sulfopropyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCOC=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=C2N(CCCS(O)(=O)=O)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 OQZKNFRUIGLTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFHMOSYORTJMV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3h-benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(N3C=NC=C3)=CC=C2NC=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O ARFHMOSYORTJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHKMNNLOMJKVEO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(1-aminocyclopropyl)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCOC=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C1(N)CC1 IHKMNNLOMJKVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFUURAMCHSEJH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-hydroxyethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OCCNC(=O)C=2C=C3N(C)C(=NC3=CC=2)C(C)(O)C=2NC3=CC=C(NC(N)=N)C=C3N=2)=C1C(O)=O ACFUURAMCHSEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRSZFOISDISLC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-(2-hydroxypropyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CC(O)C)C(C(C)C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)=NC2=CC=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O HQRSZFOISDISLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYKIRZUYICXOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-(2-methoxyethyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CCOC)C(C(C)C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)=NC2=CC=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O FNYKIRZUYICXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIBRNGKZKQFAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]-4-methylbenzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC(C)=CC=C1C(O)=O VFIBRNGKZKQFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPVHJRKYTJBRFV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O MPVHJRKYTJBRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONAZQJZVOHOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O HONAZQJZVOHOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMUEFJVJNVHRF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-[acetyl(carbamimidoyl)amino]-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(N(C(C)=O)C(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O YOMUEFJVJNVHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQLOXVAENIQII-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-(3-sulfopropyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(=N)N)=CC=C2NC=1CC(N(C1=C2)CCCS(O)(=O)=O)=NC1=CC=C2C(=O)NCCC1=CC=CC=C1C(O)=O AHQLOXVAENIQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJUYDRGALEHHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-methyl-2-[1-(4,5,6-trifluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(F)C(F)=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O DFJUYDRGALEHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFBZUYGKLYZVHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-4-oxobutoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(NC=1CC2)=NC=1CN2C(=O)CCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O NFBZUYGKLYZVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQXBBGSIWZZNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazole-2-carbonyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NCC1=CC=C2NC(C(=O)C=3N(C4=CC(=CC=C4N=3)C(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C)=NC2=C1 CVQXBBGSIWZZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGCYIRDCIHUWCX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole-2-carbonyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1C(CN)CCC(N2)=C1N=C2C(=O)C1=NC2=CC=C(C(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=C2N1C KGCYIRDCIHUWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIQQYYDGOBXDF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazole-2-carbonyl]-3-(2,3-dihydroxypropyl)-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(=O)C=2NC3=CC=C(NC(N)=N)C=C3N=2)N2CC(O)CO)C2=C1 NTIQQYYDGOBXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOZLYHIRVFACF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-(4-phenylbutoxy)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazol-5-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1N2)=CC=C1N=C2CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2OCCCCC1=CC=CC=C1 SVOZLYHIRVFACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- NGQVVEXBOKWBHB-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)=NC2=C1 NGQVVEXBOKWBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLUWNLJUIDYGN-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(2-naphthalen-2-ylethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCNC(=O)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)=CC=C21 LGLUWNLJUIDYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLENAJKRGGQQCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(2-phenoxyethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(CN)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1 OLENAJKRGGQQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZCHNMWDMHRQO-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3,3-diphenylpropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(CN)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JPZCHNMWDMHRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTXKIAYSMLNIL-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-aminopropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NCC1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(=O)NCCCN)=NC2=C1 IFTXKIAYSMLNIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUCODBZRVWPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-cyclohexylpropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(CN)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCCCC1CCCCC1 RTUCODBZRVWPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXPJTGZNAWKXPH-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-phenylprop-2-ynyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(CN)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCC#CC1=CC=CC=C1 CXPJTGZNAWKXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFLZTRZIGKLGFE-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-phenylpropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(CN)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 KFLZTRZIGKLGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COANXZGUJNBWFX-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(4-phenylbutan-2-yl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(CC=3NC4=CC=C(CN)C=C4N=3)=NC2=CC=1C(=O)NC(C)CCC1=CC=CC=C1 COANXZGUJNBWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKZSUNMZUTCSE-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(cyclohexylmethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(CN)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCC1CCCCC1 QHKZSUNMZUTCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCRYFSYOKPXQER-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(naphthalen-1-ylmethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=O)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)=CC=CC2=C1 QCRYFSYOKPXQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILGCTHLJHXEDA-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-[2-(3-methyl-2,4-dioxoquinazolin-1-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)C(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=C2N=C(CC=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)N(C)C2=C1 MILGCTHLJHXEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTONPWXLEOWNHH-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(2-hydroxy-2-quinolin-4-ylethyl)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)CNC(=O)C3=CC=C4N=C(CC=5NC6=CC=C(NC(N)=N)C=C6N=5)N(C4=C3)C)=CC=NC2=C1 QTONPWXLEOWNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTCYQVIJXRTHPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(NC(CC=2NC=3CCC(CC=3N=2)C(=O)O)=N2)C2=C1 ZTCYQVIJXRTHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- JSSSVQYVTBBQOE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O JSSSVQYVTBBQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VJPPXKBLHHCXLG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(CCN)=CC=C21 VJPPXKBLHHCXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZANYLMPFRUHG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCO)=CC=C21 VCZANYLMPFRUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHNMNGARPCGGD-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 HVHNMNGARPCGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEJRHEKRJGLPEY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl N-[2-[[6-(aminomethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-3H-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC(CN)=CC=C2N=C1CC(NC1=C2)=NC1=CC=C2NC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 GEJRHEKRJGLPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHMTARFIYOVKP-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)-4-nitrobenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC)=CC(C(=O)NCCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 IKHMTARFIYOVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUARYUCFFUJZRR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-6-(2-naphthalen-1-ylethylcarbamoyl)benzimidazol-1-yl]propane-1-sulfonic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=C2N(CCCS(O)(=O)=O)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 DUARYUCFFUJZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFGIKLVGCOQOC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-6-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylcarbamoyl]benzimidazol-1-yl]propane-1-sulfonic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(C=C3N=2)N2C=NC=C2)N2CCCS(O)(=O)=O)C2=C1 OYFGIKLVGCOQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOPVLQTKOODIX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-6-(2-naphthalen-1-ylethylcarbamoyl)benzimidazol-1-yl]propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)CCCS(O)(=O)=O)C(C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)C)=CC=CC2=C1 ZNOPVLQTKOODIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSQBZVQECASHU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 AZSQBZVQECASHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRICKCWMHNMUSF-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)=NC2=C1 QRICKCWMHNMUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- KPOYTMZDCUXJBP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1CCCCC1 KPOYTMZDCUXJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIQPIKPNXPPRC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[1-[5-(n'-methylcarbamimidoyl)-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]ethyl]-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)C(C)C=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(=N)NC)=CC=CC2=C1 ZYIQPIKPNXPPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDAFNSMYPSHCBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound NCC=CC1=CC=CC=C1 RDAFNSMYPSHCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHHYUARFKIUDI-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#CC1=CC=CC=C1 DEHHYUARFKIUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNZWJKFXRVUFE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FYNZWJKFXRVUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- IBQISOIOMMKBLL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=C(C(=O)NCCCC(O)=O)C=C2N(C)C(C(C=3NC4=CC=C(O)C=C4N=3)C)=NC2=C1 IBQISOIOMMKBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVHDGHSKGNTCQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=C(C(=O)NCCCC(O)=O)C=C2N(C)C(C(C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)C)=NC2=C1 KUVHDGHSKGNTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPYLEGOTIRSCC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N GVPYLEGOTIRSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1[N+]([O-])=O IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVQSOXMXXFZAKU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O QVQSOXMXXFZAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEKJVNFIQUGRR-UHFFFAOYSA-N 4h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CC=CN=C1 ADEKJVNFIQUGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- PUKWMSDZDADAMI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[[2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 PUKWMSDZDADAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVBFAMOACYSXAH-UHFFFAOYSA-N 8-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-1,3-dimethyl-7-(naphthalen-1-ylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1NCCCN1C=CN=C1 LVBFAMOACYSXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- QFVNCOVHEALSCF-UHFFFAOYSA-N C(CC)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCOC2=C(C=CC=C2)OC Chemical compound C(CC)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCOC2=C(C=CC=C2)OC QFVNCOVHEALSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- SLTSJRSLOODZDO-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(C=CC(=C2)C(=O)NCCC3=CC=CC4=CC=CC=C43)N=C1CN5CNC6=C5C=NC=C6 Chemical compound CN1C2=C(C=CC(=C2)C(=O)NCCC3=CC=CC4=CC=CC=C43)N=C1CN5CNC6=C5C=NC=C6 SLTSJRSLOODZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000002261 High-Molecular-Weight Kininogen Human genes 0.000 description 1
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QNOJCNMJPUYJGK-UHFFFAOYSA-N NC(=O)OOOC(N)=O Chemical group NC(=O)OOOC(N)=O QNOJCNMJPUYJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDIHDSKOVXEJQQ-UHFFFAOYSA-N NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.N Chemical group NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.N GDIHDSKOVXEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 102220526729 PHD finger protein 24_H37N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122598 Tryptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 102220502023 Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1_H25N_mutation Human genes 0.000 description 1
- OGNYUTNQZVRGMN-UHFFFAOYSA-N ZM447439 Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OGNYUTNQZVRGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 230000008371 airway function Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- DGLBLOQQZKNJOA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CC=2NC(C(C)C(=O)OCC)=NC=2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DGLBLOQQZKNJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITJATCIBRZMLL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CC=2NC(CC(=O)OCC)=NC=2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JITJATCIBRZMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIUZRZIQVSMOA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(N3C=NC=C3)=CC=C2NC=1C(C)C(NC=1CC2)=NC=1CN2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 URIUZRZIQVSMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWJFSMAQOFUBL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-[6-[2-(2-methoxycarbonylphenoxy)ethylcarbamoyl]-1-methylbenzimidazol-2-yl]ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC=3CCN(CC=3N=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N2C)C2=C1 HMWJFSMAQOFUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- IGTXUDQEBIVUOK-UHFFFAOYSA-N dinitro(phenyl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)(O)C1=CC=CC=C1 IGTXUDQEBIVUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOYNJOFLTXHDAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[6-[2-(2-ethoxycarbonylphenoxy)ethylcarbamoyl]-1-methylbenzimidazol-2-yl]ethyl]-5-methoxycarbonyloxybenzimidazole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2N(C3=CC=C(OC(=O)OC)C=C3N=2)C(=O)OCC)N2C)C2=C1 DOYNJOFLTXHDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMVLHXCSCRXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-4-oxobutyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CCCC(=O)N1CC(N=C(N2)C(C)C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)=C2CC1 CLMVLHXCSCRXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanopropionate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C#N MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSFNQFYEFDBBGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-iminopropanoate Chemical compound CCOCC(=N)C(=O)OCC FSFNQFYEFDBBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMXUYQKXCHWDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC(=O)OCC HYMXUYQKXCHWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMFKMFUVZLIOO-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CCOOC(=O)C1=CC=CC=C1 KIMFKMFUVZLIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIABXWGOWFBKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-aminoethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCCN OQIABXWGOWFBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNQOSYTBDAKCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[6-[2-(2-ethoxycarbonylphenoxy)ethylcarbamoyl]-1-methylbenzimidazol-2-yl]ethyl]-5-hydroxybenzimidazole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2N(C3=CC=C(O)C=C3N=2)C(=O)OC)N2C)C2=C1 FXNQOSYTBDAKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGPFGPAQIQXQNT-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NCC1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(=O)NCCN)=NC2=C1 DGPFGPAQIQXQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHYYCMGZPYMEF-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminobutyl)-2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NCC1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(=O)NCCCCN)=NC2=C1 JVHYYCMGZPYMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJLIOYMYSJRNF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 GVJLIOYMYSJRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLKJAUBVKDZCV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(ethoxymethyl)phenoxy]ethyl]-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCOCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 AJLKJAUBVKDZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIULEGCXPTDEF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-butoxyphenyl)propyl]-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1CCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 ROIULEGCXPTDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSWWMAUKKXQGS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-ethoxyphenyl)propyl]-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 AQSWWMAUKKXQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKRNEQSDCZWGN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2NC(C(C)C3=NC4=CC=C(C=C4N3C)C(=O)NCC)=NC2=C1 QSKRNEQSDCZWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTFHKIZGFBMGJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC(C(=O)NCC)=CC=C2N=C1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 ULTFHKIZGFBMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYVSDPNXBIEFPW-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanimine Chemical compound CN=C NYVSDPNXBIEFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 1
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYCYMIWFJTRKK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[1-[6-[2-(2-ethoxycarbonylphenoxy)ethylcarbamoyl]-1-methylbenzimidazol-2-yl]ethyl]-5-propan-2-yloxycarbonyloxybenzimidazole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2N(C3=CC=C(OC(=O)OC(C)C)C=C3N=2)C(=O)OC(C)C)N2C)C2=C1 QHYCYMIWFJTRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXSZGKYGUFCBQY-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(O)=O FXSZGKYGUFCBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 102220006493 rs80338873 Human genes 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Zlúčeniny a prostriedky na liečbu chorôb spojených s aktivitou serínovej proteázy, najmä tryptázy
Oblasť techniky
Táto prihláška je pokračovaním prihlášky so sériovým číslom 08/833674 podanej 7.4.1997, ktorá je pokračovaním prihlášky sériového čísla 08/357491 podanej 14.12.1994, ktoré sú zahrnuté referenciou, a týka sa zlúčenín a prostriedkov na liečbu chorôb spojených s aktivitou serínovej proteázy, najmä tryptázy.
Doterajší stav techniky
Tryptáza je prevládajúcou proteázou vylučovanou z ľudských žírnych buniek a je súčasťou neuropeptidových procesov a tkanivového zápalu. Koncentrácie tryptázy v krvnom riečišti sú niekoľko hodín po anafylaxii zvýšené (Schwartz a kol., /1987/ N. Eng. J. Med. 316: 1622-1626), sú zvýšené v nosnej a pľúcnej tekutine získanej lavážou, ktorá je prítomná u atopikov vykazujúcich špecifické stimulácie antigénom (Castells a kol., /1988/ J. Allerg. Clin. Immunol. 141: 563-568) a sú zvýšené v tekutine získanej pľúcnou lavážou u pacientov s atopickou astmou pri endobronchiálnych alergénnych stimuláciách. Fajčiari majú často nápadné zvýšenie hladiny tryptázy v tekutine z bronchoalveolárnej laváže. Tento nález podporuje hypotézu, že uvoľnenie proteinázy z aktivovaných žírnych buniek sa podieľa na deštrukcii pľúc pri fajčiarskom enfyzéme (Celenteron a kol., /1988/ Chest 94: 119-123). Tryptáza je aj účinným mitogénom vo fibroblastoch a týmto mechanizmom sa podieľa na vzniku pľúcnej fibrózy a intersticiálnych pľúcnych ochorení (Ross a kol., /1991/ J. Clin. Invest. 88: 493-499).
Astma je zápalové ochorenie (Hood a ko Benjamin-Cummings, Immunology, druhé vydanie), charakterizované zvýšenou odpoveďou trachey a bronchov na imunošpecifické alergény a všeobecne na chemické alebo fyzikálne stimuly. Choroba v akútnom aj chronickom štádiu zahŕňa množstvo biochemických mediátorov. Zvýšená odpoveď astmatického bronchiálneho tkaniva je výsledkom chronického zápalu, ktorý dráždi a ničí epitel vystielajúci bronchiálne cesty a patologicky ho mení. Znaky zápalu sa u pacientov s miernou formou astmy preukážu biopsiou bronchiálnych ciest.
Zápalový proces môžu naštartovať alergické odpovede na inhalovaný alergén. Alergény môžu napríklad aktivovať žírne a bazofilné bunky, ktoré sú prítomné v epiteli a pod ním sa nachádzajúcej vrstve hladkého svalového tkaniva, naviazaním IgE, ktoré sa nachádzajú na povrchu týchto buniek.
žírne bunky uvoľňujú rad prekurzorov alebo chemických mediátorov zápalu (napr. histamín) a generujú rad ďalších sekundárnych mediátorov zápalu priamo v mieste zápalu (napr. hyperoxid, mediátory odvodené od lipidov). Degradáciou žírnych buniek sú naviac uvoľňované niektoré velké molekuly (napr. proteoglykány, tryptáza, chymáza a pod.).
Prekurzory mediátorov obsiahnuté v žírnych bunkách pravdepodobne hrajú úlohu v časnom bronchiálnom spazme pri astmách spôsobených vzdušnými alergénmi. Vrchol časnej fázy astmatickej reakcie nastáva asi 15 minút po expozícii príslušnému alergénu a spravidla je v priebehu 1 až 2 hodín nasledovaný návratom k počiatočnému stavu. 25 až 35 %
, /1984/ | v: |
ktoré | 3e |
bronchov | na |
Aktivované primárnych populácie pacientov má skúsenosť s následným respiračných funkcií, ktoré trvá 6 až 12 hodín po expozícii. Táto neskorá reakčná fáza je sprevádzaná zvýšeným množstvom zápalových buniek (napr. eozinofilov, neutrofilov, lymfocytov, atď.), ktoré infiltrujú bronchiálne tkanivo. Infiltrujúce zápalové bunky sú chemotakticky priťahované látkami uvolňovanými zo žírnych buniek aktivovaných počas zhoršením neskorej reakčnej fázy. Neskorá astmatická odpoveď je pravdepodobne druhotnou zápalovou reakciou vychádzajúcou z oblasti sekreticky aktívnych granulocytov.
Tryptáza je súčasťou degradácie vazodilatačných a bronchorelaxačných neuropeptidov (Caughey a kol., /1988/ J. Pharmacol. Εαρ. Ther. 244: 133-137; Franconi a kol., /1988/
J. Pharmacol. Exp. Ther. 248: 947-951; Tam a kol., /1990/ Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 3: 27-32) a moduluje bronchiálnu citlivosť na histamín (Sekizawa a kol., /1989/ J. Clin. Invest. 83: 147-179). Tieto poznatky naznačujú, že tryptáza môže u astmy zvýšiť bronchokonstrikciu cestou deštrukcie peptidov s bronchodilatačným účinkom. Tryptáza štiepi areťazce fibrinogénu a kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou, čo naznačuje, že tryptáza má spolu s heparínom rolu lokálneho antikoagulantu. Tryptáza aktivuje prostromelyzín (pro-MMP-3) a prokolagenázu (pro-MMP-1) cez MMP-3, čo naznačuje, že tryptáza je obsiahnutá v tkanivovom zápale a prestavbe, ktoré sú súčasťou deštruujúcich zmien pri reumatoidnej artritíde. Podanie inhibítorov tryptázy zabraňuje rozvoju neskorej respiračnej hypersenzitívnej fázy u alergizovaných ovci a inhibuje okamžitú kožnú odpoveď po intradermálnej injekcii alergénu alergizovanej ovce. Všetky vyššie opísané poznatky jednoznačne poukazujú na aplikovatelnosť inhibítorov tryptázy ako terapeutických látok pri liečbe astmy a iných ochorení spojených so zápalom dýchacieho traktu.
Opisy týchto a ďalších dokumentov, vrátane patentu a patentových prihlášok vzťahujúcich sa k tejto prihlášku, sú obsiahnuté v prílohe.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I:
(R2)„2
kde nl je O alebo 1; n2 je 0,1,2,3 alebo 4; n3 je 0,1,2,3 alebo 4;
A spolu s B tvoria kondenzovanú heterobicyklickú skupinu obsahujúcu 8 až 12 atómov cyklu, pričom každý kruh obsahuje 5 až 7 členov cyklu, pričom každý atóm cyklu je voliteľne heteroatóm, X1 a X2 sú susedné členy aromatického kruhu a X3 je heteroatómová skupina vybraná z -N=, -NR5-, -O- a -S-, pričom R5 je vodík, (Ci_6> alkyl alebo hetero (C2-6) alkyl;
C je kondenzovaná heteropolycyklická skupina obsahujúca 8 až 18 atómov cyklu, pričom každý kruh obsahuje 5 až 7 členov kruhu, pričom ľubovoľný atóm cyklu môže byť heteroatóm, X4 a X5 sú susedné členy aromatického kruhu, X5 je heteroatómová skupina vybraná z -N=, -NR6-, -O- a -S-, pričom R6 je vodík, skupina vybraná z (Ci_8) alkylov alebo hetero (C2_ i2)alkylov, pričom táto skupina je voliteľne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého zo skupín (Ci_6) alkanoyloxy, (Ci_6) alkylamino, di(Ciε) alkylamino, tri (Ci_e) alkylamónio, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di (Ci6)alkylkarbamoyl, (Ci_e) alkyloxy, (Ci-β) alkyloxykarbonyl, (Ci_ 6)alkyloxysulfonyl, amino, karboxy, karbamoyl, (Cg-n)aryl, halogén, hetero (C5-i4) aryl, hydroxy a sulfo, alebo ako je definované nižšie; a akýkoľvek ich karbocyklický keto-, tioketo- a iminoketo- derivát;
X3 je -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)-, -NR7- alebo CR7R8-, pričom R7 je vodík, (Ci_6) alkyl, hetero (C2_i2) alkyl alebo spolu s R6 tvoria (C2.4) alkylén alebo hetero (C2_4) alkylén a R8 je vodík, (Ci_6) alkyl alebo hydroxy skupina alebo spolu s R7 tvoria (C2_6) alkylén alebo (Ci-β) alkylidén, pričom akákoľvek alebo alicyklická skupina R7 a/alebo R8 sú substituované jedným až tromi substituentmi z (Ci_6) alkylamino, di (Ci_6) alkylamino, tri (Ci_ (Ci_6) alkyloxy, (Ci_6) alkyloxykarbonyl, (Ci_ amino, karboxy, karbamoyl, (Ci-6)alkylkarbamoyl, di (Ci_6) alkyl karbamoyl, halogén a hydroxy;
R1 je amino (N1-4) azolidinyl, amino (Ni_4) azolyl, (Ni_4)azolidinyl, (Ni-4) azolyl, karbamoyl, kyano, - (CH2) XNHC (NR9) R9, alifatická voliteľne vybranými
6) alkylamónio, 6) alkanoyloxy, (CH2)XNHC (NH)NR9R9, -C (NR9) R9, -C(NH)NHR10, (CR11R11) yNH2,
-C (NH) NR10R10 alebo a je viazaný na ľubovoľný atóm cyklu B s dostupnou valenciou, pričom x je 0 alebo 1, y je 0, 1, 2 alebo 3, každé R9 je nezávisle jeden od druhého vodík alebo (Ci-e) alkyl, každé R10 je nezávisle jeden od druhého (Ci_ ô) alkyl a každé R11 je nezávisle jeden od druhého vodík, (Ci_ 3)alkyl alebo spolu s ďalším R11 a s atómom uhlíka, ku ktorému sú oba viazané, tvoria cyklopropyl, pričom akákoľvek alifatická alebo alicyklická skupina R1 je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci-g) alkyloxykarbonyl, (Cjβ) alkanoyloxy, karboxy, karbamoyl, (Ci-β) alkyl karbamoyl, di(Ci_ 6) al kyl ka rbamoyl, (Ci_6) alkylsulfonyl a hydroxy;
každé R2 je nezávisle jeden od druhého (Ci-β) alkyl, (Ci_ β) alkyloxykarbonyl, (Ci_6) alkanoyloxy, (Ci-6) alkyloxy, karboxy, karbamoyl, (Ci-β) alkylkarbamoyl, di (Ci_6) alkylkarbamoyl, (Ci_ 6) al ky 1 sul f iny 1, (C1-6) alkylsulfonyl, (Ci-β) alkyltio, halogén alebo hydroxy, a je viazaný na ľubovoľný atóm cyklu B s dostupnou valenciou, pričom akákoľvek alifatická skupina R2 je voliteľne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_e) alkyloxykarbonyl, (Ci-6) alkanoyloxy, karboxy, karbamoyl, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di (Ci-6) alkylkarbamoyl, (Ci-β) alkylsulfonyl a hydroxy;
každé R3 je nezávisle jeden od druhého (Ci-6) alkyl, (Ci6)alkyloxy, (Ci-β) alkyltio, kyano, halogén, perhalogén (Ci_ 6)alkyl alebo hydroxy, a je viazaný na ľubovoľný atóm cyklu C s dostupnou valenciou; a
R4 je -R12, -OR12, -N (R13) R12, -SR12, -S (0) R12, -S(O)2R12, S(O)2OR12, -S (0)2N (R13) R12, -N (R13) S (0) 2R12, -C(0)R12, -C(O)OR12,
-C (0) N (R13) R12, -N(R13)C(O)R12, -0C (0)N (R13) R12, -N (R13) C (0) OR12,
-(CH2)ZN(R13)C(O)N(R13)R12, -0P(0) (OR13)OR12 alebo -C (0) N (R14) CH— -(COOH) R12, a je viazaný na ľubovoľný atóm cyklu C s dostupnou valenciou, pričom:
z je 0, 1 alebo 2,
R12 je -R15 alebo -X6- (R15) ni5/ pričom nl5 je 1 alebo 2, X6 je (Ci-io) alkylén, cyklo (C3_io) alkylén, hetero (C2-io) alkylén alebo heterocyklo (C3_i0) alkylén a každé R15 je nezávisle jeden od druhého vodík, (C6_i4) aryl, cyklo (C3-i4) alkyl, polycyklo (Cgi4)aryl, heteropolycyklo (C6-i4) aryl, heterocyklo (C3_i4) alkyl, hetero (C5-1J aryl alebo ako je definované nižšie;
R13 je vodík, (Ci-β) alkyl alebo hetero (C2-6) alkyl;
R14 je vodík, (Ci_e) alkyl alebo spolu s X6 a R15 tvoria (C3_4) alkylén;
akákoľvek alifatická alebo alicyklická skupina R4 je voliteľne substituovaná jedným až piatimi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci-δ) alkyl, (Ci6) alkylamino, di (Ci_6) alkylamino, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di (Ci_ 6) alkylkarbamoyl, (Ci_6) alkyloxy, (Ci-β) alkyloxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, (C1-6) alkylkarbamoyl, (Ci_6) alkylsulf inyl, (Ci_6) alkylsulfonyl, (Ci-6) alkyltio, amino, (C6-io) arylsulfonyl, karbamoyl, karboxy, kyano, guanidino, halogén, hydroxy, merkapto a ureido; a akákoľvek aromatická skupina R15 je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z kyano, guanidino, halogén, halogénovaný (Ci-g)alkyl, -R16, -OR16,-SR16, -S (0) R16, -S(O)2R16,
-S(O)2N(R13)R16, -C(O)R16, -C(O)OR16 a -C (0) N (R13) R16, pričom R13 je definované vyššie a R1S je vodík, voliteľne monosubstituovaný (Ci_8) alkyl (pričom voliteľný substituent je (Ci-ô) alkylamino, di (Ci-β) alkylamino, tri (Ci_g) alkylamónio, (Ciel alkylkarbamoyl, di (C^g) alkylkarbamoyl, (Ci-g) alkyloxykarbonyl, (Ci-g) alkyloxysulfonyl, amino, karboxy, karbamoyl, hydroxy alebo sulfo) , cyklo (C3-6) alkyl, hetero (Ci_8) alkyl, hetero (C5_g) aryl, heterocyklo (C3-6) alkyl alebo fenyl;
s výnimkou, že nl nie je 0 pokial n2 je 0 alebo R2 je (Ci-s)alkyl alebo (Ci_6) alkyloxy, n3 je 0 alebo R3 je (Ci_ é) alkyl alebo (C1-6) alkyloxy a R4 je vodík, (Ci_i0) alkyl alebo (C1-10) alkyloxy; a jej N-oxid derivátov, preliekových derivátov, chránených derivátov, individuálnych izomérov, zmesí izomérov a farmaceutický prijateľných solí.
Predkladaný vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov zlúčenín vynálezu. Tieto prostriedky môžu byť v rôznych formách, perorálne dávkové formy, inhalovatelné formy, ako aj injekčné a infúzne roztoky. Pokial je použitá inhalačnáalebo aerosólová forma, tak zlúčeniny predkladaného vynálezu sú použité ako roztok vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo ako suchý prášok, ktorý sa môže previesť do aerosólovej formy. Pokial sú zlúčeniny predkladaného vynálezu použité na perorálne podanie, sú použité podobne v s farmaceutický prijateľnými nosičmi, vhodnými perorálne podanie. Pokial sú použité na liečbu imunologický vyvolaných kožných zápalov, sú zlúčeniny predkladaného vynálezu použité v kombinácii s netoxickými farmaceutický prijateľnými masťovými základmi. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité v kombinácii s protizápalovými liekmi a ostatnými špeciálnymi antiastmatikami, ako sú βadrenergné agonisty, kortikosteroidy, anticholínergiká, bronchodilatanciá, ako metylxantény a podobne.
Tu opísané zlúčeniny sú použiteľné na prevenciu a liečbu imunologický vyvolaných zápalov ovplyvňujúcich predovšetkým farmaceutické ktoré zahŕňajú kombinácii pre toto respiračný trakt, vrátane astmy, najmä hyperreaktívnej fázy sprevádzajúcej chronickú astmu a alergickú rinitídu. Predkladaný vynález ďalej poskytuje metódu liečby imunologický vyvolaných zápalov, pričom pacientovi s imunologický vyvolaným zápalom je podaná terapeuticky účinná dávka alebo množstvo zlúčeniny predkladaného vynálezu. Ďalej sú tu opísané zlúčeniny použiteľné na liečbu syncytiálnej vírusovej infekcie.
Detailný opis vynálezu
Definície
Pre účely tejto prihlášky sú definované nasledujúce termíny, ktoré sú použité v opise a nárokoch, a pokiaľ nie je uvedené inak, majú nasledujúci význam:
Akanoyl znamená skupinu -C(O)R, ktorá má vyznačený celkový počet atómov uhlíka (napr. (Ci-β) alkanoyl zahŕňa skupinu formylovú, acetylovú, propanoylovú, butanoylovú, izobutanoylovú, krotonylovú, izokrotonylovú, atď.), pričom R je alkyl, ktorý je definovaný nižšie.
Alicyklická skupina znamená akúkoľvek nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo polycyklickú časť skupiny. Alicyklická skupina znamená napríklad cykloalkyl (ako je tu definovaný), rovnako tak alicyklické časti zahŕňajúce cykloalkylalkyl, cykloalkyloxy, cykloalkylkarbonyl, cykloalkylalkanoyl, cykloalkylkarbamoyl a podobne.
Alifatická skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú uhľovodíkovú časť skupiny. Alifatická skupina znamená napríklad alkyl alebo heteroalkyl (ako je tu definovaný), rovnako tak alifatické časti zahŕňajúce alkyloxy, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkylkarbamoyl, alkanoyl, arylalkanoyl, heteroalkanoyl a podobne.
Alkyl znamená pre účely tejto prihlášky lineárnu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s vyznačeným počtom atómov uhlíka a akýkoľvek jej keto-, tioketo- alebo iminoketo- derivát (napr. (Ci-8) alkyl zahŕňa metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, izobutyl, terc.butyl, vinyl, alyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylalyl, etinyl, 1propinyl, 2-propinyl, 3-oxopentyl, 3-tioxopentyl, 3iminopentyl, atď.).
Alkylén znamená nasýtenú alebo nenasýtenú divalentnú uhľovodíkovú skupinu s vyznačeným počtom atómov uhlíka a akýkoľvek jej keto-, tioketo-, iminoketo- alebo substitučný derivát (napr. (Ci_io) alkylén zahŕňa metylén (-CH2-) , etylén (-CH2CH2-), metyletylén, vinylén, etinylén, trimetylén (-CH2CH2CH2-), 2-oxotrimetylén (-CH2C (0) CH2-), 2-tiatrimetylén (-CH2C (S) CH2-) , 2-iminotrimetylén (-CH2C (NH) CH2-) , propenylén (-CH2CH=CH- alebo -CH=CHCH2~) , propanylylidén (=CHCH2CH2-) , propendiylén (=CHCH=CH-), 1-aminotetrametylén, pentametylén, atď.).
Alkylidén znamená skupinu =CRR, pričom R je nezávisle jeden od druhého vodík alebo alkyl (definovaný vyššie), ktorá má vyznačený celkový počet atómov uhlíka (napr. (Ci_ β)alkylidén zahŕňa metylidén, etylidén, propylidén, izopropylidén, atď.).
Alkyloxy znamená skupinu -OR, pričom R je alkyl (definovaný vyššie) s vyznačeným počtom atómov uhlíka (napr. (C1-6) alkyloxy zahŕňa metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, izopropenyloxy, butoxy, sek.butoxy, izobutoxy, terc.butoxy, vinyloxy, alyloxy, 1-propenyloxy, izopropenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-metylalyloxy, etinyloxy, 1-propinyloxy, 2-propinyloxy, atď.).
Alkylsulfinyl, alkylsulfonyl a alkyltio, znamenajú v uvedenom poradí skupiny -S(O)R, -S(O)2R/ a -SR, pričom R je alkyl (definovaný vyššie) s vyznačeným počtom atómov uhlíka (napr. (Ci-β) alkylsulfonyl zahŕňa metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, izopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sek.butylsulfonyl, izobutylsulfonyl, terc.butylsulfonyl, vinylsulfonyl, alylsulfonyl, 1-propenylsulfonyl, izopropenylsulfonyl, 1-butenylsulfonyl, 2-butenylsulfonyl, 3-butenylsulfonyl, 2-metylalylsulfonyl, etinylsulfonyl, sulfonyl, 2-propinylsulfonyl, atď.).
Amónio znamená skupinu -NH3 +
Amidino znamená skupinu -C(NH)NH2
1-propinylAmino znamená skupinu -NH2
Živočích zahŕňa ľudí a ostatných cicavcov (napr. psi, mačky, králiky, dobytok, kone, ovce, kozy, ošípané, vysoká zver, atď.) a necicavce (napr. vtáky, atď.)
Aryl znamená aromatickú monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú uhlovodíkovú skupinu obsahujúcu vyznačený počet atómov uhlíka, pričom každý kruh tejto skupiny je zložený zo šiestich členov kruhu (napr. (C6-i4)aryl zahŕňa fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, atď.).
Arylsulfonyl znamená skupinu -S(O)2R, pričom R je aryl (definovaný vyššie) s vyznačením počtu atómov uhlíka (napr. (C6-io) arylsulfonyl zahŕňa fenylsulfonyl, naft-1-ylsulfonyl, atď.).
Aromatická skupina znamená akúkolvek aromatickú časť skupiny. Aromatická skupina zahŕňa napríklad aryl a heteroaryl (tu definované), rovnako ako aromatické časti zahŕňajúce arylalkyl, heteroarylalkyl, polycykloaryl, heteropolycykloaryl, a podobne.
Azolidinyl znamená nasýtenú alebo nenasýtenú 5-člennú monocyklickú skupinu s vyznačeným počtom atómov dusíka.
Napríklad (Ni-4 ) azolidinyl zahŕňa pyrazolidinyl, pyrolidinyl, imidazolidinyl, triazolidinyl a tetraazolidinyl, dihydroII pyrolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazolyl a dihydrotriazolyl.
Azolyl znamená aromatickú 5-člennú monocyklickú skupinu obsahujúcu vyznačený počet atómov dusíka. Napríklad (Ni_4) azolyl zahŕňa pyrol, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl a tetrazolyl.
Karbamoyl znamená skupinu -C(O)NH2
Karboxy znamená skupinu -C(O)OH
Kyano znamená skupinu -CN
Cykloalkyl znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú uhlovodíkovú skupinu obsahujúcu vyznačený počet atómov uhlíka, pričom každý kruh tejto skupiny zahŕňa 3 až 8 členov kruhu, a jej akýkolvek karbocyklický keto-, tioketo- alebo iminoketoderivát (napr. (C3_i4) cykloalkyl zahŕňa cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 2,5cyklohexadienyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, tiocyklohexyl, atď.).
Cykloalkylén znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú uhľovodíkovú divalentnú skupinu, obsahujúcu vyznačený počet atómov uhlíka, pričom každý kruh tejto skupiny zahŕňa 3 až 8 členov kruhu, a akýkoľvek jej karbocyklický keto-, tioketo- alebo iminoketoderivát (napr. (C3-i0) cykloalkylén zahŕňa 1,2-cyklopropylén, 1,2-cyklobutylén, 1,3-cyklobutylén, 1,2-cyklopentylén, 1,3cyklopentylén, 1,4-cyklohexylén, 3-cyklohexén-l,2-ylén, 2,5cyklohexadién-1,4-ylén, 1,4-bicyklo[2.2.2]oktylén, 5-oxo-l,3cyklohexylén, 2,5-dioxo-l,4-cyklohexylén, 5-tioxo-l,4-cyklohexylén, atď.).
Odstránenie”, ako sa tu používa, znamená odstránenie akejkolvek chrániacej skupiny alebo skupín prítomných po uskutočnení selektívnej reakcie.
Choroba zahŕňa predovšetkým akýkoľvek nefyziologický stav jednotlivých orgánov, ktorý môže byť spôsobený iatrogénne lekárskou alebo veterinárnou liečbou, t. j. vedľajšie účinky takej liečby, alebo celého jedinca.
Kondenzovaná heteropolycyklická skupina zahŕňa kondenzovanú heterobicyklickú skupinu a znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu dva až tri kondenzované kruhy, ktoré majú vyznačený počet členov kruhu, pričom aspoň dva členy jedného kruhu sú súčasťou druhého kruhu (napr. heteropolycyklická skupina obsahujúca 8 až 18 atómov kruhu a ich karbocyklické keto- a tioketo- deriváty zahŕňa 1Hbenzimidazol-2-yl, lH-nafto[2,3-d]imidazol-2-yl, lH-imidazo[4,5-f]chinolín-2-yl, lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1Hfenantro[9,10-d]imidazol-2-yl, lH-imidazo[4,5-g]chinoxalín-2yl, 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl, 7H-purin-8yl, 1,6-dihydrocyklopentaimidazol-2-yl, 4-chinolin-2-yl, atď.).
Guanidino znamená skupinu -NHC(NH)NH2
Halogén znamená -F, -Cl, -Br alebo -I
Heteroatóm znamená atóm vybraný z N, 0, S a P
Heteroskupina znamená, pokial nie je uvedené inak, skupinu vybranú z -N=, -NR17-, -0-, -S-, -S(0)-, -S (0)2-, P(O)(OR17)-, pričom R17 je vodík alebo (Ci_6)alkyl.
Heteroalkyl znamená alkyl (definovaný vyššie), v ktorom je jeden alebo viac atómov uhlíka nahradených heteroskupinou (definovanou vyššie), a akýkoľvek jeho keto-, tioketo- alebo iminoketo- derivát (napr. hetero (C2-12) alkyl zahŕňa metoxy, etoxy, etyltio, 2-(2-metoxyetoxy)etoxy, 2-(Netyl-N-metylamino)etyl, 2-etyliminoetyl, etoxymetoxyfosforyloxy, atď.).
Heteroalkylén znamená alkylén (definovaný vyššie), v ktorom je jeden alebo viac atómov uhlíka nahradených heteroskupinou (definovanou vyššie) alebo vhodnú kombináciu (napr. -0S(0)2~, -S(0)2-, akúkoľvek ich -N(R)S(O)2-, S(O)2NR17-, -0P (0) (OR17) 0-, a pod., pričom R17 je vodík alebo (Ci-6) alkyl), a akýkoľvek iminoketo- derivát azaetylén (-CH2NH-), metylén (-CH2CH2O-) , jeho keto-, tioketo- alebo (napr. hetero (C2_i0) alkylén zahŕňa 2-azapropylén (-CH2N=CH2-) , 1-oxatri2-oxo-3-azapentametylén, 3-aza-2tiopentametylén, 2-oxa-3-oxopentametylén, 3-aza-2-iminopentametylén (-CH2CH2NH-C(NH)CH2-) , 2,4-aza-2-metyl-3, 3-dioxo-3tiapentametylén (-CH2NHS (0) 2N (CH3) CH2-) , 3-hydroxy-2,4-oxa-3oxo-3-fosfapentametylén (-CH2OP (0) (OH)OCH2-) , 3-aza-2-oxo-4karboxyhexanetylén, 4-aza-l-oxa-3-oxohexametylén, l-tia-3oxo-4-azahexametylén, 1-tia-l,1,3-trioxo-4-azahexametylén (CH2CH2NHC (0) CH2S (0) 2-), 3-aza-4-oxoheptametylén, 1,4,7-trioxaoktametylén, 6-aza-l-oxa-2,5-dioxooktametylén (-CH2CH2NHC (0) CH2CH2C(0)0-), 3-aza-4-oxodekametylén, atď.).
Heteroaryl znamená aromatickú monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú divalentnú skupinu obsahujúcu vyznačený počet atómov kruhu, pričom každý kruh tejto skupiny obsahuje 5 až 6 členov kruhu a jeden alebo viac atómov kruhu je heteroskupinou vybranou z -N=, -NR17-, -0- alebo -S-, pričom R17 je vodík alebo (Cj-6) alkyl (napr. hetero (C5_i4) aryl zahŕňa tienyl, furyl, pyrolyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, oxazolyl, indolyl, benzo[b]tienyl, izobenzofuranyl, purinyl, izochino-linyl, pterdinyl, perimidinyl, imidazolyl, pyridinyl, pyratolyl, pyrazinyl, chinolinyl, atď.).
Heterocykloalkyl znamená cykloalkyl (definovaný vyššie), v ktorom je jeden alebo viac uhlíkových atómov kruhu nahradených heteroskupinou (definovanou vyššie) a akýkoľvek jeho keto-, tioketo- alebo iminoketo- derivát (napr. výraz heterocyklo (C5-i4) alkyl zahŕňa piperidyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, imidazolidinyl, chinuklidinyl, morfolinyl, atď.).
Heterocykloalkylén znamená cykloalkylén (definovaný vyššie), v ktorom je jeden alebo viac uhlíkových atómov kruhu nahradených heteroskupinou (definovanou vyššie) a akýkoľvek jeho keto-, tioketo- alebo iminoketo- derivát (napr. termín heterocyklo (C3_14) alkylén zahŕňa piperidinylén, pyrolidinylén, pyrolinylén, imidazolidinylén, chinuklidinylén, morfolinylén, atď.).
Heteropolycykloaryl znamená polycykloaryl (definovaný nižšie), v ktorom je jeden alebo viac uhlíkových atómov kruhu nahradených heteroskupinou (definovanou vyššie) a akýkoľvek jeho keto-, tioketo- alebo iminoketo- derivát (napr. heteropolycyklo (C8-io) aryl zahŕňa 3,4-dihydro-2H-chinolinyl,
5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl, 3,4-dihydro-2H-[l, 8]naftyridinyl, 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolinyl, 3-oxo-2,3-dihydrobenzo[l, 4]oxazinyl, atď.).
Hydroxyl znamená skupinu -OH
Imunologický vyvolaný zápal zahŕňa choroby, pri ktorých sa zo žírnej bunky uvoľňuje mediátor. Tieto poruchy možno ovplyvniť inhibítormi tryptázy (napr. ochorenia s akútnym priebehom ako je astma, alergická rinitída, urtikária a angioedém, anafylaktický ekzém, atopická dermatitída, hyperproliferatívne ochorenie kože, peptický vred, zápalové črevné poruchy, konjunktivitídy, reumatoidné artritídy, kožné zápaly, atď.).
Hypersenzitívna odpoveď zahŕňa bronchokonstrikciu a hyperaktivitu dýchacích ciest, charakteristickú pre neskorú fázu chronickej astmy. Hypersenzitivita astmatického bronchiálneho tkaniva je pravdepodobne výsledkom chronickek zápalovej reakcie, ktorá dráždi a ničí epitel vystielajúci dýchacie cesty spôsobuje patologické zoslabenie tkaniva pod výstelkou.
Syncytiálnou vírusovou infekciou sa rozumie infekcia vírusom, napr. respiračným syncytiálnym vírusom, ktorý vedie k vzniku bunkovej protoplazmatickej hmoty, t.j. syncytia v dôsledku infekcie.
Imino znamená skupinu =NH
Izoméry sú zlúčeniny vzorca I, ktoré majú rovnaký sumárny vzorec, ale sú odlišné povahou alebo poradím väzieb medzi ich atómami alebo usporiadaním atómov v priestore. Izoméry, ktoré sa líšia usporiadaním ich atómov v priestore, sa nazývajú stereoizoméry. Stereoizoméry, ktoré nie sú zrkadlovým obrazom jeden druhého, sa nazývajú diastereoméry a stereoizoméry, ktoré nemajú zlučiteľné zrkadlové obrazy, sa nazývajú enantioméry alebo aj optické izoméry. Atóm uhlíka, ktorý nesie štyri rôzne subtituenty, sa nazýva chirálne centrum. Zlúčenina s jedným chirálnym centrom má dve enantiomérne formy opačnej chirality a nazýva sa racemická zmes. Zlúčenina, ktorá má viac ako jedno chirálne centrum, má 2n-1 enantiomérnych párov, pričom n je počet chirálnych centier. Zlúčeniny s viac ako jedným chirálnym centrom môžu existovať buď ako individuálne diastereoizoméry alebo ako zmes diastereoizomérov, ktorá sa nazýva diastereoizomérna zmes. Pokial je prítomné jedno chirálne centrum, stereoizomér môže byť charakterizovaný absolútnou konfiguráciou chirálneho centra. Absolútna konfigurácia udáva priestorové usporiadanie substituentov pripojených k chirálnemu centru. Substituenty pripojené k chirálnemu centru sú roztriedené podlá sekvenčných pravidiel Cahna, ingolda a Preloga a na tomto základe je priradený odpovedajúci deskriptor R alebo S, ktorý sa píše v zátvorkách pred názvom zlúčeniny, pričom od názvu je oddelený pomlčkou. Zlúčeniny vzorca I, ktoréobsahuj ú chirálne centrum, môžu existovať ako individuálne stereoizoméry alebo ako zmes stereoizomérov. Pre predkladaný vynález platí, že pokial zlúčenina vzorca I je definovaná názvom alebo vzorcom a konfigurácia pritom nie je určená, znamená to, že tento názov alebo vzorec označuje všetky možné konfigurácie tejto zlúčeniny.
Voliteľný alebo volitelne znamená, že následne opísaná udalosť alebo okolnosť môže, ale nemusí nastať, a že opis zahŕňa ako prípady keď udalosť nastáva, tak prípady keď nenastáva. Napr. fráza volitelne substituovaná jedným alebo tromi substituentmi znamená, že v rozsahu tohto vynálezu je zahrnutá diskutovaná skupina, ktorá je substituovaná jedným alebo tromi substituentmi, ale aj skupina, ktorá substituovaná nie je.
N-oxid deriváty znamená deriváty zlúčeniny vzorca I, v ktorej sú atómy dusíka v oxidovanom stave (t.j. 0*-N) a ktoré majú požadovanú farmakologickú aktivitu. N-oxid deriváty zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené metódami známymi odborníkom tohto odboru.
Patológiou choroby sa rozumie vývoj chorobných zmien, ktorý zahŕňa kauzálnu príčinu a sled chorobných zmien, vrátane zmien štrukturálnych a funkčných, ktoré sú dôsledkom procesov choroby.
Farmaceutický prijatelné znamená také, ktoré sa používajú pri príprave farmaceutických prostriedkov, ktoré sú všeobecne bezpečné, netoxické a nie sú biologicky alebo inak nevhodné, pričom zahŕňajú také, ktoré sú prijatelné ako na veterinárne, tak na farmaceutické použitie pre ludí.
prijatelné soli sú soli zlúčenín I, ktoré sú farmaceutický prijatelné ktoré majú požadovanú farmakologickú aktivitu. Takéto soli zahŕňajú soli kyselín vytvorené anorganickou kyselinou ako napr. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, fosforečnou a pod., alebo organickou kyselinou ako napr. kyselinou octovou, propánovou, hexánovou, heptánovou, cyklopentánpropánovou, glykolovou, pyrohroznovou, mliečnou, malónovou, jantárovou, jablčnou,
Farmaceutický všeobecného vzorca (opísané vyššie) a maleínovou, fumarovou, vínnou, citrónovou, benzoovou, o-(4hydroxybenzoyl)benzoovou, škoricovou, mandľovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, 1,2-etándisulfónovou, 2-hydroxyetánsulfónovou, benzénsulfónovou, p-chlórbenzénsulfónovou, 2naftalénsulfónovou, p-toluénsulfónovou, gafrosulfónovou, 4metylbicyklo[2.2.2]oct-2-én-l-karboxylovou, glukoheptánovou, 4,4'-metylénbis(3-hydroxy-2-én-l-karboxylovou), 3-fenylpropánovou, trimetyloctovou, t-butyloctovou, laurylsírovou, glukónovou, glutámovou, hydroxynaftoovou, salicylovou, stearovou, mukonovou a pod.
Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú aj soli s bázami, ktoré môžu vznikať za prítomnosti kyslých protónov schopných reagovať s anorganickou alebo organickou bázou. Prijateľné anorganické bázy zahŕňajú hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid hlinitý a hydroxid vápenatý. Prijateľné organické bázy zahŕňajú etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, trimetylamín, N-metylglukamín a pod.
Polycykloaryl znamená kondenzovanú polycyklickú skupinu s vyznačeným počtom uhlíkových atómov, pričom aspoň jeden uhlík kondenzovaných kruhov skupiny, ale nie všetky, je aromatický a každý prítomný kruh má 5 až 6 členov kruhu. Ďalej je zahrnutý akýkoľvek jej keto- alebo tioketo- derivát (napr. polycyklo (Cg-io) aryl zahŕňa indanyl, indenyl, 1,2,3,4tetrahydronaftyl, 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydronaftyl, atď.).
Preliekové deriváty znamená deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré sú in vivo zmenené na odpovedajúcu zlúčeninu vzorca I. Vhodné preliekové deriváty zahŕňajú zlúčeniny vzorca I, v ktorých je jeden alebo viac atómov dusíka a/alebo atómov kyslíka s dostupnou voľnou valenciou substituovaný skupinou, ktorá ľahko odstupuje in vivo procesy.
Preliekové deriváty zlúčenín vzorca I môžu napríklad obsahovať jednu alebo viac N-substituovaných aminoskupín (napr. -NH2(R18)), N-subst ituované atómy dusíka, ktoré sú súčasťou alifatickej, alicyklickej alebo aromatickej štruktúry (napr. -N(R18)-), N-substituované imino alebo imidino skupiny (napr. -C (NR18) H, -C(NR18)NH2 alebo C(NH)NHR18), N-substituované guanidino skupiny (napr.
NHC (NR18) NHR18, -NHC (NH) NHR18 alebo -NHC (NR18) NH2 a pod., pričom R16 je (i) -C(O)R19 alebo -CH (R20) OC (0) R19, pričom R19 je (Cx_
10) alkyl, (Ci-io) alkyloxy, karbamoyl, (Ci-io) alkylkarbamoyl, di (Ci-io) alkylkarbamoyl, cis-2-(Ci-io) alkanoyloxyfenylvinyl, 3(Ci-io) alkanoyloxybutanoyl, (C3-io) cykloalkyl, hetero (C3-10) cykloalkyl, (C6-10) aryl alebo hetero (Cs-io) aryl a R20 je vodík alebo (Ci_10) alkyl; (ii) -X7-R21, pričom X7 je (Ci-io) alkylén a R21 je karboxy; alebo (iii) -C (O) OCH (R22) OC (O) R23, pričom R22 je vodík, (C1-10) alkyl alebo (C3-10) cykloalkyl a R23 je (Ci_i0) — alkyl alebo (C3-10) cykloalkyl. Ďalej môžu preliekové deriváty zlúčenín vzorca I obsahovať jednu alebo viac Nhydroxylovaných imino alebo imidino skupín (napr. -C(NOR24) H, -C(NOR24)NH2 alebo -C (NH) NHOR24), N-hydroxylované guanidino skupiny (napr. -NHC (NOR24) NH2, -NHC (NH) NHOR24) , pričom R24 je vodík, metyl, -C (O) R25 alebo -CH (R26) OC (O) R25, pričom R25 je (C1-10) alkyl alebo (C3-10) cykloalkyl a R26 je vodík alebo (Ci_ 10)-alkyl; O-substituované hydroxy skupiny (napr. -OR27), v ktorých R27 je -C (O) R19 alebo -CH (R20) OC (O) R19, pričom R19 a R20 sú definované vyššie; a/alebo estery karboxylových skupín (napr. -C(O)OR28), pričom R28 je (Ci_10) alkyl alebo (C3-10) cykloalkyl .
Chrániaca skupina má význam spojený s významom v syntetickej organickej chémii, t.j. skupina, ktorá selektívne blokuje jedno reaktívne miesto v multifunkčnej zlúčenine tak, že chemická reakcia môže prebiehať selektívne na inom nechránenom reaktívnom mieste a ktorá môže byť ľahko odstránená po selektívnej reakcii.
Chránené deriváty znamená deriváty zlúčenín vzorca I, v ktorých je reaktívne miesto alebo miesta blokované chrániacimi skupinami. Chránené deriváty zlúčenín vzorca I sú použiteľné na prípravu zlúčenín vzorca I. Vhodné chrániace skupiny pre reaktívne atómy dusíka zahŕňajú t-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a akékoľvek ďalšie vhodné chrániace skupiny pre amino skupiny (pozri napr. T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981). Predovšetkým vhodný chránený derivát vzorca I je vyjadrený nasledujúcou zlúčeninou: 2—[5—(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-4,5, 6, 7-tetrahydro-lHbenzoimidazol-5-karboxylová kyselina.
Terapeuticky účinné množstvo znamená také množstvo, ktoré je po podaní zvieraťu schopné účinne liečiť chorobu.
Liečbou alebo liečením sa rozumie podanie zlúčeniny tohto vynálezu a zahŕňa:
1) prevenciu vzniku choroby u živočícha, ktorý je predisponovaný na vznik choroby, ale doteraz nejaví príznaky tejto choroby,
2) zastavenie ďalšej progresie choroby a to ako jej biologických, tak klinických prejavov,
3) zlepšenie choroby, t. j. ústup biologických a klinických prejavov.
Sulfo znamená skupinu -S(O)OH
Ureido znamená skupinu -NHC(O)NH
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, intermediáty a východiskové látky použité pri ich príprave, sú pomenované podľa nomenklatúrnych pravidiel IUPAC. Napríklad zlúčenina vzorca I, v ktorej:
A spolu s B je guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl, C je 5(2-naft-l-yletylkarbamoyl)-lH-benzoimidazol-2-yl a X3 je CH2- sa nazýva 2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N(2-naft-l-yletyl-lH-benzoimidazol-5-karboxamid);
A spolu s B je 5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl, C je
6-(2-naft-l-yletylkarbamoyl)-l-metyl-lH-benzoimidazol-2-yl a
X3 je -CH2- sa nazýva 2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2ylmetyl)-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl-3H-benzoimidazol-5karboxamid) ;
A spolu s B je 5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl, C je 6—(2 —(2-karboxyfenyl)etylkarbamoyl]-!-(3-sulfopropyl)-1Nbenzoimidazol-2-yl a X3 je -CH2- sa nazýva 2 — {2 — [2—(5 — guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(3-sulfopropyl)-3Hbenzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etyl}benzoová kyselina; a
A spolu s B je 5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl, C je 6—[2—(2-metoxyfenyl)etylkarbamoyl]-l-(3-sulfopropyl)-1Hbenzoimidazol-2-yl a X3 je -CH2- sa nazýva 3—{2—(5-guanidinolH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-6-[2-(2-metoxyfenyl)etylkarbonyl]benzoimidazol-l-yl]propán-l-sulfónová kyselina.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I existujú v tautomérnej rovnováhe. Napríklad zlúčenina vzorca I, v ktorej C je 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl je v
a preto graficky jeden z znamená, teda môžu byť zlúčeniny tohto vynálezu nazvané, znázornené alebo inak opísané v tejto prihláške ako možných tautomérov takého názvu, nákresu a opisu. To že názov etyl-2-(4 —{2—[1-(5-guanidino-lH-benzoimi21 dazol-2-yl)etyl]-l,4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5yl)-4-oxobutyl)benzoát zahŕňa aj jeho tautoméry, t.j. etyl-2(4-{2-[l- ( 5-guanidino-3H-benzoimidazol-2-y1) etyl]-l, 4,6,7tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oxobutyl)benzoát, etyl-2-(4-{2-[l - (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oxobutyl) benzoát a etyl-2-(4-{2-[l-(5-guanidino-3H-benzoimidazol-2yl)etyl]-3,4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4oxobutyl)benzoát.
Výhodné uskutočnenia
Zatiaľ čo hrubá definícia vynálezu je uvedená v súhrne vynálezu, niektoré uskutočnenia tohto vynálezu sú preferované. Výhodným uskutočnením vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej je A spolu s B kondenzovanou heterobicyklickou skupinou, pričom A obsahuje 5 členov cyklu a B obsahuje 6 členov cyklu a X4 a X5 sú susedné členy oxazol-2-ylového, lH-imidazol-2-ylového alebo tiazol-2ylového kruhu.
Výhodným uskutočnením vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca II:
(II), (R3)n3 kde bodkované čiary predstavujú nezávisle jedna od druhej ľubovoľné väzby;
každé R? je nezávisle jeden od druhého (Cx_6) alkyl, (Cxe)alkyloxy, halogén alebo hydroxy;
každé R3 je nezávisle jeden od druhého (C;-r)alkyl, (Cjŕ) alkyloxy, halogén alebo hydroxy;
X3 je -C(O)- alebo -CR7R8-;
X8 je -CHĺR^ni- alebo -CfR1)^, pričom R1 je amino(Ni_ 4) a zo 1 i d i n y 1, amino (Ni-4) azolyl, (Ni-4) azolidinyl, (N:-4) azolyl,
NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHRlc, -C(NH)NR10R1'·' alebo (CR^R11) yNH2, alebo je X8 -N= alebo -NH(R1)ni_, pričom R1 je C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 alebo -C (NH) NR10R10, pričom každé R9 je nezávisle jeden od druhého vodík alebo (Ci-é) alkyl a každé R10 je nezávisle jeden od druhého (Ci-6)alkyl; a
X9 je -CH (R4)- alebo -C(R4)=, pričom R4 je -R12, -OR12, N(Ri3)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S (O) 2N (R13) R12, -N (R13) S (O) 2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C (O) N (R13) R12,
N (R13)C (0) R12, -OC (0) N (R13) R12, -N (R13) C (O) OR12, - (CH2) n4N (R13) C (0) N (R13) R12, -0P(0) (OR13)OR12 alebo -C (0) N (R14) CH (COOH) R12, alebo je X9 -N= alebo -N (R4), pričom R4 je -C(O)R12, -C(O)OR12, -C (0) N (R13) R12, -OC (0) N (R13) R12 alebo -C (O) N (R14) CH (COOH) R12, pričom R12, R13 a R14 sú definované v súhrne vynálezu.
Výhodným uskutočnením vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
R5 je vodík alebo (Ci_4)alkyl, R6 je vodík alebo (Ci4)alkyl, pričom alkyl je voliteľne substituovaný jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (C1-4) alkyloxy, hydroxy a sulfo, R7 je vodík alebo metyl a R8 je vodík, metyl alebo hydroxy;
X8 je -CH (R4) - alebo -CÍR1)^3, pričom R1 je aminometyl, 1-aminocyklopropyl, 2-aminoimidazol-l-yl, 2-imino-l,ldimetyletyl, imidazolyl, tetrazolyl, - (CH2) „NHC (NR9) R9, (CH2) j,NHC (NH) NR9R* a -C (NR9) R9, pričom každé R9 je nezávisle jeden od druhého vodík alebo metyl, alebo je X8 -N(R1)ni_z pričom R1 je -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 alebo -C (NH) NR10RI!j, pričom každé R* je nezávisle jeden od druhého vodík alebo metyl a každé R10 je metyl, pričom akákoľvek alifatická alebo alicyklická skupina R1 je volitelne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z metylsulfonyl a karboxy;
X9 je -C(R1)-, pričom R4 je -R12, -OR12, -C(O)R12, C(O)OR12, -C (0) N (R13) R12 alebo -C (0) N (R14) CH (COOH) R1', pričom R13 a Ri4 sú nezávisle jeden od druhého vodík alebo (Ci_6) alkyl; R12 je -R15 alebo -X°- (R15) ni5, pričom X6 je (Ci_i0) alkylén alebo hetero (C2-10) alkylén a každé R15 je nezávisle jeden od druhého vodík, (Ce-iJaryl, cyklo (C3-14) alkyl, polycyklo (C6-i4) aryl, heteropolycyklo (C6-i4) aryl, heterocyklo (C3-14) alkyl alebo hetero (C5-14) aryl;
akákoľvek alifatická a alicyklická skupina R4 je volitelne substituovaná jedným až piatimi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_4) alkyloxy, (Ci_ 6)alkyloxykarbonyl, amino, karbamoyl, karboxy a hydroxy; a akákoľvek aromatická skupina R15 je volitelne substituovaná jedným až troma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci-4)alkyl, (C1-4) alkyloxy, (Ci_ 4)alkyloxykarbonyl, karbamoyl, karboxy, kyano, cyklo (C36) alkyloxy, halogén, hetero (Ci_e) alkyl, hetero (Ci_s) alkylkarbonyl, hetero (C5-6) aryl a trif luórmetyl; a ich N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijatelné soli.
Výhodným uskutočnením vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
je A spolu s B tvoria 4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl, pričom n2 je 0 a R1 je -C (NR9) R9, alebo je A spolu s B lH-benzoimidazol-2-yl alebo 4,5,6,7-tetrahydro-lHbenzoimidazol-2-yl, pričom R1 je aminometyl alebo guanidino a každé R2 je nezávisle jeden od druhého halogén alebo hydroxy;
C je 4 , 5, 6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyr i din-2-yl alebo lH-benzoimidazol-2-yl, pričom R4 je -C (0) Xf,-Ris,
C(O)OX6-R15 alebo -C (0) NHX6-R15, pričom Xf je (Ci-J alkylén alebo hetero (C2-4) alkylén a R15 je (Ce-io) aryl, (C6-io) aryloxy, polycyklo (Cc-ic) aryl, hetero (C5-10) aryloxy alebo heteropolycyklo (Có-14) aryl;
akákoľvek aromatická skupina R15 je voliteľne substituovaná jedným až troma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci-4)alkyl, (C1-4) alkyloxy, (Ci_ 4)alkyloxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, halogén, hydroxy a tetrazol-l-yl; a ich N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
Preferovaným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom nl je 0 a každé R2 je nezávisle jeden od druhého halogén alebo hydroxy, najmä:
2—(2 —{2—[1—(4,6,7-trifluoro-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina;
2-(2 —{2—[1—(5,6,-difluoro-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina;
butyl-2-(2 —{2—[1—(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát;
propyl-2-(2 —{2—[1—(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát; a izobutyl-2-(2 —{2—[1—(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát.
Preferovaným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 guanidino alebo aminometyl, najmä:
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N-(2naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid;
etyl-2-(4-(2-(1- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl] 1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oxobutyl)benzoát;
2- ( 5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3dihydroxy)propyl-N-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid;
2- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2,3dihydroxy)propyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid;
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(3hydroxy)propyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid;
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2hydroxy)etyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid;
2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2karbamoylfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid;
2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2- (2karbamoyl-4-chlórfenoxy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5karboxamid;
4- chlór-2-[2- ((2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonyl}amino)etoxy]benzoová kyselina;
5- chlór-2-[2- ({2—[1 —(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonyl(amino)etoxy]benzoová kyselina;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid; a
2-(5-aminometyl-4,5,6,7-Letrahydro-1H-benzo imidazo1-2ylmetyl)-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých C je 4,5,6,7-tetrahydro-lH imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl a R1 je -C(NH)RÍ’, najma:
— [2 —(2-{1-[5- (1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5ylkarbonylamino) etoxy]benzoová kyselina;
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4 , 5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid;
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid;
2-(5-iminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid;
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-hydroxy-2-naft-l-yletyl) 3H-benzoimidazol-5-karboxamid;
2—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (2-hydroxynaf t-l-yl) etyl]3H-benzoimidazol-5-karboxamid;
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4 , 5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (4-hydroxynaft-l-yl) etyl]3H-benzoimidazol-5-karboxamid;
2—{1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid;
etyl-2-[2 - (2 — {1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lHimidazo[4 , 5-c]pyr idin-2-y] ]etyl }-3-metyl-3H-benzoimidazol -5ylkarbonylamino) etozyjberizoáL;
2—[2—(2 — {1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]pyr idin-2-yl]etyl (-3- (2-metoxyetyl )-3Hbenzoimidazol-5-ylkarbonylami no)etoxyjbenzoová kyselina;
etyl—2—(2 — (2 — {1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]pyr idin-2-yl]etyl }-l, 4,6, 7-tetrahydroimidazo[4 , 5-c]pyridin-5-yl karbonylamino) etoxyjbenzoát; a
2-{ 1—[5 —(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-N-[2- (2-tetrazolylfenoxy) etyl]3H-benzoimidazol-5-karboxamid.
Farmakológia a použitie
Zlúčeniny tohto vynálezu sú inhibítormi serínovej proteázy a ako také sú použiteľné pri liečbe chorôb spojených so zvýšenou aktivitou serínovej proteázy. Zlúčeniny tohto vynálezu sú predovšetkým inhibítormi tryptázy a sú použiteľné pri liečbe chorôb spojených so zvýšenou aktivitou tryptázy. Postupy pre in vitro hľadanie potenciálnych inhibítorov, t.j. postup pre overenie ich schopnosti inhibovať tryptázu, sú v odbore známe (pozri napr. Sturzebecher a kol., (1992) Biol. Chem. Hoppe-Seyler 373: 1025-1030). Všeobecne tieto stanovenia merajú enzymatickú hydrolýzu chromogénnej látky peptidového typu. Detaily sú opísané nižšie na ukážkovej procedúre merania aktivity inhibítora tryptázy.
Ďalej môže byť aktivita zlúčenín tohto vynálezu stanovená in vivo na niektorom z mnohých zvieracích modelov astmy (pozri Larson, Experimental Models of Reversible Airway Obstruction, v The Lung: Scientific Eoundations, Crystal, vyd. West a kol., Raven Press, New York, 1991; Warner a kol., (1990) Am. Rev. Respir. Dis. 141:253-257). Ideálny zvierací model by mal mať identické hlavné klinické a fyziologické znaky ľudskej astmy, čo zahŕňa zvýšenú odpoveď dýchacích ciest na chemické mediátory a fyzikálne stimuly, spätnú obštrukciu dýchacích ciest pomocou liekov použitelných u ľudskej astmy (β-adrenergiká, metylxantíny, kortikosteroidy a pod.), zápal dýchacích ciest s infiltráciou aktivovaných leukocytov a chronické degeneratívne zápalové zmeny, ako je stenčenie bazálnej membrány, zosilňovanie hladkých svalov a deštrukcia epitelu. Druhy používané ako zvieracie modely zahŕňajú myši, krysy, morčatá, králiky, psi a ovce. Všetky modely majú určité obmedzenia a vlastný výber zvieracieho modelu závisí od otázok, ktoré majú byť zodpovedané.
Počiatočná alergická odpoveď môže byť stanovená u morčiat a psov, najmä u krížencov chrta a basenži, ktoré sa prejavujú nešpecifický zvýšenou odpoveďou dýchacích ciest na rad nealergizujúcich látok, ako je metacholín a kyselina citrónová. Niektoré kmene ovci vykazujú dvojakú odpoveď po antigénnej stimulácii Ascaris proteínmi.U zvierat s dvojakou odpoveďou je počiatočná astmatická odpoveď (IAR) nasledovaná neskorou astmatickou odpoveďou (LAR), 6 až 8 hodín po expozícii. Hypersenzitivita na cholínergného agonistu, karbachol, vzrastá u zvierat, ktoré vykazujú LAR 24 hodín po antigénnej stimulácii.
Model alergická ovca (pozri nižšie) bol použitý na stanovenie možných antiastmatických efektov zlúčenín predkladaného vynálezu. Podávanie prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny predkladaného vynálezu alergizovaným ovciam bolo uskutočňované ako perorálne, tak inhalačné alebo formou aerosólu, a to pred alebo po expozícii špecifickému alergénu. Výsledky demonštrujú, že prostriedky podstatne znižujú alebo rušia neskorú astmatickú odpoveď a následnú zvýšenú odpoveď.
Zlúčeniny tohto vynálezu sú použiteľné aj na liečbu iných imunologický vyvolaných zápalov, u ktorých k patologickej zmene prispieva aktivita tryptázy. Medzi tieto choroby, ktoré zahŕňajú zápalové ochorenia spojené so žírnymi bunkami, patria reumatoidná artritída, konj uktivi tída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída a ostatné artritické zmeny, črevné zápalové choroby, peptický vred a množstvo kožných chorobných procesov. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť ďalej použité na liečbu syncyciálnej vírusovej infekcie.
Účinnosť zlúčenín predkladaného vynálezu v liečbe veľkej väčšiny imunologický vyvolaných zápalov môže byť určená metódami in vitro alebo in vivo. Protizápalová účinnosť zlúčenín predkladaného vynálezu môže byť demonštrovaná známymi skúškami v tomto odbore, napr. technikou Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR)-PAW (pozri napr. Gangly a kol., (1992) U.S. patent č. 5 126 352). Skúšky pre stanovenie terapeutického množstva zlúčeniny pre liečbu rôznych kožných chorôb, napr. proliferatívne kožné zmeny, sú dobre uskutočniteľné, napr. test kyseliny arachidónovej na uchu myši. Protivredová aktivita zlúčenín tohto vynálezu sa môže stanoviť použitím opísaných metód (Chiu a kol., Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie 270: 128140) .
Účinnosť zlúčenín predkladaného vynálezu na blokovanie bunkovej fúzie, spôsobenej syncyciálnou vírusovou infekciou, sa môže stanoviť všeobecne opísanými metódami (Tidwell a kol. J. Med. Chem. 26: 294-298 /1983/).
Prostriedky a podávanie
Podlá tohto vynálezu je terapeuticky alebo farmaceutický efektívne množstvo zlúčeniny tohto vynálezu podávané pacientovi, ktorý je postihnutý imunolgicky vyvolaným zápalom. Podľa jedného uskutočnenia sú zlúčeniny predkladaného vynálezu použiteľné na prevenciu alebo zmiernenie astmy. Pri použití prostriedkov predkladaného vynálezu v liečbe astmy, môžu byť zlúčeniny podávané profylaktický, t. j. skôr ako je živočích vystavený alergénu alebo ohrozujúcim podmienkam, alebo po tejto expozícii.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú použiteľné najma na zmiernenie poškodenia tkaniva, ku ktorému dochádza v neskorej fáze sezónnej a chronickej rinitídy. Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu je zamerané na prevenciu a liečbu ďalších imunologický vyvolaných zápalov spojených so žírnymi bunkami, ako je urtikária, angioedém, atopická dermatitída a anafylaxia, rovnako ako proliferatívne kožné zmeny, peptický vred a iné. V ďalšom uskutočnení sú zlúčeniny predkladaného vynálezu použité na liečbu syncyciálnych vírusových infekcií, najma infekcií dýchacieho traktu.
Prostriedky obsahujúce zlúčeniny vynálezu môžu byť podávané pri terapeutickej a/alebo profylaktickej liečbe. Pri terapeutických aplikáciách sú prostriedky podávané pacientovi postihnutému chorobou (pozri vyššie) a to v množstve, ktoré je dostatočné pre liečbu alebo aspoň pre čiastočné pozastavenie príznakov choroby a jej komplikácií. Množstvo, ktoré je pre toto dostatočné, je definované ako terapeuticky účinné množstvo alebo dávka. Účinné množstvo pre toto použitie závisí od vážnosti a priebehu choroby, predchádzajúcej liečby, zdravotného stavu pacienta, odpovede na lieky a od skúseností ošetrujúceho lekára.
Pri profylaktických aplikáciách sú prostriedky obsahujúce zlúčeniny tohto vynálezu podávané pacientovi, u ktorého sa predpokladá ohrozenie, alebo pacientovi bezprostredne ohrozenému príslušnou chorobou, a to v množstve, ktoré je dostatočné pre prevenciu alebo zmiernenie počiatočných príznakov. Takéto množstvo je definované ako profylaktický účinné množstvo alebo dávka. Tieto môžu byť podávané perorálne alebo inhaláciou. Pri tomto použití presné množstvo opäť závisí od zdravotného stavu pacienta, váhy atď.
Po dosiahnutí zlepšenia ťažkostí pacienta a pokiaľ je to nevyhnutné, prejde sa na udržiavaciu dávku. Dávky alebo frekvencia ich podávania sa teda môžu v závislosti od symptómov znižovať až na úroveň, pri ktorej je zlepšený stav zachovaný. Po poklese závažnosti symptómov na prijateľnú úroveň možno liečbu ukončiť. Pri relapse ťažkostí však môže vzniknúť potreba dočasne obnoviť podávanie lieku.
Všeobecne vhodná efektívna dávka zlúčenín predkladaného vynálezu je v rozsahu 0,05 až 1000 miligramov (mg) na osobu a deň, výhodnejšie 0,1 až 100 mg na deň. Požadované dávkovanie je výhodne uskutočnené jednou, dvoma, troma, štyrmi alebo viacerými menšími dávkami, podávanými počas dňa v primeraných intervaloch. Tieto menšie dávky môžu byť podávané ako jednotky dávkovej formy, ktoré napríklad obsahujú 0,01 až 1000 mg, výhodnejšie 0,01 až 100 mg aktívnej látky na jednotku dávkovej formy.
Prostriedok použitý v týchto terapiách môže byť v najrôznejších formách. Sú to napríklad dávkové formy pevnej látky, temer pevnej a kvapalnej, ako sú tablety, obdukované tablety, pilulky, prášky, kvapalné roztoky alebo suspenzie, lipozómy, roztoky podávané infúziou alebo injekčné. Ďalšou formou sú inhalovateľné prostriedky, ako sú napríklad aerosóly. S prihliadnutím na potreby liečby, výhodné sú prostriedky pre perorálne, intranazálne, masťové a parenterálne aplikácie. Preferované sú najmä aerosólové prostriedky alebo na perorálne podanie. Metódy prípravy terapeutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny tohto vynálezu, sú v odbore známe a sú opísané napríklad v Remington's Pharmaceutical Sciences a The Merck Index, 11. vydanie, (Merck a kol., 1989).
Napriek tomu, že aktívnu látku tohto vynálezu možno podávať samotnú, je výhodné ak je súčasťou farmaceutického prostriedku. Prostriedky tohto vynálezu obsahujú aspoň jednu tu opísanú zlúčeninu v terapeuticky alebo farmaceuticky účinnej dávke, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Lieková forma by mala obsahovať zlúčeniny tohto vynálezu v koncentráciách, ktoré zaručujú potrebnú dávku. Pokiaľ je napríklad potrebná denná dávka 0,05 mg, potom by mala byť koncentrácia zlúčeniny tohto vynálezu vo farmaceutickom prostriedku 0,05 mg na dávku, pričom je potom použitá jedna dávka denne. V prípade inhalačných alebo aerosólových prostriedkov budú koncentrácie zlúčenín tohto vynálezu všeobecne závislé od veľkosti dávky. Typická koncentrácia zlúčenín tohto vynálezu v inhalačných a aerosólových prostriedkoch by mala byť od 0,01 do 30 mg/ml. Prostriedok môže obsahovať aj iné, klinicky použiteľné zlúčeniny, ako βadrenergiká (napr. albuterol, terbutalín, formoterol, fenoterol a prenalín) a kortikosteroidy (napr. beclometazón triamcinolón, flunizolid a dexametazón).
Chémia predkladaného vynálezu postupov a reagentov, oblasti. Malo by byť
Všeobecne boli zlúčeniny pripravené použitím štandardných používaných odborníkmi v tejto poznamenané, že väzby medzi rôznymi funkčnými skupinymi všeobecne zahŕňajú uhlík viazaný na dusík amidu alebo karbamatu, kyslík karbamatu alebo uhlík karbonylu. Odborník v tomto odbore rozozná, že metódy a činidlá formujúce tieto väzby sú dobre známe a ľahko dostupné (pozri napr. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie (Wiley 1992); Larock, Comprehensive Organic Transformátions (VCH 1989); a Fumiss a kol., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, vydanie (Longman 1989), tu zahrnuté referenciou).
5.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X4 a X5, sú susedné členy oxazol-2-ylového, lH-imidazol-2-ylového alebo tiazol-2-ylového kruhu, môžu byť pripravené metódami vyjadrenými nasledujúcou reakčnou schémou I:
Schéma I kde L je odstupujúca skupina, D spolu s vinylovou skupinou, ku ktorej je kondenzovaný, tvoria monocyklickú alebo kondenzovanú bicyklickú divalentnú skupinu, ktorá obsahuje 5 až 15 atómov kruhu, pričom každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov kruhu a každý atóm kruhu je voliteľne heteroatóm, R29 je -OH, -NHR6 alebo -SH, X8 je -0-, -NR°- alebo -S- a n2, n3, n4, A, B, X1, X2, X3, X5, R1, R2, R3, R4 a Re sú opísané v súhrne vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X4 a X5 sú susedné členy oxazol-2-ylového, lH-imidazol-2-ylového alebo tiazol-2-ylového kruhu (vzorec I (a)), môžu byť pripravené (schéma I) reakciou zlúčeniny I alebo jej chráneným derivátom so zlúčeninou 2 alebo jej chráneným drivátom a v prípade nutnosti následnou deprotekciou. Reakcia zlúčeniny 1 a 2 môže byť uskutočnená v substancii, ale výhodne j e uskutočnená za prítomnosti 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinónu (DMPU) alebo polyfosforečnej kyseliny pri 160 až 200 °C, výhodne pri 180 až 190 °C, pričom pre dobehnutie reakcie je nutný reakčný čas 1 až 5 hodín (pozri nižšie napr. príklad 4 (d) , 6(h), 8(k), 9(d) a 10(d)) . Deprotekcia môže byť uskutočnená akoukoľvek metódou, ktorá slúži na odstránenie chrániacich skupín a poskytuje požadovaný produkt v primeranom výťažku (pozri nižšie napr. príklad 2(g)).
Analogicky zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X1 a X2 sú susedné členy oxazol-2-ylového, lH-imidazol-2-ylového alebo tiazol-2-ylového kruhu, môžu byť pripravené metódami vyjadrenými nasledujúcou reakčnou schémou II:
Schéma II kde L je odstupujúca skupina, R30 je -OH, -NHR5 alebo -SH, X8 je -0-, -NR6- alebo -S- a n2, n3, n4, B, C, X1, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4 a R6 sú opísané v súhrne vynálezu (pozri nižšie napr. príklad 2(e) a 7(h)) .
Izolácie a čistenie tu opísaných zlúčenín a medziproduktov môže byť, v prípade, že je to nutné, uskutočnená akoukoľvek vhodnou separačnou alebo čistiacou metódou, napr. filtráciou, extrakciou, kryštalizáciou, stĺpcovou chromatografiou, tenkovrstvovou chromatografiou, hustovrstvovou chromatografiou, vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) alebo kombináciou týchto metód. Typické ukážky vhodných separačných a izolačných metód sú v nižšie uvedených príkladoch. Samozrejme môže byť použitá aj iná ekvivalentná separačná alebo izolačná procedúra. Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli merané na spektometri General Electric QE Plus (300 MHz). Infračervené spektrá boli merané na prístroji Perkin-Elmer 1600 Fourier Transform IR (ETIR). Analytická HPLC bola uskutočnená na zariadení Ultrafast Microprotein Analyzer, Michrom BioResuorces, Inc. s PLRP kolónou, 1 mm x 150 mm. Preparatívna HPLC bola uskutočnená na zariadení Gilson LC použitím kolóny Vydac 1 x 25 cm Ci8 reverznej fázy (RP) alebo na systéme Waters prep LC2000 použitím kolóny Vydac 5 x 25 cm Cib RP. Hmotnostné spektrá (MS) boli merané na prístroji Finnigan SSQ 710 s ESI zdrojom s priamym vstupm alebo na HPLC MS (Ultrafast Microprotein Analyzer, kolóna C18 column 2 mm x 150 mm) . Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky činidlá a zariadenia boli pripravené buď podlá publikovaných procedúr, alebo sa získali z komerčných zdrojov, ako je Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) a ICN Chemical Co. (Irvine, CA). Metódy použité na uskutočnenie nižšie opísaných syntéz sú odborníkovi v odbore rutinou (pozri vyššie napr. March, Larock alebo Fumiss) .
Dodatočné procesy pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť pripravené ako farmaceutický prijateľné soli s kyselinou, reakciou voľnej bázickej formy zlúčeniny vzorca I s farmaceutický prijateľnou anorganickou alebo organickou kyselinou. Alternatívne môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravené ako farmaceutický prijateľné soli s bázou, reakciou voľnej kyslej formy zlúčeniny vzorca I s farmaceutický prijateľnou anorganickou alebo organickou bázou. Anorganické a organické kyseliny a bázy, vhodné na prípravu farmaceuticky prijateľných zlúčenín všeobecného vzorca I, sú v tejto prihláške definované v kapitole definície. Alternatívne môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravené vo forme solí použitím solí ako východiskových látok alebo medziproduktov.
Voľné kyslé alebo bázické formy zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť pripravené z ich odpovedajúcich solí s bázou alebo kyselinou. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú vo forme soli s kyselinou, môžu byť prevedené na odpovedajúce voľné bázy pôsobením vhodnej bázy (napr. roztokom amoniaku, hydroxidu sodného a pod.). Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú vo forme soli s bázou, môžu byť prevedené na odpovedajúcu voľnú kyselinu pôsobením vhodnej kyseliny (napr. kyselinou chlorovodíkovou a pod.).
N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť pripravené metódami, ktoré bežní odborníci v odbore poznajú. N-oxidy môžu byť napríklad pripravené pôsobením oxidačného činidla (napr. kyselina peroxotrifluóroctová, peroxymaleínová kyselina, peroxybenzoová kyselina, peroxyoctová alebo mchlórperoxybenzoová kyselina a pod.) na neoxidovanú formu zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (napr. halogénované uhľovodíky, napr. metylénchlorid) , pri teplote asi 0 °C. Alternatívne môžu byť N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I pripravené z vhodného N-oxidu východiskovej látky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v neoxidovanej forme sa môžu pripravil' z N-oxidov zlúčenín vzorca I pôsobením redukčného činidla (napr. síra, oxid siríčitý, trifenylfosfín, tetrahydroboritan litný, tetrahydroboritan sodný, chlorid fosforitý, bromid fosforitý a pod.) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (acetonitril, etanol, vodný dicxán a pod.), pri 0 až 80 °C.
Preliekové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť metódami, ktoré bežní odborníci v odbore poznajú (pozri nižšie napr. príklad 12). Ďalšie detaily o preliekových derivátoch a ich príprave pozri Saulnier a kol., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4: 1985).
Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť metódami, bežne známymi odborníkom v odbore. Detailný opis metód aplikovateľných pre zavedenie chrániacich skupín a ich odstránenie možno nájsť v T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť pripravené ako ich individuálne stereoizoméry reakciou racemickej zlúčeniny s opticky štiepiacim činidlom za vzniku páru diastereoizomérnych zlúčenín, oddelením diastereoizomérov a spätným uvoľnením opticky čistých diastereoizomérov. Napriek tomu, že štiepenie na jednotlivé enantioméry môže byť uskutočnené použitím kovalentných diastereoizomérnych derivátov zlúčenín vzorca I, sú preferované disociovateľné komplexy (napr. kryštalické diastereoizomérne soli). Diastereoméry majú odlišné fyzikálne vlastnosti (napr. teplotu topenia, teplotu varu, rozpustnosť, reaktivitu a pod.), využitím ktorých môžu byť ľahko rozdelené. Diastereoméry môžu byť rozdelené chromatograficky alebo výhodnejšie separačnými/štiepiacimi metódami, založenými na rozdielnej rozpustnosti. Opticky čisté enantioméry sú následne získané spolu so štiepiacim činidlom akoukoľvek metódou, ktorá nevedie k recemizácii. Detailnejší opis metód, aplikovateľných pri štiepení stereoizomérov zlúčenín z ich racemickej zmesi, možno nájsť v .Jean Jacques Andre Collet, SamueJ H. Wilen, Enant íomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley & Sons, Inc. (1981).
Všeobecným aspektom tohto vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom spôsob zahŕňa: a/ reakciu zlúčeniny 1
alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou 2
alebo s jej chráneným derivátom, v ktorej L je odstupujúca skupina, D spolu s vinylovou skupinou, ku ktorej je kondenzovaná, tvoria monocyklickú alebo kondenzovanú bicyklickú divalentnú skupinu s 5 až 15 atómami kruhu, pričom každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov kruhu a každý atóm kruhu je voliteľne heteroatóm, R29 je -OH, -NHR6 alebo -SH a nl, n2, n3, A, B, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 a R6 sú opísané v súhrne vynálezu. Pokiaľ je to nevyhnutné pre získanie zlúčeniny vzorca I, kde X4 a X5 sú susedné členy oxazol-2-ylového, 1Himidazol-2-ylového alebo tiazol-2-ylového kruhu, nasleduje deprotekcia; alebo b/ reakciu zlúčeniny 3
R4 (R3)n3 alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou 4:
alebo s jej chráneným derivátom, pričom L je odstupujúca skupina, R30 je -OH, -NHR5 alebo -SH a nl, n2, n3, B, C, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované v súhrne vynálezu.
Pokial je to nevyhnutné pre získanie zlúčeniny vzorca I, kde X1 a X2 sú susedné členy oxazol-2-ylového, lH-imidazol-2ylového alebo tiazol-2-ylového kruhu, nasleduje deprotekcia; c/ voliteľne je potom zlúčenina všeobecného vzorca I prevedená na farmaceutický prijateľnú soľ;
d/ voliteľne je potom prevedená zlúčenina všeobecného vzorca I z formy soli do voľnej formy;
e/ voliteľne je potom zlúčenina všeobecného vzorca I prevedená z neoxidovanej formy na farmaceutický prijateľný Noxid;
f/ voliteľne je potom N-oxidovaná forma zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedená do jej neoxidovanej formy; g/ voliteľne je potom nederivatizovaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevedená na farmaceutický preliekový derivát; a h/ voliteľne je potom preliekový derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedený na jej nederivatizovanú formu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 porovnáva špecifickú pľúcnu rezistenciu po aplikácii kontrolnej látky (prázdne štvorčeky) a 2-(5aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-fenylpropyl)-1H40 benzoimidazol-5-karboxamidu (zlúčenina 4, plné štvorčeky) v časovom priebehu (v hodinách).
Obrázok 2 znázorňuje formou stĺpcového grafu hyperreaktivitu dýchacích ciest (meranú ako PC400) u ovce stimulovanej antigénom po podaní zlúčeniny 4 vo forme aerosólu v troch dávkach po 10 mg, v porovnaní s placebom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú tu uvedené len na ilustráciu a nie sú konštruované ako akékoľvek obmedzenia rozsahu predkladaného vynálezu. Odborník v tomto odbore ľahko rozozná určité variácie a modifikácie, ktoré môžu byť ukutočnené v rozsahu tohto vynálezu.
Príklad 1
2-(naft-2-yl)etylamín
Roztok obsahujúci 2-(naft-2-yl)etanol (0,5 g, 2,9 mmol) v suchom DMF (5 ml) sa v atmosfére dusíka zmiešal s difenylfosforylazidom (0,74 ml, 3,42 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énom (0,47 ml, 3,14 mmol). Zmes sa 3 hodiny ohrievala na 65 °C a potom sa rozdelila medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyli 3N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušili sa (MgSO4), prefiltrovali a zahustili na rotačnej odparke. Odparok sa rozpustil v THF (5 ml) a roztok sa zmiešal s trifenylfosfinom (1 g, 3,81 mmol), 2 hodiny sa miešal pri izbovej teplote, zriedil sa vodou (0,100 ml), ďalej sa miešal 3 hodiny, zriedil sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,33 ml) za vzniku zrazeniny. Prídavkom etanolu (5 ml) sa zrazenina rozpustila a pomalým pridávaním dietyléteru sa vyzrážala biela zrazenina. Potom sa zrazenina odfiltrovala, premyla dietyléterom a sušila sa vo vákuu. Takto sa získal hydrochlorid 2-(naft-2-yl)etylamínu (0,447 g, 75 % výťažok); !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8,18(br s, 3H), 7,82-7,88(m, 3H),
7,74(s, 1H), 7,38-7,48(m, 3H), 3,07(m, 4H)
Postupom ako v príklade 1 boli pripravené nasledujúce intermediáty amínov:
2- (naft-2-yl)etylamín, výťažok = 56 %, ^-NMR (300 MHz, DMSO-dg) : 8,26(br s, 3H) , 8,16(d, 1H, J=8, 1 Hz), 7,92(dd, 1H, J=l,5 a 7,8 Hz), 7,81(dd, 1H, J=l,2 a 7,5 Hz), 7,40-7,56(m, 4H), 3,37(m, 2H), 3,05(t, 2H, J=7,4 Hz);
3- cyklohexylpropylamín, výťažok = 40 %, ’H-NMR (300 MHz,
CDC13) : 2,68(t, 2H, J=7,2 Hz), 2,17(br s, 2H) , l,64-l,71(m,
5H), l,46(m, 2H), l,18(m, 6H), 0,87(m, 2H);
3-fenyl-2-propenylamín, výťažok = 53 %, ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8,39(br s, 3H) , 7,26-7,41(m, 5H) , 6,72(d, 1H,
J=16,2 Hz), 6,29(dt, 1H, J=16,2 a 6,6 | Hz) | , 3,56(d, | 2H, | J=6, 6 |
HZ) , | ||||
3-fenyl-2-propinylamín, výťažok = | 62 | %, ^-NMR | (300 | MHz, |
DMSO-dg) : 8,67(br s, 2H), 7,38-7,42 (m, | 5H) | , 3,91(m, | 2H) ; | a |
3,3-difenylpropylamín, výťažok = | 50 | %, ^-NMR | (300 | MHz, |
DMSO-d6) : 8,10(br s, 3H) , 7,30(m, 8H) , 7,19(m, 2H) , 4,ll(t,
1H, J=7,9 Hz), 2,62(m, 2H), 2,33(m, 2H).
Príklad 2
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(4-fenylbutyl)lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 1) (a) Etyl-kyanoacetát (8 ml, 75 mmol) v bezvodom benzéne (100 ml) sa zmiešal v atmosfére dusíka s bezvodým etanolom (6 ml, 105 mmol). Zmes sa ochladila na 10 °C (ľad/acetón) a prebublávala sa 20 minút suchým plynným chlorovodíkom. Zmes sa pomaly zohriala na izbovú teplotu, uzavrela sa a asi 18 hodín sa miešala pri izbovej teplote. Vzniknutá tuhá látka sa izolovala filtráciou, niekoľkokrát sa premyla bezvodým dietyléterom a sušila sa vo vákuu. Získal sa tak etyl-3etoxy-3-iminopropionát (13,2 g, 90 * výťažok) ako bezfarebná kryštalická látka; 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,84(d, 1H,
J=10,0 Hz), 7,19-7,36(m, 5H) , 7,00-7,06(m, 2H) , 4,10(t, 2H,
J=5,7 Hz), 2,73(t, 2H, J=6, 5 Hz), l,89(m, 4H).
(b) Zmes 3,4-diaminobenzoovej kyseliny (9,4 g, 62 mmol), etyl-3-etoxy-iminopropionátu a ľadovej kyseliny octovej (15 ml) sa miešala 30 minút 110 °C v atmosfére dusíka. Zmes sa naliala na rozdrvený ľad a 30 minút sa miešala za vzniku tmavožltého oleja. Zmes sa miešala a po pridaní dietyléteru (25 ml) sa získala šedá zrazenina. Zrazenina sa oddelila filtráciou, niekoľkokrát sa premyla bezvodým dietyléterom a sušila sa vo vákuu. Získala sa kyselina 2-etoxykarbonylmetyl-lH-benzoimidazol-5-karboxylová (12,6 g, 83 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12,77 (br s, 1H), 8,10(s, 1H), 7,79(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,57(d, 1H, J=8,4 Hz), 4,ll(q, 2H, J=7,l Hz), 4,02(s, 2H) , l,17(t, 3H, J=7,l
Hz) .
(c) Zmes dinitrofenylmetanolu (22 g, 111 mmol) , trifenylfosfínu (34,5 g, 131 mmol) a ftalimidu (17,6 g, 119 mmol) v THF (450 ml) sa miešala pri -10 °C (lad/acetón) v atmosfére dusíka a prikvapkával sa dietyl-azodikarboxylát (20,7 ml, 131 mmol). Zmes sa miešala 2 hodiny pri -10 °C a následne sa zriedila dietyléterom (900 ml) a udržiavala sa na -20 °C asi 18 hodín. Vylúčená kryštalická látka sa odfiltrovala a premyla. Takto sa získal 2-(3,4dinitrobenzyl)izoindol-1,3-dión (24,6 g, 67 % výťažok) ako temer biela kryštalická látka; ’h-NMR (300 MHz, DMSO-dň) : 7,87-7,94(m, 5Η) , 7,74-7,82(m, 2H), 4,96(s, 2H) .
(d) Zmes 2-(3,4-dinitrobenzyl)izoindol-1,3-diónu (8 g,
24,4 mmol), pripraveného v príklade 2c, a 10 % Pd/C (300 mg) sa zmiešala s bezvodým etanolom (200 ml), bezvodým THF (100 ml j a ľadovou kyselinou octovou (30 ml) pod stálym prúdom dus)ka. Táto zmes sa potom 15 hodín intenzívne miešala pri izbovej teplote a v atmosfére vodíka, prefiltrovala sa a zahustila na objem asi 30 ml na rotačnej odparke. Zmes sa zriedila vodou (100 ml) a prídavkom vodného amoniaku sa získala oranžová zrazenina. Zrazenina sa izolovala filtráciou
Takto sa získal 2-(3,4g, 91 % výťažok); :H-NMR
4H), 6,31-6,43(m, 3H) , a niekoľkokrát sa premyla vodou, diaminobenzyl)izoindol-1,3-dión (6 (300 MHz, DMSO-d6) : 7,76-7,85(m,
4,51(br s, 4H), 4,47(s, 2H).
(e) Zmes jemne rozdrvaného 2-(3,4-diaminobenzyl)izoindol-1,3-diónu (2,0 g, 7,5 mmol) a 2-etoxykarbonylmetyllH-benzoimidazol-5-karboxylovej kyseliny (0,93 g, 3,75 mmol) sa 1 hodinu ohrievala pri 185 °C a v atmosfére dusíka. Zmes sa suspendovala v 20 ml metylénchloridu s etanolom (1:1) a 1 hodinu sa intenzívne miešala. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla metylénchloridom a etanolom (1:1, 3 x 20 ml) a vysušila sa. Získala sa 2-[5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol2-ylmetyl) -lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-lH-benzoimidazol-5karboxylová kyselina (0,98 g, 29 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12,45(br s, 1H) , 8,07(s, 1H) , 7,80-7,83(m, 6H) ,
7,51(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,43(s, 1H) , 7,ll(d, 1H, J=7,2 Hz),
4,82 (s, 2H) , 4,48(s, 2H) .
(f) 2—[5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-1Hbenzoimidazol-2-ylmetyl]-lH-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina (0,05 g, 0,111 mmol) sa rozpustila v bezvodom dimetylformamide (0,5 ml) a tento roztok sa pri izbovej teplote a pod atmosférou suchého dusíka zmiešal s hydrátom 1hydroxybenzotriazolu (0,017 g, 0,126 mmol), benzotriazol-1yloxytrispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátom (0,063 g, 0,121 mmol) a N-metylmorfolínom (0,013 ml, 0,118 mmol). Po 2 minútach sa pridal 4-fenylbutylamin (0,02 ml, 0,127 mmol) a zmes sa 2 hodiny miešala pri izbovej teplote. Zmes sa previedla do rozdeľovacieho lievika, obsahujúceho 20 % etanol /etyl acetátový roztok (7 ml), 0,2 N HCI (3,5 ml) a nasýtený vodný roztok NaCl (3,5 ml). Vodná fáza sa jeden raz extrahovala 20 % etanol/etylénacetátovým roztokom (7 ml) .
Spojené organické fázy sa premyli roztokom obsahujúcim 0,2 N HCI (3,5 ml) v nasýtenom vodnom roztoku NaCl (3,5 ml) a následne sa premyli nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (7 ml). Organická fáza sa potom sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala sa a odparila do sucha rotačnou odparkou. Získal sa surový 2—[5—(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-N-(3-fenylpropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (0,14 g).
(g) 2-[5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-1Hbenzoimidazol-2-ylmetyl]-N- (3-fenylpropyl) -lH-benzoimidazol5-karboxamid (0,14 g, surový) sa rozpustil v bezvodom etanole (0,5 ml) a zmiešal s bezvodým hydrazínom (0,15 ml, 0,48 mmol). Zmes sa 1 hodinu ohrievala v atmosfére dusíka po reflux a potom sa zahustila na rotačnej odparke. Z odparku sa prebytok hydrazínu odstránil umiestnením do vákua 20 Pa (0,15 torr) na 2 hodiny. Zvyšok sa zriedil 3 M HCI (0,5 ml) a 20 minút sa ohrieval na 50 °C. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a ďalších 20 minút sa miešala. Vzniknutá zrazenina sa oddelila filtráciou a premyla vodou (4 x 1,5 ml). Filtráty sa spojili a premyli 20 % etanol/etylacetátovým roztokom (2x7 ml). Spojené vodné fázy sa lyofilizovali a tak bol získaný surový produkt ako hydrochlorid. Surový produkt sa prečistil preparatívnou HPLC na reverznej fáze a získal sa 2-[5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-1Hbenzoimidazol-2-yl-metyl]-N-(3-fenylpropyl)-lH-benzoímidazol5-karboxamid (0,04 g, 0,07 mmol) ako biela tuhá látka; ‘H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8, 14 (s, 1H) , 7,84-7,89(m, 2H) , 7,77{d, 1H, J=8,l Hz), 7,71(d, 1H, J=8, 1 Hz), 7,56(d, 1H, J = 8,l Hz), 7,12-7,27(m, 5H), 4,29(s, 2H), 3,43(t, 2H, J=7,2 Hz), 2,66(t, 2H, .J-7,2 Hz) , 1,69 (m, 4H) .
Postupom ako v príklade 2 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny vynálezu:
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-naft-l-ylmetyl-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 2), ‘H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,13(m, 2H) , 7,88(m, 2H), 7,80 (m, 2H) ,
7,73(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,67(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,38-7,54(m,
5H), 5,01(s, 2H), 4,26(s, 2H);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-benzyl-lHbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 3), XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,18(s, 1H) , 7,91(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,82(s, 1H) ,
7,76(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,72(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,54(d, 1H,
J=7,9 Hz), 7,23-7,38(m, 5H) , 4,60(s, 2H) , 4,28(s, 2H) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-fenylpropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 4), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,14(s, 1H) , 7,87(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,76(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,54(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,24(m, 4H), 7,16(m, 1H), 4,28(s, 2H), 3,46(t, 2H, J=7,9 Hz), 2,95{t, 2H, J=7,9 Hz), l,62(kv, 2H, 7,9 Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-fenylmetyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 5), ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8,12(s, 1H) , 7,83(m, 2H) , 7,78(d, 1H,
J=9, 3 Hz), 7,71(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55(d, 1H, J=9, 3 Hz),
7,29(m, 4H), 7,22(m, 1H) , 4,29(s, 2H) , 3,65(t, 2H, J=7,9 Hz), 2, 95 (t, 2H, J=7, 9 Hz) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-aminometyl)benzyl-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 6), !HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9,31(t, 1H, J=5,7 Hz), 8,58(br s,
3H), 8,41(br s, 3H) , 8,28(s, 1H) , 7,97(m, 2H) , 7,79(d, 1H,
J=9,3 Hz), 7,75(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,59(d, 1H, J=9, 3 Hz),
7,43(s, 1H), 7,35(s, 3H) , 5,07(s, 2H) , 4,50(m, 2H) , 4,18(m,
2H), 3, 97 (m, 2H) ;
2- ( 5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-aminoetyJ j-1-mety 1-ΙΗ-benzoimidazol-5-karboxami d (zlúčenina 7), :H-tJMR (300 MHz, DMSO-dr): 8,86(br, 1H), 8,50(br s, 3H),
8,24(s, 1H), 8,08(br s, 3H), 7,93(m, 2H), 7,77(d, 1H, J=8,7
Hz), 7,55(d, 1H, J=9,2 Hz), 5,02(br s, 2H) , 4,16(m, 2H) ,
3,94(s, 2H), 3,50(m, 2H) , 2,96(m, 2H) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol~2-ylmetyl)-N-(2-aminoetyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 8), 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) : 8, 97 (t, 1H, J=4,3 Hz), 8, 58 (br s, 3H) ,
8,31(s, 1H), 8,16(br s, 3H), 7,97(m, 2H), 7,79(d, 1H, J=10,0 Hz), 7,73(d, 1H, J=10,0 Hz), 7,59(d, 1H, J=10,0 Hz), 5,09(s, 1H), 4,19(m, 2H), 3,54(m, 2H), 2,99(m, 2H) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(4-aminobutyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 9), 3ΗNMR(300 MHz, DMSO-d6) : 8,77(t, 1H, J=5,7 Hz), 8,61(br s, 3H) , 8,24(s, 1H), 7,90-8,02(m, 5H), 7,78(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,74(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,60(d, 1H, J=9,3 Hz), 5,09(s, 1H) , 4,18(m,
2H), 3,28(m, 2H), 2,78(m, 2H) , l,12(m, 4H) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-aminopropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 10), ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8,9(t, 1H, J=5,0 Hz), 8,53(br s, 3H) ,
8,23(s, 1H), 7,97(br s, 3H) , 7,94(s, 1H) , 7,89(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,57(d, 1H, J=8,6 Hz), 5,03(s, 2H) , 4,40(m, 2H) , 3,34(m, 2H) , 2,81(m, 2H), 1,81(m, 2H); a
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-cyklohexylmetyl-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 11), 3Η“
NMR (300 | MHz, CD3OD) : | 8,15(s, | 1H) , | 7,88(d, | 1H, J=7,6 | Hz) , |
7,84(s, | 1H), 7,76(d, | 1H, J=7,6 | Hz) , | 7,72(d, | 1H, J=7,6 | Hz) , |
7,54(d, | 1H, J=7,6 Hz) | , 4,29(s, | 2H) , | 3,26(d, | 2H, J=7,2 | Hz) , |
l,64-l,86(m, 6H), 1,20-1,37(m, 3H), 0,95-1,09(m, 2H).
Príklad 3
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-aminopropyl)-l-metyl-lH-benzoímidazol-5-karboxamid (zlúčenina 12) (a) Zmes obsahujúca 3-nitro-4-chlórbenzoovú kyselinu '1,3 g, 6,45 mmol), 10 >, roztok metylamínu vo vode (10 ml) sa hodín ohrievala v zatavenej ampule na 100 °C, zahustila sa na 1,0 ml a následne zriedila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku žltej zrazeniny. Zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla vodou, dietyléterom a vysušila. Takto sa získala 3-nitro-4-metylaminobenzoová kyselina (2,1 g, 86 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,56(d, 1H, J=2, 1
Hz), 8,52(q, 1H, J=2, 1 Hz), 8,52(q, 1H, J=8,6 Hz), 7,94(dd, 1H, J=9,3 a 2,1 Hz), 7,00(d, 3H, J=8,6 Hz).
(b) Etanol (100 ml) sa pridal do banky obsahujúcej 3nitro-4-metylaminobenzoovú kyselinu (2,09 g, 10,7 mmol) a 10 % Pd/C (30 mg) pod stálym prúdom dusíka. Zmes sa 16 hodín miešala v atmosfére dusíka, prefiltrovala sa cez filtračný disk (Milipore 0,22 pm, typ GV) a zahusila sa na rotačnej odparke. Odparok sa vysušil vo vákuu a získala sa tak 3amino-4-metylaminobenzoová kyselina (1,1 g, 61 % výťažok).
(c) Etyl-3-etoxy-3-iminopropanoát, pripravený ako v príklade 2 (a), sa nechal reagovať s 3-amino-4-metylaminobenzoovou kyselinou za podobných podmienok ako v príklade 2 (b) a tak sa získala 2-etoxykarbonylmetyl-l-metyllH-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina (71 % výťažok); JHNMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,18(dd, 1H, J=8,l Hz), 7, 11 (d, 1H,
J=l,2 Hz), 6,33(d, 1H, J=8,l Hz), 5,28(br s, 1H) , 4,67(br s, 1H), 3,34(br s, 1H), 2,72(s, 3H) .
(d) 2-(3,4-diaminobenzyl)izoindol-1,3-dión, pripravený ako v príklade 2(d), sa nechal reagovať s 2etoxykarbonylmetyl-l-mety1-lH-benzoimidazol-5-karboxylovou kyselinou za podobných podmienok ako v príklade 2(e) a získala sa tak 2—[5—(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-l-metyl-lH-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina (48 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 8,10 (s, 1H) , 7,80-7,84 (m, 5H) , 7,57(d, 1H, J=10,0
Hz), 7,40(br s, 2H) , 7,10(br s, 1H), 4,80(s, 2H) , 4,56(s,
2H), 3,79(s, 3H) .
(e) 2-[5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl) -1Hbenzoimidazol-2-ylmetyl]-l-metyl-lH-benzoímidazol-5-karboxylová kyselina (0,05 g, 0,108 mmol), 1-hydroxy-benztriazol (0,016 g, 0,118 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimid (0,023 g, 0,12 mmol) a propán-1,3-diamín s jednou aminoskupinou ochránenou skupinou Boe (tbutyloxykarbonyl) sa rozpustili pri 0 °C v metylénchloride (1 ml) a DMF (minimálne množstvo nevyhnutné pre vznik roztoku). pH roztoku bolo upravené N-metylmorfolínom na hodnotu približne 8 a zmes sa pomaly zohriala na izbovú teplotu a miešala 20 hodín. Zmes sa previedla do rozdeľovacieho lievika, rozpustila v metylénchloride, premyla sa 0,1 N HCI a potom nasýteným roztokom NaHCO3, vysušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila. Zvyšok sa vyčistil preparatívnou TLC (10 % metanol/etylacetát) a získal sa 2-[6(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2ylmetyl]-l-metyl-N-(3-aminopropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (0,02 g, 28 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,757,81(m, 4H), 7,61-7,68(m, 3H) , 7,33(br s, 1H) , 7,27(d, 1H,
J=8,6 Hz), 7,15(d, 1H, J=9, 3 Hz), 5,10(br t, 1H), 4,90(br s, 2H), 4,57(s, 2H), 3,71(s, 3H), 3,49(q, 2H, J=7,2 Hz), 3,24(q, 2H, J=7,2 Hz), l,72(m, 2H), l,41(s, 9H);
(f) Za podobných podmienok ako v príklade 2(g) sa 2-[6(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2ylmetyl]-l-metyl-N-(3-aminopropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamidu odstránila chrániaca skupina a tak sa získal 2—(5— aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-aminopropyl)-1metyl-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (20 % výťažok); :H-NMR (300 MHz, DMSO-dfi) : 8,85(t, 1H, J=5,7 Hz), 8,55(br s, 3H) , 8,20(s, 1H), 8,01(br s, 3H) , 7,74(m, 2H), 7,80(d, 1H, J=6,6
Hz), 5,07(s, 2H), 4,16(m, 2H) , 3,96(s, 3H), 3,32(m, 2H) , 2,79(m, 2H), l,80(m, 2H).
Postupom ako v príklade 3 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny vynálezu:
3-[2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2naft-l-yletyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 13); ‘H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,25(d, 1H, J=8,l Hz), 8,09(s, 1H) ,
7,67-7,86(m, 6H) , 7,37-7,54(m, 5H) , 4,27(s, 2H) , 3,73(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,41(t, 2H, J=7,4 Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3,3-difenylpropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 14); XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,ll(s, 1H), 7,77-7,86(m, 3H),
7,70(d, 1H, J=9, 3 Hz), 7,56(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,23-7,39(m,
8H) , 7,13-7,19(m, 2H) , 4,30(s, 2H) , 4,07(t, 1H, J=7,2 Hz),
3,40(t, 2H, J=7,2 Hz), 2,44{q, 2H, J=7,2 Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-naft-2yletyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 15); ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,10(s, 1H) , 7,67-7,86(m, 8H) , 7,55(d, 1H,
J=10,0 Hz), 7,38-7,44(m, 3H), 4,28(s, 2H) , 3,72(t, 2H, J=7,2 Hz), 3,10 (t, 2H, J=7,2 Hz);
2- (lH-benzoimidazol-2-ylmetyl) -N-[2- (lH-indol-3-yl) etyl]-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 16); ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,09(s, 1H) , 7,81-7,84(m, 2H) , 7,74(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,67(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,52-7, 58(m, 2H) , 7,30(d,
1H, J=7,9 Hz), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,94(t, 1H, J=7,9 Hz),
4,26(s, 2H) , 3,68(t, 2H, J=6,8 Hz), 3,06(t, 2H, 0=6,8 Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-[2- (5metoxy) indol-3-yl]-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 17); ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,10(s, 1H) , 7,81-7,85(m, 2H) ,
7,76(d, 1H, 0=8,2 Hz), 7,69(d, 1H, J=8,2 Hz), 7,54(d, 1H,
0=8,2 Hz), 7,20(d, 1H, 0=8,2 Hz), 7,07(m, 2H) , 6, 70 (dd, 1H,
0=10,0 a 2,2 Hz), 4,27(s, 2H) , 3,65-3,71(m, 5H) , 3,04(t, 2H,
J=7,2 Hz);
2-(5-aminomety1-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2,3,4,
5,6-pentahydroxyhexy])-lH-benzoimidazol-5-ka rboxamíd (z1úče50 nina 18); ^-NMR (300 MHz, CD3OD/D2O (1/1)): 8,15(s, 1H) ,
7,86-7,90(m, 2H), 7,83(d, 1H, J=9,6 Hz), 7,77(d, 1H, J=9,6
Hz), 7,61(d, 1H, J=9, 6 Hz), 4,32(s, 2H), 4,01(m, 1H), 3,473, 5 5 (m, H) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-fenyloxyetyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 19); ’H-NMR
(300 MHz, CD3OD) : 8,16(s, 1H) , | 7,88(d, | 1H, J=9,3 | Hz) , | 7,84(s, | |
1H), 7,76(d, 1H, J=9, 3 | Hz) , | 7,71(d, | 1H, J=9,3 | Hz) , | 7,55(d, |
1H, J=9,3 Hz), 7,23(2H, | J=7,9 | Hz), 6, | 85-6,96(m, | 3H) , | 4,27(s, |
2H), 4,16(t, 2H, J=6,l Hz), 3,78(t, 2H, J=6,1 Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-fenylprop-2-inyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 20); XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,18 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H, J=9, 3 Hz), 7,84(s, 1H), 7,76(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,71(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,38-7,43(m, 2H) , 7,28-7,32(m, 3H) ,
4,40(s, 2H), 4,27(s, 2H);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(E-3fenylalyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 21); ^-
NMR (300 MHz, CD3OD) | : 8,19(s, 1H), | 7,92(d, 1H, | J=9, 3 | Hz) , | |
7,86(s, | 1H), 7,76(d, | 1H, J=9,3 Hz), | 7,71(d, 1H, | J=9, 3 | Hz) , |
7,55(d, | 1H, J=9,3 Hz), 7,33-7,39(m, | 2H), 7,18-7, | 30 (m, | 3H) , | |
6, 60(d, | 1H, J=15,8 | Hz) , 6, 34(dt, | 1H, J=15,8 a | 6,1 | Hz) , |
4,27(s, | 2H), 4,17(d, | 2H, J=6,1 Hz); |
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-cyklohexylpropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 22);
^-NMR (300 | MHz, CD3OD) : 8,13 (s, | 1H) , | 7,86(d, | 1H, | J=9, 3 | Hz) , |
7,81(s, 1H) | , 7,74(d, 1H, J=9,3 | Hz) , | 7,69(d, | 1H, | J=9, 3 | Hz) , |
7,53(d, 1H, | J=9,3 Hz), 4,27(s, | 2H) , | 3,36(t, | 2H, | J=7,2 | Hz) , |
l,61-l,78(m, 7H), l,19-l,32(m, 6H), 0,90(m, 2H);
3-[2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-okt-1yl-1H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 23); ’H-NMR (300
MHz, CD30D) : 8,13(s, 1H) , 7,86(d, 1H, J=9,7 Hz), 7,82(s, 1H),
7,74(d, 1H, J-9,7 Hz), 7,69(d, 1H, J=9,7 Hz), /,49(d, 1H,
J=9,7 Hz), 4,27(s, 2H), 3,39(t, 2H, J=7,2 Hz), l,64(m, 2H), l,26-l,43(m, 11H', , 0,88(m, 2H) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-metyl-N(2-fenyletyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 24); :H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 7,76(s), 7,69(d), 7,63(d), 7,447,55(m), 7,20-7,28(m), 7,09-7,14(m), 6,97(d), 6,85(br s),
4,19(s), 3,72(t), 3,47(t), 3,22(s), 3,08(s), 2,87(t),
2,7 6 (t) ; a
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(1-metyl3-fenylpropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 25); ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,05(s, 1H) , 7,79(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,75(s, 1H), 7,68(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,63(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,46(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,09-7,17(m, 4H), 7,03(m, 1H), 4,43(s, 2H), 4,08(m, 1H), 2,61(t, 2H, J=7,9 Hz), 1, 17-1,93(m, 2H) ,
1,18(d, 3H, J=7,2 Hz) .
Príklad 4
C—{2—[5— (4-fenylbutoxy) -lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-lH-benzoimidazol-5-yl}metylamín (zlúčenina 26) (a) 4-fenyl-l-butanol (1 ml, 6,49 mmol) v THF (3 ml) sa zmiešal pod suchým dusíkom so 60 % disperziou hydridu sodného v minerálnom oleji (0,26 g, 6,5 mmol). Zmes sa intenzívne miešala 5 minút. Potom sa pridal 3,4-dinitrochlórbenzén (1,3 g, 6,42 mmol) a zmes sa 10 hodín miešala pri izbovej teplote. Zmes sa rozdelila medzi dietyléter a 3 chlorovodíkovú. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala dietyléterom. Spojené organické sušené (MgSO4), prefiltrované a zahustené odparke. Zvyšok sa prečistil bleskovou chromatografiou (9:1 hexánovej frakcie/dietyléter) a získal sa 4-(4-fenylbutoxy)1,2-dinitrobenzén (1,16 g, 72 % výťažok); 3H-NMR (300 MHz,
CDC1J: 7,84(d, 1H, J=10,0 Hz), 7,19-7,36(m, 5H), 7,007,06(m, 2H), 4,10(t, 2H, J=5,7 Hz), 2,73(t, 2H, J=6,5 Hz),
1,89(m, 4H).
N kyselinu niekoľkokrát vrstvy boli na rotačnej (b) Etyl-3-etoxy-3-iminopropanoát, pripravený ako v príklade 2 (a), sa nechal za podobných podmienok ako v príklade 2(b) reagovať s 2-( 3,4-diaminobenzyl)izoindol-1, 3diónom a získal sa tak etyl-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-ylacetát (71 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,78-7,9(m, 4H) , 7,43-7,47(m, 2H), 7,12(d, 1H, J=9,43 Hz), 4,82(s, 2H) , 4,07(q, 2H, J=7,2 Hz), 3,44(s, 2H), 1,38 (t, 3H, J=7,2 Hz).
(c) 4-(4-fenylbutoxy)-1,2-dinitrobenzén bol redukovaný za podobných podmienok ako v príklade 3 (b) a tak sa získal surový 4-(4-fenylbutoxy)benzén-1,2-diamín (86 % výťažok).
(d) Zmes 5-(4-fenylbutoxy)benzén-1,2-diamínu (0,06 g, 0,234 mmol) a etyl-5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-ylacetátu (0,1 g, 0,234 mmol) sa 1 hodinu ohrievala pri 185 °C v atmosfére dusíka. Zmes sa suspendovala v dietyléteri a 1 hodinu intenzívne miešala. Tuhá látka sa odfiltrovala, premyla dietyléterom a vysušila. Takto sa získal 2 —{2—[5—(4-fenylbutoxy)-lH-benzoimidazol-2ylmetyl]-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl}izoindol-l, 3-dión (0,1 g, 0, 18 mmol).
(e) Za podobných podmienok ako v príklade 2(g) sa 2—{2— [5-(4-fenylbutoxy)-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl}izoindol-l, 3-diónu odstránila chrániaca skupina a tak sa získal C—{2—[5— (4-fenylbutoxy)-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-lH-benzoimidazol-5-yl}metylamín (0,05 g, 55 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 7,83 (d, 1H, J=8,6 Hz),
7,76(s, 1H), 7,69(d, 1H, J=10,0 Hz), 7,48(d, 1H, J=8,6 Hz),
6,99-7,16(m, 5H) , 6,92(d, 1H, J=10,0 Hz), 6,80(t, 1H, J=7,2 Hz), 4,44(s, 2H), 3,39(t, 2H, J=6, 5 Hz), 2,56(t, 2H, J=7,2 Hz), 1,72(m, 2H).
Príklad 5
2-fenyletyl-2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1Hbenzoimidazol-5-karbamát (zlúčenina 27)
2-[5-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-lH-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina (0,06 g, 0,133 mmol) vo fenyletanole (0,16 ml, 1,34 mmol) sa pri izbovej teplote a v atmosfére dusíka zmiešala s difenylfosforylazidom (0,034 ml, 0,158 mmol) a trietylamínom (0,022 ml, 0,158 mmol). Zmes sa 1 hodinu miešala pri 120 °C, ochladila sa na izbovú teplotu a pridal sa etanol (0,5 ml) a hydrazín (0,02 ml, 0,637 mmol). Zmes sa 45 minút miešala pri 95 °C, ochladila sa na izbovú teplotu a zriedila 3 N kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml). Zmes sa 20 minút miešala pri 55 °C a potom prefiltrovala. Odfiltrovaná tuhá látka sa premyla 3 N kyselinou chlorovodíkovou a spojené filtráty sa premyli etylacetátom (15 ml) a boli lyofilizované. Zvyšok sa prečistil preparatívnou HPLC na reverznej fáze a tak sa získal požadovaný produkt (0,008 g, 11 % výťažok); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 8,10 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,63(d, 1H, J=9,3 Hz), 7,38-7,44(m, 2H) , 7,197,32(m, 5H), 4,36(t, 2H, J=6,8 Hz), 4,23(s, 2H) , l,98(t, 2H, J=6,8 Hz).
Príklad 6
2- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-naft-l-yletyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 28) (a) Roztok obsahujúci 2-nitro-l,4-fenyléndiamín (21,0 g, 137 mmol) v etanole (350 ml) a 4,0 M chlorovodík v dioxáne (30,8 ml, 123 mmol) sa 15 minút miešal pri izbovej teplote a potom sa pridal dietyléter (1,0 1). Získaná zrazenina sa odfiltrovala, následne premyla dietyléterom a vysušila vo vákuu. Takto sa získal hydrochlorid 2-nitro-l,4fenyléndiamínu (23,3 g, 100 % výťažok).
(b) Zmes obsahujúca hydrochlorid 2-nitro-l, 4-fenyléndiamínu (15,0 g, 79,1 mmol), kyanamid (25,0 g, 595 mmol) a vodu (5 ml) sa 1,5 hodiny miešala pri 60 °C, nechala sa ochladiť na izbovú teplotu a potom sa pomaly pridal nadbytok dietyléteru. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala, následne premyla dietyléterom a vysušila vo vákuu. Takto sa získal hydrochlorid N-(4-amino-3-nitrofenyl)guanidínu (18,0 g, 98 % výťažok); ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9,7 (s), 7,8 (s), 7,6(s),
7,5(s), 7,3(d), 7,l(d).
(c) Zmes obsahujúca hydrochlorid N-(4-amino-3-nitrofenyl) guanidínu (12,0 g, 51,8 mmol), 10 % Pd/C (1,0 g), tetrahydrofurán (100 ml) a metanol (100 ml) bola hydrogénovaná pri 101 kPa (atm), prefiltrovaná a zahustená vo vákuu.
Takto sa (d) Zmes obsahujúca fenyl)guanidínu (9,9 g, ďalšia zrazenina dietyléterom a hydrochlorid získal hydrochlorid N-(3, 4-diaminofenyl)guanidínu ako tmavá tuhá látka; ^-NMR (300 MHz, DMSOd6) : 9,4(s), 7,2(s), 6,5(d), 6,3(s), 6,2(d), 4,7(s).
hydrochlorid N-(3,4-diamino49 mmol), hydrochlorid etyletoxykarbónimidoylacetát (12,4 g, 59 mmol) a kyselinu octovú (20 ml) sa 1,5 hodiny miešala a zohrievala v olejovom kúpeli pri 110 °C, ochladila sa na izbovú teplotu a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etanole (15 ml) a pridaním etylacetátu (10 ml) vznikla suspenzia zrazeniny. Suspenzia sa prefiltrovala a prídavkom nadbytku etyléteru sa získala . Zrazenina sa odfiltrovala, následne premyla vysušila vo vákuu. Takto sa získal etyl-5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylacetátu (14,1 g, 94 % výťažok) ako temer biela tuhá látka; H-NMR (300 MHz, DMSO-de) : 10,2(s), 7,8(d), 7,7(m), 7,3(d), 4,5(s), 4,2(q) , 1,2 (t) .
(e) Zmes obsahujúca 4-nitro-3-metoxybenzoovú kyselinu (5,0 g, 25,4 mmol) a vodný roztok metylamínu (40 %, 15 ml) sa v zatavenej ampule 12 hodín ohrievala v olejovom kúpeli na
100 °C, nechala sa ochladiť na izbovú teplotu a potom sa vliala do miešanej kaše 1 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a ladu za vzniku oranžovej zrazeniny,
Zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a prekryštalizovala z horúceho etanolu. Takto sa získala 3-metylamino-4-nitrobenzoová kyselina ako jasnočervená kryštalická látka (3,6 g, 73 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 13,5(s), 8,3(q), 8,2(d), 7,4(s), 7,l(d), 3,0(d).
(f) Zmes obsahujúca 3-metylamino-4-nitrobenzoovú kyselinu (13,0 g, 66,3 mmol), PyBOP (38,Og, 73,0 mmol), hydrát hydroxynenztriazolu (9,9 g, 73,0 mmol), dimetylformamid (100 ml) a N-metylmorfolín (18,3 ml) sa 15 minút miešala pri izbovej teplote a potom sa pridal 2-naft-lyletylamín (13,8 g, 66,3 mmol). Zmes sa miešala ďalších 30 minút a zahustila sa vo vákuu. Zvyšok bol rozdelený medzi vodu a etylacetát a organická vrstva sa premyla vodou, 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila sa (síran horečnatý), prefiltrovala a zahustila vo vákuu kryštalizáciou z horúceho etanolu.
metylamino-N-(2-naft-l-yletyl)-4-nitrobenzamid ako jasnočervená kryštalická látka (21,3 g, 92 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-de) : 8,8(t), 8,3(d), 8,2(q), 8,l(d), 7,9(d),
7,8(d), 7,6-7,3(m), 7,2(s), 7,0(d), 3,6(q), 3,3(t), 3,0(d).
(g) Zmes obsahujúca 3-metylamino-N-(2-naft-l-yletyl)-4nitrobenzamid (21,3 g, 61 mmol), 10 % Pd/C (1,0 g), tetrahydrofurán (100 ml) a metanol (100 ml) bola hydrogénovaná pri 101 kPa (atm), prefiltrovaná a zahustená vo
4-amino-3-metylamino-N-(2-naft-lg, 95 % výťažok) ako bezfarebná amorfná tuhá látka; 'h-NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 8,3(d),
8,2(t), 7,9(d), 7,8(d), 7,6-7,4(m), 7,l(d), 6,9(s), 6,5(d),
5,0(s), 3,5(q), 3,2{t), 2,7(s).
Zvyšok sa prečistil Takto sa získal 3vákuu. Tak sa získal yletyl)-4-benzamid (18,4 (h) Zmes obsahujúca hydrochlorid etyl-5-guanidino-lHberizoimidazol-2-ylacetátu (0,5 g, 1,7 mmol), 4-amino-3metylamino-N-(2-naft-l-yletyl)-4-benzamid (0,5 g, 1,7 mmol) a dimetylformamid (2 ml) sa ohrievala na olejovom kúpeli pri 185 °C a 3,5 hodiny sa miešala v atmosfére dusíka, ochladila sa na izbovú teplotu a vliala do miešaného acetonitrilu (150 ml). Vzniknutá zrazenina sa následne premyla acetonitrilom a dietyléterom (150 ml), odfiltrovala a sušila sa vákuu. Získala sa temer biela tuhá látka. Táto látka sa prečistila preparatívnou HPLC na reverznej fáze. Získal sa 2—(5— guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-naft-l-yletyl)-3metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid ako tuhá biela látka (0,5 g, 57 %) ; LRMS (ESI): pre C30H2BN8O vypočítané: 516,6; zistené (MH+) : 517,2.
Príklad 7 etyl—2—(4 —{2—[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-y1)etyl]1,4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oxobutyl) benzoát (zlúčenina 29) (a) Roztok obsahujúci etyl—2-kyanopropanoát (100 g, 0,29 mol) v etanole (65 ml) sa ochladil na 0 °C a potom nasýtil suchým plynným chlorovodíkom. Zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa 24 hodín, ochladila sa na 0 °C a nasýtila plynným chlorovodíkom. Zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa ďalších 24 hodín. Potom sa do zmesi pridal dietyléter/hexán (1/1). Vzniknutá zrazenina bola izolovaná filtráciou a sušená vo vákuu. Takto sa získal hydrochlorid etyl-2-(N-etoxyamidino)propanoát (119,6 g, 73 % výťažok) ako biela tuhá látka; ^-NMR (300 MHz, DMSO-dJ : 12,05(br s, 2H) , 4,50(q, 2H), 4,15(m, 3H), l,30(m, 6H), l,2C(t, 3H).
(b) Zmes obsahujúca 3,4-diaminopyridín (51,7 g, 0,46 mmol), hydrochlorid etyl-2-(N-etoxyamid i no)propanoátu (125 g, 0,69 mol) a ľadovú kyselinu octovú (200 ml) sa ohrievala na °C a miešala 18 hodín. Potom sa zohriala na 120 °C a miešala ďalšiu hodinu. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa neutralizoval prídavkom 5 M vodného amoniaku Organická vrstva hydrogénuhličitanu chloridu sodného, a zmes sa sa premyla sodného a sušila sa extrahovala etylacetátom. nasýteným vodným roztokom nasýteným vodným roztokom (MgSO4), prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Takto sa získal etyl-lH-imidazo[4,5c]pyridín-2-karboxylát (60,4 g, 58 % výťažok); ^-NMR (300
MHz, CDC13) : 9,00(s, 1H) , 8,45(d, 1H) , 7,50(d, 1H) , 4,25(q,
2H), 3,90(q, 2H), l,75(d, 3H), l,25(t, 3H).
(c) Zmes obsahujúca etyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-2karboxylát (34,7 g, 158 mmol), trifluóroctovú kyselinu (50 ml) a oxid platnatý (2,5 g) v hydrogenizačnej aparatúre podlá Parra bola 24 hodín hydrogénovaná pri 345 kPa (50 psi), prefiltrovaná a zahustená vo vákuu. Olejový zvyšok sa rozpustil v minimálnom množstve etanolu. Do tohto roztoku sa pridal roztok suchého chlorovodíka v dioxáne (4M, 120 ml, 475 mmol). Potom sa do roztoku pridal nadbytok dietyléteru. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Takto sa získal dihydrochlorid etyl-1,4,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-2-karboxylátu (30,7 g, 66 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 10,00(b s, 2H) , 4,35(q, 1H) , 4,20(bs,
2H), 4,10(m, 2H), 3,35(m, 2H) , 2,90(b s, 2H) , l,55(d, 3H) , l,15(t, 3H).
(d) Zmes obsahujúca dihydrochlorid etyl-1,4,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridíη-2-karboxylátu (60,2 g, 0,20 mol), acetonitril (500 ml) a diizopropyletylamín (100 ml, 0,60 mol) sa ochladila na 0 °C. Za stáleho miešania sa pomaly pridal benzylchlórformát (58 ml, 0,40 mol). Zmes sa pomaly ohriala na izbovú teplotu, miešala ďalších 16 hodín a bola zahustená vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri (500 ml) a roztok sa premyl 0,1 M vodnou kyselinou chloro58 vodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušil bezvodým síranom sodným, prefiltroval a zahustil vo vákuu. Takto sa získal bezfarebný olej, ktorý bol rozpustený v etanole (320 ml) a ochladený na 0 °C. Potom sa pomaly pridával roztok etoxidu sodného v etanole (2,6 M, 85 ml, 0,22 mol). Zmes sa 1 hodinu miešala pri 0 °C a potom bol pridaný roztok chlorovodíka v dioxáne (4 M, 50 ml). Zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (250 ml) a nasýtenom vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Takto sa získal
5-benzyl-2-etyl-l,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín-2,5dikarboxylát ako žltá amorfná látka (52 g, 72 % výťažok); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : ll,75(bs, 1H) , 7,30(s, 5H) , 5,10(s,
2H), 4,40(bs, 2H), 4,05(m, 2H) , 3,75(q, 1H) , 3,65(bs, 2H) , l,40(d, 3H), l,15(t, 3H).
(e) Zmes obsahujúca 4-chlórbutyrylchlorid (12,6 g, 89,2 mmol), t-butanol (25 ml), pyridín (6,9 g, 86,5 mmol) a 4dimetylaminopyridín (1,0 g, 8,2 mmol) sa 12 hodín ohrievala pri 50 °C v atmosfére dusíka. Získaná biela suspenzia sa rozdelila medzi dietyléter (250 ml) a vodu. Organická vrstva bola oddelená a opakovane premytá vodou a potom 0,1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná vo vákuu. Získaný bezfarebný olej bol destilovaný pri 66 Pa (0,5 mmHg) pri 51 °C. Takto sa získal t-butyl-4-chlórbutyrát vo forme bezfarebnej kvapaliny (11,27 g, 73 % výťažok); ’h-NMR (300 MHz, CDC1-J: 3,60(t,
2H), 2,40(t, 2H), 2,10(m, 2H), l,45(s, 9H).
(f) Zmes obsahujúca etyl-sa1icylát (3,14 g, 18,9 mmol) a uhličitan cezný (6,2 g, 18,9 mmol), dimetylformamid (25 ml) a t-butyl-4-chlórbutyrát (4,08 g, 22,8 mmol) sa ohrievala pri 70 °C a miešala 12 hodín. Potom sa zmes sa rozdelila medzi dietyléter (100 ml) a vodu. Organická vrstva bola oddelená a premytá vodou (3x) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaná a zahustená vo vákuu. Získaný bezfarebný olej sa prečistil chromatografiou na silikagéli použitím čistého hexánu až zmesi hexán/etylacetát (10/1). Takto sa získal etyl-2-(3-t-butoxykarbonylpropoxy)benzoát (3,6 g, 62 % výťažok) ako bezfarebný olej; ^-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,80(d, 1H), 7,49(t, 1H) , 7,00(m, 2H) , 4,40(q, 2H) , 4,10(t,
2H), 2,50(t, 2H), 2,10(m, 2H), l,45(s, 9H) , l,40(tr, 3H).
(g) Etyl-2-(3-t-butoxykarbonylpropoxy)benzoát
11,7 mmol) sa 1 hodinu miešal s nadbytkom trifluóroctovejpri izbovej teplote.
vákuu a olejovitý zvyšok sa chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexán/etylacetát (10/1) až čistým dietyléterom. Takto sa získala 4-(2etoxykarbonylfenoxy)butánová kyselina (2,81 g, 95 % výťažok) ako bezfarebná kryštalickej látky; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 7,80(d, 1H), 7,50(t, 1H), 7,00(m, 2H), 4,40(q, 2H), 4,15(t,
2H), 2,65(t, 2H), 2,20(m, 2H), l,40(t, 3H) .
(h) Zmes obsahujúca benzyl-2-etoxykarbonylmetyl-l,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín-5-karboxylát (1,7 g, 4,8 mmol), hydrochlorid N-(3,4-diaminofenyl)guanidinu (0,8 g, 4,0 mmol) a dimetylformamid (2 ml) sa 2,5 hodiny ohrievala v olejovom kúpeli na 185 °C v atmosfére dusíka. Potom sa zmes izbovú teplotu a vliala do miešaného (150 ml). Získaná zrazenina sa premyla a dietyléterom (150 ml), odfiltrovala a vysušila vo vákuu. Temer biela tuhá látka bola prečistená preparát í vriou HPLC s reverznou fázou. Takto sa získal benzyL2-[] - (5-guarudino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl ]-l , 4,6,7-tetra(3,6 g, kyseliny Roztok sa zahustil vo prečistil bleskovou ochladila na acetonitrilu acetonitri1om hydroimidazo[4,5-c]pyridíη-5-karboxylát ako tuhá biela látka (1,0 g, 55 % výťažok); LRMS (ESI): pre CzqHzeNsOz vypočítané: 458,5; zistené (MH4): 4 59,2.
(i) Zmes obsahujúca benzyl-2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etylj-l, 4,6, 7-tetra-hydroimidazo[4,5-c]pyridín5-karboxylát (1,0 g, 2,2 mmol), 10 % Pd/C (0,5 g), tetrahydrofurán (50 ml) a metanol (50 ml) sa hydrogénovala pri 101 kPa (atm), prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Takto sa získal N—{2—[1— (4,5, 6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2yl)etyl]-lH-benzoimidazol-5-yl}guanidín (0,69 g, 97 % výťažok); LRMS (ESI): pre Οΐ6Η2οΝ8 vypočítané: 324,4; zistené (MH*) : 325,2.
(j) Zmes obsahujúca 4-(2-etoxykarbonylfenoxy)butánovú kyselinu (155 mg, 0,61 mmol), PyBOP (360 mg, 0,69 mmol), hydrát hydroxybenztriazolu (87 mg, 0,64 mmol), N-metylmorfolín (0,16 ml, 0,92 mmol) a a dimetylformamid (2,5 ml) sa 10 minút miešala pri izbovej teplote a potom sa pridal N-{2[1- (4,5, 6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl) etyl]-3Hbenzoimidazol-5-yl}guanidín (203 mg, 0,63 mmol). Zmes sa 3 hodiny miešala pri izbovej teplote a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 5 % vodnom acetonitrile a produkt sa prečistil preparatívnou HPLC na reverznej fáze. Spojené čisté frakcie sa potom lyofylizovali. Takto sa získal etyl-2-(4-{2[1-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-l,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oxobutyl)benzoát; LRMS (Bioión) : pre C29H34N8O4 vypočítané: 558,6; zistené: 559, 3.
Príklad 8
2-[l-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2 - (2-metoxyfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 30) (a) Roztok obsahujúci t-butyl-2-hydroxyetylkarbamát (25 ml, 161,1 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa ochladil na 0 °C a miešal. Potom sa pridal najprv diizopropyletylamín (33,8 ml, 193,9 mmol) a následne po kvapkách mezylchlorid (13,7 ml,
177,8 mmol). Zmes sa nechala ohriať na 23 °C, 18 hodín sa miešala, vliala sa do dichlórmetánu (200 ml) a premyla vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 M, 3 x 25 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 25 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO4) a zahustila vo vákuu. Takto sa získal t-butyl-2-metylsulfonyloxyetylkarbamát (37,39 g, 97 % výťažok) vo forme hnedého oleja; MS (PB-PCI) : pre C8H17NO5S vypočítané: 239, 08; zistené (MH+) : 240.
(b) Pri 0 °C sa v tetrahydrofuráne (600 ml) rozpustil bromid litný (136,0 g, 1,56 mol). Zmes sa nechala ohriať na 23 °C a potom sa prikvapkal t-butyl-2-metylsulfonyloxyetylkarbamát (37,39 g, 156 mmol). Zmes sa 18 hodín miešala pri 23 °C a zahustila sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v hexáne a organická vrstva sa premyla vodou a solankou, vysušila (Na2SO4) a zahustila vo vákuu. Takto sa získal tbutyl-2-brómetyl-karbamát (33,48 g, 96 % výťažok) vo forme hnedého oleja; MS (PB-PCI): pre C7Hi4BrNO2 vypočítané: 224,10; zistené (MH + ) : 225.
(c) Zmes 2-metoxyfenolu (9,8 ml, 89,3 mmol), dimetylformamidu (100 ml) a uhličitanu draselného (61,5 g, 445 mmol) sa miešala pri 23 °C a bol pridaný získal t-butyl2-brómetyl-karbamát (20,0 g, 89,3 mmol). Zmes sa 24 hodín miešala a potom vliala do zmesi dietyléter/hexán (1/1, 400 ml) a premyla vodou (5 x 50 ml). Vodná vrstva sa extrahovala zmesou dietyléter/hexán (1/1, 3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4) a zahustili vo vákuu. Takto sa získal t-butyl-2-(2-metoxyfenoxy) etylkarbamát (23,22 g, 97 výťažok) vo forme žltého oleja; MS (PB-PCI): pre C]4H iNO4 vypočítané: 267,32; zistené (MH*) : 268.
(d) t-butyl-2-(2-metoxyfenoxy)etylkarbamát (23,8 g, 89 mmol) sa ochladil na 0 °C a za miešania sa prikvapkávala zmes tri fluóroctovej kyseliny s dichlórmetánom (1/1, 40 ml).Zmes sa nechala zohriať na 23 ’C, 2 hodiny sa miešala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 20 ml) a vodným roztokom hydroxidu sodného (10 %, 3 x 20 ml), vysušil (Na2SO4), prefiltroval a zahustil vo vákuu. Takto sa získal 2-(2-metoxyfenoxy)etylamín (13,0 g, 88 % výťažok) vo forme svetložltej tuhej látky; MS (PB-PCI): pre CsHi3NOľ vypočítané: 167,21; zistené (MH+) : 168.
(e) Heterogénna zmes obsahujúca 3-metoxy-4-nitrobenzoovú kyselinu (15,42 g, 78,2 mmol) a tionylchlorid (70 ml, 391 mmol) sa 1 hodinu zohrievala pri refluxe. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil destiláciou a zvyšok sa zahustil vo vákuu. Takto bol získaný 3-metoxy-4-nitrobenzoylchlorid (16,8 g, 99 % výťažok) vo forme svetložltej tuhej látky; MS (PB-PCI): pre C8H6C1NO4 vypočítané: 215,59; zistené (MH+) : 216.
(f) Zmes obsahujúca 2-(2-metoxyfenoxy)etylamín (10,0 g,
59,9 mmol), diizopropyletylamín (13,9 ml, 81,6 mmol) a dichlórmetán (80 ml) sa ochladila na 0 °C a potom bol prikvapkaný roztok 3-metoxy-4-nitrobenzoylchloridu (11,76 g,
54,4 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa počas 2 hodín zohriala na 23 °C, pridala sa vodná kyselina chlorovodíková (3 M, 20 ml), premyla sa vodou (3 x 20 ml), vysušila (Na2SO4) a zahustila vo vákuu. Takto sa získal N —[2— (2 — metoxyfenoxy) etyl]-3-metoxy-4-nitrobenzamid (14,0 g, 74 % výťažok) vo forme temer bielej tuhej látky; MS (PB-PCI): pre Ci7H;8N;O. vypočítané: 34 6, 34 ; zistené (MH*): 347.
(g) Zmes obsahujúca N-[2-(2-metoxyfenoxy) etyl]-3-metoxy4-n i trobenzamid (4,0 g, 11,6 mmol), vodný metylamín (40 10 ml) a DMSO (2 ml)sa 4 hodiny ohrievala v zatavenej ampule pri
1.'
110 °C, ochladila sa a vliala do vody (25 ml). Pridaním 3 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej do roztoku sa získala oranžová tuhá látka, ktorá sa izolovala filtráciou. Takto sa získal N-[2- (2-metoxy f enoxy) etyl]-3-metylamino-4-nitrobenzamid (3,56 g, 89 % výťažok) vo forme temer bielej tuhej látky; MS (PB-PCI): pre C17H19N3O5 vypočítané: 345, 35; zistené (MH + ) : 346.
(h) Zmes obsahujúca N-[2-(2-metoxyfenoxy) etyl]-3-metylamino-4-nitrobenzamid (3,56 g, 10,3 mmol), suspenziu Pd/C (10 %, 0,5 g) v metanole (100 ml) a tetrahydrofurán (50 ml) sa 2,5 hodiny miešala v atmosfére vodíka pri tlaku miestnosti. Zmes sa prefiltrovala a roztok sa zahustil vo vákuu. Takto sa získal 4-amino-N-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]-3-metylaminobenzamid (3,37 g, 100 % výťažok) vo forme zelenej peny; MS (PBPCI): pre C17H21N3O3 vypočítané: 315,37; zistené (MH + ) : 316.
(i) Zmes obsahujúca 4-amino-3-nitrofenol (5,0 g, 32,4 mmol), Pd/C (10 %, 1,0 g) a metanol (50 ml) v aparatúre podlá Parra sa 3 hodiny hydrogénovala pri 344 kPa (50 psi), prefiltrovala cez celit a zahustila vo vákuu. Takto sa získal 3,4-diaminofenol (4,02 g, 91 % výťažok) vo forme tmavej tuhej látky; MS (PB-PCI): pre C6H8N2O vypočítané: 124,16; zistené (ΜΗ + ) : 125.
(j) Zmes obsahujúca 3,4-diaminofenol (3,661 g, 29,5 ml), etyl—2-(N-etoxyamidino)propanoát (7,423 g, 38,4 mmol) a etanol (30 ml) sa 6 hodín zohrievala pri refluxe a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (200 ml) a roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 20 ml) a solankou (1 x 20 ml), vysušil (MgSOJ a zahustil vo vákuu. Takto sa získal etyl-2-(5-hydroxy-lHbenzoimidazol-2-yl)propanoát (6,3 g, 91 % výťažok) vo forme tmavej tuhej látky. Látka sa ďalej prečistila bleskovou chromatograf iou na siJikagéli (100 't etylacetát); MS (PBPCI): pre C] HhN-Ό; vypočítané: 234,28; zistené (MH1): 235.
(k) Zmes obsahujúca etyl-2-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol2-yl)propanoát (148,0 mg, 0,63 mmol), 4-amino-N-[2-(2metoxyfenoxy)etyl]-3-metylaminobenzamid (200,0 mg, 0,63 mmol) a 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidón (0,5 ml) sa miešala pri izbové] teplote do vzniku homogénneho roztoku, ktorý sa pomocou vákua odplynil a roztok sa zahustil ohrievaním pri 170 ’C počas 2 hodín, pod prúdom Nľ. Zvyšok sa ochladil na izbovú teplotu a premyl nadbytkom dietyléteru. Získaná amorfná látka sa previedla do 50 % vodného acetonitrilu a prečistila preparatívnou HPLC na reverznej fáze (2-50 % CH3CN/H2O) . Takto sa získal 2—[1— (5-hydroxy-lHbenzoimidazol-2-yl) etyl]-N-[2- (2-metoxy-fenoxy) etyl]-3-metyl3H-benzoimidazol-5-karboxamid (40 mg, 13 % výťažok) vo forme bledoružovej tuhej látky; MS (Biolón) : pre C27H27N5O4 vypočítané: 485, 59; zistené (MH+) : 486, 5.
Postupom ako v príklade 8 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny vynálezu:
metyl-2-{2 — {2—[1— (5-fluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 31), MS (Biolón): pre C28H26N5O4F vypočítané: 515,54; zistené (MH+): 516;
2- (2 —{2—[1— (5-f luór-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 32), MS (Biolón): pre C27H24N5O4F vypočítané: 501,52; zistené (MH+) : 502,1;
etyl-2-(2 —{2—[1— (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 33), MS (Biolón): pre C29H29N5O5 vypočítané: 527,58; zistené (MH*): 528, 1;
2-(2 — {2—[1—í5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3mety]-3H-benzoimidazol-5-y1karbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 34), MS (BioTón) : pre C2H25N5O5 vypočítané: 499, 53; zistené (MH4) : 500, 1;
N-etyl-2-[l-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 35), MS (BioIón) : pre C20H21N5O2 vypočítané: 363,42; zistené (MH4) : 364 , 1;
2—[1— (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-N- (2-metoxyetyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 36), MS (Biolón) : pre C21H23N5O3 vypočítané: 393,45; zistené (MH+): 394,1;
butyl-2- (2 — {2—[1— (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylaminojetoxy)benzoát (zlúčenina 37), MS (Biolón): pre C31H33N5O5 vypočítané: 555, 64; zistené (MH4) : 555,7;
—{2—[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-6-[2-(2metoxyf enoxy) ety 1 karbamoy l]ben zo imí dazol-1-yl (propán-1sulfónová kyselina (zlúčenina 38), MS (LCMS) : pre C3oH35N806S vypočítané: 635, 72; zistené (MH4) : 635, 4 ;
N—[2—(2-etoxyfenoxy)etyl]-2-[l-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 39), MS (Biolón): pre C28H29N5O4 vypočítané: 499, 58; zistené (MH+) : 500, 4;
2-[l-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2-izopropoxyfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 40), MS (Biolón): pre C29H3iN5O4 vypočítané: 513,61; zistené (MH4) : 514,5;
— [ 1 — (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2(2-propoxyfenoxy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 41), MS (Biolón): pre Ο.^,Η-πΝ^Ο^ vypočítané: 513,61; zistené (MH1) : 514,2;
p ropy 1-2- (2-{ 2-f 1 - (5-hydroxy-1H-benzo i midazol-2-yl) e*.y ] ]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-yl karbonylamj rio(etoxy) benzoát.
(zlúčenina 42), MS (ESI): pre C3oH31Nc,05 vypočítané: 541,61; zistené (MH + ) : 542,2;
izobutyl-2-(2-(2-(1- (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy) benzoát (zlúčenina 43), MS (Biolón) : pre C31H33N5O5 vypočítané: 555,64; zistené (MH+) : 556,3;
etyl-4-{2-[l- (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}butanoát (zlúčenina 44), MS (Biolón): pre C24H27N5O4 vypočítané: 449, 51; zistené (MH + ) : 449, 9;
4-(2-(1- (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}butánová kyselina (zlúčenina 45), MS (Biolón): pre C22H23N5O4 vypočítané: 421,46; zistené (MH+) : 422,1;
izopropyl-2- (2-(2-(1- (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy) benzoát (zlúčenina 46), MS (ESI): pre C3oH3iN505 vypočítané: 541,61; zistené (MH+) : 542,2;
N-{2-[2- (1-etylpropoxy) fenoxy]etyl}-2-[l- (5-hydroxy-lHbenzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 47), MS (Biolón): pre C3iH35N5O4 vypočítané: 541,65; zistené (MH+) : 542,5;
etyl-2-(2-(2-(1- (5-fluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino(etoxy)benzoát (zlúčenina 48), MS (Biolón): pre C29H28N5O4F vypočítané: 529, 57; zistené (MH+) : 529,5;
2-metoxyetyl-2-(2-(2-(1- (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) e t y l]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino(etoxy)benzoát (zlúčenina 49), MS (Biolón): pre 03οΗ31Ν5θΓ, vypočítané: 557, 61 ; zistené (MH*): 558,2;
N-(3-metoxypropyl) —2—[1—(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
501, MS (Biolón) : pre C22H25N5O3 vypočítané: 407,47; zistené (MH + ) : 408,0;
2-[l-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2metoxymetylfenoxy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 51), MS (Biolón): pre C28H29N5O4 vypočítané: 499, 57; zistené (MH+) : 499,8;
N-[2-(2-etoxymetylfenoxy)etyl]-2-[l-(5-hydroxy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 52), MS (Biolón): pre C29H31N5O4 vypočítané: 513,60; zistené (MH+) : 514,1;
etyl-2-{2 —{2—[1—(6-fluór-5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 53), MS (ESI): pre C29H28N5O5F vypočítané: 545,57; zistené (MH+) : 546, 3;
etyl-2- (2 — {2—[1- (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)cyklohexánkarboxylát (zlúčenina 54), MS (Biolón): pre C29H35N5O5 vypočítané: 533,63; zistené (MH+) : 534;
2-[l- (5-hydroxy-ΙΗ-benzoimidazol-2-y1) etyl]-3-metyl-N-[2(2-propoxymetylfenoxy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 55), MS (Biolón): pre C30H33N5O4 vypočítané: 527, 62; zistené (MH+) : 527,6;
2—[1—(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2-izopropoxymetylfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 56), MS (Biolón): pre C30H33N5O4 vypočítané: 527,62; zistené (MH + ) : 527,9;
2—[ 1 —(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-{2-[2-(2meLoxyetoxymetyl)fenoxyjetyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-568 karboxamid (zlúčenina 57), MS (Biolón) : pre C30H33N5O5 vypočítané: 543,62; zistené (MH*) : 543, 4 ;
2-[l-(lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2-metoxymetylfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
58) , MS (Biolón): pre C28H29N5O3 vypočítané: 483,57,- zistené (MH+) : 484;
N-[2- (2-etoxymetylfenoxy) etyl]-2-[l - (lH-benzoimidazol-2yl) e t y l]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
59) , MS (Biolón): pre C29H31N5O3 vypočítané: 497, 6; zistené (MH + ) : 498,3;
2-[l - (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2- (2-propoxymetylfenoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
60) , MS (Biolón): pre C30H33N5O3 vypočítané: 511,62; zistené (MH+) : 511,5;
— [1—(lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2-izopropoxymetylfenoxy) e t y l]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 61), MS (Biolón): pre C30H33N5O3 vypočítané: 511,62; zistené (MH+) : 511,6;
2-[l-(lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-{2-[2-(2-metoxyetoxymety 1 ) fenoxy]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 62), MS (Biolón): pre C30H33N5O4 vypočítané: 527,62; zistené (MH+) : 527,7;
2-[l- (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2(2-morfolín-4-ylfenoxy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 63), MS (Biolón): pre C30H32N6O4 vypočítané: 540,73; zistené (MH+) : 541,8;
2—[1— (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2(2-morfolíη-4-ylfenoxy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 64), MS (Biolón):
503, 59; zistené (MH*) : 504,2;
pre C26H25NeO4S vypočítané:
2-(2-(2-(1-(6-fluór-5-hydroxy-ΙΗ-benzoimidazol-2-y1)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy)benzoová kyselina; (zlúčenina 65), MS (ESI): pre C.:tH;jN5O5F vypočítané: 517,52; zistené (MH‘): 518,2;
etyl-2-hydroxy-5-(2-(1- ( 5-hydroxy-ΙΗ-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}benzoát; (zlúčenina 66), MS (Biolón) : pre C27H25N5O5 vypočítané: 499, 52; zistené (MH+) : 500,2;
2—[1— (5—f luór-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2(2-morfolín-4-ylf enoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 67), MS (Biolón): pre C30H31N6O3F vypočítané: 542, 62; zistené (MH+) : 543, 4;
N-(2-fenylsulfonyletyl)-2-(1-(5-fluór-lH-benzoimidazol2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 68), MS (Biolón): pre C26H24N5O3FS vypočítané: 505,58; zistené (MH+) : 506,5;
etyl-2-(2-(2-(1- (4,6-difluór-5-hydroxy-ΙΗ-benzoimidazol2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát; (zlúčenina 69), MS (Biolón): pre C29H27N5O5F2 vypočítané: 563, 52; zistené (MH+) : 563, 4;
2-(2-(2-(1-(4,6-difluór-5-hydroxy-ΙΗ-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina; (zlúčenina 70), MS (Biolón): pre
C27H23N5O5F2 vypočítané: 536, 51; zistené (MH+) : 563;
etyl-2-(2-(2-(1- (4,6-difluór-5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino(etoxy)benzoát; (zlúčenina 71), MS (Biolón): pre
C32H;jN/O4F2 vypočítané: 613,62; zistené (MH + ) : 614,3;
2-(1-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-N{2-[2- ( 3-metyl| 1,2,4]oxadiazol -5-yl) f enoxyjetyl |-3H-benzo70 imidazol-5-karboxamid (zlúčenina 72) , MS (Biolón): pre
C3CH30N10O3 vypočítané: 578,63; zistené (MI-ľ) : 579,4; a — [ 1—(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-N-{2-[2- (3-metyl[l, 2,4]oxadiazol-5-yl) fenoxy]etyl} — 3H— benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 73), MS (Biolón): pre C32H29N9O3 vypočítané: 587, 64; zistené (MH + ) : 588,2.
Príklad 9
2-[2- (2 — {1—[5— (1-iminoetyl)-4,5,6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5ylkarbonylamino)etoxyjbenzoová kyselina; (zlúčenina 47) (a) Roztok obsahujúci 3,4-diaminopyridín (51,7 g, 0,46 mol) v kyseline octovej (400 ml) sa ohrial na 85 °C a potom bol v priebehu 6 hodín pridaný tromi rovnakými dávkami dietyl-metyl-l-iminomalonát (125 g, 0,60 mol). Zmes sa 12 hodín zohrievala na 85 °C a ďalšiu hodinu pri 120 °C, ochladila sa a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa ochladil na 0 °C a neutralizoval 5 N vodným amoniakom. Vodná vrstva sa niekolkokrát extrahovala etylacetátom. Spojené extrakty sa premyli následne hydrogénuhličitanom sodným a chloridom sodným, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a zahustili pri zníženom tlaku. Takto sa získal etyl-2-(lH-imidazo[4,5c]pyridín-2-yl)propanoát (60,4 g, 58 %) vo forme jantárovožltej tuhej látky;
(b) Roztok obsahujúci etyl-2-(lH-imidazo[4,5-c]pyridín2-yl)propanoát (60,4 g, 0,28 mol) v kyseline trifluóroctovej (100 ml) bol 2 dni hydrogénovaný pri 244 kPa (50 psi) za prítomnosti PtO2 (5 g) . Zmes sa pref iltrovala a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa ochladil na 0 °C, zmiešal s 4 M HCI/dioxánom, suspendoval v dietyléteri, prefiltroval a vysušil. Roztoky obsahujúce zvyšok (15-20 g každý) boli 24 hodín hydrogénované v čerstvej kyseline trifluóroctovej (50 ml každý) pri 24 4 kPa (50 psi) za prítomnosti PtO.- (5 g každý). Zmesi sa prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Zvyšky boli azeotropicky sušené zmesou toluén/etanol -1:1, s 4 M HCl/dioxán, suspendovali sa dietyléteri, izolovali filtráciou a sušili na vákuovej linke. Takto sa získal dichlorid etyl-2-(4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5c]pyridin-2-yl)propanoátu (61,80 g, 75 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 10,00(bs, 2H) , 4,35 (q, 1H, J=7,l Hz),
4,25(bs, 2H), 4,15(m, 2H) , 3,35(m, 2H) , 2,90(bs, 2H) , l,60(d, 3H, J=7,l Hz), l,20(t, 3H, J=6,9 Hz).
(c) Roztok obsahujúci dichlorid etyl-2-(4,5,6,7tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl) propanoátu (60,2 g, 0,20 mol) v acetonitrile (400 ml) sa v atmosfére dusíka ochladil na 0 °C. Potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (35,0 ml, 0,20 mol) a roztok sa ochladil na asi -5 °C (ľad/acetón) a potom sa 30 minút striedavo pridával v dávkach benzylchlórformát (58,0 ml, 0,41 mol) a N, N-diizopropyletylamín (70,0 ml, 0,40 mol). Zmes sa na 1 hodinu ochladila na -5 °C a ponechala sa ohriať na 20 °C. Po 16 hodinách sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok bol suspendovaný v dietyléteri a suspenzia sa následne premyla hydrogénuhličitanom sodným, chloridom sodným, 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou a chloridom sodným, vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etanole (320 ml) a roztok sa v atmosfére dusíka ochladil na -5 °C. Potom sa v priebehu 1 hodiny pridával po kvapkách etoxid sodný (21 % hmôt., 85 ml, 0,22 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiavala pod 0 °C. Zmes sa na 1 hodinu ochladila na -5 °C, 50 ml 4 M kyseliny chlorovodíkovej sa pH upravilo na neutrálnu hodnotu a zmes sa pri zníženom tlaku zahustila. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl hydrogénuhličitanom sodným a chloridom sodným, vysušil (Na2SO4) , prefiltroval a zahustil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (hexánová frakcia/etylacetát). Takto sa získal benzyl-2-(letoxykarbonyletyl)-1,4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5karboxylát (52,0 g, 72 % výťažok) vo forme svetložltého oleja; XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : ll,72(bs, 1H), 7,32 (s, 5H) , 5,07(s, 2H), 4,32(bs, 2H) , 4,02(q, 2H, J=9,3 Hz), 3,77(q, 1H, J=8,3 Hz), 3,66(s, 2H), 2,55(s, 2H) , l,38(d, 3H, J=8,3 Hz), 1,13(t, 3H, J=9,3 Hz).
(d) Zmes obsahujúca benzyl-2-(l-etoxykarbonyletyl)1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-karboxylát (6,37 g, 0,018 mol), 4-amino-3-(N-metylamino)benzoovú kyselinu (2,70 g, 0,016 mol) a DMPU (20 ml) bola krátko odplynená na vákuovej linke, 4 hodiny sa v atmosfére dusíka ohrievala na 185 °C, ochladila sa a pridala do rovnakého objemu benzénu. Následným pridaním dietyléteru vznikla zrazenina. Zrazenina sa izolovala filtráciou, krátko sušila na vákuovej linke a dočistila rekryštalizáciou z horúcej sa izolovala filtráciou a zmesi etanol/voda. vysušila. Takto sa
Zrazenina získala
2-[l-(5-benzyloxykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5karboxylová kyselina (4,73 g, 58 % výťažok); ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12,70(bs, 1H) , ll,80(s, 1H) , 8,15(s, 1H) , 7,78(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,64(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,31(s, 5H) , 5,09(s, 2H), 4,66(q, 1H, J=5,2 Hz), 4,32(bs, 2H) , 3,78(s, 3H) ,
3,65(bs, 2H), 2,52(bs, 2H), l,73(d, 3H, J=5,2 Hz).
(e) Zmes obsahujúca 2-[l-(5-benzyloxykarbonyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl) etyl]-3-metyl-3Hbenzoimidazol-5-karboxylovú kyselinu (0,75 g, 1,6 mmol), metyl-2-(2-aminoetoxy)benzoát (0,38 g, 1,6 mmol) a HOBT (0,22 g, 1,6 mmol) sa ochladila v atmosfére dusíka na -40 °C, pridal sa EDC (0,32 g, 1,6 mmol) a N,N-diizopropyletylamín (0,29 ml, 1,6 mmol) a po 15 minútach ďalší N,Ndiizopropyletylamín (0,29 ml). Zmes sa nechala ohriať na 20 °C a 16 hodín sa miešala. Zmes sa potom ochladila na -40 °C a pridal sa EDC (0,080 g) a N,N-diizopropyletylamín (0,050 ml), 15 minút sa miešala pri -40 °C a 2 hodiny pri 20 °C a zahustila sa shortpath destiláciou. Zvyšok sa rozdelil medzi chloroform a hydrogénuhličitan sodný. Organická vrstva sa premyla chloridom sodným, 0,5 M síranom draselným a chloridom sodným, vysušila (Na2SO4) , prefiltrovala a zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli (CHCl3/MeOH/AcOH 95/5/1). Takto sa získal benzyl2- (1 —{6—[2— (2-metoxykarbonylfenoxy) etylkarbamoyl]-l-metyl-lHbenzoimidazol-2-yl}etyl) -1,4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín-5-karboxylát (0,69 g, 66 %) vo forme hnedej sklovitej peny; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11, 92 (s, 1H) , 8,49 (t, 1H,
J=5,0 Hz), 8,02(s, 1H), 7,69(d, 1H, J=9,9 Hz), 7,60(m, 2H) , 7,50(t, 1H, J=8,3 Hz), 7,30(m, 5H), 7,19(d, 1H, J=9,9 Hz),
6,99(t, 1H, J=8,3 Hz), 5,04(s, 2H) , 4,61(q, 1H, J=8,8 Hz),
4,30(bs, 2H), 4,20(t, 2H, J=5,0 Hz), 3,74(s, 3H) , 3,68(s,
3H), 3,63(m, 4H) , 2,55(bs, 2H) , l,67(d, 3H, J=8,8 Hz).
(f) Roztok obsahujúci benzyl-2-(l-{6-[2-(2-metoxykarbonylfenoxy)etylkarbamoyl]-l -metyl-lH-benzoimidazol-2-yl}etyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín-5-karboxylát (0,69 g, 1,1 mmol) v THF (2,0 ml) a vodu (2,0 ml) bol v atmosfére dusíka ochladený na 0 °C, pridal sa 2 N hydroxid litný (1,1 ml, 2,2 mmol), nechal sa ohriať na 20 °C a miešal sa 8 hodín. Potom sa zmes ochladila na 0 °C, pridal sa 2 N hydroxid litný (1,1 ml), nechala sa ohriať na 20 °C, 6 hodín sa miešala, pH sa upravilo 1 M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 7 a pri zníženom tlaku sa zahustila. Zvyšok sa opatrne premyl studeným chloridom sodným a vodou a potom vysušil na vákuovej linke. Takto sa získala 5benzyloxykarbonyl-2-(2-{3-metyl-2-[l - (4,5, 6, 7-tetrahydro-lHbenzoimidazo[4,5-c]pyridín-2-yl) etyl]-3H-benzoimidazol-5ylkarbonylaminojetoxy)benzoová kyselina (0,56 g, 83 %) vo forme sklovitého zvyšku; ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : ll,87(bs,
(g) Roztok obsahujúci 5-benzyloxykarbonyl-2-(2 —{3 — metyl-2-[l- (4,5,6, 7-tetrahydro-lH-benzoimidazo[4,5-c]pyridín2—yl) etyl]-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoovú kyselinu (0,561 g, 0,90 mmol) v ľadovej kyseline octovej (2 ml) sa zohrieval na 10 °C v atmosfére dusíka vo vodnom kúpeli. Do zmesi sa pridal bromovodík v kyseline octovej (2,0 ml 30 % roztoku) a zmes sa nechala zohriať na 20 °C. Po hodine sa zmes skoncentrovala prúdom dusíka. Zvyšok sa rozpustil v malom množstve etanolu a roztok sa prikvapkal do miešaného dietyléteru. Vzniknutá svetlohnedá zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila. Takto sa získal hydrobromid 2- (2-{3-metyl-2-[4,5,6, 7-tetrahydro-lH-benzoimidazo[4,5-c]pyridín-2-yl) etyl]-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy) benzoovej kyseliny (0,651 g); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) :
9,31(bs, 2H), 8,63(m, 1H) , 8,24(s, 1H) , 7,79(d, 1H, J=7,9
Hz) , Hz) , 2H) ,
7,63(m, 7,00(t, 4,21(s,
2H), 7,47(t, 1H, J=7,9 Hz), 7,21(d, 1H, J=7,9
1H, J=7,9 Hz), 5,21(q, 1H, J=6,3 Hz), 4,29(s,
2H) , 3,91(s, 3H), 3,68(m, 2H) , 3,43(m, 2H) ,
2,89(s, 2H), l,79(d, 3H, J=6,3 Hz) a (h) Roztok obsahujúci hydrobromid 2-(2-{3-metyl-2[4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-benzoimidazo[4,5-c]pyridín-2-yl) etyl]3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoovej kyseliny (0,30 g, 0,46 mmol) v DMF (1,5 ml) bol v atmosfére dusíka ochladený na 0 °C, pridal sa etyl-acetimidát (0,12 g, 0,92 mmol) a N,N-diizopropyletylamín (0,25 ml, 1,4 mmol). Roztok sa za minút ochladil na 0 °C a potom sa nechal ohriať na 20 °C a miešal 20 hodín. Potom sa zmes ochladila na 0 °C, pridal sa ďalší etyl-acetimidát (0,06 g) a N,N-diizopropyletylamín (0,16 ml), nechala sa ohriať na 20 °C a 2 hodiny sa miešala. Zmes sa ochladila na 0 ’C, pridal sa ďalší etyl-acetimidát (0,03 g), nechala sa ohriať na 20 °C a miešala sa 2 hodiny. Zmes sa potom po kvapkách pridala k miešanému dietyléteru. Vzniknutá zrazenina sa oddelila dekantáciou a vysušila na vákuovej linke. Zvyšok bol vyzrážaný zo zmesi etanol/éter a prečistený preparatívnou RP-HPLC: 2-50 % MeCN/FhO (20 mM HCI) 50 minút. Frakcie boli lyofilizované. Takto sa získala 2-[2(2 —{1—[5— (1-iminoetyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino) etoxy]benzoová kyselina (0,145 g, 52 % výťažok); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9,77(s, 1H) , 9,34(2s, 1H) , 8,81(m, 1H) ,
8,36(s, 1H), 7,89(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,60(d, 1H, J=7,7 Hz), 7,49(t, 1H, J=7,7 Hz), 7,21(d, 1H, J=7,7 Hz), 6,99(t, 1H, J=7,7 Hz), 5,37(m, 1H), 4,71(2s, 2H), 4,23(s, 2H), 3,97(s, 3H) , 3,82(s, 1H) , 3,66(m, 2H) , 2,83(m, 2H), 2,49(s, 1H), 2,40(d, 3H, J=3,5 Hz), l,85(d, 3H, J=5,l
Hz); MS (ESI): pre C28H31N7O4 vypočítané: 529, 61; zistené (MH+) : 530, 3.
Príklad 10 etyl-2-(2 — {2—[1—(4,6,7-trifluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 75) (a) Roztok obsahujúci 2,3,4,6-tetrafluórnitrobenzén (0,6 g, 3,1 mmol) a amoniak v dioxáne (Aldrich, 0,5 M, 7,5 mmol) sa 3 hodiny miešal pri izbovej teplote za vzniku bielej zrazeniny. Aby sa biela zrazenina rozpustila, zmes sa zriedila rovnakým objemom vody a vznikli žlté kryštály. Kryštály sa oddelili a vysušili. Takto sa získal 2,3,5trifluór-6-nitroanilín (307,0 mg, 51 % výťažok) vo forme žltých ihličiek; 1.1. 66 °C; ^-NMR (CDC13) : 6,4(1H, m),
6,0(2H, s) .
(b) Zmes 2,3,5-trifluór-6-nitroanilínu (300,0 mg, 1,56 mmol) a Pd/C v absolútnom etanole bola cez noc hydrogénovaná pri izbovom tlaku, prefiltrovaná v atmosfére dusíka a zahustená. Takto sa získal 1,2-diamino-3,4,6-trifluórbenzén (219,0 mg, 87 % výťažok) vo forme fialovej kryštalickej látky; MS: M+ 162,7, +41, +82(+ACN, +2ACN) (pre C6H5F3N2 vypočítané: 162,11).
(c) Zmes 1,2-diamino-3,4,6-trifluórbenzénu (1,92 g,
11,8 mmol), etyl-2-etoxykarbónimidoylpropanoátu (3,1 g, 14,7 mmol) a absolútneho etanolu (6 ml) sa ohrievala pri refluxe do ukončenia reakcie indikovanej pomocou TLC, filtrovala z NH4CI a zahustila. Zvyšok sa prečistil chromatografíou na silikagéli (hexán/metylénchlorid/etylacetát 5:5:1) a získal sa tak etyl-2-(4,6,7-trifluór-lH-benzoimidazol-2-yl)propanoát (1,37 g, 42 % výťažok) vo forme hnedkavej kryštalickej látky; NMR (CDCI3) : 10,35(s, 1/2H) , 7,05(s, 1/2H) , 6,7(m, 1H) , 4,25(dd, 2H), 4,15(dd, 1H) , l,73(d, 3H) , l,31(t, 3H); (pre C12H11F3N2O2 vypočítané: 272,23).
(d) etyl-2-(4,6,7-trifluór-lH-benzoimidazol-2-yl)propanoát (988 mg, 3,63 mmol) a etyl-2-[2-(4-amino-3-metylaminobenzoylamino)etoxyjbenzoát (1,3 g, 3,63 mmol) sa zmiešali a 4 hodiny sa uchovali vo vákuu. Potom sa pridal DMPU (4,0 ml) a zmes sa miešala do rozpustenia a cez noc bola evakuovaním vysokým vákuom zbavená zvyškových plynov. Zmes sa pod prúdom dusíka 4 hodiny zohrievala na 195 °C, ochladila na izbovú teplotu a rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelila a premyla soľankou, vysušila nad síranom sodným a zahustila. Zvyšok sa prečistil chromatografíou na silikagéli (postupný gradient zo 100 % hexánu na 100 % etylacetáte) a následne kryštalizáciou zo zmesi MeOH/THF/voda. Takto sa získal etyl-2-(2-{2-[l - (4,6,7-trifluór-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino}etoxy)benzoát (1,0 g, 49 % výťažok) vo forme bielej kryštalickej látky; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6,84-8,07 (m, 8H) , 4,93(dd, 1H), 4,34(dd, 2H), 4,27(m, 2H) , 3,95(m, 2H) , 3,9(s, 3H) , l,93(d, 3H), l,78(s, 2H), l,38(t, 3H); LCMS M+ 566,2 Biolón
Biolón M+ 565, 7 (pre C29H26F3N5O4 vypočítané: 565, 55).
Postupom ako v príklade 10 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny vynálezu:
etyl-2-(2 — {2—[1— (5,6-difluór-ΙΗ-benzoimidazol-2-y1)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 76), MS (Biolón): pre C29H27F2N5O4 vypočítané: 547,56; zistené (MH+) : 548,1;
etyl-2-(2—{2—[1— (4,6-difluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 77), MS (LCMS): pre C29H27F2N5O4 vypočítané: 547,56; zistené (MH+) : 548,3;
etyl-2-(2-{2-[l- (4,5,6-trifluór-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 78), MS (LCMS): pre C29H26F3N5O4 vypočítané: 565, 55; zistené (MH+) : 566,2; a etyl-2-{2-[3-metyl-2-(4,6,7-trifluór-lH-benzoimidazol-2ylmetyl) -3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoxy}benzoát (zlúčenina 79), MS (Biolón): pre C28H24F3N5O4 vypočítané: 551,52; zistené (MH+) : 551,2.
Príklad 11
2—(2 — {2—[1—(4,6,7-trifluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 80)
Zmes obsahujúca etyl-2-(2-{2-[l-(4,6,7-trifluór-lHbenzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylaminojetoxy)benzoát (118,0 mg, 0,21 mmol), metanol (4,0 ml) a 2 N hydroxid sodný (2,1 ml) sa 4 hodiny miešala pri izbovej teplote, neutralizovala 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2,1 ml) a rozdelila medzi etylacetát a nasýtený roztok chloridu Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a zahustili. Zostávajúca biela tuhá látka sa rozpustila v horúcom etanole (10,0 ml) a 4 M roztoku chlorovodíka v dioxáne. Tento roztok sa zriedil dietyléterom a vzniknutá zrazenina sa oddelila a vysušila. Takto sa získala 2- (2 —{2—[1—(4,6,7-trifluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina vo forme bielej tuhej látky; MS (LCMS): pre C27H22F3N5O4 vypočítané: 537,50; zistené (MH+) : 538,4;
Postupom ako v príklade 11 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny vynálezu:
2-(2 —{2—[1—(5,6-difluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 81), MS (LCMS): pre C27H23F2N5O4 vypočítané: 519,51; zistené (MH+) : 520,2;
2- (2—{2—[1— (4,6-difluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 82), MS (LCMS): pre C27H23F2N5O4 vypočítané: 519,51; zistené (MH+) : 520,2; a
2-(2-{2—[1— (4,5,6-trifluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 83), MS (Biolón) : pre C27H22F3N5O4 vypočítané: 537,5; zistené (MH+) : 537,7.
Príklad 12
Etyl-2-(2 —{2 —[1— (l-izobutyryl-5-metoxykarbonyloxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylaminojetoxy)benzoát (zlúčenina 84)
Zmes obsahujúca etyl-2-(2-{2-[l-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino}etoxy)benzoát (0,50 g, 0,95 mmol), dimetylformamid (5,0 ml), uhličitan cezný (0,93 g, 2,85 mmol) a anhydrid kyseliny izobutánovej (0,17 ml, 1,05 mmol) sa 2 hodiny miešala, potom zriedila dichlórmetánom (50,0 ml) a prefiltrovala cez vrstvu celitu. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (5,0 ml). Roztok sa zmiešal s diizopropyletylamínom (0,47 ml, 2,7 mmol) a metylchlórformátom (0,1 ml, 1,3 mmol) a táto zmes sa hodinu miešala. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli použitím etanolu a dichlórmetánu ako eluenta. Takto sa získal etyl-2-(2 —{2—[1 — (l-izobutyryl-5-metoxykarbonyloxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (0,20 g, 32 % výťažok) vo forme amorfnej bezfarebnej tuhej látky; MS (Biolón) : pre C35H37N50e vypočítané: 655,72; zistené (MH+) : 656, 1.
Postupom ako v príklade 12 boli pripravené nasledujúce preliekové deriváty vynálezu:
metyl-2- (l-{6-[2- (2-etoxykarbonylfenoxy) etylkarbamoyl]-lmetyl-lH-benzoimidazol-2-yl}etyl)-5-hydroxybenzoimidazol-lkarboxylát (zlúčenina 85), MS (ESI): pre C31H31N5O7 vypočítané: 585, 62; zistené (MH+) : 586, 2;
etyl-2-(1 —{6—[2—(2-etoxykarbonylfenoxy)etylkarbamoyl]-lmetyl-lH-benzoimidazol-2-yl}etyl)-5-metoxykarbonyloxybenzoimidazol-l-karboxylát (zlúčenina 86), MS (ESI): pre C33H33N5O7 vypočítané: 643, 66; zistené (MH+) : 644,2;
etyl-2-(2-{2-[l- (5-hydroxy-l-izobutyryl-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}80 etoxy)benzoát (zlúčenina 87), MS (ESI): pre C33H35N5O6 vypočítané: 597,68; zistené (MH+) : 598,2;
etyl-2-(2-{ 2—[1— (l-benzoyl-5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 88), MS (ESI): pre C36H33N5O6 vypočítané: 631,69; zistené (MH+) : 632,3;
etyl-2- (2 —{2—[1— (l-dimetylkarbamoyl-5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 89), MS (ESI): pre C32H34N6O6 vypočítané: 598,66; zistené (MH+) : 599, 3;
etyl-2- (2 —{2—[1— (l-acetoxymetyl-5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 90), MS (Biolón) : pre C32H33N5O7 vypočítané: 599, 65; zistené (MH+) : 600,7;
etyl-2-[2- (2 —{1—[1— (2,2-dimetylpropanoyloxymetyl) -5hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol5-ylkarbonylamino) etoxy]benzoát (zlúčenina 91), MS (ESI): pre C35H39N5O7 vypočítané: 641,74; zistené (MH+) : 642,3;
etyl-2- (2—{2—[1— (l-izobutyryl-5-metoxykarbonyloxy-lHbenzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5ylkarbonylaminojetoxy)benzoát (zlúčenina 92), MS (Biolón): pre C35H37NsO8 vypočítané: 655, 72; zistené (MH+) : 656, 1;
etyl-5-etoxykarbonyloxy-2-(1—{6—[2—(2-etoxykarbonylfenoxy) etylkarbamoyl]-l-metyl-lH-benzoimidazol-2-yl}etyl) benzoimidazol-l-karboxylát (zlúčenina 93), MS (ESI): pre C35H37NSO9 vypočítané: 671,72; zistené (MH+) : 672,4;
izopropyl-2-(l-{6-[2- (2-etoxykarbonylfenoxy)etylkarbamoyl]-l-metyl-lH-benzoimidazol-2-yl}etyl)-5-izopropoxykarbonyloxybenzoimidazol-l-karboxylát (zlúčenina 94), MS (ESI): pre C37H4iN5O9 vypočítané: 699, 79; zistené (MH+) : 700,4; a etyl-2-{2 —{2—[1— (l-acetyl-5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 95), MS (ESI): pre C3iH3iN5O6 vypočítané: 569,62; zistené (MH+) : 570, 1.
Postupmi, ktoré sú opísané v tejto prihláške alebo metódami, ktoré sú bežne známe odborníkom, boli pripravené nasledujúce zlúčeniny vynálezu:
C-[2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]metylamín (zlúčenina 96);
C-[2- (lH-nafto[2,3-d]imidazol-2-ylmetyl) -lH-benzoimidazol-5-yl]metylamín (zlúčenina 97), MS (Biolón) : pre C20H17N5 vypočítané: 327,4; zistené (MH+) : 328,1;
C-[2-(5-metyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-5-yl]metylamín (zlúčenina 98), MS (Biolón): pre Ci7Hi7N5 vypočítané: 291,4; zistené (MH+) : 292,3;
2- (5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina (zlúčenina 99);
3- [2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-lH-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]propánová kyselina (zlúčenina 100), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 1,92 (m, 2H, J=7,2 Hz), 2,38 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,47(t, 2H, J=7,2 Hz), 4,30(s, 2H) , 7,54(d,
1H, J=10,0 Hz), 7,69(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,75(d, 1H, J=10,0
Hz), 7,81(s, 1H), 7,87(d, 1H, J=8,6Hz), 8,12(s, 1H) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-naft-lyletyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 101), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,42(t, 2H, J=7,5 Hz), 3,75(t, 2H, J=7,5
Hz), 7,39-7,81(m, 12H), 8,08(s, 1H), 8,27(d, 1H, J=10,0 Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 102), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,41(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,72(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,96(s, 3H) , 4,27(s, 2H) , 7, 37-7,54(m, 5H) ,
7,67(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,71-7,77(m, 2H) , 7,80-7,85(m, 2H) ,
8,70(d, 1H, J=0,9 Hz), 8,24(d, 1H, J=8,l Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-4-karboxamid (zlúčenina 103), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,45(t, 2H, J=7,2 Hz), 3,74(s, 3H), 3,83(t, 2H, J=7,2 Hz), 4,27(s, 2H) , 7,36-7,55(m, 7H) ,
7,71-7,77(m, 3H), 7,83-7,86(m, 2H), 8,24(d, 1H, J=8,l Hz);
(S) -2-[2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1Hbenzoimidazol-5-ylkarbonylamino]-3-indol-3-ylpropánová kyselina (zlúčenina 104), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,36(dd,
1H, J=14,6 a 8,1 Hz), 3,53(dd, 1H, J=14,6 a 5,0 Hz), 3,92(s, 3H), 4,27(s, 2H), 6,97(t, 1H, J=7,4 Hz), 7,07(t, 1H, J=7,4
Hz), 7,16(s, 1H), 7,33(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,51(dd, 1H, J=8,4 a 1,5 Hz), 7,60-7,66(m, 2H) , 7,73-7,80(m, 3H) , 7,96(d, 1H,
J=0,9 Hz), 8,39(d, J=7,5 Hz, čiastočne vymenený);
(R) —2—[2 —(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1Hbenzoimidazol-5-ylkarbonylamino]-3-indol-3-ylpropánová kyselina (zlúčenina 105), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,35(dd,
1H, J=14,5 a 8,1 Hz), 3,51(dd, 1H, J=14,4 a 4,8 Hz), 3,90(s, 3H), 4,23(s, 2H), 6,96(t, 1H, J=7,4 Hz), 7,06(t, 1H, J=7,4
Hz), 7,14(s, 1H), 7,31(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,44(d, 1H, J=7,8
Hz), 7,58-7,74(m, 5H), 7,94(s, 1H) , 8,33(d, J=8,l Hz, čiastočne vymenený);
2-(lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-naft-l-yletyl)-1Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 106), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,42(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,76(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,97(s, 3H), 7,38-7, 60(m, 5H) , 7,65(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,72-7,79(m, 4H), 7,85(dd, 1H, J=8,6 a 1,5 Hz), 8,04(d, 1H, J=l,2 Hz), 8,26(d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N(4-aminobutyl)-3H-benzoimidazol-4-karboxamid (zlúčenina 107), MS (Bioión): pre C22H27N7O vypočítané: 405, 4 ; zistené (MH+) : 406,5;
2-[l- (5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metylN-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 108), MS (Biolón): pre C3iH30N6O vypočítané: 502,6; zistené (MH+) : 503, 3;
2-(lH-imidazo[4,5-c]pyridin-3-ylmetyl)-3-metyl-N-(2naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 109), MS (Biolón): pre C28H24N6O vypočítané: 460, 5; zistené (MH+) : 461,3;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-metylN-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 110), MS (Biolón): pre C3oH26N602 vypočítané: 502,6; zistené (MH+) : 503, 6;
2-(5-karbamoyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-naft-lyletyl) -lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 111);
2-(5-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzoimidazol-2ylmetyl)-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 112), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 1,67(m,
1H), 2,14(m, 1H), 2,24(m, 1H), 2,47(dd, 1H, J=15,3 a 9,3 Hz), 2,76(m, 2H), 2,90(dd, 1H, J=15,7 a 7,5 Hz), 3,41(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,75(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,90(s, 3H) , 7,35-7,53(m, 5H) ,
7,61(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,72-7,75(m, 2H), 7,85(dd, 1H, J=8,l a 1,2 Hz), 7,99(d, 1H, J=0,9 Hz), 8,26(d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N(3-fenylpropyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
113), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 1,98 (m, 2H) , 2,72 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,46(t, 2H, J=7,2 Hz), 4,01(s, 3H), 4,29(s, 2H), 7,127,17(m, 1H), 7,21-7,28(m, 4H), 7,56(d, 1H, J=8,l Hz), 7,70(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,77(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,85-7,88 (m, 2H) ,
8,16(s, 1H, J=l,0 Hz) ;
2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N(2-fenoxyetyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 114),
*H-NMR (300 MHz, CD3OD) : | 3,80(t, 2H, | J=5, 0 Hz) , 3, 99 (s, | 3H) , |
4,17(t, 2H, J=5,0 Hz), | 4,27(s, 2H), | 6,88(t, 1H, J=7,5 | Hz) , |
6,92(d, 2H, J=7,5 Hz), | 7,22(t, 2H, | J=7,5 Hz), 7,55(d, | 1H, |
J=8,7 Hz), 7,68(d, 1H, J=6,6 Hz), 7,77(d, 1H, J=8,4 Hz),
7,84(s, 1H), 7,88(d, 1H, J=8,7 Hz), 8,18(s, 1H);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 115), XH-NMR (300 MHz,
CD3OD) : 2,45(2,43, s, 3H) , 2,96(m, 2H) , 3,42(t, 2H, J=7,4
Hz), 3,75{t, 2H, J=7,4 Hz), 3,93(s, 3H), 3,98(m, 2H),
4,70(4,80, s, 2H), 7,38-7,53(m, 4H), 7,63-7,87(m, 4H),
8,04(d, J=l,5 Hz), 8,08(s, 1H), 8,26(d, 1H, J=8,0 Hz);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylkarbonyl]-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3H-benzo-
(zlúčenina 116), | XH-NMR (300 | MHz, |
3H), 3,03(m, 2H), | 3,41(t, 2H, | J=7,4 |
Hz), 3,97(m, 2H) , | 4,18(4,18, s, | 3H) , |
', 38-7,54(m, 4H) , | 7,72-7,92 (m, | 4H) , |
8,04(s, 1H), 8,26(d, 1H, J=7,8 Hz);
2-(5-iminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl)-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 117), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,95(m, 2H), 3,40(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,74(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,90(3,89, s, 3H), 3,98(m, 2H), 4,70(4,82, s, 2H), 7,387,39-7,52(m, 4H), 7,63-7,84(m, 4H), 8,03(s, 1H), 8,16(8,18, s, 1H), 8,24(d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzoimidazol-2ylkarbonyl)-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 118), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 1,69(m, 1H), 2,15(m, 1H), 2,20(m, 1H) , 2,55(dd, 1H, J=15,0 a 11,4
Hz), 2,81-3,08(m, 5H) , 3,44(t, 2H, J=7,5 Hz), 3,74(m, 2H) ,
4,23(s, 3H), 7,39-7,52(m, 4H), 7,75(dd, 1H, J=6,1 a 3,2 Hz), 7,83-7,88(m, 2H), 7,97(d, 1H, J=8,7 Hz), 8,10(s, 1H), 8,27(d, 1H, J=8,1 Hz);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-fenoxyetyl) -3H-benzoimida85 zol-5-karboxamid (zlúčenina 119), ^-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45(2,43, s, 3H), 2,95(m, 2H), 3,80(t, 2H, J=5,6 Hz),
3,95(s, 3H), 3,98(m, 2H) , 4,17(t, 2H, J=5,6 Hz), 4,71(4,81, s, 2H) , 6,89(t, 1H, J=7,3 Hz), 6,93(d, 2H, J=8,6 Hz),
7,23(dd, 2H, J=8,6 a 7,3 Hz), 7,66(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,85(d, 1H, J=7,8 Hz), 8,13(s, 1H);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-benzo[l, 3]dioxol-4-yletyl) 3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 120), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,45(2,43, s, 3H) , 2,89-2,97 (m, 4H) , 3,65(t, 2H, J=7,l Hz), 3,94(s, 3H), 3,98(m, 2H), 4,71(4,81, s, 2H) ,
5,83(s, 2H), 6, 65-6, 74(m, 3H) , 7,64(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,767,79(m, 1H), 8,06(m, 1H);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (benzoimidazol-l-yletyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 121), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,46(2,44, s, 3H) , 2,96(m, 2H) , 3,92(s, 3H) , 3,954,01(m, 4H), 4,73 (4,79, s, 2H) , 4,80(m, 2H) , 7,54-7,64 (m,
4H), 7,83(dd, 1H, J=6,5 a 2,2 Hz), 7,93(s, 1H) , 7,98(dd,
J=6,5 a 2,1 Hz), 9,49(s, 1H) ;
N-[2-(5-hydroxy-lH-indol-2-yl)etyl]-2-[5-(1-iminoetyl)4,5,6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 122), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2, 42(2,39, s, 3H) , 2,90(m, 2H) , 2,99(t, 2H, J=7,l Hz), 3,67(t, 2H, J=7,l Hz), 3,75(s, 3H), 3,93(m, 2H), 4,66(4,76, s, 2H), 6,61(dd, 2H, J=8,5 a 2,3 Hz), 6,94(d, 1H, J=2,3 Hz), 7,06(s, 1H), 7,12(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,59(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,76(dd, 1H, J=8,4 a 1,2 Hz), 7,87(d, 1H, J=l,2 Hz) ;
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (2-chlórfenoxy) etyl]-3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 123), MS (Biolón): pre C2eH28ClN7O2 vypočítané: 506, 0; zistené (MH+) : 506, 3;
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (3-chlórfenoxy) etyl]-3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 124), MS (Biolón): pre C26H28CIN7O2 vypočítané: 506, 0; zistené (MH+) : 506, 7;
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 125), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,48(2, 46, s, 3H) , 3,00(m, 2H) , 3,60(t, 2H, J=6, 6 Hz), 3,904,05(m, 7H), 4,76(4,76, s, 2H) , 6, 64 (6, 66, s, čiastočne vymenený), 7,45-7, 95 (m, 9H), 8,02(m, čiastočne vymenený),
8,17(d, 1H, J=8,l Hz), 8,96(s, čiastočne vymenený);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-hydroxy-2-naft-l-yletyl) 3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 126), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,45(2,43, s, 3H), 2,94(m, 2H) , 3,55(dd, 1H,
J=13,6 a 8,3 Hz), 3,91-3,99(m, 6H), 4,70(4,80, s, 2H),
5,78(dd, 1H, J=8,3 a 3,6 Hz), 7,44-7,54 (m, 3H) , 7,66(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,76-7,88(m, 4H), 8,08(m, 1H), 8,39(d, 1H, J=8,4
Hz) ;
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (2-hydroxynaft-l-yl) etyl]-3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 127), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,43(2,41, s, 3H) , 2,92(m, 2H) , 3,41(t, 2H, J=7,l
Hz), 3,69(t, 2H, J=7,l Hz), 3,85(s, 3H) , 3, 93-3, 96(m, 2H) ,
4,68(4,78, s, 2H), 7,ll(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,21(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,38(dt, 1H, J=l,2 a 7,6 Hz), 7,50-7,61(m, 2H) , 7,697,75(m, 2H), 7,93(s, 1H) , 8,07(d, 1H, J=8,4 Hz);
2-[5- (1-iminoetyl )-4,5,6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (4-hydroxynaft-l-yl) etyl]-3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 128), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,42 (2,40, s, 3H) , 2,89(m, 2H) , 3,27(m, 2H) , 3,69(t, 2H, J=7,2 Hz), 3, 82(3, 83, s, 3H) , 3,93(m, 2H) , 4,64 (4,76, s,
2Η), 6,72(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,17(d, 1H, J=7,5 Hz), 7,37(t,
1H, J=7,5 Hz), 7,46(dt, 1H, J=0,9 a 6,9 Hz), 7,62(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,77(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,95(s, 1H) , 8,12(d, 1H, J=8,4 Hz), 8,17(d, 1H, J=8,4 Hz);
2-[5- (1-iminoetyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (2-metoxyfenoxy) etyl]-3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 129), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,45(2,43, s, 3H) , 2,95(m, 2H) , 3,80(m, 5H) , 3,95(s, 3H), 3,98(m, 2H), 4,17(t, 2H, J=5,4 Hz), 4,71(4,81, s, 2H), 6, 85-7,00(m, 4H) , 7,66(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,84(m, 1H) , 8,13(s, 1H) ;
2—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-naft-l-ylmetyl-3H-benzoimidazol5-karboxamid (zlúčenina 130), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) :
2,44(2,42, s, 3H) , 2,92(m, 2H) , 3,91(s, 3H) , 3,95(m, 2H) ,
4,68(4,78, s, 2H), 4,77(s, 2H) , 7,41-7,44(m, 2H) , 7,50(dd,
1H, J=8,6 a 1,1 Hz), 7,67(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,78-7,83(m, 4H),
7,90(m, 1H), 8,16(m, 1H) ;
2—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (3-pyridin-4-ylpropyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 131), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,ll(m, 2H) , 2,46(2,43, s, 3H) , 2,96(m, 2H), 3,06(t, 2H, J=7,7 Hz), 3,51(t, 2H, J=6,8 Hz), 3,98(m, 5H), 4,72(4,82, s, 2H), 7,67(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,83(dd, 1H, J=8,5 a 1,3 Hz), 8,00(d, 2H, J=6,6 Hz), 8,15(d, 1H, J=l,3 Hz), 8,70(d, 2H,
J=6,6 Hz);
2- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3dihydroxy)propyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 132), MS (Biolón): pre C32H32N8O3 vypočítané: 576, 6; zistené (MH+) : 577,5; 1H-NMR (300 MHz,
CD3OD) : 3,41(t, 2H, J=7,5 Hz), 3,58-3,76(m, 4H), 4,05(m, 1H) , 4,45(dd, 1H, J=14,9 a 8,5 Hz), 4,61(dd, 1H, J=14,9 a 3,2 Hz),
7,36-7,52{m, 4H) , 7,66-7,85(m, 4H) , 8,14(s, 1H) , 8,25(d,
1H, J=7,8 Hz);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (4-metoxyfenoxy) etyl]-3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 133), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,45(2,43, s, 3H) , 2,95(m, 2H) , 3,70(m, 2H) , 3,77(t, 2H, J=5,6 Hz), 3,95(s, 3H) , 3,98(m, 2H) , 4,12(t, 2H, J=5, 6 Hz), 4,71(4,81, s, 2H), 6,78-6,89(m, 4H), 7,66(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,84(m, 1H), 8,13(d, 1H, J=l,2 Hz);
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2,3dihydroxy)propyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 134), MS (Biolón): pre C32H30N7O4 vypočítané: 590, 6; zistené (MH+) : 590,7; 1H-NMR (300 MHz,
CD3OD) : 3,42(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,74(t, 2H, J=7,4 Hz), 4,00(d, 2H, J=4,2 Hz), 4,38(t, 1H, J=ll,7 Hz), 4,56(dd, 1H, J=12,5 a 3,5 Hz), 7,34-7,51(m, 5H) , 7,61-7,65(m, 2H) , 7,72-7,86(m,
4H), 8,05(d, 1H, J=l,2 Hz), 8,25(d, 1H, J=8,l Hz);
2-[5- (1-iminoetyl) -4,5,6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (1,2,3, 4-tetrahydronaft-lyl) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 135), 1HNMR (300 MHz, CD3OD) : l,69-2,ll(m, 6H) , 2,45(2,43, s, 3H) ,
2,73(m, 2H), 2,88(m, 1H), 2,95(m, 2H), 3,52(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,97(m, 5H), 4,72(4,81, s, 2H) , 6, 99-7,06(m, 3H) , 7,157,18(m, 1H), 7,67(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,82-7,86(m, 1H), 8,14(d, 1H, J=0,9 Hz);
2—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (3-metoxyfenoxy) etyl]-3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 136), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 2,45(2,42, s, 3H) , 2,95(m, 2H) , 3,71(s, 3H) , 3,78(t,
2H, | J=5, 6 Hz) , 3,94 (s, | 3H), 3,97 (m, | 2H) , | 4,15(t, | 2H, | J=5, 6 |
Hz) , | 4,71(4,80, s, 2H), | 6,46-6,54(m, | 3H) , | 7, 12(t, | 1H, | J=8,0 |
Hz) , | 7,66(d, 1H, J=8,4 | Hz), 7,83(m, | 1H) , | 8,12(d. | 1H, | J=l,2 |
Hz) ; |
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(3-fenylpropyl)-lH-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 137);
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(3-hydroxy)propyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid
(zlúčenina 138), | ^-NMR (300 | MHz, | CD3OD) : 2,09 (m, 2H) , |
3,44(t, 2H, J=7,4 | Hz), 3,58(t, | 2H, | J=5,6 Hz), 3,77(t, 2H, |
J=7,4 Hz), 4,55(t, | 1H, J=7,l Hz), 7 | , 32 (dd, 1H, J=8,6 a 1,9 | |
Hz) , 7,37-7,55 (m, | 4H), 7,61(d, | 1H, | J=l,9 Hz), 7,69(d, 1H, |
J=8,4 Hz), 7,73-7, | 88 (m, 4H), 8, | ll(s, | 1H), 8,28(d, 1H, J=8,l |
Hz) ; |
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3dihydroxy) propyl-N-[2- (2-metoxy) fenoxyetyl]-3H-benzoimidazol5-karboxamid (zlúčenina 139), MS (Biolón): pre C29H32N8O5 vypočítané: 572, 62; zistené (MH+) : 573, 3; 1H-NMR (300 MHz,
CD3OD) : 3,58-3,69(m, 2H) , 3,80(m, 5H) , 4,07(m, 1H) , 4,17(t,
2H, J=5,3 Hz), 4,47(dd, 1H, J=15,0 a 8,4 Hz), 4,64(dd, 1H,
J=15,0 a 3,0 Hz), 6, 66-7,00(m, 4H) , 7,38(dd, 1H, J=8,6 a 1,7 Hz), 7,66(d, 1H, J=l,7 Hz), 7,70(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78(d,
1H, J=8,6 Hz), 7,87(dd, 1H, J=8,6 a 1,5 Hz), 8,24(d, 1H,
J=l,5 Hz);
2-[l- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3- (2,3dihydroxypropyl)-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 140), MS (Biolón): pre C33H34N8O3 vypočítané: 590,7; zistené (MH+) : 591,3;
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2,3dihydroxypropyl) -N-[2- (2-metoxyfenoxy) etyl]-3H-benzoimidazol5-karboxamid (zlúčenina 141), MS (Biolón): pre C29H30N8O6 vypočítané: 586, 6; zistené (MH+) : 587,5; 1H-NMR (300 MHz,
CD3OD) : 3,33(m, 1H) , 3,81(m, 5H) , 3,98(d, 2H, J=4,5 Hz),
4,18(t, 2H, J=5,4 Hz), 4,38(t, 1H, J=12,0 Hz), 4,57{dd, 1H,
J=12,0 a 3,5 Hz), 6, 85-7,00(m, 4H) , 7,30(dd, 1H, J=8,7 a 2,2 Hz), 7,60(d, 1H, J=2,2 Hz), 7,64(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,74(d,
1Η, J=8,7 Hz), 7,80(dd, 1H, J=8,4 a 1,5 Hz), 8,14(d, 1H,
J=l,5 Hz);
2-[5-(1-iminoetyl)aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl]-3- (2,3-dihydroxy) propyl-N-[2- (2-metoxy) fenoxyetyl]-3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 142), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,28(s, 3H) , 3,64(m, 2H) , 3,80(s, 3H) , 3, 79-3,85(m,
2H), 4,05(m, 1H), 4,18(t, 2H, J=5,4 Hz), 4,46(dd, 1H, J=15,0 a 8,7 Hz), 4,62-4,66(m, 3H) , 6, 86-7,00(m, 4H) , 7,53(dd, 1H,
J=8,7 a 1,2 Hz), 7, 68 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,77-7,80(m, 2H) , 7,84(dd, 1H, J=8,4 a 1,4 Hz), 8,21(d, 1H, J=l,4 Hz);
metyl-2-{2-[2- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl) 3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoxy (benzoát (zlúčenina 143), MS (Biolón): pre C28H28N8O4 vypočítané: 540, 56; zistené (MH+) : 541,4;
—{2—[2—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3metyl-3H-benzoimidazol-5-y lkarbonylaminojetoxy (benzoová kyselina (zlúčenina 144);
metyl-3-{2-[2- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-5-ylmetyl) 3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoxy (benzoát (zlúčenina 145), MS (Biolón): pre C28H28NgO4 vypočítané: 540,5; zistené (MH+) : 541,4;
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N-[2(2, 6-dimetoxy) fenoxyetyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 146), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,71 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,73(s, 6H), 4,01(s, 3H) , 4,13(t, 2H, J=5,3 Hz), 6,63(d, 2H, J=8,4 Hz), 6,99(t, 1H, J=8,4 Hz), 7,33(dd, 1H, J=8,6 a 1,9
Hz), 7,63(d, 1H, J=l,9 Hz), 7,74(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,75(d,
1H, J=8,6 Hz), 7,90(dd, 1H, J=8,7 a 1,5 Hz), 8,21(d, 1H,
J=l,5 Hz);
2-(5-guanidinometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3dihydroxy)propyl-N-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]-3H-benzoimidazol5-karboxamid (zlúčenina 147), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,5791
3,69(m, 2H), 3,80(m, 5H) , 4,05(m, 1H) , 4,17(t, 2H, J=5,4 Hz), 4,45(dd, 1H, J=15,0 a 8,7 Hz), 4,58-4,65(m, 3H), 6,85-7,00(m, 4H), 7,50(dd, 1H, J=8,7 a 1,5 Hz), 7,67(d, 1H, J=8,5 Hz), 7,72(d, 1H, J=l,5 Hz), 7,76(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,82(dd, 1H, J=8,5 a 1,4 Hz), 8,19(d, 1H, J=l,4 Hz);
2-(5-iminometylaminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3(2,3-dihydroxy) propyl-N-[2- (2-metoxy) fenoxyetyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 148), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,58-3, 70 (m, 2H) , 3,81(m, 5H) , 4,06(m, 1H) , 4,19(t,
2H, J=5,4 Hz), 4,46(dd, 1H, J=15,0 a 8,7 Hz), 4,64(dd, 1H, J=15,0 a 3,0 Hz), 4,69(4,73, s, 2H), 6,86-7,01 (m, 4H) , 7,51(dd, 1H, J=8,l a 1,5 Hz), 7,69(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,767,79(m, 2H), 7,84(dd, 1H, J=8,6 a 1,3 Hz), 7,96(8,12, s, 1H), 8,21(d, 1H, J=l,3 Hz);
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N-(2hydroxy-2-chinol-4-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 149), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,60(dd, 1H, J=13,8 a 7,5 Hz), 3,97-4,06(m, 4H), 5,99(dd, 1H, J=7,5 a 3,6 Hz),
7,35(dd, 1H, J=8,7 a 2,0 Hz), 7,65(d, 1H, J=2,0 Hz), 7,69(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,77(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,84(dd, 1H, J=8,7 a
1,5 Hz), 7,99(m, 1H) , 8,ll-8,18(m, 2H) , 8,26(d, 1H, J=8,4
Hz), 8,33(d, 1H, J=5,7 Hz), 8,88(d, 1H, J=8,7 Hz), 8,15(d,
1H, J=5,7 Hz);
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N-[2(3-metyl-2,4-dioxochinazolin-l-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 150), MS (Biolón): pre C29H28N10O3 vypočítané: 564,6; zistené (MH+) : 565, 5;
metyl-2-{2-[2- (5-guanidino-ΙΗ-benzoimidazo1-2-ylkarbonyl) -3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoxy}benzoát (zlúčenina 151), MS (Biolón): pre C28H26N8O5 vypočítané: 554,5; zistené (MH*): 554,8;
2- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2hydroxy)etyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karbox92 amid (zlúčenina 152), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3, 44(t, 2H,
J=7,4 Hz), 3,77(t, 2H, J=7,4 Hz), 3,95(t, 2H, J=4,9 Hz),
4,56{t, 2H, J=4,9 Hz), 7,32(dd, 1H, J=8,7 a 1,5 Hz), 7,407,54(m, 4H), 7,61(d, 1H, J=l,8 Hz), 7,67-7,89(m, 5H), 8,09(d, 1H, J=l,2 Hz), 8,28(d, 1H, J=8,l Hz);
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N-[2(3-oxo-2,3-dihydrobenzo-[l, 4]oxazin-4-yl) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 153);
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2hydroxyetyl)-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 154), ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : 3,42 (t, 2H,
J=7,3 Hz), 3,75(t, 2H, J=7,3 Hz), 4,48-4,51(m, 2H), 7,29(dd, 1H, J=8,6 a 1,9 Hz), 7,38-7,52(m, 4H) , 7,58(d, 1H, J=l,9 Hz), 7,62(d, 1H, J=8,7 Hz), 7,71-7,76(m, 3H), 7,86(d, 1H, J=8,6
Hz), 8,06(s, 1H), 8,26(d, 1H, J=8,l Hz);
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-metyl-N(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 155) ;
2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(3hydroxypropyl)-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 156);
2-(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metylN- (2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
157) ;
2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-N(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
158) , MS (Biolón): pre C31H30N8O vypočítané: 530, 6; zistené (MH+) : 531,1;
2-[l-(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 159), MS (Biolón): pre C.jH^NvO vypočítané: 539, 6; zistené (MH*) : 540,1;
2-] 1—[5—(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-N-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 160) , MS (Biolón) : pre 033Η3οΝδθ vypočítané: 554,7; zistené (MHf) : 555,2;
1- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)-3-hydroxy-l-metylN-(2-naft-l-yletyl)-3,4-dihydro-lH-2-oxa-4a,9-diazafluorén-6karboxamid (zlúčenina 161);
2- [l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3- (4hydroxybutyl)-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 162), MS (Biolón): pre C34H36N8O2 vypočítané: 588,7; zistené (MH+) : 589,3;
3- [2—[1- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-6- (2naft-l-yletylkarbamoyl) benzoimidazol-l-yl]propán-l-sulfónová kyselina (zlúčenina 163), MS (Biolón): pre C33H34N8O4S vypočítané: 638,7; zistené (MH+) : 639,2;
3—{2—[1—(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-6(2-naft-1-yletylkarbamoyl)benzoimidazol-l-yl}propán-l-suliónová kyselina (zlúčenina 164), MS (Biolón): pre C35H33N7O4S vypočítané: 647,8; zistené (MH+) : 648,2;
2—[1—(5-guanidino-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-metylpropyl]-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 165) , MS (Biolón) : pre C33H34N8O vypočítané: 558,7; zistené (MH+) : 559, 6;
2-[l- (lH-imidazo[4,5-c]-2-yl) etyl]-3-metyl-N- (2-naft-lyletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 166), MS (Biolón): pre C29H26N6O vypočítané: 474,6; zistené (MH + ) :
475,2;
2-{5-[l—(N-metylimino)etyl]-4,5, 6, 7-tetrahydro-1Himidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl}-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 167), MS (Biolón): pre C31H3-1N/O vypočítané: 519,71; zistené (MH*): 520,9;
ímino (2-{ l-[l-metyl-6- (2-naf t-l-yletyl karbamoyl) -1Hbenzoimidazol-2-yl]etyl}-l, 4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)octová kyselina (zlúčenina 168), MS (Biolón): pre C31H31N7O3 vypočítané: 549, 6; zistené (MH+): 550,2;
2-{ 1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 169), MS (Biolón): pre C31H33N7O vypočítané: 519,6; zistené (MH+) : 520,3;
2—{1—[5—(N-metylamidino)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 170), MS (Biolón): pre C31H34N8O vypočítané: 534,7; zistené (MH+) : 535, 1;
- (2 — {2—[1— (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)-5-metoxybenzoová kyselina (zlúčenina 171), MS (Biolón): pre C29H30N8O5 vypočítané: 570, 6; zistené (MH+) : 571,2;
2-(2 —{2—[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-y1)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)izoftalová kyselina (zlúčenina 172), MS (Biolón): pre C29H3oN805 vypočítané: 570,6; zistené (MH+) : 571,3;
2-(2 —{2—[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)-1-hydroxyetyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}-etoxy)-6metoxybenzoová kyselina (zlúčenina 173), MS (Biolón): pre C29H3oNb06 vypočítané: 586, 6; zistené (MH+) : 587,2;
etyl-2-[2 - (2-{ l-[5-(N-acetylguanidino)-lH-benzimidazol-2yl]etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy]benzoát (zlúčenina 174), MS (Biolón): pre C3iH32N8O5 vypočítané: 596, 6; zistené (MH + ) : 597,2;
— {1—[5—(N,N-dimetylamidino)-4,5,6,7-tetrahydro-lHimidazo[4 , 5-c]pyridin-2-yl]etyl }-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl )3H-benzoimidazol-5-karboxarnid (zlúčenina 175);
— {1—[5—(2-amino-l,1-dimetyletyl)-lH-benzoimidazol-2yl]etyl}-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 176);
2-{ l-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-N-etyl-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 177);
2—[2— (2 —{1—[5—(N-acetylguanidino)-lH-benzimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy]benzoová kyselina (zlúčenina 178), MS (Biolón): pre C30H30N8O5 vypočítané: 582, 6; zistené (MH + ) : 583, 3;
2-[2 — (2 —{1—[5— (1-aminocyklopropyl) -lH-benzimidazol-2yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy]benzoová kyselina (zlúčenina 179), MS (Biolón): pre C3oH3oN604 vypočítané: 538,6; zistené (MH+) : 539, 3;
2—[1—(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-N-(3-metylbutyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 180), MS (Biolón): pre C26H29N7O vypočítané: 455, 6; zistené (MH+) : 456, 2;
2-(lH-benzoimidazol-2-yletyl)-3-metyl-N-(2-fenoxyetyl)3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 181), MS (Biolón): pre C26H25N5O2 vypočítané: 439,5; zistené (MH+) : 440, 2;
etyl-2-[2- (2 —{1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1Himidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5ylkarbonylamino)etoxy]benzoová kyselina (zlúčenina 182);
2-(1-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl)-3-metyl-N[2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 183);
2-{l-[5-(1-iminoetyl)-4, 5, 6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4 , 5c]pyridin-2-yl]etyl}-N- ( 3-metoxypropyl) -3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 184);
N-etyl-2-[l- ( 5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 185), MS (Biolón): pre C23H23N7O vypočítané: 413,5; zistené (MH+) :
414,1;
2-[l-(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-N- (2metoxyetyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 186), MS (Biolón): pre C24H25N7O2 vypočítané: 443, 5; zistené (MH+) : 444,2;
1- {2—[1— (5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl] -3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)-4-metylpentánová kyselina (zlúčenina 187), MS (Biolón): pre C27H29N7O3 vypočítané: 499,6; zistené (MH+) : 500, 3;
2- (2 —{2—[1—(5-imidazol-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 188), MS (Biolón): pre C30H27N7O4 vypočítané: 549, 6; zistené (MH+) : 550,2;
2-(2 —{1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)-4-metylpentánová kyselina (zlúčenina 189);
2-{l-[5-(N,N-dimetylimidino)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy]benzoová kyselina (zlúčenina 190), MS (Biolón): pre C39H34N8O4 vypočítané: 558,6; zistené (MH+) : 559,3;
2-[2-(2 —{1—[5—(2-karboxy-l-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydrolH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol5-ylkarbonylamino)etoxyjbenzoová kyselina (zlúčenina 191), MS (Biolón): pre C^^iN/Oe vypočítané: 573,6; zistené (MH*) :
530,3 - strata CO2;
2-(2-{2-fl-(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazo]-2-yl)etyl]3-(2-metoxyetyl)-3H-benzoimidazo]-5-ylkarbonylamino(etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 192), MS (Biolón): pre C32H31N7O5 vypočítané: 593,6; zistené (MHT) : 594,2;
2-[l-(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(2metoxyetyl)-N-(2-metoxyetyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 193), MS (Biolón): pre C26H29N7O3 vypočítané: 487,6; zistené (MH+) : 488,2;
2- [2- (2 — {1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3- (2-metoxyetyl) -3H-benzoimidazol5-ylkarbonylamino)etoxyjbenzoová kyselina (zlúčenina 194);
3- (2 — {2—[1— (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 195), MS (Biolón): pre C2eH2BN8O4 vypočítané: 540, 6; zistené (MH+) : 541,3;
2- (2-{2-[l- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3- (2metoxyetyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 196), MS (Biolón): pre C30H32NBO5 vypočítané: 584,6; zistené (MH+) : 585, 3;
- (2-{2-[l — (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3 - (3sulfopropyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 197), MS (Biolón): pre C30H32N8O7S vypočítané: 648,7; zistené (MH+) : 649, 6;
2- (2 —{2—[1—(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-(3-sulfopropyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 198), MS (Biolón): pre C32H31N7O7S vypočítané: 657,7; zistené (MH+) : 658,4;
2- (2 —{2—[1—(5-imidazol-l-yl-3-metyl-3H-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 199), MS (Biolón): pre C3iH29N>O.i vypočítané: 563,6; zistené (MH'): 564,2;
- (2-{2-[ 1 -(5-imidazol-1-y1-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3- (2-hydroxypropyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamíno}98 etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 200), MS (Biolón): pre C32HjiN’05 vypočítané: 593,6; zistené (MH + ) : 594,3;
— {2—[2— (1 — {5—[1— (N-hydroxyimino) etyl]-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl}etyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoxy}benzoová kyselina (zlúčenina 201) ;
etyl-2-{2-{2-[l- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy) benzoát (zlúčenina 202), MS (Biolón): pre C30H32N8O4 vypočítané: 568,6; zistené (MH+) : 569, 5;
etyl-2-[2- (2 —{1—[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-l, 4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-ylkarbonylamino) etoxy]benzoát (zlúčenina
203) , MS (Biolón): pre C28H36N8O4 vypočítané: 549,0; zistené (MHŤ) : 548,2;
etyl-4-{2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}butanoát (zlúčenina
204) , MS (Biolón): pre C25H3oN803 vypočítané: 490,57; zistené (MH+) : 491,3;
2—[1 — (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N[2-(2-tetrazol-l-ylfenoxy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 205), MS (Biolón): pre C28H28N12O2 vypočítané: 564,56; zistené (MH+) : 565,3;
2—[2 —(2-{ 1—[5—(1-iminoetylamino)-lH-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy]benzoová kyselina (zlúčenina 206), MS (Biolón): pre C3iH33N7O4 vypočítané: 567,6; zistené (MH4): 568,4;
etyl-4-(2-(2-(1-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazo1-5-y1 karbonylamí no(etoxy)benzoát (zlúčenina 207), MS (Biolón): pre C ί0Η {;Ν8Ο4 vypočítané: 568,6; zistené (MH*): 569,4;
5-(2-12-[1-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)izoftalová kyselina (zlúčenina 208), MS (Biolón) : pre CTgHcgNsOf vypočítané: 584,6; zistené (MH + ) : 585,3;
4-(2-{2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoové kyselina (zlúčenina 209), MS (Biolón): pre Ο28Η2θΝ8Ο4 vypočítané: 540,6; zistené (MH + ) : 541,2;
2- (2 —{2—[1— (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3- (2hydroxypropyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoové kyselina (zlúčenina 210), MS (Biolón): pre C30H32N8O5 vypočítané: 584,6; zistené (MH+) : 585, 4;
2—[1—(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-N-[2- (2-metoxyfenoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 211), MS (Biolón): pre C30H29N7O2 vypočítané: 535, 6; zistené (MH+) : 536,3;
2—(2 —{2-[l—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoové kyselina (zlúčenina 212), MS (Biolón): pre C27H26N8O4 vypočítané: 526, 6; zistené (MH+) : 527,2;
2—[1—(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-N-(2-fenoxyetyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 213), MS (Biolón): pre C29H27N7O2 vypočítané: 505, 6; zistené (MH + ) : 506,2;
2-(2 —{2—[1—(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]lH-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoové kyselina (zlúčenina 214), MS (Biolón): pre C29H25N7O4 vypočítané: 535,6; zistené (MH*): 536,4;
etyl-2-(2-{2-[l-( 5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamíno}etoxy)-4-metyl100 benzoát (zlúčenina 215), MS (Biolón): pre C3iH34N8O4 vypočítané: 582,7; zistené (MH + ) : 583, 5;
2-(2-{2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metylbenzoimidazol-5-y1karbonylamino}etoxy)-4-metylbenzoová kyselina (zlúčenina 216), MS (Biolón): pre C29H30N8O4 vypočítané: 554,6; zistené (MH+) : 555,5;
2-[2-(2-{ 1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-l, 4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5c]pyridin-5-ylkarbonylamino)etoxyjbenzoát (zlúčenina 217), MS (Biolón): pre C26H32N8O4 vypočítané: 520, 58; zistené (MH+) : 521,3;
etyl-2- (2 — {2—[5— (N-metylamidino) -lH-benzoimidazol-2ylmetyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy) benzoát (zlúčenina 218), MS (Biolón): pre C30H3iN7O4 vypočítané: 553, 6; zistené (MH+) : 554,3;
2-[2-(2 —{1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3- (3-sulfopropyl) -3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxyjbenzoová kyselina (zlúčenina 219), MS (Biolón): pre C30H35N7O7 vypočítané: 637,7; zistené (MH+) : 638,3;
etyl-2-(2 — {1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5ylkarbonylamino)-4-metylvalerát (zlúčenina 220);
etyl-2-{2-[2- (1 —{5—[1 — (N-hydroxyimino) etyl]-4,5, 6, 7tetrahydro-lH-imidazo[4,5-cJpyridin-2-yl}etyl) -3-metyl-3Hbenzoimidazol-5-ylkarbonylaminojetoxy(benzoát (zlúčenina 221);
2-[l-(lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-N-[2 - (2-metoxyfenoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 222), MS (Biolón): pre Cs/H-zN^Oj vypočítané: 469,5; zistené (MH*): 469,5;
ΙΟΙ
2-(2-etoxykarbonylfenoxy)etyl-2-(1-(6-guanidino-1Hbenzoimidazol-2-yl)etyl]-l, 4,6,7-tetrahydroimidazo[4, 5-c]pyridín-5-karboxylát (zlúčenina 223), MS (Bioión): pre C28H32N8O5 vypočítané: 560,62; zistené (MH + ) : 561,3;
4-(2-(1-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}butánová kyselina (zlúčenina 224), MS (Bioión): pre C23H26N8O3 vypočítané: 462,52; zistené (MH+) : 462,8;
2-(1-(5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-N-[2- (2-tetrazolylfenoxy) etyl]3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 225), MS (ESI): pre C28H31N11O2 vypočítané: 553, 6; zistené (MH+) : 553, 5;
izopropyl-2- (2-(2-(1- (5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol2—yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 226), MS (Bioión): pre C33H33N7O4 vypočítané: 591,3; zistené (MH + ) : 591,4;
2-(1-(5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-N-[2- (3-tetrazolylfenoxy) etyl]3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 227), MS (Bioión): pre C28H31N11O2 vypočítané: 553,59; zistené (MH+) : 553, 5;
2-(1-(5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-N-(2- (4-tetrazolylfenoxy) etyl]3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 228), MS (Bioión): pre C28H31N11O2 vypočítané: 553, 59; zistené (MH+) : 553, 5;
cyklohexyl-2-(2-(2-(1-( 5-imidazol-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino) etoxybenzoát (zlúčenina 229), MS (ESI): pre C36H37N7C>4 vypočítané: 631,3; zistené (MH1): 631,5;
2-(2 -(2-(1-(5 - (N-metylamidino) -lH-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy]102 benzoová kyselina (zlúčenina 230), MS (Biolón): pre vypočítané: 525, 6; zistené (MH*): 525,5;
2-[2-(2 — {1—[5—(1-iminoetylamino)-lH-benzoimidazol-2-yl]etyl }-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy]benzoová kyselina (zlúčenina 231), MS (Biolón): pre C29HľaN->04 vypočítané: 539,6; zistené (MH+) : 539,8;
2- (3—{2—[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-ylkarbonyl}propoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 232), MS (Biolón): pre Οξ7Η3οΝ804 vypočítané: 530, 6; zistené (MH+) : 531,7;
2- (2-{ 2—[1 —(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]1,4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-ylformyloxy}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 233), MS (Biolón): pre C26H28N8O5 vypočítané: 532,56; zistené (MH+) : 533,2;
2-metoxyetyl-2-(2 —{2—[1— (5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 234), MS (Biolón): pre
C33H33N7O5 vypočítané: 607, 3; zistené (MH+) : 607, 4;
izobutyl-2- (2 — {2—[1— (5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 235), MS (Biolón): pre C34H35N7O4 vypočítané: 605, 3; zistené (MH+) : 605, 4;
2-(2-metoxyetoxy)etyl-2-(2 —{2—[1—(5-imidazol-l-yl-lHbenzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylaminojetoxy)benzoát (zlúčenina 236), MS (Biolón): pre C35H37N7O8 vypočítané : 651,3; zistené (MH+) : 651,3;
butyl-2- (2-{2—[1— (5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 237), MS (Biolón): vypočítané: 605,3; zistené (MH*): 605,4;
103
2-[1- (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2- (3-οχο2, 3-dihydrobenzo[l, 4]oxazin-4-yl) etyl]-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 238), MS (Biolón): pre C2t.H;ŕNÉO3 vypočítané: 494,2; zistené (MH+) : 494,5;
2-[l- (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2- (2-fluórfenoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 239);
2-[l- (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2- (3-f luórfenoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 240);
2-[l- (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2- (2-izopropoxyfenoxy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 241), MS (Biolón): pre C29H31N5O3 vypočítané: 497,2; zistené (MH+) : 497,6;
—[1— (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2- (2-metylf enoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 242), MS (Biolón): pre C27H27N5O2 vypočítané: 453,2; zistené (MH+) : 453,5;
2—[1 — (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[2- (2-etoxyfenoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 243), MS (Biolón): pre C28H29N5O3 vypočítané: 483,2; zistené (MH+) : 483,5;
2-[l- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N[2- (2-metoxyfenoxy) etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 244), MS (Biolón): pre C28H3oN803 vypočítané: 526, 6; zistené (MH+) : 526, 8;
etyl-2-(2 — {2—[1— (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]1.4.6.7- tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-ylkarbonylamino}etoxy) benzoát (zlúčenina 245), MS (Biolón): pre C^gHjíNgOzí vypočítané: 559,6; zistené (MH4): 559,6;
etyl-2-(2 — {2—[1— ( 5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]1.4.6.7- tetrahydroimidazo[4 , 5-c]pyridin-5-ylkarbonylamino!104 etoxy)benzoát (zlúčenina 246), MS (Biolón): pre C28H33N9O4 vypočítané: 559, 6; zistené (MH*) : 559,6;
etyl-2-(2 — {2—[1— (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-y1karbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 247), MS (Biolón): pre C29H3oN804 vypočítané: 554,6; zistené (MH+) : 555,4;
etyl-2- (2-(2-(1- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 248), MS (Biolón): pre 028Η28Ν804 vypočítané: 540, 6; zistené (MH+) : 541,3;
2—[1-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2karbamoylf enoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 249), MS (Biolón): pre C28H29N9O3 vypočítané: 539, 6; zistené (MH+) : 540, 5;
2—[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2karbamoyl-4-chlór f enoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5karboxamid (zlúčenina 250), MS (Biolón): pre C2eH28ClN9O3 vypočítané: 574,0; zistené (MH+) : 574,2;
4- chlór-2-(2 —{2—[1— (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 251), MS (Biolón): pre C28H27C1N8O4 vypočítané: 575, 0; zistené (MH + ) : 575, 2;
5- chlór-2-(2-(2-(1- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 252), MS (Biolón): pre Ο28Η27Ο1Ν8Ο4 vypočítané: 575, 0; zistené (MH + ) : 575, 2;
6- chlór-2-(2-(2-(1- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylka rbony1amino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 253), MS (Biolón): pre 0?8Η2701Ν804 vypočítané: 575,0; zistené (MH’): 575,2;
105
4,6-dichlór-2-(2 —{2—[1— (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 254), MS (Biolón): pre
C28H26CI2N8O4 vypočítané: 609,5; zistené (MH+) : 609,1;
etyl-2 - (2 — {2—[1— (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3Hbenzoimidazol-5-karbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 255), MS (Biolón): pre C29H29N5O4 vypočítané: 511,6; zistené (MH+) : 512,2;
2-[l- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N{2-[2,4-dioxo-3-(2-trimetylsilanyletyl)-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl]etyl}-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
256), MS (Biolón): pre C34H40Nio03Si vypočítané: 664,8; zistené (MH+) : 665, 4;
2—[1- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N{2—[2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl]etyl}-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 257), MS (Biolón): pre C29H28Nio03 vypočítané: 564,6; zistené (MH+) : 565,2;
2—[1 — (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-N-[2- (2-kyanofenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 258), MS (Biolón): pre C27H24N6O2 vypočítané: 454,5; zistené (MH+) : 465, 1;
5— (2 —{2—[1— (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)izoftalová kyselina (zlúčenina 259), MS (Biolón): pre C28H25N5O6 vypočítané: 527, 5; zistené (MH+) : 528, 4;
2-(2-metoxyetoxy)etyl-2-(2-{2-[l-(lH-benzoimidazol-2yl) et yl]-3-metyl-3H-benzoimidazo1-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 260), MS (Biolón): pre vypočítané: 585,7; zistené (MH’): 585,4;
2-(2-{2-[l-(5-guanídino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4 , 5-c]pyrjdin-5-ylkarbonylami no}106 etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 261), MS (Biolón): pre C29H29N9O.; vypočítané: 531,6; zistené (MH+) : 531,5;
2-[l-(lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-N-[2- (2-metoxyfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
262) , MS (Biolón): pre C26H26N6O3 vypočítané: 470, 54 ; zistené (MH+) : 471,4;
2-[l-(5-fluór-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2-metoxyfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina
263) , MS (Biolón): pre C27H26FN5O3 vypočítané: 487,54; zistené (MH+) : 488, 1;
2—[1—(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-N-(2-tetrazol-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 264), MS (ESI): pre C24H23NHO vypočítané: 481,47; zistené (MH+) : 482,6;
2-[l- (4-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-N-[2- (2metoxyfenoxy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 265), MS (Biolón): pre C27H27N5O4 vypočítané:
485, 59; zistené (MH+) : 486, 3;
2- [l-(4-aminobenzoxazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2-metoxyfenoxy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 266), MS (Biolón): pre C27H27N5O4 vypočítané: 485, 59; zistené (MH+) :
486, 1;
— {2—[1 — (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-6-[2- (2-metoxyfenoxy) etylkarbamoyl]benzoimidazol-l-yl}propán-l-sulf ónová kyselina (zlúčenina 267), MS (Biolón): pre C29H3iN5OeS vypočítané: 577,66; zistené (MH+) : 577,4;
3- {2-[l-(5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-6[2- (2-metoxyfenoxy) etylkarbamoyl]benzoimidazol-l-yl}propán-lsulfónová kyselina (zlúčenina 268), MS (Biolón): pre
C-j?H33N70eS vypočítané: 643, 72; zistené (MH*): 644 , 6;
107 etyl—2 —[2 — (2 — {1—[1— (2-metoxyetyl) -lH-benzoimidazol-2yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino)etoxy]benzoát (zlúčenina 269), MS (Biolón): pre C32H35N5O5 vypočítané: 569,66; zistené (MH+): 570,5;
benzy1-2-(1- (5-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-l, 4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridín-5-karboxylát (zlúčenina 270), MS (Biolón): pre C29H3oN806 vypočítané: 586,6; zistené (MH+) : 587,2;
etyl-2 - (4 —{2—[1— (lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-l, 4,6,7tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oxobutoxy) benzoát (zlúčenina 271);
1- (2-(1-(lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-l, 4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-(2-metoxyfenoxy)butan-l-ón (zlúčenina 272) ;
2- (5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-naft-lyletyl) imidazo[l, 2-a]pyridín-6-karboxamid (zlúčenina 273);
N-[3-(2-etoxyfenyl)propyl]-2-[l-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 274), MS (Biolón): pre C29H31N5O3 vypočítané: 497, 62; zistené (MH+) : 497,4;
N-[3-(2-butoxyfenyl)propyl]-2-[l-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 274), MS (Biolón): pre C31H35N5O3 vypočítané: 525, 65; zistené (MH+) : 526, 3;
2—[ 1 — (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl) etyl]-3-metyl-N-[3(2-propoxyfenyl) propyl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamid (zlúčenina 276), MS (Biolón): pre C30H33N5O3 vypočítané: 511,62; zistené (MH+) : 512,3;
2-(1-(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-{2-[2-(3metyl-[l, 2,4]oxadiazol-5-yl ) fenoxy]etyl}-3-metyl-3H-benzo108 imidazol-5-karboxamid (zlúčenina 277), MS (Biolón): pre C29H27N7O4 vypočítané: 538, 1; zistené (Ml-ľ): 537,58;
etyl-2-(2 — {2 — [1 — (4-fluór-5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylaminojetoxy)benzoát (zlúčenina 278), MS (ESI): pre C29H28FN5O5 vypočítané: 545, 57; zistené (MH+) : 545, 6;
2-(2 —{2—[1—(4-fluór-5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 279), MS (ESI): pre C27H24FN5O5 vypočítané: 517,52; zistené (MH+) : 517,4;
etyl-2-(2 —{2 —[1— (6-fluór-4-hydroxy-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 280), MS (Biolón): pre C29H28FN5O5 vypočítané: 545, 57; zistené (MH+) : 545, 9;
2- (2 —{2—[1—(6-fluór-4-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 281), MS (ESI): pre C27H24FN5O5 vypočítané: 517,52; zistené (MH+) : 517,6;
etyl-2-(2 —{2—[1— (4,5-difluór-7-hydroxy-lH-benzoimidazol2-yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát (zlúčenina 282), MS (Biolón): pre C29H27F2N5O5 vypočítané: 563, 56; zistené (MH+) : 563, 9; a
2-(2-(2-[1- (4,5-difluór-7-hydroxy-ΙΗ-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina (zlúčenina 283), MS (ESI): pre C27H23F2N5O5 vypočítané: 536, 1; zistené (MH+) : 535,51.
Príklad 13
Stanovenie inhibície tryptázy in vitro
Roztok tryptázy (60 g/ml) bol pripravený rozpustením tryptázy vyčistenej z preparátov ľudského pľúcneho alebo kožného tkaniva alebo z. kultúry ľudských žírnych buniek (BMC109
1) alebo získanej z komerčných zdrojov, napr. ICN Biomeidals, Irvine, California, Athens Research & Technology, Athens, Georgia, atď., v zmesovom rozpúšťadle obsahujúcom: 10 mM 2-Nmorfolínetánsulfónovej kyseliny, 2 mM CaCl2, 20 % glycerol a 50 g/ml heparínu. Roztok substrátu obsahujúci 2 mM syntetického tripeptidu (tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid) sa získal od Sigma. Roztoky testovaných zlúčenín sa pripravili desaťnásobným zriedením zásobného roztoku (1 mg testovanej zlúčeniny v 200 μί dimetylsulfoxidu /DMSO/) v pufre (obsahuje: Tris-HCl (pH 8,2), 50mM; NaCl, 100 mM; 0,05 % polyoxyetylénsorbitan monolaurát (Tween-20®); a chlorid zinočnatý, 150 μΜ) a potom 7 následnými trojnásobnými zriedeniami v 10 % DMSO vo vyššie uvedenom pufre.
Alikvotné podiely (60 pL) z každého z ôsmich riedení roztoku testovanej zlúčeniny boli pridané do jednotlivých jamôk 96-jamkovej LJ-dňovej mikrotitračne j platničky. Roztok tryptázy (25 μί) sa pridal do každej jamky a roztoky sa 1 hodinu miešali pri izbovej teplote. Pre začatie enzymatickej reakcie sa pridal roztok substrátu (25 pL) a mikrotitračné platničky sa následne premiestnili do UV/MAX Kinetic Microplate Reader (Molecular Devices). Hydrolýza chromogénneho substrátu sa sledovala spektrofotometricky 5 minút pri 405 nm. Počiatočná rýchlosť merania sa vypočítala z nameraných kriviek príbehu hydrolýzy programom pre kinetickú analýzu (BatchKi; Peter Kuzmic, University of Wisconsin, Madison, WI). Zdanlivé konštanty inhibície (Ki) boli vypočítané z nameraných kriviek hydrolýzy použitím štandardných matematických modelov.
Postupom opísaným v tejto prihláške alebo metódami bežne zámymi odborníkom v tejto oblasti boli nasledujúce zlúčeniny tohto vynálezu testované na aktivitu v inhibícii tryptázy:
110 zlúčenina 1, K! = 0,09 μΜ; zlúčenina 12, Kí = 29 μΜ; zlúčenina 26, KL = 33 μΜ; zlúčenina 27, Kj = 0,06 μΜ; zlúčenina 28, Kj = 0,00007 μΜ; zlúčenina 29, K2 = 0,00008 μΜ; zlúčenina 30, Κχ = 0,009 μΜ; zlúčenina 37, Kx = 0,002 μΜ; zlúčenina 42, Ki = 0,008 μΜ; zlúčenina 43, Kí = 0,002 μΜ; zlúčenina 74, Kx = 0,006 μΜ; zlúčenina 75, Kx = 0,03 μΜ; zlúčenina 80, Ki = 0,01
μΜ; zlúčenina | 84, | Kí = 2,6 μΜ; | zlúčenina 102, | Ki = 0,00007 μΜ; |
zlúčenina 112, | r Ki : | = 0,00005 μΜ | ; zlúčenina 115 | , Kí = 0, 003 μΜ; |
zlúčenina 116 | , Ki | = 0,006 μΜ; | zlúčenina 117, | Ki = 0,008 μΜ; |
zlúčenina 126 | , Ki | = 0,008 μΜ; | zlúčenina 127, | Ki = 0,00 6 μΜ; |
zlúčenina 128 | , Ki | = 0,002 μΜ; | zlúčenina 169, | Ki = 0,001 μΜ; |
zlúčenina 132 | , Ki | = 0,00002 μΜ; zlúčenina 134, Κι = 0,00002 | ||
μΜ; zlúčenina | 138, | Kí = 0,0002 | μΜ; zlúčenina | 152, Ki = 0,0005 |
μΜ; zlúčenina | 182, | , Ki = 0,004 | μΜ; zlúčenina | 194, Ki = 0,009 |
μΜ; zlúčenina | 203, | , Ki = 0,008 | μΜ; zlúčenina | 225, Ki = 0,008 |
μΜ; zlúčenina | 249, | Ki = 0,0007 | μΜ; zlúčenina | 250, Ki = 0,0004 |
μΜ; zlúčenina | 251, | Ki = 0,0008 | μΜ a zlúčenina | 252, Ki = 0,0004 |
μΜ. | ||||
Príklad 14 | ||||
Ovčí model astmy | ||||
Pre in | vi vo | hodnotenie | zlúčenín tohto vynálezu ako |
antiastmatík bol použitý model astmy alergickej ovce. Tieto metódy boli už publikované (pozri Abraham a kol., (1983) Am. Rev. Respir. Dis. 128: 839-844; Allegra a kol., (1983) J. Appl. Physiol. 55: 726-730; Russi a kol:, (1985) J. Appl. Physiol. 59: 1416-1422; Soler a kol., J. Appl. Physiol. 67: 406-413). Hmotnosť týchto zvierat bola v rozsahu 20 až 50 kg.
V týchto štúdiách sa 1 mg zlúčeniny 13 rozpustil v 3,0 ml destilovanej vody a celý roztok bol dávkovaný ako aerosól 0,5 h pred, 4 h po a 24 h po stimulácii antigénom (celková
III dávka = 1,0 mg; n = 3) . Výsledky týchto experimentov sú znázornené na obrázku 1.
hodín po stimulácii antigénom, ako pri pokuse s aktívnou látkou, tak s placebom, sa u ovce prejavila hyperreaktivita dýchacích ciest. Táto hyperreaktivita bola vyjadrená ako PC400, t.j. koncentrácia karbacholu, ktorá spôsobí 400 % vzostup SRL. Pokles PC400 je teda známkou hyperreaktivity. Zlúčenina 13 blokovala rozvoj hyperreaktivity. Ako je znázornené na obrázku 2, táto zlúčenina udržala PC400 v podstate na východiskovej úrovni, čo je 15 dychových jednotiek. Počet dychových jednotiek v kontrolnej skupine klesol oproti tomu na 7. Podanie zlúčeniny 13 teda viedlo k významnému zlepšeniu funkcie dýchacích ciest u ovce stimulovanej antigénom.
Predkladaný vynález teda poskytuje zlúčeniny a prostriedky, ktoré sú použiteľné na prevenciu a liečenie imunolgicky vyvolaných zápalov, najmä chorôb respiračného traktu, vrátane astmy, a hyperreaktivity dýchacích ciest pri chronickej astme a ďalej pri alergickej rinitíde. Tento vynález poskytuje aj metódu liečby imunologický vyvolaných zápalov, ktoré sú liečiteľné zlúčeninami vynálezu.
Je nutné podotknúť, že vyššie uvedený opis je len ilustratívny a nie vyčerpávajúci. Zasväteným odborníkom budú zrejmé aj ďalšie, tu neuvedené súvislosti. Malo by byť chápané, že rozsah vynálezu nie je definovaný len vyššie uvedeným opisom, ale že je definovaný vyššie uvedeným opisom spolu s patentovými nárokmi a všetkými ekvivalentmi, na ktoré sa tieto nároky môžu vzťahovať.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny, prostriedky a metódy sú účinné pri prevencii a liečbe zápalových ochorení spojených s respiračným traktom, ako je astma a alergická rinitída, rovnako ako iných typov
112 imunologický vyvolaných zápalových porúch, ako je reumatoidná artritída, konjuktivitída a črevné zápaly, rôzne kožné ochorenia, rovnako ako určité vírusové ochorenia. Zlúčeniny sú účinnými a selektívnymi inhibítormi tryptázy žírnych buniek.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:(R2)n2 (R3)n3 (I) kde nl je 0 alebo 1;n2 je 0,1,2,3 alebo 4;n3 je 0,1,2,3 alebo 4;A spolu s B tvoria kondenzovanú heterobicyklickú skupinu obsahujúcu 8 až 12 atómov cyklu, pričom každý kruh obsahuje 5 až 7 členov cyklu, pričom každý atóm cyklu je volitelne heteroatóm, X1 a X2 sú susedné členy aromatického kruhu a X3 je heteroatómová skupina vybraná z -N=, -NR5-, -O- a -S-, pričom R5 je vodík, (Ci-β) alkyl alebo hetero (C2-6) alkyl;C je kondenzovaná heteropolycyklická skupina obsahujúca 8 až 18 atómov cyklu, pričom každý kruh obsahuje 5 až 7 členov kruhu, každý atóm cyklu môže je volitelne heteroatómom, X4 a X5 sú susedné členy aromatického kruhu, X5 je heteroatómová skupina vybraná z -N=, -NR6-, -O- a -S-, pričom R6 je vodík, skupina vybraná z (Ci-8)alkylu alebo hetero (C2-12) alkylu, pričom táto skupina je substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_6) alkanoyloxy, (Ci_6) alkylamino, di (Ci_ 6) alkylamino, tri (Ci_6) alkylamónio, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di (Cie) alkylkarbamoyl, (Ci_6) alkyloxy, (Ci_6) alkyloxykarbonyl, (Ci_ e) alkyloxysulfonyl, amino, karboxy, karbamoyl, (C6-i4)aryl, halogén, hetero (C5-i4) aryl, hydroxy a sulfo, alebo ako je definované nižšie; a akýkoľvek ich keto-, tioketo- a iminoketo- derivát;114 crV-, x- je -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2, -C(0)-, -NR - alebo pričom R je vodík, (C;-é) alkyl, hetero (Cz-ir) alkyl alebo spolu s Rb tvoria (C2.4) alkylén alebo hetero (C?_4) alkylén a Rb je vodík, (Ci-e) alkyl alebo hydroxy skupina alebo spolu s R7 tvoria (C2-6) alkylén alebo (Ci_6) alkylidén, pričom akákoľvek alifatická alebo alicyklická skupina R7 a/alebo Re je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi z (Cj-ô) alkylamino, di (Ci-ď) alkylamino, tri(Ci(Ci-β) alkyloxy, (Ci-6) alkyloxykarbonyl, (Ciamino, karboxy, karbamoyl, (C!-6)alkylkarbamoyl, di (Ci-β) alkylkarbamoyl, halogén a hydroxy;R1 je amino (Ni-4) azolidinyl, amino (N!_4) azolyl, (N!_4)azolidinyl, (Ni-4) azolyl, karbamoyl, kyano, - (CH2) XNHC (NR9) R9, (CH2)XNHC(NH)NR9R9, -C (NR9) R9, -C(NH)NHR10, vybranými ε) alkylamónio, é) alkanoyloxy,-C (NH) NR10R10 alebo (CR^R11) yNH2, a je viazaný na ľubovoľný atóm cyklu B s dostupnou valenciou, pričom x je O alebo 1, y je O, 1, 2 alebo 3, každé R9 je nezávisle jeden od druhého vodík alebo (C1-0) alkyl, každé R10 je nezávisle jeden od druhého (Ci6) alkyl a každé R11 je nezávisle jeden od druhého vodík, (Ci3)alkyl alebo spolu s ďalším R11 a s atómom uhlíka, ku ktorému sú oba viazané, tvoria cyklopropyl, pričom akákoľvek alifatická alebo alicyklická skupina R1 je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_6) alkyloxykarbonyl, (Ci6) alkanoyloxy, karboxy, karbamoyl, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di(Ci6) alkylkarbamoyl, (Ci-ε) alkylsulfonyl a hydroxy;každé R2 je nezávisle jeden od druhého (Ci_6) alkyl, (Ci6) alkyloxykarbonyl, (Ci_6) alkanoyloxy, (Ci_6) alkyloxy, karboxy, karbamoyl, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di (Ci_6) alkylkarbamoyl, (Cje) alkylsulf inyl, (Cj-f,) alkylsulfonyl, (Ci-6) alkyltio, halogén alebo hydroxy, a je viazaný na ľubovoľný atóm cyklu B s dostupnou valenciou, pričom akákoľvek alifatická skupina R2 je voliteľne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (C3a 1 kyloxykarbonyl,115 (Cι-θ) a 1 kanoy 1 oxy, karboxy, karbamoyl, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di (Ci-ŕ) alkylkarbamoyl, (Ci-É) alkylsulfonyl a hydroxy;každé R3 je nezávisle jeden od druhého (Ci-6)alkyl, (Ci_ Jalkyloxy, (Ci-6) alkyltio, kyano, halogén, perhalogén (Ci_ 6)alkyl alebo hydroxy, a je viazaný na ľubovoľný atóm cyklu C s dostupnou valenciou; aR4 je -R12, >12-OR-N (R13) R12,-SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, S(O)2OR , -S(O)2N(RiJ)R , -C(O)N(Rlj)R-N (R13) S (0) 2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12,-N (RiJ) C (0) RIZ, -OC (O) N (R13) R12,-(CH2)ZN(R13)C(O)N(R13)R12, -0P(0) (OR13)OR12 alebo-N(R13)C(O)OR12, -C(O)N(R14)CH>12-(COOH)R , a je viazaný na s dostupnou valenciou, pričom: z je O, 1 alebo 2, ľubovoľný atóm cyklu C >12 >15 je -R15 alebo -X°- (R13) nis, pričom nl5 je 1 alebo 2, Xc je (Ci-io) alkylén, cyklo (C3-10) alkylén, hetero (C2-i0) alkylén alebo heterocyklo (C3-3.0) alkylén a každé R15 je nezávisle jeden od druhého vodík, (C6-i4)aryl, cyklo (C3-14) alkyl, polycyklo (C6i4)aryl, heteropolycyklo (C6-i4) aryl, heterocyklo (C3_i4) alkyl, hetero (C5-i4) aryl alebo ako je definované nižšie;R13 je vodík, (C1-6) alkyl alebo hetero (C2_6) alkyl;>14 je vodík, (Ci_6) alkyl alebo spolu s X6 a R15 tvoria (C3—4) alkylén;akákoľvek alifatická alebo alicyklická skupina R4 je voliteľne substituovaná jedným až piatimi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci-e) alkyl, (Ci_ ô) alkylamino, di (Ci_g) alkylamino, (Ci-6) alkylkarbamoyl, di (Ci6) alkylkarbamoyl, (Ci_6) alkyloxy, (Cj-6) alkyloxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, (Ci_6) alkylkarbamoyl, (Ci_6) alkylsulf inyl, (Ci-6) alkylsulfonyl, (Ci-6) alkyltio, amino, (C6-io) arylsulfonyl, karbamoyl, karboxy, kyano, guanidino, halogén, hydroxy, merkapto a ureido; a akákoľvek aromatická skupina R15 je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z kyano, guanidino, halogén,116 halogénovaný (Ci_g) alkyl, -R16, -OR16, -SR16, -S (O) R16,S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16, -C(O)R16, -C(O)OR16 a -C(O)N(R13)R16, pričom R13 je definované vyššie a R16 je vodík, volitelne mono-substituovaný (Ci_8) alkyl (pričom volitelný substituent je (Ci-6) alkylamino, di (Ci_6) alkylamino, tri (Ci_6) alkylamónio, (Ci-6) alkylkarbamoyl, di (Ci-β) alkylkarbamoyl, (Οι-β) alkyloxykarbonyl, (Οχ-βϊ alkyloxysulfonyl, amino, karboxy, karbamoyl, hydroxy alebo sulfo), cyklo (C3-6) alkyl, hetero (Ci-8) alkyl, hetero (C5_6) aryl, heterocyklo (C3-6) alkyl alebo fenyl;s výnimkou, že nl nie je 0 pokial n2 je 0 alebo R2 je (Ci_6) alkyl alebo (Ci-6) alkyloxy, n3 je 0 alebo R3 je (Ci_ 6) alkyl alebo (C1-6) alkyloxy a R4 je vodík, (C1-10) alkyl alebo (C1-10)alkyloxy; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, pričom A obsahuje 5 členov kruhu a B obsahuje 6 členov kruhu a X1 a X5 sú susedné členy oxazol-2-ylového, h-imidazol-2-ylového alebo tiazol-2-ylového kruhu; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá vyhovuje vzorcu II:kde bodkované čiary predstavujú nezávisle jedna od druhej ľubovoľné väzby;117 každé R2 je nezávisle jeden od druhého (Ci_6) alkyl, (Ci¢)alkyloxy, halogén alebo hydroxy;každé R3 je nezávisle jeden od druhého (Ci-e) alkyl, (Ciε)alkyloxy, halogén alebo hydroxy;X3 je -C(0)- alebo -CR7R8-;X8 je -CHĺR1),,!- alebo -C(R1)nX=, pričom R1 je amino (Ni4) azolidinyl, amino (Ni-4) azolyl, (Ni_4) azolidinyl, (Ni_4) azolyl, NHC(NH)NR9R9, -C (NR9) R9, -C(NH)NHR10, -C (NH) NR10R10 alebo (CR1^11) yNH2, alebo je X8 -N= alebo -NHfR1),,!-, pričom R1 je C (NR9) R9, -C(NH)NHR10 alebo -C (NH) NR10R10, pričom každé R9 je nezávisle jeden od druhého vodík alebo (Ci_6)alkyl a každé R10 je nezávisle jeden od druhého (Ci-6) alkyl; aX9 je -CH(R4)- alebo -C(R4)=, pričom R4 je -R12, -OR12, N (R13) R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S (O) 2N (R13) R12, -N (R13) S (0) 2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C (0) N (R13) R12,N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N (R13) C (0) OR12, -(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O) (OR13) OR12 alebo -C (0) N (R14) CH (COOH) R12, alebo je X9 -N= alebo -N (R4), pričom R4 je -C(O)R12, -C(O)OR12, -C (0) N (R13) R12, -OC(O)N(R13)R12 alebo -C (0) N (R14) CH (COOH) R12.
- 4. Zlúčenina podlá nároku 3, pričom:R5 je vodík alebo (Ci-4) alkyl, R6 je vodík alebo (Ci4)alkyl, pričom alkyl je volitelne substituovaný jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci-4) alkyloxy, hydroxy a sulfo, R7 je vodík alebo metyl a R8 je vodík, metyl alebo hydroxy;X8 je -C(R1)ni=z pričom R1 je aminometyl, 1aminocyklopropyl, 2-aminoímidazol-l-yl, 2-imino-l,ldimetyletyl, imidazolyl, tetrazolyl, - (CH2) XNHC (NR9) R9, (CH2)XNHC(NH)NR9R9 a -C (NR9) R9, pričom každé R9 je nezávisle jeden od druhého vodík alebo metyl, alebo je X8 -NfR1)^-, pričom R1 je -C (NR9) R9, -C(NH)NHR10 alebo -C (NH) NR1OR10, pričom každé R9 je nezávisle jeden od druhého vodík alebo metyl a každé R10 je metyl, pričom akákoľvek alifatická alebo118 alicyklická skupina R1 je voliteľne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z metylsulfonyl a karboxy;X9 je -C(R4 *)=, pričom R4 je -R12, -OR12, -C (O) R12, C (O) OR12, -C (O) N (R13) R12 alebo -C (0) N (R14) CH (COOH) R12, pričom R13 a R14 sú nezávisle jeden od druhého vodík alebo (Ci_6) alkyl; R12 je -R15 alebo -X5 6 * *-(R15) nis, pričom X6 je (Ci_i0) alkylén alebo hetero (C2-10) alkylén a každé R15 je nezávisle jeden od druhého vodík, (C6_i4)aryl, cyklo (C3-14) alkyl, polycyklo (C6-i4) aryl, heteropolycyklo (C6-14) aryl, heterocyklo (C3_i4) alkyl alebo hetero (C5-14) aryl;akákoľvek alifatická a alicyklická skupina R4 je voliteľne substituovaná jedným až piatimi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_4) alkyloxy, (Ci_ 6) alkyloxykarbonyl, amino, karbamoyl, karboxy a hydroxy; a akákoľvek aromatická skupina R15 je voliteľne substituovaná jedným až troma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_4) alkyl, (C1-4) alkyloxy, (Ci_ 4)alkyloxykarbonyl, karbamoyl, karboxy, kyano, cyklo(C3β) alkyloxy, halogén, hetero (Ci_8) alkyl, hetero (Ci_6) alkylkarbonyl, hetero (C5_6) aryl a trifluórmetyl; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4, pričom:A spolu s B tvoria 4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl, pričom n2 je 0 a R1 je -C (NR9) R9, alebo A spolu s B tvoria lH-benzoimidazol-2-yl alebo 4,5,6,7tetrahydro-lH-benzoimidazol-2-yl, pričom R1 je aminometyl alebo guanidino a každé R2 je nezávisle jeden od druhého halogén alebo hydroxy;119C tvorí 4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl alebo lH-benzoimidazol-2-yl, pričom R4 je -C(O)X6-R15, C(O)OX6-R15 alebo -C (0) NHX6-R15, pričom X6 je (Ci_4) alkylén alebo hetero (C2-4) alkylén a R15 je (C6-io)aryl, (Cô-io) aryloxy, polycyklo (C6-10) aryl, hetero (C5-10) aryloxy alebo heteropolycyklo (Ce-14) aryl; a akákoľvek aromatická skupina R15 je voliteľne substituovaná jedným až troma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_4) alkyl, (Ci-4) alkyloxy, (Ci_ 4) alkyloxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, halogén, hydroxy a tetrazol-l-yl; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 6. Zlúčenina podlá nároku 5, pričom A spolu s B tvoria 1Hbenzoimidazol-2-yl a každé R2 je nezávisle jeden od druhého halogén alebo hydroxy; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 6, pričom nl je 0; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 7, pričom je vybraná zo zlúčenín;2-(2 —{2—[1—(4,6,7-trifluoro-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina;2-(2-{2-[l-(5,6,-difluoro-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoová kyselina;120 butyl-2-(2 —{2—[1— (5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etylj3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát;propyl-2-(2 —{2—[1—(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát; a izobutyl-2-(2 — {2—[1—(5-hydroxy-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoxy)benzoát; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijatelné soli.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej R1 je guanidino alebo aminometyl, a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 9, pričom je vybraná zo zlúčenín:2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N-(2naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid;etyl-2-(3—{2 —[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]1,4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oxobutyl) benzoát;2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2,3dihydroxy)propyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid;2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(3hydroxy)propyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid;2-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2hydroxy)etyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid;2 -[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2 - (2karbamoylfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid;1212—[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2karbamoyl-4-chlórfenoxy) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5karboxamid;4- chlór-2-[2- ({2-[l-(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonyljamino) etoxyjbenzoová kyselina;5- chlór-2-[2- ({2—[1—(5-guanidino-lH-benzoimidazol-2yl) etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonyl}amino) etoxyjbenzoová kyselina;2-(5-aminometyl-lH-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-N(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamid; a 2-(5-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzoimidazol-2ylmetyl)-3-metyl-N-(2-naft-l-yletyl)-3H-benzoimidazol-5karboxamid; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej A spolu s B tvoria 4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl a R1 je C(NH)R9; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 11, pričom je vybraná z:2-[2- (2 —{1—[5— (1-iminoetyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5ylkarbonylamino)etoxyjbenzoová kyselina;2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid;1222—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5cJpyridin-2-ylkarbonylJ-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid;2-(5-iminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetýl]-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3Hbenzoimidazol-5-karboxamid;2—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N- (2-hydroxy-2-naft-l-yletyl) 3H-benzoimidazol-5-karboxamid;2—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (2-hydroxynaft-l-yl) etylj3H-benzoimidazol-5-karboxamid;2—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-N-[2- (4-hydroxynaft-l-yl) etylj3H-benzoimidazol-5-karboxamid;2—{1—[5— (1-iminoetyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-N- (2-naft-l-yletyl) -3H-benzoimidazol-5-karboxamid;etyl-2-[2- (2 — {1—[5— (1-iminoetyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lHimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5ylkarbonylamino) etoxyjbenzoát;2-[2- (2 —{1—[5— (1-iminoetyl) -4,5, 6, 7-tetrahydro-lHimidazo(4,5-cJpyridin-2-yl]etyl}-3- (2-metoxyetyl) -3Hbenzoimidazol-5-ylkarbonylamino) etoxyjbenzoová kyselina;etyl-2-[2- (2 —{1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lHimidazo[4,5-cJpyridin-2-ylJetyl}-l, 4,6, 7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-ylkarbonylamino) etoxyjbenzoát; a2 —{1—[5—(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5cJpyridin-2-ylJetyl}-3-metyl-N-[2- (2-tetrazolylfenoxy) etylj3H-benzoimidazol-5-karboxamid; a jej N-oxid deriváty, pre123 liekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 12, pričom je 2—[2— (2 —{1—[5— (1iminoetyl)-4,5, 6, 7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoxy]benzoová kyselina; a jej N-oxid deriváty, pre-liekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli.
- 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
- 15. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje zlúčeninu, ktorá je β-adrenergickým agonistom.
- 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina, ktorá je βadrenergickým agonistom, je vybraná zo skupiny obsahujúcej albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol a prenalín.
- 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič na podávanie vo forme masti.
- 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič na perorálne podávanie.124
- 19. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijatelný nosič na aerosólové podávanie.
- 20. Aerosólový inhalátor, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 vo farmaceutický prijateľnom nosiči, t. j. v roztoku alebo suchom prášku, a prostriedok na prevedenie tohto roztoku alebo suchého prášku do aerosólovej formy, vhodnej pre inhaláciu.
- 21. Spôsob liečby imunologický vyvolaného zápalu u cicavcov, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 týmto cicavcom.
- 22. Spôsob liečby reumatoidnej artritídy u cicavcov, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 týmto cicavcom.
- 23. Spôsob liečby konjuktivitídy u cicavcov, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 týmto cicavcom.
- 24. Spôsob liečby syncytiálnej vírusovej infekcie u cicavcov, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 týmto cicavcom.
- 25. Spôsob liečby imunologický vyvolaného zápalu v respiračnom trakte cicavcov, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 týmto cicavcom.
- 26. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:125 kde
nl je 0 alebo 1; n2 je 0,1,2,3 alebo 4; n3 je 0,1,2,3 alebo 4; A spolu s B tvoria kondenzovanú heterobicyklickú skupinu obsahujúcu 8 až 12 atómov cyklu, pričom každý kruh obsahuje 5 až 7 členov cyklu, každý atóm kruhu je voliteľne heteroatóm, X1 je heteroatómová skupina vybraná z -N=, -0- a -S-, a X1 a X2 sú susedné členy oxazol-2-ylového, lH-imidazol-2-ylového alebo tiazol-2-ylového kruhu, pričom člen lH-imidazol-2ylového kruhu je voliteľne -NR5-, pričom R5 je vodík, (Ci_ 6) alkyl alebo hetero (C2-6) alkyl; aleboC tvorí kondenzovanú heteropolycyklickú skupinu obsahujúcu 8 až 18 atómov kruhu, každý atóm kruhu je voliteľne heteroatómom, X5 je heteroatómová skupina vybraná z -N=, -0- a -S-, a X4 a X5 sú susedné členy oxazol-2-ylového, lH-imidazol-2-ylového alebo tiazol-2-ylového kruhu, pričom člen lH-imidazol-2-ylového kruhu je voliteľne -NR6-, pričom R6 je vodík, skupina vybraná z (Ci_8)alkylu alebo hetero (C2. i2)alkylu, pričom skupina je voliteľne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci-6) alkanoyloxy, (Ci_6) alkylamino, di (Ci-6) alkylamino, tri (Ci_ 6) alkylamónio, (Ci_e) alkylkarbamoyl, di (Ci_6) alkylkarbamoyl, (Ci_6) alkyloxy, (Ci-6) alkyloxykarbonyl, (Ci_6) alkyloxysulfonyl, amino, karboxy, karbamoyl, (C6-n)aryl, halogén, hetero (C5_ n)aryl, hydroxy a sulfo, alebo ako je opísané nižšie; a akýkoľvek jej keto-, tioketo- a iminoketo- derivát;126X3 je -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2, -C(0)-, -NR7- alebo CR7R8-, pričom R7 je vodík, (Ci_6) alkyl, hetero (C2-i2) alkyl alebo spolu s R6 tvoria (C2.4) alkylén alebo hetero (C2_4) alkylén a R8 je vodík, (Ci-β) alkyl alebo hydroxy alebo spolu s R7 tvoria (C2_6) alkylén alebo (Ci_e) alkylidén, pričom akákoľvek alifatická voliteľne vybranýmiδ) alkylamónio, 6) alkanoyloxy, alebo alicyklická skupina R7 a/alebo R8 je substituovaná jedným až tromi substituentmi z (Ci_6) alkylamino, di (Ci_6) alkylamino, tri(Ci_ (Ci-6) alkyloxy, (Ci_6) alkyloxykarbonyl, (Ci_ amino, karboxy, karbamoyl, (Ci-δ) alkylkarbamoyl, di (Ci-β) alkylkarbamoyl, halogén a hydroxy;R1 je amino (Ni_4) azolidinyl, amino (Ni_4) azolyl, (Ni_4)azolidinyl, (Νχ.4) azolyl, karbamoyl, kyano, - (CH2) XNHC (NR9) R9, (CH2) XNHC (NH) NR9R9, -C (NR9) R9, -C(NH)NHR10, -C (NH) NR10R10 alebo (CR1^11) yNH2, a je pripojený na akýkoľvek atóm kruhu B, ktorý má dostupnú valenciu, pričom x je 0 alebo 1, y je 0, 1, 2 alebo 3, každé R9 je nezávisle jeden od druhého vodík alebo (Ci-δ) alkyl, každé R10 je nezávisle jeden od druhého (Ci_ δ) alkyl a každé R11 je nezávisle jeden od druhého vodík, (Ci_ 3) alkyl alebo spolu s ďalším R11 a uhlíkom, ku ktorému sú oba pripojené, tvoria cyklopropyl, pričom akákoľvek alifatická alebo alicyklická skupina R1 je nezávisle jedna od druhej voliteľne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_6) alkyloxykarbonyl, (Ci-6) alkanoyloxy, karboxy, karbamoyl, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di (Ci-e) alkylkarbamoyl, (Ci-δ) alkylsulfonyl a hydroxy;každé R2 je nezávisle jeden od druhého (Ci-β)alkyl, (Ci_ e) alkyloxykarbonyl, (Ci_6) alkanoyloxy, (Ci_6) alkyloxy, karboxy, karbamoyl, (Ci_6) alkylkarbamoyl, di (Ci_6) alkylkarbamoyl, (Ci_ 6)alkylsulfinyl, (Ci_6) alkylsulfonyl, (Ci_6) alkyltio, halogén alebo hydroxy, a je viazaný na ľubovoľný atóm kruhu B s dostupnou valenciou, pričom akákoľvek alifatická skupina R2 je voliteľne substituovaná jedným až dvoma substituentmi, nezávisle jeden od druhého, vybraným z (Ci_6) alkyloxykarbonyl,127 (Ci-6) alkanoyloxy, karboxy, karbamoyl, (Ci_6> alkylkarbamoyl, di (Ci-6) alkylkarbamoyl, (Ci-β) alkylsulfonyl a hydroxy;každé R3 je nezávisle jeden od druhého (Ci-β) alkyl, (Ci_ 6) alkyloxy, (Ci-6) alkyltio, kyano, halogén, perhalogén (Ci6)alkyl alebo hydroxy, a je viazaný na lubovolný atóm kruhu C s dostupnou valenciou; aR4 je -R12, -OR12, -N (R13) R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, ~S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C (O) OR12,-C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N (R13) C (0) OR12,-(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12, -0P(0) (OR13) OR12 alebo -C (0) N (R14) CH- (COOH) R12, a je viazaný na ľubovoľný atóm kruhu C s dostupnou valenciou, pričom:z je 0, 1 alebo 2,R12 je -R15 alebo -X6- (R15) ηΐ5, pričom nl5 je 1 alebo 2, X6 je (Ci-io) alkylén, cyklo (C3_io) alkylén, hetero (C2_i0) alkylén alebo heterocyklo (C3-10) alkylén a každé R15 je nezávisle jeden od druhého vodík, (C6-i4)aryl, cyklo (C3_i4) alkyl, polycyklo (C6i4)aryl, heteropolycyklo (C6-i4) aryl, heterocyklo (C3_i4) alkyl, hetero (C5-14) aryl alebo ako je definované nižšie;R13 je vodík, (Ci-β) alkyl alebo hetero (C2_6) alkyl;R14 je vodík, (Ci_6) alkyl alebo spolu s X6 a R15 tvoria (C3-4) alkylén;akákoľvek alifatická alebo alicyklická skupina R4 je voliteľne substituovaná jedným až piatimi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_e) alkyl, (C3_ 6) alkylamino, di (Ci_6) alkylamino, (C1_6) alkylkarbamoyl, di(Ci_ 6) alkylkarbamoyl, (Ci-6) alkyloxy, (Ci_6) alkyloxykarbonyl, karboxy, karbamoyl, (Ci_6) alkylkarbamoyl, (C1-6) alkylsulf inyl, (Ci_e) alkylsulfonyl, (Ci_6) alkyltio, amino, (C6-io) arylsulfonyl, karbamoyl, karboxy, kyano, guanidino, halogén, hydroxy, merkapto a ureido; a akákoľvek aromatická skupina R15 je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z kyano, guanidino, halogén,128 halogén substituovaný (Ci_8) alkyl, -R16, -OR16, -SR16, -S (O) R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16, -C(O)R16, -C(O)OR16 a -C (O) N (R13) R16, pričom R13 je definované vyššie a R16 je vodík, volitelne monosubstituovaný (Ci-8) alkyl (pričom voliteľný substituent je (Ci_6) al ky lamino, di (Ci-6) alkylamino, tri (Ci_6) alkylamónio, (Ci_ β) alkylkarbamoyl, di (Ci_6) alkylkarbamoyl, (Ci_6) alkyloxykarbonyl, (Ci-6) alkyloxysulfonyl, amino, karboxy, karbamoyl, hydroxy alebo sulfo), cyklo (C3-6) alkyl, hetero (Ci_8) alkyl, hetero (C5-6) aryl, heterocyklo (C3.6) alkyl alebo fenyl;s výnimkou, že nl nie je 0, keď n2 je 0 alebo R2 je (Ci_ ε) alkyl alebo (C1-6) alkyloxy, n3 je 0 alebo R3 je (Ci_6) alkyl alebo (Ci_6) alkyloxy a R4 je vodík, (C1-10) alkyl alebo (Ci10)alkyloxy; a jej N-oxid deriváty, preliekové deriváty, chránené deriváty, individuálne izoméry, zmesi izomérov a farmaceutický prijateľné soli; pričom spôsob zahŕňa: a/ reakciu zlúčeniny 1 alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou 2:alebo s jej chráneným derivátom, pričom L je odstupujúca skupina, D spolu s vinylovou skupinou, ku ktorej je kondenzovaný, tvoria monocyklickú alebo kondenzovanú bicyklickú divalentnú skupinu s 5 až 15 atómami kruhu, pričom každý kruh obsahuje 5 až 7 atómov kruhu a každý člen kruhu je129 voliteľne heteroatómom, R29 je -OH, -NHR6 alebo -SH, pričom R6 je vodík alebo skupina vybraná z (Ci_a) alkyl alebo hetero(C212)alkyl, pričom skupina je voliteľne substituovaná jedným až dvoma substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z (Ci_6) alkanoyloxy, (Ci-β) alkylamino, di (Ci-6) alkylamino, tri (Ciβ) alkylamónio, (Ci-β) alkylkarbamoyl, di (C1-6) alkylkarbamoyl, (Ci_6) alkyloxy, (Ci_6) alkyloxykarbonyl, (Ci_6) alkyloxysulfonyl, amino, karboxy, karbamoyl, (C6-n)aryl, halogén, hetero(Cs_ n)aryl, hydroxy a sulfo; a nl, n2, n3, A, B, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 a R6 sú definované vyššie a pokiaľ je to nevyhnutné, zahŕňa ďalej odstránenie chrániacej skupiny; alebo b/ reakciu zlúčeniny 3 alebo s jej chráneným derivátom, pričom L je odstupujúca skupina, R30 je -OH, -NHR5 alebo -SH a nl, n2, n3, B, C, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované vyššie, a pokiaľ je to nevyhnutné, zahŕňa ďalej odstránenie chrániacej skupiny; c/ voliteľne ďalej zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ;d/ voliteľne ďalej zahŕňa prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme soli na jej voľnú formu;130 e/ voliteľne ďalej zahŕňa prevedenie neoxidovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný N-oxid;f/ voliteľne ďalej zahŕňa prevedenie N-oxidovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej neoxidovanú formu; g/ voliteľne ďalej zahŕňa prevedenie nederivatizovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický preliekový derivát; a h/ voliteľne ďalej zahŕňa prevedenie preliekového derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej nederivatizovanú formu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83367497A | 1997-04-07 | 1997-04-07 | |
PCT/US1997/021849 WO1998045275A1 (en) | 1997-04-07 | 1997-12-01 | Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK136799A3 true SK136799A3 (en) | 2000-07-11 |
Family
ID=25264996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1367-99A SK136799A3 (en) | 1997-04-07 | 1997-12-01 | Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1019382A1 (sk) |
JP (1) | JP2001519806A (sk) |
KR (1) | KR20010006119A (sk) |
CN (1) | CN1251579A (sk) |
AU (1) | AU752064B2 (sk) |
CA (1) | CA2285454A1 (sk) |
EE (1) | EE04055B1 (sk) |
HU (1) | HUP0001522A3 (sk) |
LT (1) | LT4704B (sk) |
LV (1) | LV12495B (sk) |
NO (1) | NO314183B1 (sk) |
NZ (1) | NZ500029A (sk) |
PL (1) | PL336233A1 (sk) |
SI (1) | SI20115A (sk) |
SK (1) | SK136799A3 (sk) |
WO (1) | WO1998045275A1 (sk) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6221914B1 (en) | 1997-11-10 | 2001-04-24 | Array Biopharma Inc. | Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity |
WO1999026932A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants |
WO1999026933A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants |
GT199900167A (es) * | 1998-10-01 | 2001-03-21 | Nuevos bis-benzimidazoles. | |
WO2000020400A1 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
JP2003501418A (ja) * | 1999-06-04 | 2003-01-14 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 細胞死を阻害するための組成物および方法 |
DE19953899A1 (de) * | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carboxamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2001052883A1 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Amgen Inc. | Inhibitors of protease-activated receptor-2 (par-2) as novel asthma therapeutics |
US6448281B1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
DE10048715A1 (de) * | 2000-09-30 | 2004-05-19 | Grünenthal GmbH | Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz |
JP4176477B2 (ja) * | 2001-03-01 | 2008-11-05 | 塩野義製薬株式会社 | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体 |
GB0406282D0 (en) * | 2004-03-19 | 2004-04-21 | Arrow Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
US8759535B2 (en) | 2010-02-18 | 2014-06-24 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
DE102011111991A1 (de) | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Lead Discovery Center Gmbh | Neue Cyclosporin-Derivate |
MX349514B (es) * | 2011-11-29 | 2017-08-02 | Perosphere Inc | Agentes de reversion anticoagulante. |
WO2016089648A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Vtv Therapeutics Llc | Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof |
US20220235070A1 (en) * | 2019-05-21 | 2022-07-28 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Macrolide derivatives, preparation method and application thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3105837A (en) * | 1961-10-20 | 1963-10-01 | Upjohn Co | 2, 2'-alkylenebisbenzimidazoles |
US3210370A (en) * | 1964-06-22 | 1965-10-05 | Upjohn Co | Process for preparing 2, 2'-methylene-bisareneimiazoles |
AU7661594A (en) * | 1993-09-22 | 1995-04-10 | Glaxo Wellcome House | Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents |
US6815461B1 (en) * | 1994-01-20 | 2004-11-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of inhibiting retroviral integrase |
US5693515A (en) * | 1995-04-28 | 1997-12-02 | Arris Pharmaceutical Corporation | Metal complexed serine protease inhibitors |
-
1997
- 1997-12-01 WO PCT/US1997/021849 patent/WO1998045275A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-01 PL PL97336233A patent/PL336233A1/xx unknown
- 1997-12-01 NZ NZ500029A patent/NZ500029A/en unknown
- 1997-12-01 SK SK1367-99A patent/SK136799A3/sk unknown
- 1997-12-01 AU AU58950/98A patent/AU752064B2/en not_active Ceased
- 1997-12-01 EP EP97954520A patent/EP1019382A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-01 EE EEP199900477A patent/EE04055B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 JP JP54273998A patent/JP2001519806A/ja active Pending
- 1997-12-01 KR KR1019997009197A patent/KR20010006119A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-01 HU HU0001522A patent/HUP0001522A3/hu unknown
- 1997-12-01 CA CA002285454A patent/CA2285454A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-01 SI SI9720094A patent/SI20115A/sl unknown
- 1997-12-01 CN CN97182098A patent/CN1251579A/zh active Pending
-
1999
- 1999-10-06 NO NO19994858A patent/NO314183B1/no unknown
- 1999-11-02 LV LVP-99-153A patent/LV12495B/en unknown
- 1999-11-05 LT LT99-131A patent/LT4704B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ500029A (en) | 2001-02-23 |
LV12495B (en) | 2001-01-20 |
AU5895098A (en) | 1998-10-30 |
JP2001519806A (ja) | 2001-10-23 |
CA2285454A1 (en) | 1998-10-15 |
EE9900477A (et) | 2000-06-15 |
LT4704B (lt) | 2000-09-25 |
NO994858D0 (no) | 1999-10-06 |
HUP0001522A3 (en) | 2001-08-28 |
PL336233A1 (en) | 2000-06-19 |
EP1019382A1 (en) | 2000-07-19 |
KR20010006119A (ko) | 2001-01-26 |
NO314183B1 (no) | 2003-02-10 |
HUP0001522A2 (hu) | 2001-05-28 |
EE04055B1 (et) | 2003-06-16 |
CN1251579A (zh) | 2000-04-26 |
LV12495A (en) | 2000-06-20 |
SI20115A (sl) | 2000-06-30 |
AU752064B2 (en) | 2002-09-05 |
WO1998045275A1 (en) | 1998-10-15 |
NO994858L (no) | 1999-12-06 |
LT99131A (en) | 2000-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3120075B2 (ja) | 化合物 | |
US5314880A (en) | Benzimidazole derivatives | |
SK136799A3 (en) | Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity | |
US6844342B2 (en) | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents | |
KR20050122210A (ko) | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 | |
JP4092732B2 (ja) | ブラジキニン作動薬としてのキノリンおよびベンズイミダゾール誘導体 | |
US5750699A (en) | Method of preparing certain 3-halo-imidazopyridines | |
US20030139450A1 (en) | Substituted benzimidazole antiviral agents | |
US5741794A (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II | |
US5451676A (en) | Biphenyl ether heterobicyclic platelet activating factor antagonists | |
US5200412A (en) | Heterobicyclic containing benzene sulfonamides which are platelet activating factor antagonists | |
US6562854B2 (en) | Compositions comprising a substituted benzimidazole useful for treating immunomediated inflammatory disorders | |
EP0774462A1 (en) | Heterocyclic compound | |
EP0605434B1 (en) | Imidazo (4,5-c) pyridine derivatives as paf antagonists | |
JPH10291988A (ja) | 複素環式化合物 | |
CZ345499A3 (cs) | Sloučeniny a prostředky pro léčbu nemocí spojených s aktivitou serinové proteasy, zejména tryptasy | |
MXPA99009006A (en) | Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity | |
JPH07507271A (ja) | アンジオテンシン11拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体 | |
HU221198B1 (en) | Substituted imidazo[1,2-a]pyridinyl- or imidazolyl-cyclohexane carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |