SI20115A - Spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z aktivnostjo serinskih proteaz, zlasti triptaze - Google Patents
Spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z aktivnostjo serinskih proteaz, zlasti triptaze Download PDFInfo
- Publication number
- SI20115A SI20115A SI9720094A SI9720094A SI20115A SI 20115 A SI20115 A SI 20115A SI 9720094 A SI9720094 A SI 9720094A SI 9720094 A SI9720094 A SI 9720094A SI 20115 A SI20115 A SI 20115A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- benzoimidazol
- ethyl
- compound
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 374
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 151
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 title abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 26
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 title description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 8
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 title description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 amino, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 338
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 192
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 31
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 31
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 27
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical class N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 7
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 7
- FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=NC2=C1 FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FEPAORUNILXIKL-UHFFFAOYSA-N C(CC)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCC2=CC=CC1=CC=CC=C21 Chemical compound C(CC)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCC2=CC=CC1=CC=CC=C21 FEPAORUNILXIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- FTNBVAOKBGAXCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-(2-methoxyethyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CCOC)C(C(C)C=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(C)=N)=NC2=CC=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O FTNBVAOKBGAXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTWFINXLTMNGCU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-methyl-2-[1-(4,6,7-trifluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(F)C=C(F)C(F)=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O MTWFINXLTMNGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCCUPAKWDDHPKB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O PCCUPAKWDDHPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIHLYBBKNGKPHR-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-n-(2-hydroxy-2-naphthalen-1-ylethyl)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)CNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)CC=3NC=4CCN(CC=4N=3)C(=N)C)=CC=CC2=C1 GIHLYBBKNGKPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYWNNHDBRIRLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C=2CN(C(C)=N)CCC=2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O SYWNNHDBRIRLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLZJYKTXRMALAB-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCC2=CC=CC1=CC=CC=C21 Chemical compound C(C)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCC2=CC=CC1=CC=CC=C21 OLZJYKTXRMALAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WURDECGZGWCLLG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-carbamoylphenoxy)ethyl]-2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(N)=O WURDECGZGWCLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 27
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 205
- 229940087827 biolon Drugs 0.000 description 149
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- KTHKNNZVOAQOMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-diaminophenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O KTHKNNZVOAQOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMLXFJVPVNLPCA-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(CC=5NC6=CC=C(NC(N)=N)C=C6N=5)N(C4=C3)C)=CC=CC2=C1 XMLXFJVPVNLPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate Chemical compound CCOC(=N)CC(=O)OCC ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 4
- QBRQIHSQCVNCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-diaminophenyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(N)C(N)=C1 QBRQIHSQCVNCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNLRVLIURVFHHY-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(NC(CC=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)O)=N2)C2=C1 KNLRVLIURVFHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNYUTNQZVRGMN-UHFFFAOYSA-N ZM447439 Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OGNYUTNQZVRGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanimidate Chemical compound CCOC(C)=N JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- WPEFVIJAFRASJB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitro-4-(4-phenylbutoxy)benzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 WPEFVIJAFRASJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- GPKVRRJWZGMZSY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-4-(2-methoxyphenoxy)butan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCC(=O)N1CC(N=C(N2)C(C)C=3NC4=CC=CC=C4N=3)=C2CC1 GPKVRRJWZGMZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQQVOARSGADABE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trifluoro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O BQQVOARSGADABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBCFWPPKJKWFIN-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylmethyl)-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=NC2=C1 UBCFWPPKJKWFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKDBKQFSGDFCDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(C)C(CC(=O)OCC)=NC2=C1 MKDBKQFSGDFCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOIIDRHGAFWBFU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-nitrophenyl)guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 LOIIDRHGAFWBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOS(C)(=O)=O QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQAJXOCYYWWNSA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UQAJXOCYYWWNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBISTVVPURMOBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=C2N(C)C=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 LBISTVVPURMOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXVIIXFMBWFXDE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(1-amino-2-methylpropan-2-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)C)C(C=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(C)(C)CN)C)=CC=CC2=C1 GXVIIXFMBWFXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWXHQSFCDWUWLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[5-(n-hydroxy-c-methylcarbonimidoyl)-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C=2CN(C(C)=NO)CCC=2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O OWXHQSFCDWUWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYKFCSQUEVDFBF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(C)C(CC=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)=NC2=CC=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O JYKFCSQUEVDFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRNFXTAVCUELFA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1N(C(C)=N)CCC(N2)=C1N=C2C(C)C1=NC2=CC=C(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)C=C2N1C MRNFXTAVCUELFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKRRWZRJFJDFFR-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(2-naphthalen-1-ylethylcarbamoyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(=O)N)=CC=CC2=C1 GKRRWZRJFJDFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAHYJFMHHBGDKR-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(CC=5NC6=CC=C(CN)C=C6N=5)N(C4=C3)C)=CC=CC2=C1 JAHYJFMHHBGDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXESUEOCQQXDPW-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-[2-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound O=C1COC2=CC=CC=C2N1CCNC(=O)C1=CC=C2N=C(CC=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)N(C)C2=C1 LXESUEOCQQXDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNFPMRXKBXQQBO-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-phenylpropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(NC(=N)N)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 DNFPMRXKBXQQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSCKZKHLHGRCMX-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3-phenylpropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(CC=3NC4=CC=C(CN5C(C6=CC=CC=C6C5=O)=O)C=C4N=3)=NC2=CC=1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 RSCKZKHLHGRCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- YQUOSBNNOPDACX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCc1nc2ccc(cc2n1C)C(N)=O YQUOSBNNOPDACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWNDREUSBZJFSI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzene-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 IWNDREUSBZJFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJQIIFXQHKCKF-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-trifluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=C(N)C(F)=C(F)C=C1F XQJQIIFXQHKCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVOZYARDXPHRDL-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1N OVOZYARDXPHRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIUGFPYSYODUEE-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CNC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O QIUGFPYSYODUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZZIBMYRWBVKLM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N QZZIBMYRWBVKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWILITKTWORFTA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-4-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1 MWILITKTWORFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFGYHOAHHPZKO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[1-(5-phenylmethoxycarbonyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC=1CC2)=NC=1CN2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ARFGYHOAHHPZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOIMYQFZCZOJE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxycarbonylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCCC(O)=O CQOIMYQFZCZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMDTZQJHODDHHT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylbutoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 JMDTZQJHODDHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSMLIIWEQBYUKA-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O KSMLIIWEQBYUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRWAQPIWPAVMI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-(methylamino)benzamide Chemical compound C1=C(N)C(NC)=CC(C(=O)NCCOC=2C(=CC=CC=2)OC)=C1 XKRWAQPIWPAVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229940122598 Tryptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CKBGYFUNIZHAHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCCC(=O)OC(C)(C)C CKBGYFUNIZHAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLMVLHXCSCRXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-4-oxobutyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CCCC(=O)N1CC(N=C(N2)C(C)C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)=C2CC1 CLMVLHXCSCRXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWXIULQEXRUCV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=CC2=NC=CN21 PWWXIULQEXRUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBVJOUJZNFQDBK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-(methylamino)-4-nitrobenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC)=CC(C(=O)NCCOC=2C(=CC=CC=2)OC)=C1 PBVJOUJZNFQDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- RGFYUJKXCGVQDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)OC(C)(C)C RGFYUJKXCGVQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NFFCOELLKCXOEN-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[[2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carbonyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 NFFCOELLKCXOEN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- NFFCOELLKCXOEN-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-[[2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carbonyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 NFFCOELLKCXOEN-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- KMXXAGHAVMAMID-SDHOMARFSA-N (2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)N1C(C2=CC=CC=C2NC1=O)=O)C1=CC=CC=C1 KMXXAGHAVMAMID-SDHOMARFSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005837 1,2-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004955 1,4-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[*:2] 0.000 description 1
- SRFMOCMXMCFWHA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NCCCN1C=NC2=C1C=CC(=C2)C(=O)N SRFMOCMXMCFWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=NC(C)=N1 UQFHLJKWYIJISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQBSZBBXCVNAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylmethyl)-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)C(NCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=NC2=C1 YDQBSZBBXCVNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAABYDVKGUYVKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=C1 ZAABYDVKGUYVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQWVNGHVMLDDM-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(CC=5NC6=CC=NC=C6N=5)N(C4=C3)C)=CC=CC2=C1 MXQWVNGHVMLDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHACMYFVNMGAY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-cyanophenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C#N MIHACMYFVNMGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRLAJRLUOPOGB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-amino-1,3-benzoxazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2OC3=CC=CC(N)=C3N=2)N2C)C2=C1 YLRLAJRLUOPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJASYJGYRKJSSA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=CC(O)=C3N=2)N2C)C2=C1 GJASYJGYRKJSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSBOTYZJCZKQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C=2CN(C(C)=N)CCC=2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 GYSBOTYZJCZKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBAAMFSHVSHKK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C=2CN(C(C)=N)CCC=2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC(C=C1)=CC=C1C1=NN=NN1 QTBAAMFSHVSHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJXKDUNWOCREO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(F)C=C3N=2)N2C)C2=C1 KDJXKDUNWOCREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWFUJBFOZGDKHS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(2-morpholin-4-ylphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 NWFUJBFOZGDKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEAADIEALFANG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(2-pentan-3-yloxyphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCC(CC)OC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 NIEAADIEALFANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORSEQJHAKTKLV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(2-propoxyphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 JORSEQJHAKTKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJBFVRAJCAQIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(C)=NO1 ZHJBFVRAJCAQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFSGUIBSMUJNT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 HIFSGUIBSMUJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQZTUUMNJFIOD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-[2-(propoxymethyl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCOCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 OBQZTUUMNJFIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMFLROLEWYOPH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[3-(2-propoxyphenyl)propyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1CCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 ZLMFLROLEWYOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRHPIYWXWCSHY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-(3-methoxypropyl)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2NC(C(C)C3=NC4=CC=C(C=C4N3C)C(=O)NCCCOC)=NC2=C1 TXRHPIYWXWCSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUKLVRUGRTHET-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 ZJUKLVRUGRTHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBDYNRTTCHZII-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-[2-(2-methoxyethoxymethyl)phenoxy]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COCCOCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 CRBDYNRTTCHZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVRVCUHEBRADA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-[2-[2-(methoxymethyl)phenoxy]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 LPVRVCUHEBRADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIAJZJYXXNQMV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 MJIAJZJYXXNQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEWWGQRIDWWGK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-(2-phenoxyethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCOC=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 NOEWWGQRIDWWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRJGRSMINHGNE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-(3-methylbutyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C2N=C1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 SRRJGRSMINHGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSKBYJCKIGYFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCN3N=NN=C3)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 ZSKBYJCKIGYFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBQIUYHHHZHPL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methyl-n-[2-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCOC=3C(=CC=CC=3)C=3ON=C(C)N=3)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 MYBQIUYHHHZHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRRDNBOFKFRMW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n,3-bis(2-methoxyethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COCCN1C2=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C2N=C1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 NFRRDNBOFKFRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQUBIFNTYJISJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-n-(2-methoxyethyl)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C2N=C1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 PMQUBIFNTYJISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZLIYCUKGEMQN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2-aminoimidazol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methyl-n-(2-naphthalen-1-ylethyl)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1N QBZLIYCUKGEMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLDONOYAKMCNO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methyl-N-[2-[2-(tetrazol-1-yl)phenoxy]ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(N=C(N)N)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1N1C=NN=N1 GBLDONOYAKMCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLJLHVIVGYKNA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-n-[2-(2,4-dioxoquinazolin-1-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC(=O)N1CCNC(=O)C(C=C1N2C)=CC=C1N=C2C(C)C1=NC2=CC(NC(N)=N)=CC=C2N1 YGLJLHVIVGYKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUEIIZQDEBRFEY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(NC(N)=N)C=C3N=2)N2C)C2=C1 TUEIIZQDEBRFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQRXELUUWTTCW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(4,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(F)C=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O DXQRXELUUWTTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFCILLOVLNVOX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(4,6-difluoro-5-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(F)C(O)=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O DYFCILLOVLNVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSPZJGUNBXVHU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(F)=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O QLSPZJGUNBXVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTKTUTYTBTBIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O QFTKTUTYTBTBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSKJNRPYVGJFM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-fluoro-4-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(O)C=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O DWSKJNRPYVGJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGCEAKUMLOMBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(O)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O IFGCEAKUMLOMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMAPKMBXLHPZKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-(2-methoxyethyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CCOC)C(C(C)C=3NC4=CC=C(C=C4N=3)N3C=NC=C3)=NC2=CC=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O SMAPKMBXLHPZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHKMNNLOMJKVEO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(1-aminocyclopropyl)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)NCCOC=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C=C2N(C)C=1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C1(N)CC1 IHKMNNLOMJKVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRQPBMAVIPXXHN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(1-aminoethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(C)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O ZRQPBMAVIPXXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFUURAMCHSEJH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-hydroxyethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OCCNC(=O)C=2C=C3N(C)C(=NC3=CC=2)C(C)(O)C=2NC3=CC=C(NC(N)=N)C=C3N=2)=C1C(O)=O ACFUURAMCHSEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGHTYORZIMTMA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(NC=1CC2)=NC=1CN2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O USGHTYORZIMTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRSZFOISDISLC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-(2-hydroxypropyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CC(O)C)C(C(C)C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)=NC2=CC=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O HQRSZFOISDISLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYKIRZUYICXOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-(2-methoxyethyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CCOC)C(C(C)C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)=NC2=CC=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O FNYKIRZUYICXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONAZQJZVOHOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O HONAZQJZVOHOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQLOXVAENIQII-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-(3-sulfopropyl)benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(=N)N)=CC=C2NC=1CC(N(C1=C2)CCCS(O)(=O)=O)=NC1=CC=C2C(=O)NCCC1=CC=CC=C1C(O)=O AHQLOXVAENIQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJUYDRGALEHHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-methyl-2-[1-(4,5,6-trifluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]benzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=C(F)C(F)=C(F)C=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O DFJUYDRGALEHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFBZUYGKLYZVHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-4-oxobutoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(NC=1CC2)=NC=1CN2C(=O)CCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O NFBZUYGKLYZVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIQQYYDGOBXDF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazole-2-carbonyl]-3-(2,3-dihydroxypropyl)-n-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(=O)C=2NC3=CC=C(NC(N)=N)C=C3N=2)N2CC(O)CO)C2=C1 NTIQQYYDGOBXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOZLYHIRVFACF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-(4-phenylbutoxy)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazol-5-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(C=C1N2)=CC=C1N=C2CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2OCCCCC1=CC=CC=C1 SVOZLYHIRVFACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- NGQVVEXBOKWBHB-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)=NC2=C1 NGQVVEXBOKWBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZCHNMWDMHRQO-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(3,3-diphenylpropyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(CN)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2C(=O)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JPZCHNMWDMHRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOQWTISRIKXJX-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(4-phenylbutyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1C2=CC(CN)=CC=C2N=C1CC(NC1=C2)=NC1=CC=C2C(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 REOQWTISRIKXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCRYFSYOKPXQER-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-n-(naphthalen-1-ylmethyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=O)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)CC=3NC4=CC=C(C=C4N=3)CN)=CC=CC2=C1 QCRYFSYOKPXQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMWPNOWNUWFOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-(2-naphthalen-1-ylethyl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(NC4=C3)CC3=NC4=CC=C(C=C4N3)N=C(N)N)=CC=CC2=C1 MPMWPNOWNUWFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILGCTHLJHXEDA-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methyl-n-[2-(3-methyl-2,4-dioxoquinazolin-1-yl)ethyl]benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)C(=O)N1CCNC(=O)C1=CC=C2N=C(CC=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)N(C)C2=C1 MILGCTHLJHXEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTFHOGNNYGIBU-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCBr JDTFHOGNNYGIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- JSSSVQYVTBBQOE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O JSSSVQYVTBBQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(Cl)=O DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCN)=CC=C21 ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPXKBLHHCXLG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(CCN)=CC=C21 VJPPXKBLHHCXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZANYLMPFRUHG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCO)=CC=C21 VCZANYLMPFRUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HVHNMNGARPCGGD-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 HVHNMNGARPCGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NPRBXDULOVVHBP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl n-[2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3h-benzimidazol-5-yl]carbamate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N=1C2=CC(CN)=CC=C2NC=1CC(NC1=CC=2)=NC1=CC=2NC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 NPRBXDULOVVHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOPVLQTKOODIX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-6-(2-naphthalen-1-ylethylcarbamoyl)benzimidazol-1-yl]propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)C3=CC=C4N=C(N(C4=C3)CCCS(O)(=O)=O)C(C=3NC4=CC=C(NC(N)=N)C=C4N=3)C)=CC=CC2=C1 ZNOPVLQTKOODIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNKUQMFONYRTP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-6-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylcarbamoyl]benzimidazol-1-yl]propane-1-sulfonic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(NC(N)=N)C=C3N=2)N2CCCS(O)(=O)=O)C2=C1 DQNKUQMFONYRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSQBZVQECASHU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 AZSQBZVQECASHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLYXWGGAYBXEO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-6-[2-(2-methoxyphenyl)ethylcarbamoyl]benzimidazol-1-yl]propane-1-sulfonic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(N=C(CC=2NC3=CC=C(NC(N)=N)C=C3N=2)N2CCCS(O)(=O)=O)C2=C1 VYLYXWGGAYBXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- KPOYTMZDCUXJBP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1CCCCC1 KPOYTMZDCUXJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNZWJKFXRVUFE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FYNZWJKFXRVUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1[N+]([O-])=O IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVQSOXMXXFZAKU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O QVQSOXMXXFZAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIDVPQENAYPBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[2-[[2-[1-[6-(diaminomethylideneamino)-1h-benzimidazol-2-yl]ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzoic acid Chemical compound N=1C2=CC(NC(N)=N)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O HWIDVPQENAYPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- PUKWMSDZDADAMI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[[2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carbonyl]amino]ethoxy]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCOC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 PUKWMSDZDADAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVBFAMOACYSXAH-UHFFFAOYSA-N 8-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-1,3-dimethyl-7-(naphthalen-1-ylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1NCCCN1C=CN=C1 LVBFAMOACYSXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 244000125300 Argania sideroxylon Species 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- QFVNCOVHEALSCF-UHFFFAOYSA-N C(CC)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCOC2=C(C=CC=C2)OC Chemical compound C(CC)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)NCCOC2=C(C=CC=C2)OC QFVNCOVHEALSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- LRMNDVMCOWOAMR-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CCNC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CCNC(C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O LRMNDVMCOWOAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOEBOCVQDLZVBD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(CCC3=NC4=CC=C(C=C4N3)C(=O)N)=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(CCC3=NC4=CC=C(C=C4N3)C(=O)N)=CC=CC2=C1 BOEBOCVQDLZVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102400000524 Fibrinogen alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710137044 Fibrinogen alpha chain Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000002261 High-Molecular-Weight Kininogen Human genes 0.000 description 1
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QNOJCNMJPUYJGK-UHFFFAOYSA-N NC(=O)OOOC(N)=O Chemical group NC(=O)OOOC(N)=O QNOJCNMJPUYJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDIHDSKOVXEJQQ-UHFFFAOYSA-N NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.N Chemical group NC(O)=O.NC(O)=O.NC(O)=O.N GDIHDSKOVXEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000013572 airborne allergen Substances 0.000 description 1
- 230000008371 airway function Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- DGLBLOQQZKNJOA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CC=2NC(C(C)C(=O)OCC)=NC=2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DGLBLOQQZKNJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITJATCIBRZMLL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CC=2NC(CC(=O)OCC)=NC=2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JITJATCIBRZMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- ATHXVJUXBKZXBL-UHFFFAOYSA-N chembl1446173 Chemical compound CC1(C)CC(O)=C(C=N)C(=O)C1 ATHXVJUXBKZXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGTXUDQEBIVUOK-UHFFFAOYSA-N dinitro(phenyl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)(O)C1=CC=CC=C1 IGTXUDQEBIVUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOKQBYXRYYWDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4,6,7-trifluoro-1h-benzimidazol-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(F)C(F)=C2NC(C(C)C(=O)OCC)=NC2=C1F GCOKQBYXRYYWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZRBCCOSFPYSPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)propanoate Chemical compound OC1=CC=C2NC(C(C)C(=O)OCC)=NC2=C1 DZRBCCOSFPYSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJWIGAWQKNUQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[4-amino-3-(methylamino)benzoyl]amino]ethoxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N)C(NC)=C1 ODJWIGAWQKNUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanopropionate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C#N MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXFAPZRJWJXIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-imino-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=N)C(C)C(=O)OCC ILXFAPZRJWJXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMXUYQKXCHWDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC(=O)OCC HYMXUYQKXCHWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIEUGINJYISDCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-5-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(N)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 DIEUGINJYISDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005667 ethyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIABXWGOWFBKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-aminoethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCCN OQIABXWGOWFBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKQOVYYSWSFRDU-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminobutyl)-2-[[6-(aminomethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methylbenzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCCCN)=C2N(C)C(CC=3NC4=CC=C(CN)C=C4N=3)=NC2=C1 WKQOVYYSWSFRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCSRBWXLUSJGH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)ethyl]-2-[(5-ethanimidoyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)methyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C=2CN(C(=N)C)CCC=2NC=1CC(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCC1=CC=CC2=C1OCO2 LRCSRBWXLUSJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJGTNGHXCZTOI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-2-[1-(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VEJGTNGHXCZTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGELWPPOIUZOHB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC=C2NC=1C(C)C(N(C1=C2)C)=NC1=CC=C2C(=O)NCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XGELWPPOIUZOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLKJAUBVKDZCV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(ethoxymethyl)phenoxy]ethyl]-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCOCC1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 AJLKJAUBVKDZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIULEGCXPTDEF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-butoxyphenyl)propyl]-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1CCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 ROIULEGCXPTDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSWWMAUKKXQGS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-ethoxyphenyl)propyl]-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2NC3=CC=C(O)C=C3N=2)N2C)C2=C1 AQSWWMAUKKXQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKRNEQSDCZWGN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-(6-hydroxy-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C2NC(C(C)C3=NC4=CC=C(C=C4N3C)C(=O)NCC)=NC2=C1 QSKRNEQSDCZWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTFHKIZGFBMGJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-(6-imidazol-1-yl-1h-benzimidazol-2-yl)ethyl]-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC(C(=O)NCC)=CC=C2N=C1C(C)C(NC1=CC=2)=NC1=CC=2N1C=CN=C1 ULTFHKIZGFBMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 1
- QHYCYMIWFJTRKK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[1-[6-[2-(2-ethoxycarbonylphenoxy)ethylcarbamoyl]-1-methylbenzimidazol-2-yl]ethyl]-5-propan-2-yloxycarbonyloxybenzimidazole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OCCNC(=O)C1=CC=C(N=C(C(C)C=2N(C3=CC=C(OC(=O)OC(C)C)C=C3N=2)C(=O)OC(C)C)N2C)C2=C1 QHYCYMIWFJTRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGNOCXFIMTXTGY-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxylic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=N1 CGNOCXFIMTXTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000029547 smooth muscle hypertrophy Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CRSVVUBCNZULGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-chlorobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCl CRSVVUBCNZULGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical class NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Opisane so nove spojine, sestavki in metode, ki so učinkoviti za preprečitev in zdravljenje z mastociti posredovanih vnetnih motenj. Spojine, sestavki in metode so učinkoviti za preprečitev in zdravljenje vnetnih bolezni povezanih z respiratornim traktom, kot sta astma in alergijski rinitis, kot tudi drugih tipov imunsko posredovanih vnetnih motenj, kot so revmatoidni artritis, konjunktivitis in vnetna bolezen črevesja, različnih dermatoloških stanj, kot tudi določenih virusnih stanj. Spojine obsegajo močne in selektivne inhibitorje mastocitne proteaze, triptaze. Sestavki za zdravljenje teh stanj vključujejo oralne, inhalacijske, topične in parenteralne pripravke, kot tudi naprave, ki obsegajo take pripravke.ŕ
Description
SPOJINE IN SESTAVKI ZA ZDRAVLJENJE BOLEZNI, POVEZANIH Z AKTIVNOSTJO SERINSKIH PROTEAZ, ZLASTI TRIPTAZE
Področje izuma:
Ta prijava je deloma nadaljevanje prijave s serijsko št. 08/833,674, vložene 7. aprila 1997, ki je deloma nadaljevanje prijave s serijsko št. 08/357,491, vložene 14. decembra 1994, ki sta tu vključeni z referenco, in se nanaša na spojine in sestavke za zdravljenje bolezni, povezanih z aktivnostjo serinskih proteaz, zlasti triptaze.
Opis področja:
Za triptazo, prevladujočo proteazo, ki se izloča iz humanih mastocitov, predvidevajo, da je vpletena v procesiranje nevropeptidov in vnetje tkiv. Koncentracije triptaze so v krvnem obtoku zvišane več ur po anafilaksi (Schwartz s sod. (1987) Λ/. Eng. J. Med. 316:16221626), so povišane v nazalni in pljučni lavažni tekočini (izpirku) atopičnih pacientov po specifičnem antigenskem izzivu (Castells s sod. (1988) J. Allerg. Ciin. Immunol. 141:563568) in so zvišane v pljučnem izpirku atopičnih astmatikov po endobronhialnem alergenskem izzivu. Kadilci imajo pogosto presenetljive višine nivojev triptaze v bronhoalveolarnem izpirku, to je ugotovitev, ki zagotavlja podporo hipotezi, da sprostitev proteinaz iz aktiviranih mastocitov lahko prispeva k propadu pljuč pri kadilcih, ki imajo pljučni emfizem. (Celenteron s sod. (1988) Chest 94:119-123). Poleg tega so za triptazo pokazali, da je močan mitogen za fibroblaste, kar daje slutiti, da je triptaza vpletena v pljučno fibrozo in intersticijsko pljučno bolezen (Ross s sod. (1991) J. Ciin. Invest. 88:493499).
Astma je prepoznana kot vnetna motnja (Hood s sod. (1984) V: Benjamin-Cummings, ed. Immunology 2nd ed.) in je pogosto označena s progresivnim razvojem hiperodzivnosti sapnika in bronhijev tako na imunospecifične alergene kakor na kemijske ali fizikalne stimuluse. Bolezen tako v svojem akutnem kakor tudi kroničnem stanju vključuje multiple biokemijske mediatorje. Hiperodzivnost astmatičnega bronhiolarnega tkiva je verjetno rezultat kroničnih vnetnih reakcij, ki dražijo in poškodujejo epitelij, ki obdaja steno zračnih
-2poti in pospešujejo patološko otekanje spodaj ležečega tkiva. Bronhialne biopsije pri pacientih s samo blago astmo kažejo značilnosti vnetja v steni zračnih poti.
Alergijski odzivi na vdihnjene alergene lahko sprožijo vnetno sekvenco. Na primer, alergeni lahko aktivirajo mastocite in bazofilce, ki so prisotni v epiteliju in spodaj ležečem gladkomišičnem tkivu, z vezavo IgE, ki se nahaja na površini celic. Aktivirani mastociti sprostijo številne že pripravljene ali primarne kemijske mediatorje (npr. histamin) vnetnega odziva in proizvajajo številne druge sekundarne mediatorje vnetja (npr. superoksid, iz lipidov dobljene mediatorje, itd.) in situ. Poleg tega se z degranulacijo mastocitov sprosti več velikih molekul (npr. proteoglikani, triptaza, himaza, itd.).
Sprostitev teh, že pripravljenih mediatorjev iz mastocitev, verjetno šteje za zgodnjo bronhiolamo konstrikcijo pri astmatični reakciji na alergene, ki se prenašajo po zraku. Zgodnja faza astmatične reakcije je maksimalna približno petnajst minut po izpostavitvi na alergen in ji običajno sledi izboljšanje tekom naslednje ene do dveh ur. Petindvajset do petintrideset procentov populacije pacientov doživlja nadaljnje upadanje respiratorne funkcije, ki je maksimalno šest do dvanajst ur po izpostavitvi. To pozno fazo astmatične reakcije spremlja izrazito povečanje števila vnetnih celic (npr. eozinofilcev, nevtrofilcev, limfocitov, itd.), ki infiltrirajo bronhiolamo tkivo. Infiltrirane celice so na ta kraj privabljene s sprostitvijo iz mastocitov dobljenih kemotaktičnih sredstev in se potem aktivirajo med pozno reakcijsko fazo. Pozen astmatičen odziv je verjetno sekundarna vnetna reakcija, deloma posredovana s sekretomo aktivnostjo granulocitov.
Triptaza je vpletena v degradacijo vazodilatacijskih in bronhorelaksacijskih nevropeptidov (Caughey s sod. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133.137; Franconi s sod. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:947-951; in Tam s sod. (1990) Am. J. Respir. Celi Mol. Biol. 3:27-32) in modulacijo bronhialne odzivnosti na histamin (Sekizawa s sod. (1989) J. Ciin. Invest. 83:175-179). Te ugotovitve kažejo, da triptaza lahko pri astmi poveča bronhokonstrikcijo z uničenjem bronhodilatacijskih peptidov. Triptaza cepi a-verige fibrinogena in kininogen z visoko molekulsko maso, kar kaže, da triptaza pri heparinu igra vlogo lokalnega antikoagulanta. Triptaza aktivira prostromelizin (pro-MMP-3) in prokolagenazo (pro-MMP-1) preko MMP-3, kar kaže, da je triptaza vpletena v vnetje tkiv
-3ir» preoblikovanje in propad sklepov. Nadalje, dajanje triptaznega inhibitorja ščiti pred razvojem pozne faze in hiperodzivnostne faze zračnih poti pri z alergenom izzvanih ovcah (Clark s sod. (1995) Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 152:2076-2083) in inhibira takojšen odziv kože na intradermalno injekcijo alergena pri alergičnih ovcah (Molinari s sod. (1995) Amer. Physiol. Soc. 79(6):1966-1970). Vse zgoraj opisane ugotovitve jasno kažejo uporabnost triptaznih inhibitorjev kot terapevtskih sredstev pri zdravljenju astme in drugih bolezni, povezanih z vnetjem respiratornega trakta.
Razkritja teh in drugih dokumentov, tudi patentov in patentnih prijav, omenjenih skozi vso to prijavo, so v prijavi vključena z referenco.
POVZETEK IZUMA
Ta prijava se nanaša na spojino s Formulo I:
I v kateri:
n1 je 0 ali 1;
n2 je 0, 1,2, 3 ali 4;
n3 je 0,1,2, 3 ali 4;
A skupaj z B obsega kondenziran heterobiciklični radikal, ki vsebuje 8 do 12 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 do 7 obročnih členov, vsak obročni atom je
1 opcijsko heteroatom, X in X sta sosednja obročna člena aromatskega obroča in X je
-45 5 heteroatomski del, izbran izmed -N=, -NR -, -O- in -S-, pri čemer je R vodik, (C-f _g)afkil ali hetero(C2-6)alkil;
C obsega kondenziran heteropoliciklični radikal, ki vsebuje 8 do 18 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 do 7 obročnih členov, vsak obročni atom je opcijsko heteroatom, X4 in X5 sta sosednja obročna člena aromatskega obroča, X5 je 6 6 heteroatomski del, izbran izmed -N=, -NR -, -O- in -S-, pri čemer je R vodik, skupina izbrana izmed (Ci_3)alkila ali hetero(C2--|2)a*Rha, ta skupina je opcijsko substituirana z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (C-j.g)alkanoiloksi, (Ci-6)alkilamino, di(C-|_6)a!kilamino, tri(C-| .g)alkilamonio, (Ci-g)alkilkarbamoila, di(C-|.6)alkilkarbamoila, (C-j_g)alkiloksi, (Cv6)a,ki|oksikarbonila, (Ci_6)alkiloksisulfonila, amino, karboksi, karbamoila, (C6_i4)arila, halo, hetero(C5_iparila, hidroksi in suito, ali kot je definirano spodaj; in katerikoli njegov karbociklični ketonski, tioketonski in iminoketonski derivat;
X3 je -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -NR7- ali -CR7R8-, pri čemer je R7 vodik, (Ci_
8
g)alkil, hetero(C2-i2)alkil ali skupaj z R tvori (C2-4)alkilen ali hetero(C2-4)alkilen in R je vodik, (C-i-g)alkil ali hidroksi ali skupaj z R7 tvori (C2-6)alkilen ali (C-j _5)alkiliden, pri čemer 7 8 je katerikoli alifatski ali aliciklični del obsegajoč R in/ali R opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, izbranimi izmed (C-|-6)alkilamino, di(C-|.g)alkilamino, tri(C-|_6)alkilamonio, (C-|_6)alkiloksi, (C-j .g)alkiloksikarbonila, (C-i-e)alkanoiloksi, amino, karboksi, karbamoila, (C-j-gjalkilkarbamoila, di(Cj.g)alkilkarbamoila, halo in hidroksi;
R1 je amino(N-|_4)azolidinil, amino(Ni_4)azolil, (N-j_4)azolidinil, (Nf.4)azolil, karbamoil,
G G Q Q Q O -ff) ciano, -(CH2)XNHC(NR )R , -(CH2)XNHC(NH)NR R , -C(NR )R , -C(NH)NHR ,
-C(NH)NR10R10 ali -(CR11R11)yNH2 in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo 9 valenco, ki ga obsega B, pri čemer x je O ali 1, y je O, 1, 2 ali 3, vsak R je neodvisno vodik ali (C-).g)alkil, vsak R10 je neodvisno (C-).g)alkil in vsak R11 je neodvisno vodik, (Ci-3)alkil ali skupaj z drugim R11 in ogljikovim atomom na katerega sta oba vezana tvori ciklopropil, pri čemer je katerikoli alifatski ali aliciklični del obsegajoč R1 opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed
-5(Ci.gjalkiloksikarbonila, (Ci_6)alkanoiioksi, karboksi, karbamoila, (C-|.6)alkilkarbamoila, di(C-|.e)a!kilkarbamoila, (C-| _6)alkilsulfonila in hidroksi;
vsak R je neodvisno (Ci_g)alkil, (Cj.gjalkiloksikarbonil, (C-i-g)alkanoiloksi, (C-l_6)aIkiloksi, karboksi, karbamoil, (Ci-e)alkilkarbamoil, di(C-|-6)alkilkarbamoil, (C-|.g)alkilsulfinil, (C-j _g)alkilsulfonil, (C-|_g)alkiltio, halo ali hidroksi in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega B, pri čemer je katerikoli alifatski del 2 obsegajoč R opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (C-|_6)alkiloksikarbonila, (C-j_6)alkanoiloksi, karboksi, karbamoila, (Cj.g)alkilkarbamoila, di(C-|.g)alkilkarbamoila, (C-|_6)alkilsulfonila in hidroksi;
vsak R je neodvisno (Ci-g)alkil, (Ci_6)alkiloksi, (C-j_g)alkiltio, ciano, halo, perhalo(C-|.
g)alkil ali hidroksi in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega C; in
19 19 19 19 19 19 19 19
R je -R , -OR , -N(R )R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12,
-N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12 -OP(O)(OR13)OR12 ali -C(O)N(R14)CH(COOH)R12 in vezan na katerikoli obročni ogljikov atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega C, pri čemer:
z je 0,1 ali 2,
15 θ 15 6
R je -R ali -X -(R )n15> Pri čemer n15 je 1 ali 2, X je (Ci_io)a,kilen· ciklo(C3.io)alkilen, hetero(C2.-|o)a,kilen ali heterociklo(C3_io)alkilen in vsak R je neodvisno vodik, (Cg_i4)aril, ciklo(C3_i4)alkil, policiklo(Cg_i4)aril, heteropoliciklo(Cg-i4)aril, heterociklo(C3_-j4)alkil, hetero(C5--|4)aril ali kot je definirano spodaj,
R13 je vodik, (Cj _g)alkil ali hetero(C2.g)alkil;
6 15
R je vodik, (Ci_g)alkil ali skupaj z X in R tvori (C3_4)alkilen;
katerikoli alifatski in aliciklični del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do petimi substituenti, neodvisno izbranimi izmed (C-i_g)alkila, (Ci.g)alkilamino, di(C-|_6)alkilamino, (Ci-g)alkilkarbamoila, di(C-|.g)alkilkarbamoila, (C-|_e)alkiloksi, (C-i-e)alkiloksikarbonila, (C-j_6)alkilsulfinila, (C-j _6)alkilsulfonila, (C-| _g)alkiltio, amino, (Cg.^ o)arilsulfonila, karbamoila, karboksi, ciano, gvanidino, halo, hidroksi, merkapto in uriedo; in katerikoli aromatski del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed ciano, gvanidino, halo, halosubstituiranega (C-i_8)alkila, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16,
-S(O)2N(R13)R16-, -C(O)R16 -C(O)OR16 in -C(O)N(R13)R16 pri čemer je R13 16 kot je definiran zgoraj in R je vodik, opcijsko mono-substituiran (C-(.g)alkil (pri čemer je opcijski substituent (C-|_6)alkilamino, di(C-|_g)alkilamino, tri(C-j_ g)alkilamonio, (Ci_6)alkilkarbamoil, di(C-j_g)alkilkarbamoil, (C-|.g)alkiloksikarbonil, (C-) _g)alkiloksisulfonil, amino, karboksi, karbamoil, hidroksi ali sulfo), ciklo(C3.g)alkil, hetero(C-|_8)alkil, hetero(C5.g)aril, heterociklo(C3.g)alkil ali fenil;
3 s pogojem, da n1 ni 0, kadar n2 je 0 ali R je (C-|-6)alkil ali (C-j _g)alkiloksi, n3 je 0 ali R je (C-|_g)alkil ali (C-j.g)alkiloksi in R je vodik, (C-|.-|o)alkil ali (O-| _-|o)aIkiloksi; in njene Noksidne derivate, derivate predzdravil, zaščitene derivate, posamezne izomere, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
Pričujoči izum tudi zagotavlja farmacevtske sestavke spojin izuma. Ti farmacevtski sestavki so lahko v različnih oblikah, tudi oralnih odmerjenih oblikah, inhalacijskih oblikah, kakor tudi injekcijskih in infuzijskih raztopinah. Kadar jih uporabljamo v inhalacijski ali aerosolni obliki, spojine pričujočega izuma uporabimo v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivo nosilno raztopino ali suhim praškom, ki ga lahko pretvorimo v aerosolno obliko. Podobno, kadar jih uporabljamo pri oralnem dajanju, jih uporabimo v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, primernim za tako oralno dajanje. Kadar jih uporabljamo za zdravljenje imunsko posredovanih vnetnih stanj kože, spojine pričujočega izuma uporabimo v kombinaciji z netoksičnim, farmacevtsko sprejemljivim topičnim
-7nosilcem. Spojine pričujočega izuma lahko uporabljamo v kombinaciji z protivnetnimi ali drugimi terapijami proti astmi, kot β-adrenergičnimi agonisti, protivnetnimi kortikosteroldi, antiholinergiki, bronhodilatatorji, kot metil ksanteni in podobno.
Spojine, ki so tu opisane, so uporabne za preprečitev in zdravljenje imunsko posredovanih vnetnih motenj, in posebno tistih, povezanih z respiratornim traktom, vključno z astmo, in zlasti hiperodzivnostno fazo, povezano s kronično astmo in alergijskim rinitisom. Tako pričujoči izum tudi zagotavlja metodo za zdravljenje imunsko posredovanih vnetnih motenj, pri čemer pacientu, ki ima imunsko posredovano vnetno motnjo damo terapevtsko učinkovito dozo (odmerek) ali količino spojine pričujočega izuma. Nadalje so tu notri opisane spojine uporabne za zdravljenje sincicialnih virusnih infekcij.
KRATEK OPIS RISB
Slika 1 primerja specifično pljučno rezistenco kontrole (odprti kvadrati) proti 2-(5aminometil-1/-/-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-fenilpropil)-1 /-Abenzoimidazol-5karboksamidu (Spojina 4; zaprti kvadrati) tekom časa, ki smo ga merili v urah.
Slika 2 je stolpični diagram, ki prikazuje hiperodzivnost zračnih poti (merjeno kot PC400) z antigenom izzvanih ovc, zdravljenih s Spojino 13, z dajanjem aerosola v treh 1 mg odmerkih proti ovcam, zdravljenim s kontrolo.
PODROBEN OPIS IZUMA
Definicije:
Razen, če ni drugače navedeno, so sledeči izrazi, ki smo jih uporabili v opisu patenta in zahtevkih, definirani za namene te prijave in imajo spodaj navedene pomene:
Alkanoil pomeni radikal -C(O)R, pri čemer je R alkil, kot je definiran spodaj, ki ima pokazano celotno število ogljikovih atomov (npr:, (Ci-6)alkanoil vključuje radikale formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, krotonoil, izokrotonoil, itd.).
-8Aliciklični del pomeni katerikoli nasičen ali nenasičen, monociklični ali policiklični ogljikovodikov del radikala. Na primer, aliciklični del se nanaša na cikloalkil, kot je tu definiran, kakor tudi na aliciklične dele obsegajoče cikloalkilalkil, cikloalkiloksi, cikloalkilkarbonil, cikloalkilalkanoil, cikloalkilkarbamoil in podobno.
Alifatski del pomeni katerikoli raven ali razvejan, nasičen ali nenasičen ogljikovodikov del radikala. Na primer, alifatski del se nanaša na alkil ali heteroalkil, kot sta tu definirana, kakor tudi na alifatske dele obsegajoče alkiloksi, arilalkil, heteroarilalkil, alkilkarbamoil, alkanoil, arilalkanoil, heteroarilalkanoil in podobno.
Alkil za namene te prijave pomeni raven ali razvejan, nasičen ali nenasičen alifatski ogljikovodikov radikal, ki ima pokazano število ogljikovih atomov, in katerikoli njegov keton, tioketon ali iminoketon (npr., (C-j_3)alkil vključuje metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, vinil, alil, 1 -propenil, izopropenil, 1 -butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 3-oksopentil, 3-tioksopentil, 3-iminopentil, itd.)
Alkilenpomeni nasičen ali nenasičen ogljikovodikov divalentni radikal, ki ima pokazano število ogljikovih atomov in katerikoli njegov ketonski, tioketonski, iminoketonski in substituiran derivat (npr., (Ci_-|o)a,,<i,en vključuje metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), metiletilen, vinilen, etinilen, trimetilen (-CH2CH2CH2-), 2-oksotrimetilen (-CH2C(O)CH2-), 2-tiatrimetilen (-CH2C(S)CH2-), 2-iminotrimetilen (-CH2C(NH)CH2-), propenilen (-CH2CH=CH- ali -CH=CHCH2-), propanililiden (=CHCH2CH2-), propendiilen (=CHCH=CH-), 1-aminotetrametilen, pentametilen, itd.).
Alkiliden pomeni radikal =CRR, pri čemer je vsak R neodvisno vodik ali alkil, kot je definiran zgoraj, ki ima pokazano celotno število ogljikovih atomov (npr., (C-j_g)atkiliden vključuje metiliden, etiliden, propiliden, izopropiliden, itd.).
Alkiloksi pomeni radikal -OR, pri čemer je R alkil, kot je definiran zgoraj, ki ima pokazano število ogljikovih atomov (npr., (C-j_e)alkitoksi vključuje radikale metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sek-butoksi, izobutoksi, ferc-butoksi, viniloksi, aliloksi, 1-9propeniloksi, izopropeniloksi, 1 -buteniloksi, 2-buteniloksi, 3-buteniloksi, 2-metilaliloksi, etiniloksi, 1 -propiniloksi, 2-propiniloksi, itd.).
Alkilsulfinil, alkilsulfonii in alkiltio pomenijo radikale -SOR, -S(O)2R oziroma -SR, pri čemer je R alkil, kot je definiran zgoraj, ki ima pokazano število ogljikovih atomov (npr., (C-i .gjalkilsulfonil vključuje metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, se/r-butilsulfonil, izobutilsulfonil, terc-butilsulfonil, vinilsulfonil, alilsulfonil, 1propenilsulfonil, izopropenilsulfonil, 1-butenilsulfonil, 2-butenilsulfonil, 3-butenilsulfonil, 2metilalilsulfonil, etinilsulfonil, 1-propinilsulfonil, 2-propinilsulfonil, itd.).
Amonio pomeni radikal -ΝΗθ1-.
Amidino pomeni radikal -C(NH)NH2Amino pomeni radikal -NH2.
Žival vključuje ljudi, nehumane sesalce (npr., pse, mačke, kunce, živino, konje, ovce, koze, svinje, jelenjad, itd.) in nesesalce (npr., ptice, itd.).
Aril pomeni aromatski monociklični ali kondenziran policiklični ogljikovodikov radikal, ki vsebuje pokazano število ogljikovih atomov, pri čemer je vsak obroč sestavljen iz 6 obročnih členov (npr., (C5-14)aril vključuje fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, itd.).
Arilsulfonil pomeni radikale -S(O)2R, pri čemer je R aril, kot je definiran zgoraj, ki ima pokazano število ogljikovih atomov (npr., (C6~io)arilsulfonil vključuje fenilsulfonil, naft-1 ilsulfonil, itd.).
Aromatski del pomeni katerikoli aromatski del radikala. Na primer, aromatski del se nanaša na aril in heteroaril, kot sta tu definirana, kakor tudi na aromatske dele obsegajoče arilalkil, heteroarilalkil, policikloaril, heteropolicikloaril in podobno.
-10Azolidinil pomeni nasičen ali nenasičen 5-členski monociklični radikal, ki vsebuje pokazano število dušikovih atomov. Na primer, (Nj.4)azolidinil vključuje pirazolidinil, pirolidinil, imidazolidinil, trizolidinil, tetrazolidinil, dihidropirolil, dihidroimidazolil, dihidropirazolil in dihidrotriazolil.
Azolil pomeni aromatski 5-členski monociklični radikal, ki vsebuje pokazano število dušikovih atomov. Na primer, (N-|_4)azolil vključuje pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil in tetrazolil.
Karbamoil pomeni radikal -C(O)NH2Karboksi pomeni radikal -C(O)OH.
Ciano pomeni radikal -CN.
Cikloalkil pomeni nasičen ali nenasičen, monociklični ali kondenziran policiklični ogljikovodikov radikal, ki vsebuje pokazano število ogljikovih atomov, pri čemer vsak njegov obroč obsega od 3 do 8 obročnih členov, in katerikoli njegov karbociklični ketonski, tioketonski in iminoketonski derivat (npr., (C3_i4)cikloalkil vključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, biciklo[2.2.2]oktil, oksocikioheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, itd.).
Cikloalkilen pomeni nasičen ali nenasičen, monociklični ali kondenziran policiklični ogljikovodikov divalentni radikal, ki vsebuje pokazano število ogljikovih atomov, pri čemer vsak njegov obroč obsega od 3 do 8 obročnih členov, in katerikoli njegov karbociklični ketonski, tioketonski ali iminoketonski derivat (npr., (C3_io)cikloalkilen vključuje 1,2ciklopropilen, 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklobutilen, 1,2-ciklopentilen, 1,3-ciklopentilen, 1,4ciklopentilen, 1,4-cikloheksilen, 3-cikloheksen-1,2-ilen, 2,5-cikloheksadien-1,4-ilen, 1,4biciklo[2.2.2]oktilen, 5-okso-1,3-cikloheksilen, 2,5-diokso-1,4-cikloheksilen, 5-tiokso-1,4cikloheksilen, itd.).
-11Odstranjevanje zaščite se nanaša na odstranjevanje katerihkoli zaščitnih skupin, prisotnih potem, ko je bila izvedena selektivna reakcija.
Bolezen specifično vključuje katerokoli nezdravo stanje živali ali njenega dela in vključuje bolezensko stanje, ki je lahko povzročeno z, ali ki se dogaja pri zdravniški ali veterinarski terapiji, ko je ta dana taki živali, npr. stranski učinki take terapije.
Kondenziran heteropoliciklični radikal vključuje kondenziran heterobiciklični radikal in pomeni heterociklični radikal, ki vsebuje dva do tri kondenzirane (združene) obroče, ki imajo pokazano število obročnih členov, pri čemer sta vsaj dva obročna člena enega obroča skupna z drugim obročem (npr., heteropoliciklični radikal, ki vsebuje od 8 do 18 obročnih atomov in njegovi karbociklični ketonski in tioketonski derivati vključujejo 1Hbenzimidazol-2-il, 1 H-nafto[2,3-c(|imidazol-2-il, 1 H-imidazo[4,5-flkinorm-2-il, 1Himidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1 /-/-fenantro[9,10-cQimidazol-2-il, 1 H-imidazo[4,5-g]kinoksalin-2il, 2,6-diokso-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il, 2,6-ditiokso-2,3,6,9-tetrahidro-1 H-purin-8-il, 7/7-purin-8-il, 1,6-dihidrociklopentaimidazol-2-il, 4-kinolin-2-il, itd.).
Gvanidino pomeni radikal -NHC(NH)NH2·
Halo pomeni fluoro, kloro, bromo ali jodo.
Heteroatom pomeni atom, izbran izmed N, O, S in P.
Heteroatomski del, razen, če je drugače pokazano, pomeni del, izbran izmed -N=, -NR17-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -P(O)(OR17)-, pri čemer je R17 vodik ali (Ci_e)alkil.
Heteroalkil pomeni alkil, kot je definiran zgoraj, razen, da je eden ali več pokazanih ogljikovih atomov nadomeščenih s heteroatomskim delom, kot je definiran v Podrobnem opisu izuma, in katerikoli njegov ketonski, tioketonski ali iminoketonski derivat (npr., hetero(C2--|2)a,kil vključuje metoksi, etoksi, etiltio, 2-(2-metoksietoksi)etoksi, 3metoksimetoksikarbonilmetoksi, 2-(/V-etil-/V-metilamino)etil, 2-etiliminoetil, etoksimetoksifosforiloksi, itd.).
-12Heteroalkilen pomeni alkilen, kot je definiran zgoraj, razen, da je eden ali več ogljikovih atomov nadomeščenih s heteroatomskim delom, kot je definiran v Podrobnem opisu izuma, ali katerokoli njegovo ustrezno kombinacijo (npr., -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R)S(O)2, -S(O)2NR17-, -OP(O)(OR17)O- in podobno, pri čemer je R17 vodik ali (C-,_e)alkil), in katerikoli njegov ketonski, tioketonski ali iminoketonski derivat (npr., hetero(C2-io)alkilen vključuje azaetilen (-CH2NH-), 2-azapropenilen (-CH2N=CH2-), 1-oksatrimetilen (-CH2CH2O-), 2-okso-3-azapentametilen, 3-aza-2-tiopentametilen, 2-oksa-3oksopentametilen, 3-aza-2-iminopentametilen (-CH2CH2NHC(NH)CH2-), 2,4-aza-2-metil3,3-diokso-3-tiapentametilen (-CH2NHS(O)2N(CH3)CH2-), 3-hidroksi-2,4-oksa-3-okso-3fosfapentametilen (-CH2OP(O)(OH)OCH2-), 3-aza-2-okso-4-karboksiheksametilen, 4-aza1 -oksa-3-oksoheksametilen, 1 -tia-3-okso-4-azaheksametilen, 1 -tia-1,1,3-triokso-4azaheksametilen (-CH2CH2NHC(O)CH2S(O)2-), 3-aza-4-oksoheptametilen, 1,4,7trioksaoktametilen, 6-aza-1 -oksa-2,5-dioksooktametilen (-CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)O-), 3-aza-4-oksodekametilen, itd.).
Heteroaril pomeni aromatski monociklični ali kondenziran policiklični divalentni radikal, ki ima pokazano število obročnih atomov, pri čemer vsak obroč radikala obsega od 5 do 6 obročnih členov in je eden ali več obročnih atomov heteroatomski del, izbran izmed -N=, -NR17-, -O- ali -S-, pri čemer je R17 vodik ali (C-j_g)alkil, in vsak v njem vsebovan obroč obsega 5 do 6 obročnih členov (npr., hetero(C5.-|4)aril vključuje tienil, furil, pirolil, pirimidinil, izoksazolil, oksaksolil, indolil, benzo[b]tienil, izobenzofuranil, purinil, izokinolil, pterdinil, perimidinil, imidazolil, piridil, pirazolil, pirazinil, kinolil, itd.).
Heterocikloalkil pomeni cikloalkil, kot je definiran zgoraj, razen, da je eden ali več pokazanih obročnih ogljikovih atomov nadomeščenih s heteroatomskim delom, kot je definiran v Podrobnem opisu izuma, in katerikoli njegov karbociklični ketonski, tioketonski ali iminoketonski derivat (npr., izraz heterociklo(C5_i4)alkil vključuje piperidil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, kinuklidinil, morfolinil, itd.).
Heterocikloalkilen pomeni cikloalkilen, kot je definiran zgoraj, razen, da je eden ali več pokazanih obročnih ogljikovih atomov nadomeščenih s heteroatomskim delom, kot je
-13definiran v Podrobnem opisu izuma, in katerikoli njegov karbociklični ketonski, tioketonski ali iminoketonski derivat (npr., izraz heterociklo(C3_i4)alkilen vključuje piperidilen, pirolidinilen, pirolinilen, imidazolidinilen, kinuklidinilen, morfolinilen, itd.).
Heteropolicikloaril pomeni policikloaril, kot je definiran spodaj, razen, da je eden ali več pokazanih obročnih ogljikovih atomov nadomeščenih s heteroatomskim delom, kot je definiran v Podrobnem opisu izuma, in katerikoli njegov karbociklični ketonski, tioketonski ali iminoketonski derivat (npr., heteropoliciklo(C8-io)alkil vključuje 3,4-dihidro-2H-kinolinil, 5,6,7,8-tetrah idrokinolinil, 3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridinil, 2,4-diokso-3,4-dihidro-2Hkinazolinil, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazinil, itd.).
Hidroksi pomeni radikal -OH.
Imunsko posredovana vnetna motnja pomeni tiste bolezni, ki so povezane s sproščanjem mastocitnih mediatorjev, in ki se dajo zdraviti s triptaznim inhibitorjem (npr., bolezni tipa takojšnje preobčutljivosti, kot so astma, alergijski rinitis, urtikarija in angioedem, ekcematozna anafilaksa, dermatitis, kot atopični dermatitis, hiperproliferativna kožna bolezen, peptični ulkusi, vnetna motnja črevesja, okulami in vernalni konjunktivitis, revmatoidni artritis, vnetna stanja kože in podobno).
Hiperodzivnost pomeni pozno fazo bronhokonstrikcije in hiperreaktivnosti zračnih poti, ki sta povezani s kronično astmo. Hiperodzivnost astmatičnega bronhiolarnega tkiva verjetno izhaja iz kroničnih vnetnih reakcij, ki iritirajo in poškodujejo epitelij, ki oblaga steno zračnih poti in pospešujejo patološko otekanje spodaj ležečega tkiva.
Sincicialna virusna infekcija pomeni infekcijo z virusom, kot je respiratorni sincicijski virus, ki povzroča tvorbo celulame protoplazmatske mase, to je sincicija, preko infekcije.
Imino pomeni radikal =NH.
Izomeri pomenijo spojine s Formulo I, ki imajo identične molekulske formule, toda razlikujejo se v naravi ali zaporedju vezanja njihovih atomov ali v razporeditvi njihovih
-14atomov v prostoru. Izomeri, ki se razlikujejo v razporeditvi njihovih atomov v prostoru se imenujejo stereoizomeri. Stereoizomeri, ki niso zrcalne slike drug drugega se imenujejo diastereomeri in stereoizomeri, ki niso superimpozicijske zrcalne slike se imenujejo enantiomeri ali včasih optični izomeri. Ogljikov atom, vezan na štiri neidentične substituente, se imenuje kiralni center. Spojina z enim kiralnim centrom ima dve enantiomemi obliki z nasprotno kiralnostjo in se imenuje racemna zmes. Spojina, ki ima fi več kot en kiralni center ima 2 enantiomernih parov, kjer je n število kiralnih centrov. Spojine z več kot enim kiralnim centrom lahko obstajajo bodisi kot posamezen diastereomer ali zmes diastereomerov, imenovana diastereomerna zmes. Kadar je prisoten en kiralni center, stereoizomer lahko označimo po absolutni konfiguraciji tega kiralnega centra. Absolutna konfiguracija se nanaša na prostorsko razporeditev substituentov, vezanih na kiralni center. Substituente, vezane na kiralni center, ki ga proučujemo, razvrstimo v skladu s Sequence Rule Cahna, Ingolda in Preloga in absolutni opisovalec R ali S je naveden v oklepaju, ki mu sledi vezaj in kemijsko ime spojine. Spojine s Formulo I, ki vsebujejo kiralni center lahko obstajajo kot posamezni stereoizomeri ali zmesi stereoizomerov. Za namene pričujoče prijave, kadar se nanaša na spojino s Formulo I z imenom ali formulo in konfiguracija ni navedena, je potrebno razumeti, da referenca velja za vse možne konfiguracije spojine.
Opcijski ali opcijsko pomeni, da se kasneje opisan dogodek ali okoliščina lahko ali pa se lahko ne zgodi, in da opis vključuje primere, kjer se dogodek ali okoliščina zgodi in primere pri katerih se ne zgodi. Na primer, izraz je opcijsko substituiran z enim do tremi radikali pomeni, da je omenjena skupina lahko ali pa tudi ni substituirana, zato da spada v obseg izuma.
/V-oksidni derivati pomeni derivate spojine s Formulo I pri katerih so dušiki v oksidiranem stanju (npr., O-N), in ki imajo želeno farmakološko aktivnost. /V-oksidne derivate spojin s Formulo I lahko pripravimo po metodah, ki so poznane povprečnim strokovnjakom na tem področju.
Patologija bolezni pomeni izvorno naravo, vzroke in razvoj bolezni, kot tudi strukturalne in funkcionalne spremembe, ki izvirajo iz bolezenskih procesov.
-15Farmacevtsko sprejemljiv pomeni, da je to, kar je koristno pri pripravi farmacevtskega sestavka, splošno varno, netoksično in niti biološko niti drugače neželjeno in vključuje, da je to, kar je sprejemljivo za veterinarsko uporabo, sprejemljivo tudi za humano farmacevtsko uporabo.
Farmacevtsko sprejemljive soli pomeni soli spojin s Formulo I, ki so farmacevtsko sprejemljive, kot je definirano zgoraj, in ki imajo želeno farmakološko aktivnost. Take soli vključujejo soli, dobljene z dodatkom kislin, ki jih tvorimo z anorganskimi kislinami, kot klorovodikovo kislino, bromovodikovo kislino, žvepleno kislino, dušikovo kislino, fosforno kislino in podobnimi; ali z organskimi kislinami, kot ocetno kislino, propionsko kislino, heksanojsko kislino, heptanojsko kislino, ciklopentanpropionsko kislino, glikolno kislino, piruvično kislino, mlečno kislino, malonsko kislino, jantarno kislino, jabolčno kislino, maleinsko kislino, fumamo kislino, vinsko kislino, citronsko kislino, benzojsko kislino, o-(4hidroksibenzoil)benzojsko kislino, cimetno kislino, mandelno kislino, metansulfonsko kislino, etansulfonsko kislino, 1,2-etandisulfonsko kislino, 2-hidroksietansulfonsko kislino, benzensulfonsko kislino, p-klorobenzensulfonsko kislino, 2-naftalensulfonsko kislino, ptoluensulfonsko kislino, kafrasulfonsko kislino, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1 -karboksilno kislino, glukoheptonsko kislino, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1 -karboksilno kislino), 3fenilpropionsko kislino, trimetilocetno kislino, terciarno butilocetno kislino, lavril žvepleno kislino, glukonsko kislino, glutaminsko kislino, hidroksinaftojsko kislino, salicilno kislino, stearinsko kislino, mukonsko kislino in podobnimi.
Farmacevtsko sprejemljive soli tudi vključujejo soli, dobljene z dodatkom baz, ki jih lahko tvorimo, kadar so prisotni kislinski protoni zmožni reagirati z anorganskimi ali organskimi bazami. Sprejemljive anorganske baze vključujejo natrijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev hidroksid, aluminijev hidroksid in kalcijev hidroksid. Sprejemljive organske baze vključujejo etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, /V-metilglukamin in podobne.
Policikloaril pomeni kondenziran policiklični radikal, ki vsebuje navedeno število ogljikovih atomov, pri čemer je vsaj eden, toda ne vsi, izmed kondenziranih obročev, ki
-16obsegajo radikal aromatski, in vsak v njem vsebovan obroč obsega pet do šest obročnih členov, in katerikoli njegov karbociklični ketonski in tioketonski derivat (npr., policiklo(C9_ 10)aril vključuje indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,2-dihidronaftil, 2,4-diokso1,2,3,4-tetrahidronaftil, itd.).
Derivati predzdravil pomeni derivate spojin s Formulo I, ki se in vivo pretvorijo v odgovarjajočo nederivatizirano obliko spojine s Formulo I. Ustrezni derivati predzdravil vključujejo tiste spojine s Formulo I, pri katerih je eden ali več dušikovih in/ali kisikovih atomov z razpoložljivo prosto valenco, substituiranih s skupino, ki se zlahka cepi pri in vivo procesih. Na primer, derivati predzdravil spojin s Formulo I lahko vsebujejo eno ali 18 več /V-substituiranih amino skupin (npr., -NH2(R )), /V-substituirane dušikove atome, 18 inkorporirane v alifatsko, aliciklično ali aromatsko strukturo (npr., -N(R )-), N18 18 substituirane imino ali amidino skupine (npr., -C(NR )H, -C(NR )NH2 ali
1818 -C(NH)NHR ), /V-substituirane gvanidino skupine (npr., -NHC(NR )NHR ,
18 18 1Q
-NHC(NH)NHR ali -NHC(NR )NH2) in podobno, v katerih je R (i) -C(O)R ali
1Q -tq
-CH(R )OC(O)R , pri čemer R je (C-j_io)alkil, (Ci_io)a*kiloksi, karbamoil, (C-|.io)alkilkarbamoil, di(C-|_io)aIkilkarbamoil, c/s-2-(Ci_io)alkanoiloksifenilvinil, 3(C-i-io)alkanoiloksibutiril, (C3_-io)cikloalkil, hetero(C3.io)cikloalkil, (Ce-io)aril ali
7 21 7 hetero(C5_io)aril in R je vodik ali (Ci-io)alkil; (ϋ) -X -R , pri čemer X je
22 22 (C-i.io)alkilen in R je karboksi; ali (iii) -C(O)OCH(R )OC(O)R , pri čemer R je vodik, (C-j.-io)alkil ali (C3_-jo)cikloalkil in R je (C-j.-io)alkil ali (C3_io)c»kloalkil. Poleg tega, derivati predzdravil spojin s Formulo I lahko vsebujejo eno ali več /V-hidroksiliranih imino ali amidino skupin (npr., -C(NOR24)H, -C(NOR24)NH2 ali -C(NH)NHOR24) ali N24 24 hidroksilirane gvanidino skupine (npr., -NHC(NOR )NH2, -NHC(NH)NHOR ), v katerih
25 26 25 25
R je vodik, metil, -C(O)R ali -CH(R )OC(O)R , pri čemer R je (CMojalkil ali (C3_io)cikloalkil in R je vodik ali (C-i-io)alkil; /V-substituirane hidroksi skupine (npr.,
27 1Q 20 1Q 1Q 20
-OR ), pri čemer R je -C(O)R ali -CH(R )0C(0)R , pri čemer R in R sta kot je definirano zgoraj: in/ali esterske derivate karboksilnih kislin (npr., -C(O)OR ), pri 28 čemer R je (Cj _i o)a,kil ali (C3-1 o)c>k,oalkil·
Zaščitna skupina ima pomen, ki je običajno povezan z njo v sintezni arganski kemiji, npr., skupina, ki selektivno blokira eno reaktivno mesto v multifunkcionalni spojini tako, da
-17kemijsko reakcijo lahko izvedemo selektivno na drugem nezaščitenem reaktivnem mestu, in ki jo lahko zlahka odstranimo, ko je selektivna reakcija končana.
Zaščiteni derivati pomeni derivate spojin s Formulo I v katerih je reaktivno mesto ali so reaktivna mesta blokirana z zaščitnimi skupinami. Zaščiteni derivati spojin s Formulo I so uporabni pri pripravi spojin s Formulo I. Primerne zaščitne skupine za reaktivne dušikove atome vključujejo terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil in katerekoli druge primerne amino zaščitne skupine (npr., glej T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981). Posebno primerno zaščiten derivat s Formulo I je ponazorjen s spojino 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1W-benzoimidazol-2ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-5-karboksilno kislino.
Terapevtsko učinkovita količina pomeni količino, ki je, ko je dana živali, učinkovita za zdravljenje bolezni.
Zdravljenje se nanaša na vsako dajanje spojine pričujočega izuma in vključuje:
(1) preprečevanje pojava bolezni pri živali, ki je lahko predispozirana za bolezen ampak še ni izkusila ali pokazala patologije oz. simptomov bolezni, (2) inhibiranje bolezni, to je zaviranje razvoja njene patologije in/ali simptomov, ali (3) izboljšanje bolezni, to je ukinitev njene patologije in/ali simptomov.
Suito pomeni radikal -S(O)OH.
Uriedo pomeni radikal -NHC(O)NH2Spojine s Formulo I in intermediati in izhodni materiali, ki smo jih uporabili pri njihovi pripravi so poimenovani v skladu z IUPAC pravili nomenklature. Na primer, spojina s Formulo I v kateri:
-18A skupaj z B obsega 5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il, C obsega 5-(2-naft-13 iletilkarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il in X je -CH2- se imenuje 2-(5-gvanidino-1 Hbenzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-naft-1-iletil)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid;
A skupaj z B obsega 5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il, C obsega 6-(2-naft-13 iletilkarbamoil)-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il in X je -CH2- se imenuje 2-(5-gvanidino1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
A skupaj z B obsega 5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il, C obsega 6-[2-(23 karboksifenil)etilkarbamoil]-1-(3-sulfopropil)-1H-benzoimidazol-2-il in X je -CH2- se imenuje 2-{2-[2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(3-sulfopropil)-3/-/benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]etil}benzojska kislina; in
A skupaj z B obsega 5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il, C obsega 6-(2-(23 metoksifenil)etilkarbamoil]-1-(3-sulfopropil)-1H-benzoimidazol-2-il in X je -CH2- se imenuje 3-{2-(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-6-[2-(2metoksifenil)etilkarbamoil]benzoimidazol-1 -il}propan-1 -sulfonska kislina.
Določene spojine s Formulo I obstajajo v tavtomernem ravnotežju. Na primer, spojine s Formulo I, v kateri C obsega 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il obstajajo v ravnotežju med tavtomeroma s sledečima formulama:
-19in zato, medtem ko so spojine tega izuma v tej prijavi lahko imenovane, ponazorjene ali sicer opisane kot en možen tavtomer, je potrebno razumeti, da to pomeni, da so s takimi imeni, ponazoritvami in opisi zaobseženi vsi možni tavtomeri. Tako je mišljeno, da ime etil 2-(4-{2-[1 -(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-1 A^J-tetrahidro-imidazo^.S-cjpiridin5-il}-4-oksobutil)benzoat vključuje njegove tavtomere etil 2-(4-{2-[1-(5-gvanidino-3Hbenzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4-oksobutil)benzoat, etil 2-(4-{2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-5-il}-4-oksobutil)benzoat in etil 2-(4-{2-[1-(5-gvanidino-3H-benzoimidazol-2il)etil]-3,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4-oksobutil)benzoat.
Prednostne izvedbe:
Medtem ko je najširša definicija tega izuma pojasnjena v Povzetku izuma, so določeni vidiki izuma prednostni. Prednostni vidik izuma je spojina s Formulo I, v kateri A skupaj z B obsega kondenziran heterobiciklični radikal, pri čemer A vsebuje 5 obročnih členov in B vsebuje 6 obročnih členov in X4 in X5 sta sosednja člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-il ali tiazol-2-il obroča.
Prednosten vidik izuma so spojine s Formulo II:
v kateri:
črtkaste črte neodvisno predstavljajo opcijske vezi;
-202 vsak R je neodvisno (C-j .gjalkil, (C-j_6)alkiloksi, halo ali hidroksi;
vsak R je neodvisno (C-j _e)alkil, (Ci .gjalkiloksi, halo ali hidroksi;
X3je -C(O)- ali -CR7R8-;
11 1 X je -CH(R )n-|- ali -C(R )ni=, pri čemer je R amino(N-|-4)azolidinil, amino(Ni_4)azolil, (N-|_4)a20lidinil, (N^jazolil, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR1° -C(NH)NR10R10 ali -(CR11R11)yNH2, ali X8 je -N= ali -NH(R1)n-|-, pri čemer R1 je -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 ali -C(NH)NR10R10, pri čemer je vsak R9 neodvisno vodik ali (C-i-β)alkil in vsak R10 je neodvisno (C-| .g) alkil; in
X9 je -CH(R4)- ali -C(R4)=, pri čemer R4 je -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12 -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12,
-(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 ali -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, ali X9 je -N= ali -N(R4)-, pri čemer R4 je -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -OC(O)N(R13)R12 ali -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, pri čemer so R12, R13 in R14 kot je definirano v Povzetku izuma.
Prednosten vidik izuma so spojine s Formulo I, v kateri:
6
R je vodik ali (Ci-4)alkil, R je vodik ali (C-|_4)alkil, kjer je alkil opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (Cj-4)alkiloksi, hidroksi in 7 8 sulfo, R je vodik ali metil in R je vodik, metil ali hidroksi;
X8 je -CH(R4)- ali -C(R1)ni=, pri čemer je R1 aminometil, 1 -aminociklopropil, 29 9 aminoimidazol-1-il, 2-amino-1,1 -dimetiletil, imidazolil, tetrazolil, -(CH2)XNHC(NR )R ,
-(CH2)XNHC(NH)NR9R9 in -C(NR9)R9, pri čemer je vsak R9 neodvisno vodik ali metil, ali
X8 je -N(R1)nr, pri čemer R1 je -C(NR9)R9, -C(NH)NHR1° ali -C(NH)NR1°R10, pri 9 10 čemer je vsak R neodvisno vodik ali metil in vsak R je metil, pri čemer je katerikoli
-21alifatski ali aliciklični del obsegajoč R1 opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed metilsulfonila in karboksi;
X9 je -C(R4)=, pri čemer R4 je -R12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12 ali
-C(O)N(R14)CH(COOH)R12, pri čemer sta R13 in R14 neodvisno vodik ali (C-|-6)alkil; R12 15 6 15 6 je -R ali -X -(R )n15> Pri čemer X je (C-f.·) o)alkilen ali hetero(C2-io)a'k'len *n vsak 15
R je neodvisno vodik, (Ce_i4)aril, ciklo(C3_i4)alkil, policiklo(Ce_i4)ariU heteropoliciklo(Ce_-|4)aril, heterociklo(C3--|4)alkil ali hetero(C5.i4)aril;
katerikoli alifatski in aliciklični del obsegajoč R4 je opcijsko substituiran z enim do petimi substituenti, neodvisno izbranimi izmed (C-|_4)alkiloksi, (Ci _4)alkiloksikarbonila, amino, karbamoila, karboksi in hidroksi; in katerikoli aromatski del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed (Ci_4)alkila, (C-| _4)alkiloksi, (C-). 4)alkiloksikarbonila, karbamoila, karboksi, ciano, ciklo(C3_e)alkiloksi, halo, hetero(C-). 8)alkila, hetero(C-|_8)alkilkarbonila, hetero(C5.6)arila in trifluorometila; in njihovi /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
Prednosten vidik izuma so spojine s Formulo I, v kateri:
A skupaj z B obsega 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, pri čemer n2 je 0 in 1 9 9
R je -C(NR )R , ali A skupaj z B obsega 1 B-benzoimidazol-2-il ali 4,5,6,7-tetrahidro-1 H1 2 benzoimidazol-2-il, pri čemer je R aminometil ali gvanidino in vsak R je neodvisno halo ali hidroksi;
C obsega 4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-il ali 1 H-benzoimidazol-2-il, pri čemer R4 je -C(O)X6-R15, -C(O)OX6-R15 ali -C(O)NHX6-R15, pri čemer X6 je (C·,. 15
4)alkilen ali hetero(C2-4)alkilen in R je (C6.io)ari1· (Ce„-io)aril°ksi, policiklo(Cg_io)aril· hetero(C5.io)ar>l, hetero(C5.-|o)ar>'oks· a'> heteropoliciklo(C6-i4)aril; in
-2215 katerikoli aromatski del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed (C-|.4)alkila, (C-|_4)alkiloksi, (Ci_ 4)alkiloksikarbonila, karboksi, karbamoila, halo, hidroksi in tetrazol-1-ila; in njihovi Noksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
Prednosten vidik izuma so spojine s Formulo I, v kateri n1 je 0 in vsak R je neodvisno halo ali hidroksi, zlasti:
2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojska kislina;
2-(2-{2-[1 -(5,6-difluoro-1A7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojska kislina;
butil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat;
propil 2-(2-{2-[1 -(5-h id roksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat; in izobutil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi]benzoat.
Prednosten vidik izuma so spojine s Formulo I, v kateri je R1 gvanidino ali aminometil, zlasti:
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-N-(2-naft-1 -iletil)-3H-benzoimidazol-5karboksamid;
etil 2-(4-{2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-5-il}-4-oksobutil)benzoat;
-232-(5-gvanidino-1 W-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid;
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-(2-naft-1-iletil)3W-benzoimidazol-5-karboksamid;
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(3-hidroksi)propil-A/-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid;
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2-hidroksi)etil-/V-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid;
2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/\/-[2-(2’karbamoilfenoksi)etil]-3-metil-3Wbenzoimidazol-5-karboksamid;
2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-karbamoil-4-klorofenoksi)etil]-3-metil
3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
4- kloro-2-[2-({2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonil}amino)etoksi]benzojska kislina;
5- kloro-2-[2-({2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonil}amino)etoksi]benzojska kislina;
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-A/-(2-naft-1-iletil)-3/-/-benzoimidazol-5 karboksamid; in
2-(5-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/\/-(2-naft-1 -iletil)3H-benzoimidazol-5-karboksamid.
-24Prednosten vidik tega izuma so spojine s Formulo I, v kateri C obsega 4,5,6,7-tetrahidro1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il in R1 je -C(NH)R9, zlasti:
2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojska kislina;
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-A/-(2-naft-1iletil)-3W-benzoimidazol-5-karboksamid;
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilkarbonil]-3-metil-A/-(2-naft1- iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
2- (5-iminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3-meti!-/V-(2-naft-1iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-A/-(2hidroksi-2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-A/-[2-(2hidroksinaft-1-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-A/-[2-(4hidroksinaftal-1-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-/V-(2-naft1- iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
etil 2-(2-(2-(1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil }-3-metil3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoat;
2- (2-(2-(1 -(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil} -3-(2metoksietil)-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojska kislina;
-25etil 2-[2-(2-{1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoat; in
2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1f7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-A/-[2-(2tetrazolilfenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid.
Farmakologija in koristnost:
Spojine tega izuma so inhibitorji serinskih proteaz, in kot take, so koristne pri zdravljenju bolezni, povezanih s povečano aktivnostjo serinskih proteaz. Zlasti so spojine tega izuma inhibitorji triptaze in so koristne pri zdravljenju bolezni, povezanih s povečano aktivnostjo triptaze. In vivo protokoli za pregledovanje potencialnih inhibitorjev glede na njihovo zmožnost, da inhibirajo triptazo, so v stroki poznani. Glej, npr., Sturzebecher s sod. (1992) Biol. Chem. Hoppe-Sey/er 373:1025-1030. Tipično ti testi merijo z encimom povzročeno hidrolizo na peptidu osnovanih kromogenih substanc. Podrobnosti ponazorilnega postopka za merjenje inhibitome aktivnosti za triptazo so opisani spodaj.
Poleg tega aktivnost spojin pričujočega izuma lahko ovrednotimo in vivo na enem od številnih živalskih modelov astme. Glej, Larson, Experimental Models of Reversible Airway Obstruction, v THE LUNG: SCIENTIFIC FOUNDATIONS, Crystal, West s sod., eds., Raven Press, New York, 1991; Wamer s sod. (1990) Am. Rev. Respir. Dis. 141:253-257. Idealen živalski model bi ponovil glavne klinične in fiziološke značilnosti humane astme, ki vključujejo: hiperodzivnost zračnih poti na kemijske mediatorje in fizikalne stimuluse; prebrat v obstrukciji zračnih poti z zdravili, ki so koristna pri humani astmi (β-adrenergiki, metilksantini, kortikosteroidi in podobno); vnetje zračnih poti z infiltracijo aktiviranih levkocitov; in kronične vnetne degenerativne spremembe, kot otekanje bazalne membrane, hipertrofija gladkih mišic in poškodba epitelija. Vrste živali, ki jih uporabljamo kot živalske modele vključujejo miši, podgane, morske prašičke, kunce, pse in ovce. Vse živali imajo nekaj omejitev in prava izbira živalskega modela je odvisna od vprašanja, na katerega je potrbno poiskati odgovor.
-26Začetni astmatični odziv lahko ovrednotimo na morskih prašičkih in psih, in zlasti s križanci med vrstama basenji in veliki angleški hrt (greyhound), ki razvijejo nespecifično hiperodzivnost zračnih poti na številne nealergene substance, kot sta metaholin in citronska kislina. Določene izbrane ovce kažejo dvojen odziv po antigenskem izzivu z Ascaris proteini. Pri živalih, ki se dvakrat odzovejo začetnemu astmatičnemu odzivu (IAR) sledi pozen astmatičen odziv (LAR) pri 6-8 urah po izpostavitvi. Preobčutljivost na holinergičen agonist karbahol se poveča pri 24 urah po antigenskem izzivu pri tistih živalih, ki kažejo LAR.
Model alergičnih ovc (glej spodaj) smo uporabili, da smo ovrednotili potencialne antiastmatične učinke spojin pričujočega izuma. Dajanje sestavkov, ki so obsegali spojine pričujočega izuma alergičnim ovcam, tako v oralnih kakor v inhalacijskih ali aerosolnih formulacijah pred ali po izpostavitvi na specifične alergene, nazorno kaže, da taki sestavki znatno zmanjšajo ali odpravijo pozen astmatičen odziv in posledično hiperodzivnost.
Spojine tega izuma so tudi koristne za zdravljenje drugih imunsko posredovanih vnetnih motenj pri katerih aktivnost triptaze prispeva k patološkemu stanju. Take bolezni vključujejo vnetne bolezni, povezane z mastociti, kot revmatoidni artritis, konjunktivitis, revmatoidni spondilitis, osteoartritis, protinski artritis in druga artritična stanja, vnetno bolezen črevesja, peptične ulkuse in različna stanja kože. Nadalje spojine pričujočega izuma lahko uporabljamo, da zdravimo infekcije s sincicijskim virusom.
Učinkovitost spojin pričujočega izuma za zdravljenje velike večine imunsko posredovanih vnetnih bolezni lahko ovrednotimo z bodisi in vitro ali in vivo postopki. Tako protivnetno učinkovitost spojin pričujočega izuma lahko nazorno prikažemo s testi, ki so v stroki dobro poznani, na primer, s PAW-tehniko reverzne pasivne Arthusove reakcije (RPAR) (glej, npr., Gangly s sod. (1992) U.S. patent št. 5,126,352). Testi za določitev terapevtske vrednosti spojin pri zdravljenju različnih stanj kože, kot je hiperproliferativna kožna bolezen, so v stroki dobro poznani, na primer, test z arahidonsko kislino na ušesu miši (angl. Arachidonic Acid Mouse Ear Test) (glej isti patent). Spojine pričujočega izuma lahko ovrednotimo glede na njihovo protiulkusno aktivnost po postopkih, ki jih je opisal Chiu s sod. (1984) v Archives Intemationales de Pharmacodynamie etde Therapie 270:128-140.
-27Učinkovitost spojin pričujočega izuma pri blokiranju zlitja celic, povzročenega z infekcijo s sincicijskim virusom lahko ovrednotimo po metodah, ki so na splošno pojasnjene v Tidwell, s sod., J. Med. Chem. 26:294-298 (1983).
Sestavki in dajanje:
Po tem izumu terapevtsko učinkovito količino spojine izuma damo pacientu, ki trpi zaradi imunsko posredovane vnetne motnje. Po eni izvedbi so sestavki tega izuma koristni za preprečevanje ali izboljšanje astme. Ob uporabi sestavkov pričujočega izuma pri zdravljenju astme, sestavke lahko damo profilaktično pred izpostavitvijo na alergen ali drug precipitani faktor ali po taki izpostavitvi. Spojine pričujočega izuma so zlasti koristne pri izboljšanju pozne faze destrukcije tkiva, ki jo lahko opazimo tako pri sezonskem, kakor celo leto trajajočem rinitisu. Drug vidik pričujočega izuma je usmerjen k preprečitvi in zdravljenju imunsko posredovanih vnetnih motenj, povezanih z mastociti, kot so urtikarija in angioedem, ekcematozni dermatitis (atopični dermatitis) in anafilaksa, kot tudi hiperproliferativna bolezen kože, peptični ulkusi in podobno. V še nadaljnji izvedbi se spojine pričujočega izuma uporabljajo za zdravljenje infekcij s sincicijskim virusom, zlasti infekcij z respiratornim sincicijskim virusom.
Sestavke, ki vsebujejo spojine lahko damo za terapevtska in/ali profilaktična zdravljenja. Pri terapevtskih aplikacijah sestavke damo pacientu, ki že trpi zaradi bolezni, kot je opisana zgoraj, v količini, ki je zadostna, da zdravi ali vsaj deloma zadrži simptome bolezni in njihove komplikacije. Količina, ki je zadostna, da to dosežemo, je definirana kot terapevtsko učinkovita količina ali doza. Količine, ki bodo učinkovite za to uporabo, bodo odvisne od resnosti in poteka bolezni, prejšnje terapije, pacientovega zdravstvenega stanja in odziva na zdravila in presoje lečečega zdravnika.
Pri profilaktičnih aplikacijah sestavke, ki vsebujejo spojine izuma damo pacientu, ki je nagnjen k določeni bolezni ali drugače v nevarnosti pred določeno boleznijo, v količini, ki je zadostna, da prepreči ali izboljša nastop simptomov. Taka količina je definirana, da je profilaktično učinkovita količina ali doza. Te spojine lahko damo oralno ali z inhalacijo.
-28Pri tej uporabi so natančne količine zopet odvisne od pacientovega zdravstvenega stanja, teže in podobno.
Ko se pacientovo stanje enkrat izboljša, če je potrebno, dajemo vzdrževalno dozo. Pozneje doziranje (odmerjanje) ali pogostost dajanja ali oboje lahko zmanjšamo kot funkcijo simptomov na nivo, na katerem vzdržujemo izboljšano stanje. Kadar simptome zmanjšamo na želen nivo se zdravljenje lahko neha. Vendar pacienti lahko zahtevajo zdravljenje v presledkih na dolgoročni osnovi, po vsakem ponovnem nastopu bolezenskih simptomov.
Na splošno bo primerna učinkovita doza (odmerek) spojin pričujočega izuma v območju od 0.05 do 1000 miligramov (mg) na prejemnika na dan, prednostno v območju od 0.1 do 100 mg na dan. Želeno odmerjanje prednostno dajemo v eni, dveh, treh štirih ali več poddozah, danih v določenih intervalih preko dneva. Te poddoze lahko dajemo kot enotne dozirane oblike, na primer, vsebujoče 0.01 do 1000 mg, prednostno 0.01 do 100 mg aktivne sestavine na enotno dozirano obliko.
Sestavek, ki ga uporabimo pri teh terapijah je lahko v raznolikih oblikah. Te vključujejo, na primer, trdne, poltrdne in tekoče odmerjene oblike, kot tablete, enterično obložene tablete, pilule, praške, tekoče raztopine ali suspenzije, liposome, injekcijske in infuzijske raztopine. Inhalacijski pripravki, kot aerosoli, so tudi vključeni. Prednostne formulacije so tiste, usmerjene k oralnim, intranazalnim, topičnim in parenteralnim aplikacijam, toda upoštevali bomo, da bo prednostna oblika odvisna od določene terapevtske aplikacije, ki bo na voljo. Posebno prednostni aplikaciji sta oralna in aerosolna. Metode za formuliranje in pripravo terapevtskih sestavkov, ki obsegajo spojine izuma so v stroki poznane in so opisane v, na |L primer, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES and THE MERCK INDEX 11 Ed., (Merck &Co. 1989).
Medtem ko je možno, da damo aktivno sestavino tega izuma samo, je prednostno, da jo damo kot del farmacevtske formulacije. Formulacije pričujočega izuma obsegajo vsaj eno spojino, ki je tu opisana, v terapevtsko ali farmacevtsko učinkoviti dozi, skupaj s farmakološko sprejemljivim nosilcem. Farmacevtski sestavki bodo tako vsebovali spojine
-29pričujočega izuma v koncentracijah, ki bodo zadostovale za dajanje primerne doze. Na primer, kjer je primerna doza 0.05 mg na dan in kjer uporabimo eno dozo na dan, bi bile koncentracije spojine izuma v farmacevtskem sestavku 0.05 mg na dozo. Za inhalacijske ali aerosolne sestavke bo koncentracija spojin pričujočega izuma v sestavku na splošno odvisna od količine doze. Tipične koncentracije spojin pričujočega izuma v inhalacijskih ali aerosolnih sestavkih bi bile od okoli 0.01 do okoli 30 mg/ml. Formulacija lahko vključuje druge klinično koristne spojine, kot β-adrenergike (npr., albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol in prenalin) in kortikosteroide (npr., beklometasom, triamcinolon, flunisolid in deksametason).
Kemija:
Na splošno spojine pričujočega izuma sintetiziramo ob uporabi standardnih tehnik in reagentov, ki so strokovnjakom na tem področju poznani in jih tudi uporabljajo. Upoštevali bomo, da vezi med različnimi funkcionalnimi skupinami na splošno obsegajo ogljik, vezan na dušik amida ali karbamata, kisik karbamata ali ogljik karbonila. Strokovnjaki na tem področju bodo spoznali, da so metode in reagenti za tvorbo teh vezi dobro poznani in
1U zlahka dostopni. Glej, npr., March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4 Ed. (Wiley
1992), Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH 1989); in Furniss, th s sod., VOGEUS ΤΕΧΤΒΟΟΚ OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5 ed. (Longman 1989), od katerih je vsak tu vključen z referenco.
5
Spojine s Formulo I, v kateri sta X in X sosednja člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-il ali tiazol-2-il obroča, lahko pripravimo po metodah, opisanih v sledeči reakcijski shemi:
-30Shema 1
v kateri je L izstopajoča skupina, D skupaj z vinilenskim delom na katerega je kondenziran obsega monociklični ali kondenziran biciklični divalentni radikal, ki vsebuje od 5 do 15 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 do 7 obročnih atomov in vsak obročni po 6 fi fi atom je opcijsko heteroatom, R je -OH, -NHR ali -SH, X je -0-, -NR - ali -S- in n2, n3, 12351234 6 n4, A, B, X , X , X , X , R , R , R , R in R so kot je definirano v Povzetku izuma.
5
Spojine s Formulo I, v kateri sta X in X sosednja člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-ii ali tiazol-2-il obroča (Formula l(a)), lahko pripravimo z reagiranjem spojine s Formulo I, ali njenega zaščitenega derivata, s spojino s Formulo 2, ali njenim zaščitenim derivatom, in potem, če je potrebno odstranimo zaščito. Reakcijo med spojinami s Formulama 1 in 2 lahko izvedemo brez razredčenja reaktantov, toda prednostno jo izvedemo v prisotnosti 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1/-/)-pirimidinona (DMPU) ali polifosforne kisline pri 160 do 200°C, prednostno 180-190°C, in potrebuje 1 do 5 ur, da je končana (npr., glej Primere 4(d), 6(h), 8(k), 9(d) in 10(d), spodaj). Odstranitev zaščite lahko izvedemo na katerikoli
-31način, ki odstrani zaščitno skupino in daje želen produkt v razumnem dobitku (npr., glej Primer 2(g), spodaj).
2
Na podoben način lahko pripravimo spojine s Formulo I, v kateri sta X in X sosednja člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-il ali tiazol-2-il obroča po metodah, opisanih v sledeči reakcijski shemi:
Shema 2
l(b)
ΟΛ R fi fi v kateri je L izstopajoča skupina, R je -OH, -NHR ali -SH, X je -0-, -NR - ali -S- in n2, n3, n4, B, C, X1, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4 in R6 so kot je definirano v Povzetku izuma (npr., glej Primere 2(e) in 7(h), spodaj).
Izolacijo in čiščenje tu opisanih spojin in derivatov lahko izvedemo, če je zaželeno, po kateremkoli primernem separacijskem postopku ali postopku čiščenja, kot so, na primer, filtracija, ekstrakcija, kristalizacija, kolonska kromatografija, tankoplastna kromatografija ali
-32debeloplastna kromatografija, visokotlačna tekočinska kromatografija (HPLC), ali kombinacijo teh postopkov. Specifične pojasnitve primernih separacijskih in izolacijskih postopkov so lahko navedene z referenco k spodnjim primerom. Vendar se seveda lahko uporablja tudi druge primerne separacijske ali izolacijske procedure. Nuklearne magnetno resonančne (NMR) spektre smo posneli na spektrometru General Electric QE Plus (300 MHz). Infrardeče spektre smo posneli na Perkin-Elmerjevem 1600 Fourier Transform IR (FTIR) spektrofotometru. Analitsko HPLC smo izvedli na ultrahitrem mikroproteinskem analizatorju, Michrom BioResources, Inc., opremljenem s PLRP kolono, 1 mm x 150 mm. Preparativno HPLC smo izvedli na Gilsonovem LC (tekočinskem kromatografu) ob uporabi VYDAC 1x25 cm C-|g kolone z reverzno fazo (RP) ali VVatersovega Prep LC2000 sistema ob uporabi Vydac 5x25 cm C-ig RP kolone. Masne spektre (MS) smo dobili na aparatu Finnigan SSQ 710 z ESI izvorom, z direktnim injiciranjem ali s HPLC MS (ultrahitri mikroproteinski analizator, Cig kolona, 2 mm X 150 mm). Razen, če ni drugače zabeleženo smo vse reagente in opremo bodisi pripravili po objavljenih postopkih ali pa smo jih kupili pri komercialnih virih, kot so Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl), Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) in ICN Chemical Co. (Irvine, CA). Uporabljene tehnike za izvedbo spodaj opisanih sintez, bodo strokovnjaki na tem področju prepoznali kot rutinske (glej, npr., March, Larock ali Furniss, zgoraj).
Dodatni postopki za pripravo spojin s Formulo I:
Spojine s Formulo I lahko pripravimo kot farmacevtsko sprejemljive soli, dobljene ob dodatku kislin, z reagiranjem oblik proste baze spojine s Formulo l s farmacevtsko sprejemljivo anorgansko ali organsko kislino. Alternativno farmacevtsko sprejemljive soli spojin s Formulo I, dobljene ob dodatku baz, lahko pripravimo z reagiranjem oblik prostih kislin spojin s Formulo I, s farmacevtsko sprejemljivimi anorganskimi ali organskimi bazami. Anorganske in organske kisline in baze, ki so primerne za pripravo farmacevtsko sprejemljivih soli spojin s Formulo I, so navedene v sekciji z definicijami te objave. Alternativno oblike soli spojin s Formulo I lahko pripravimo ob uporabi soli izhodnih materialov ali intermediatov.
-33Oblike prostih kislin ali prostih baz spojin s Formulo I lahko pripravimo iz odgovarjajoče oblike soli, dobljene z dodatkom baze ali soli, dobljene z dodatkom kisline. Na primer, spojine s Formulo I v obliki soli, dobljene z dodatkom kisline, lahko pretvorimo v odgovarjajočo prosto bazo z obdelavo s primemo bazo (npr., raztopino amonijevega hidroksida, natrijevim hidroksidom, itd.). Spojine s Formulo I v obliki soli, dobljene z dodatkom baze, lahko pretvorimo v odgovarjajočo prosto kislino z obdelavo s primerno kislino (npr., klorovodikovo kislino, itd.).
/V-okside spojin s Formulo I lahko pripravimo po metodah, ki so običajnim strokovnjakom na tem področju poznane. Na primer, /V-okside lahko pripravimo z obdelavo neoksidirane oblike spojine s Formulo I z oksidantom (npr., trifluoroperocetno kislino, permaleinsko kislino, perbenzojsko kislino, perocetno kislino, mefa-kloroperoksibenzojsko kislino, itd.) v primernem inertnem organskem topilu (npr., halogeniranem ogljikovodiku, kot je metilen klorid) pri približno 0°C. Alternativno /V-okside spojin s Formulo I lahko pripravimo iz Noksida primernega izhodnega materiala.
Spojine s Formulo I v neoksidirani obliki lahko pripravimo iz /V-oksidov spojin s Formulo I z obdelavo z reducentom (npr. žveplom, žveplovim dioksidom, trifenil fosfinom, litijevim borohidridom, natrijevim borohidridom, fosforjevim trikloridom, tribromidom, itd.) v primernem inertnem organskem topilu (npr., acetonitrilu, etanolu, vodnemu dioksanu, itd.) pri 0 do 80°C.
Derivate predzdravil spojin s Formulo I lahko pripravimo po metodah, ki so običajnim strokovnjakom na tem področju poznane (npr., glej Primer 12, spodaj). Za nadaljnje podrobnosti o predzdravilih in njihovi pripravi glej Saulnier s sod., (1994), Bioorganic and Medicina! Chemistry Letters. 4:1985).
Zaščitene derivate spojin s Formulo I lahko izdelamo po metodah, ki so običajnim strokovnjakom na tem področju poznane. Podroben opis primernih tehnik za tvorbo zaščitnih skupin in njihovo odstranitev lahko najdemo v T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
-34Spojine s Formulo I lahko pripravimo kot njihove posamezne stereoizomere z reagiranjem racemne zmesi spojine z optično aktivnim resolventom, da se tvori par diastereoizomemih spojin, ločevanjem diastereomerov in pridobivanjem optično čistega enantiomera. Medtem ko resolucijo enantiomerov lahko izvedemo ob uporabi kovalentnih diastereomernih derivatov spojin s Formulo I, so prednostni disociabilni kompleksi (npr., kristalinične diastereoizomerne soli). Diastereomeri imajo značilne fizikalne lastnosti (npr., tališča, vrelišča, topnosti, reaktivnost, itd.) in jih lahko zlahka ločimo z izkoriščanjem teh različnosti. Diastereomere lahko ločimo s kromatografijo ali, prednostno, s tehnikami separacije oz. resolucije, osnovanimi na razlikah v topnosti. Optično čist enantiomer potem zopet dobimo skupaj z resolventom, na katerikoli praktičen način, ki ne rezultira v racemizaciji. Bolj podroben opis primernih tehnik za resolucijo stereoizomer spojin iz njihove racemne zmesi lahko najdemo v Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. VVilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley & Sons, Inc. (1981).
V povzetku je en vidik tega izuma postopek za pripravo spojine s Formulo I, ta postopek obsega:
(a) reagiranje spojine s Formulo 1:
ali njenega zaščitenega derivata, s spojino s Formulo 2:
K)n3
-35ali njenim zaščitenim derivatom, pri čemer je L izstopajoča skupina, D skupaj z vinilenskim delom, na katerega je kondenziran obsega monociklični ali kondenziran biciklični divalentni radikal, ki vsebuje od 5 do 15 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 29 6 do 7 obročnih atomov in vsak obročni atom je opcijsko heteroatom, R je -OH, -NHR ali 12 3 1 2 3 4 β
-SH in n1, n2, n3, A, B, X , λ , X , R , R , R , R in R so kot je definirano v Povzetku izuma, in potem, Če je potrebno odstranjevanje zaščite, da dobimo spojino s Formulo I v 4 5 kateri sta X in X sosednja člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-il ali tiazol-2-il obroča; ali (b) reagiranje spojine s Formulo 3;
ali njenega zaščitenega derivata, s spojino s formulo 4:
5 ali njenim zaščitenim derivatom, pri čemer je L izstopajoča skupina, R je -OH, -NHR ali
-SH in n1, n2, n3, B, C, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4 in R5 so kot je definirano v Povzetku izuma in potem, če je potrebno odstranjevanje zaščite, da dobimo spojino s Formulo I v 1 2 kateri sta X in X sosednja člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-il ali tiazol-2-il obroča;
(c) opcijsko nadaljnje pretvarjanje spojine s Formulo I v farmacevtsko sprejemljivo sol;
(d) opcijsko nadaljnje pretvarjanje oblike soli spojine s Formulo I v obliko, ki ni sol;
-36(e) opcijsko nadaljnje pretvarjanje neoksidirane oblike spojine s Formulo I v farmacevtsko sprejemljiv /V-oksid;
(f) opcijsko nadaljnje pretvarjanje /V-oksidne oblike spojine s Formulo I v njeno neoksidirano obliko;
(g) opcijsko nadaljnje pretvarjanje nederivatizirane spojine s Formulo I v farmacevtsko sprejemljiv derivat predzdravila; in (h) opcijsko nadaljnje pretvarjanje derivata predzdravila spojine s Formulo I v njegovo nederivatizirano obliko.
Primeri:
Sledeči primeri so dani samo za namene pojasnitve in se jih v nobenem primeru ne sme razlagali kot omejevanje obsega pričujočega izuma. Strokovnjakom na tem področju bo razvidno, da se v obsegu izuma lahko izvaja določene variacije in modifikacije.
PRIMER 1 2-Naft-2-iletilamin
Raztopino, obsegajočo 2-naft-2-iletanol (0.5 g, 2.9 mmol) v suhem DMF (5 ml) smo v atmosferi dušika združili z difenifosforil azidom (0.74 ml, 3.42 mmol) in 1,8diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom (0.47 ml, 3.14 mmol). Zmes smo segrevali pri 65°C 3 ure in potem porazdelili med vodo in dietil eter. Vodno plast smo ločili in ekstrahirali z dietil etrom. Združene organske plasti smo sprali s 3 N klorovodikovo kislino in potem nasičenim natrijevim bikarbonatom, posušili (MgSO4), filtrirali in koncentrirali z rotacijsko evaporacijo. Ostanek smo raztopili v THF (5 ml) in raztopino smo združili s trifenilfosfinom (1 g, 3.81 mmol), mešali 2 uri pri sobni temperaturi, razredčili z vodo (0.100 ml), mešali 3 ure, razredčili s koncentrirano klorovodikovo kislino (0.33 ml), da smo dobili oborino, obdelali z etanolom (5 ml), da smo raztopili oborino in obdelali z dietil etrom, dodanim počasi, da smo dobili belo oborino. Belo oborino smo izolirali s filtracijo, sprali z dietil
-37etrom in posušili v vakuumu, da smo dobili hidroklorid 2-naft-2-iletilamina (0.447 g, 75% dobitek);
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.18 (brs, 3H), 7.82-7.88 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 3.07 (m, 4H).
Po postopku kot v Primeru 1 smo pripravili sledeče intermediame amine:
2- naft-1-iletilamin, dobitek=56%, 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.26 (brs, 3H), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.40-7.56 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J = 7.4 Hz);
3- cikloheksilpropilamin, dobitek=40%, 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.17 (br s, 2H), 1.64-1.71 (m, 5H), 1.46 (m, 2H), 1.18 (m, 6H), 0.87 (m, 2H);
3-fenil-2-propenilamin, dobitek=53%, 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 8.39 (brs, 3H), 7.267.41 (m, 5H), 6.72 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 6.29 (dt, 1H, J = 16.2, 6.6 Hz), 3.56 (d, 2H, J = 6.6 Hz);
3-fenil-2-propinilamin, dobitek=62%, 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 8.67 (br s, 2H), 7.387.42 (m, 5H), 3.91 (m, 2H); in
3,3-difenilpropilamin, dobitek=50%, 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 8.10 (br s, 3H), 7.30 (m, 8H), 7.19 (m, 2H), 4.11 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 2.62 (m, 2H), 2.33 (m, 2H).
PRIMER 2
2-(5-Aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(4-fenilbutil)-1H-benzoimidazol-5karboksamida trifluoroacetat (Spojina 1) (a) Etil cianoacetat (8 ml, 75 mmol) v brezvodnem benzenu (100 ml) smo v atmosferi dušika združili z brezvodnim etanolom (6 ml, 105 mmol). Zmes smo ohladili na 10°C (led/aceton) in jo prepihovali 20 minut s suhim plinom vodikovim kloridom. Zmes smo
-38počasi segreli na sobno temperaturo, zamašili in mešali približno 18 ur. Zmes smo razredčili z dietil etrom (400 ml) in jo pustili stati 5 ur pri sobni temperaturi, da smo dobili kristalinično trdno snov. Trdno snov smo izolirali s filtracijo, večkrat sprali z brezvodnim dietil etrom in posušili, da smo dobili etil 3-etoksi-3-iminopropionat (13.2 g, 90% dobitek) kot brezbarvno, kristalinično trdno snov; 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 7.84 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.19-7.36 (m, 5H), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.89 (m, 4H).
(b) Zmes 3,4-diaminobenzojske kisline (9.4 g, 62 mmol), etil 3-etoksi-3-iminopropionata in ledocta (15 ml) smo mešali 30 minut pri 110°C v atmosferi dušika. Zmes smo zlili preko zdrobljenega ledu (50 ml) in mešali 30 minut, da smo dobili temno rumeno olje. Zmes smo mešali, medtem ko smo dodajali dietil eter (25 ml), da smo dobili sivo oborino. Oborino smo izolirali s filtracijo, jo večkrat sprali z dietil etrom in posušili v vakuumu, da smo dobili 2-etoksikarbonilmetil-1/7-benzoimidazol-5-karboksilno kislino (12.6 g, 83% dobitek); 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): 12.77 (širok s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.02 (s, 2H), 1.17 (t, 3H, J=7.1 Hz).
(c) Zmes dinitrofenilmetanola (22 g, 111 mmol), trifenilfosfina (34.5 g, 131 mmol) in ftalimida (17.6 g, 119 mmol) v THF (450 ml) smo mešali pri -10°C (zmes ledu in acetona) v atmosferi dušika, medtem ko smo po kapljicah dodajali dietil azodikarboksilat (20.7 ml, 131 mmol). Zmes smo mešali 2 uri pri -10°C in potem razredčili z dietil etrom (900 ml) in shranili pri -20°C za približno 18 ur, da smo dobili kristalinično trdno snov. Trdno snov smo izolirali s filtracijo in sprali, da smo dobili 2-(3,4-dinitrobenzil)izoindol-1,3-dion (24.6 g, 67% dobitek) kot sivo belo kristalinično trdno snov; 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 7.877.94 (m, 5H), 7.74-7.82 (m, 2H), 4.96 (s, 2H).
(d) Zmes 2-(3,4-dinitrobenzil)izoindol-1,3-diona (8 g, 24.4 mmol), pripravljenega kot v Primeru 1, in 10% paladija na ogljiku (300 mg) smo združili z brezvodnim etanolom (200 ml), brezvodnim THF (100 ml) in ledoctom (30 ml) pod kontinuimim tokom dušika. Zmes smo potem močno mešali 15 ur pri sobni temperaturi v atmosferi vodika, filtrirali in koncentrirali na volumen približno 30 ml z rotacijsko evaporacijo. Zmes smo razredčili z vodo (100 ml) in dodali amonijev hidroksid, da smo dobili oranžno oborino. Oborino smo
-39izotirali s filtracijo in jo večkrat sprali z vodo, da smo dobili 2-(3,4-diaminobenzil)izoindol1,3-dion (6 g, 91% dobitek); 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.76-7.85 (m, 4H), 6.31-6.43 (m, 3H), 4.51 (širok s, 4H), 4.47 (s, 2H).
(e) Fino zdrobljeno zmes 2-(3,4-diaminobenzil)izoindol-1,3-diona (2.0 g, 7.5 mmol) in 2-etoksikarbonilmetil-1 H-benzimidazol-5-karboksilne kisline (0.93 g, 3.75 mmol) smo segrevali 1 uro pri 185°C v atmosferi dušika. Zmes smo suspendirali v 1:1 zmesi metilen klorida in etanola (20 ml) in močno mešali 1 uro. Trdne snovi smo zbrali s filtracijo, sprali z 1:1 zmesjo metilen klorid/etanol (3 x 20 ml) in posušili, da smo dobili 2-[5-(1,3-diokso-1,3dihidroizoindol-2-ilmetil)-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 /-/-benzoimidazol-5-karboksilno kislino (0.98 g, 29% dobitek); 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.45 (širok s, 1H), 8.07 (s, 1 H), 7.80-7.83 (m, 6H), 7.51 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.82 (s, 2H), 4.48 (s, 2H).
(f) 2-[5-(1,3-Diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 Hbenzoimidazol-5-karboksilno kislino (0.05 g, 0.111 mmol) smo raztopili v brezvodnem dimetilformamidu (0.5 ml) in raztopino združili z 1-hidroksibenzotriazol hidratom (0.017 g, 0.126 mmol), benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonijevimheksafluoro-fosfatom (0.063 g, 0.121 mmol) in /V-metilmorfolinom (0.013 ml, 0.118 mmol) pri sobni temperaturi v atmosferi suhega N2. Po 2 minutah smo dodali 4-fenilbutilamin (0.02 ml, 0.127 mmol) in zmes mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Zmes smo prenesli v lij ločnik, ki je vseboval 20% raztopino etanola v etil acetatu (7 ml), 0.2 N HCI (3.5 ml) in nasičeni vodni NaCI (3.5 ml). Vodno fazo smo enkrat ekstrahirali z 20% raztopino etanola v etil acetatu (7 ml) in združene organske faze sprali z raztopino, ki je vsebovala 0.2 N HCI (3.5 ml) v nasičenem vodnem NaCI (3.5 ml), čemur je sledilo končno spiranje z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata (7 ml). Organsko fazo smo potem posušili preko brezvodnega natrijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega na rotavaporju, da smo dobili 2-[5(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 /-/-benzoimidazol-2-ilmetil]-/V-(3-fenilpropil)-1 Hbenzoimidazol-5-karboksamid kot surovi material (0.14 g).
(g) 2-(5-(1,3-Diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-/V-(3fenilpropil)-1/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (0.14 g, surovi material) smo raztopili v
-40brezvodnem etanolu (0.5 ml) in raztopino združili z brezvodnim hidrazinom (0.15 ml, 0.48 mmol). Zmes smo segrevali ob refluksu v atmosferi N2 1 uro in potem koncentrirali na -4 rotavaporju. Preostanek smo postavili v vakuum (2x10 bar) za 2 uri, da smo odstranili prebitni hidrazin. Preostanek smo razredčili s 3 M HCI (0.5 ml) in zmes segrevali pri 50°C 20 minut. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in mešali dodatnih 20 minut, da smo dobili trdno oborino. Oborino smo izolirali s filtracijo in sprali z vodo (4 x 1.5 ml). Filtrate smo združili in sprali z 20% raztopino etanola v etil acetatu (2x7 ml). Združene vodne faze smo liofiiizirali, da smo dobili surovi produkt kot hidrokloridno sol. Surovi material smo očistili s preparativno HPLC na reverzni fazi, da smo dobili 2-(5-(1,3diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-N-(3-fenilpropil)-1 Hbenzoimidazol-5-karboksamid (0.04 g, 0.07 mmol) kot belo trdno snov; 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.12-7.27 (m, 5H), 4.29 (s, 2H), 3.43 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.69 (m, 4H).
Po postopku kot v Primeru 2 smo pripravili sledeče spojine izuma:
2-(5-aminometil-1 /-/-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-naft-1 -ilmetil-1 H-benzoimtdazol-5karboksamid (Spojina 2), 1H-NMR (300MHz, CD3OD); 8.13 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.38-7.54 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.26 (s, 2H);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-benzil-1/7-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 3), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.82 (S, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.23-7.38 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (s, 2H);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-fenilpropil)-1 H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 4), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.8 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.24 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J=7.9 Hz), 2.95 (t, 2H, J=7.9 Hz), 1.62 (kvintet, 2H, 7.9 Hz);
-412-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-feniletil)-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 5), 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.12 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.22 (m, 1 H), 4.29 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=7.9 Hz), 2.95 (t, 2H, J=7.9 Hz);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-aminometil)benzil-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 6), 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 9.31 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.58 (br s, 3H), 8.41 (br s, 3H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (m, 2H);
2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-aminoetil)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 7), 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.86 (br, 1H), 8.50 (br s, 3H), 8.24 (s, 1 H), 8.08 (br s, 3H), 7.93 (m, 2H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.55 (d, 1 H, J=9.2 Hz), 5.02 (brs, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.96 (m, 2H);
2-(5-aminometil-1 W-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-aminoetil)-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 8), 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 8.97 (t, 1H, J=4.3 Hz), 8.58 (br s, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (brs, 3H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=10 Hz), 7.73 (d, 1H, J=10 Hz), 7.59 (d, 1H, J=10 Hz), 5.09 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.99 (m, 2H);
2-(5-aminomefil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(4-aminobutil)-1/7-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 9), 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.77 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.61 (br s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.90-8.02 (m, 5H), 7.78 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J=9.3 Hz), 5.09 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.12 (m, 4H);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-aminopropil)-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 10), 1H-NMR (300MHz, DMSO-de): 8.9 (t, 1H, J=5.0 Hz), 8.53 (br s, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.78 (d, 1H,
-42J=8.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.6 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.81 (m, 2H); in
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-cikloheksilmetil-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 11), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.29 (s, 2H), 3.26 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.64-1.86 (m, 6H), 1.20-1.37 (m, 3H), 0.95-1.09 (m, 2H).
PRIMER 3
2-(5-Aminometil-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-(3-aminopropil)-1 -metil-1 H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 12) (a) Zmes, ki je obsegala 3-nitro-4-klorobenzojsko kislino (1.3 g, 6.45 mmol), 10% metilamin in vodo (10 ml) smo v zaprti epruveti segrevali pri 100°C 11 ur, koncentrirali na 1 ml in potem razredčili s koncentrirano klorovodikovo kislino, da smo dobili rumeno oborino. Oborino smo izolirali s filtracijo, sprali z vodo in potem dietil etrom in posušili, da smo dobili 3-nitro-4-metilaminobenzojsko kislino (2.1 g, 86% dobitek);
1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8.56 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 8.52 (q,1 H, J = 8.6 Hz), 7.94 (dd, 1 H, 9.3, 2.1 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 2.97 (d, 3H, J = 8.6 Hz).
(b) Etilni alkohol (100 mi) smo dodali v bučko, vsebujočo 3-nitro-4-metilaminobenzojsko kislino (2.09 g, 10.7 mmol) in 10% Pd/C (30 mg) pod stalnim tokom N2. Zmes smo mešali v atmosferi vodika 16 ur, filtrirali skozi miliporni 0.22 pm filtrni disk, tip GV in koncentrirali na rotavaporju. Ostanek smo posušili v vakuumu, da smo dobili 3-amino-4metilaminobenzojsko kislino (1.1 g, 61% dobitek).
(c) Etil 3-etoksi-3-iminopropionat, pripravljen kot v Primeru 2(a), smo pustili, da je reagiral s 3-amino-4-metilaminobenzojsko kislino pod pogoji, podobnimi tistim, ki smo jih opisali v Primeru 2(b), da smo dobili 2-etoksikarbonilmetil-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5karboksilno kislino (71% dobitek);1 H-NMR (300MHz, DMSO-dg); 7.18 (dd, 1H, J=8.1 Hz),
-437.11 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.33 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.28 (br s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.34 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H).
(d) 2-(3,4-Diaminobenzil)izoindol-1,3-dion, pripravljen kot v Primeru 2(d), smo pustili reagirati z 2-etoksikarbonilmetil-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-karboksiino kislino pod pogoji, podobnimi tistim, opisanim v Primeru 2(e), da smo dobili 2-(5-(1,3-diokso-1,3dihidroiziondol-2-ilmetil)-1 /-/-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5karboksilno kislino (48% dobitek); 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.10 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 5H), 7.57 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.40 (br s, 2H), 7.10 (br s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.79 (S, 3H).
(e) 2-(5-(1,3-Diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 -metil1 H-benzoimidazol-5-karboksilno kislino (0.05 g, 0.108 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0.016 g, 0.118 mmol), hidroklorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (0.023 g, 0.12mmol) in mono-BOC zaščiten derivat 1,3-diaminopropana smo raztopili pri 0°C v metilen kloridu (1 ml) in DMF (minimalna količina je zadostovala, da je nastala raztopina). Raztopino smo naravnali na pH~8 z /V-metilmorfolinom in zmes pustili počasi segreti na sobno temperaturo in potem mešali 20 ur. Zmes smo prenesli v lij ločnik, razredčili z metilen kloridom, sprali z 0.1 N raztopino HCI in potem nasičeno raztopino NaHCC>3, posušili preko natrijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali. Preostanek smo očistili s preparativno TLC (10% metanol/etil acetat), da smo dobili 2-[6-(1,3-diokso-1,3dih idroizoi ndol-2-ilmetil )-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 -metil-/V-(3-aminopropil)-1 Hbenzoimidazol-5-karboksamid (0.02 g, 28% dobitek); 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 7.757.81 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.33 (brs, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J=9.3 Hz), 5.10 (brt, 1H), 4.90 (brs, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.24 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
(f) 2-(6-(1,3-Diokso-1,3-dih idroizoin dol-2-ilmetil)-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 -metil-A/(3-aminopropil)-1H-benzoimidazol-5-karboksamidu smo odstranili zaščito pod pogoji, podomnimi tistim, opisanim v Primeru 2(g), da smo dobili 2-(5-aminometil-1 Hbenzoimidazol-2-iimetil)-/V-(3-aminopropil)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-karboksamid (20% dobitek); 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.85 (t, 1H, J=5.7 Hz), 8.55 (br s, 3H), 8.20 (s,
-441Η), 8.01 (brs, 3H), 7.74 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J=6.6 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
Po postopku kot v Primeru 3 smo pripravili sledeče spojine izuma:
3-[2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(2-naft-1 -ileti l)-1 /7-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 13), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.25 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.67-7.86 (m, 6H), 7.37-7.54 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.41 (t, 2H, J=7.4 Hz);
2-(5-aminometil-1/-/-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(3,3-difenilpropil)-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 14), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.11 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.23-7.39 (m, 8H), 7.13-7.19 (m, 2H), 4.30 (S, 2H), 4.07 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 3.40 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.44 (q, 2H, J=7.2 Hz);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-(2-naft-2-iletil)-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 15), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.10 (s, 1H), 7.67-7.86 (m, 8H),
7.55 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.38-7.44 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 3.72 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.10 (t, 2H, J=7.2 Hz);
2-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-[2-(1 H-indol-3-il)etil]-1 H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 16), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.09 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=7.9), 7.01-7.08 (m, 2H), 6.94 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.06 (t, 2H, J=6.8 Hz);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-[2-(5-metoksi)indol-3-il]-1H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 17), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.10 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H),
7.76 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.07 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H, J=10.0, 2.2 Hz), 4.27 (s, 2H), 3.65-3.71 (m, 5H), 3.04 (t, 2H, J=7.2 Hz);
-452-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2,3,4,5,6-pentahidroksiheksil)-1Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 18), 1H-NMR (300MHz, CD3OD/D2O (1/1)): 8.15 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J=9.6 Hz), 4.32 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.62-3.86 (m, 6H), 3.47-3.55 (m, 1H);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-(2-fenoksietil)-1/7-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 19), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.23 (2H, J=7.9 Hz), 6.85-6.96 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.78 (t, 2H, J=6.1 Hz);
2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-fenilprop-2-inil)-1 W-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 20), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.27 (s, 2H);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-iimetil)-/V-(E-3-fenilalil)-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 21), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.86 (S, 1H), 7.76 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 6.60 (d, 1H, J=15.8 Hz), 6.34 (dt, 1H, J=15.8, 6.1 Hz), 4.27 (s, 2H), 4.17 (d, 2H, J=6.1 Hz);
2- (5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-cikloheksilpropil)-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 22), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.27 (s, 2H), 3.36 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.61-1.78 (m, 7H), 1.19-1.32 (m, 6H), 0.90 (m, 2H);
3- [2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-okt-1 -il-1 H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 23), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.69 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J=9.7 Hz), 4.27 (s, 2H), 3.39 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.64 (m, 2H), 1.26-1.43 (m, 11 H), 0.88 (m, 2H);
-462-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-metil-N-(2-feniletil)-1 H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 24), 1H-NMR (300MHz, CD3OD); 7.76 (s), 7.69 (d), 7.63 (d), 7.447.55 (m), 7.20-7.28 (m), 7.09-7.14 (m), 6.97 (d), 6.85 (brs), 4.19 (s), 3.72 (t), 3.47 (t), 3.22 (s), 3.08 (s), 2.87 (t), 2.76 (t); in
2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(1 -metil-3-fenilpropil)-1 H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 25), 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.09-7.17 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.61 (t, 2H, J=7.9 Hz), 1.171.93 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J=7.2 Hz).
PEIMER4
C-{2-[5-(4-Fenilbutoksi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 H-benzoimidazol-5-il}metilamin (Spojina 26) (a) 4-Fenil-1-butanol (1 ml, 6.49 mmol) v THF (3 ml) smo v atmosferi suhega dušika združili z natrijevim hidridom (0.26 g, 6.5 mmol) v 60% disperziji mineralnega olja. Zmes smo močno mešali 5 minut, združili s 3,4-dinitroklorobenzenom (1.3 g, 6.42 mmol) in potem mešali 10 ur pri sobni temperaturi. Zmes smo porazdelili med dietil eter in 3 N klorovodikovo kislino. Vodno plast smo ločili in večkrat ekstrahirali z dietil etrom. Združene organske plasti smo posušili (MgSO4), filtrirali in koncentrirali z rotacijsko evaporacijo. Preostanek smo očistili s flash kromatografijo (zmes heksana in dietil etra, 9:1), da smo dobili 4-(4-fenilbutoksi)-1,2-dinitrobenzen (1.16 g, 72% dobitek); 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 7.84 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.19-7.36 (m, 5H), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.89 (m, 4H).
(b) Etil 3-etoksi-3-iminopropionat, pripravljen kot v Primeru 2(a), smo pustili reagirati z 2-(3,4-diaminobenzil)izoindol-1,3-dionom pod pogoji, podobnimi tistim, opisanim v Primeru 2(b), da smo dobili etil 5-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2ilacetat (71% dobitek); 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.78-7.9 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J=9.43 Hz), 4.82 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.44 (s, 2H), 1.38 (t, 3H, J=7.2 Hz).
-47(c) 4-(4-Fenilbutoksi)-1,2-dinitrobenzen smo reducirali pod pogoji, podobnimi tistim, opisanim v Primeru 3(b), da smo dobili 4-(4-fenilbutoksi)benzen-1,2-diamin (86% surovi dobitek).
(d) Zmes 5-(4-fenilbutoksi)benzen-1,2-diamina (0.06 g, 0.234 mmol) in etil 5-(1,3diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-ilacetata (0.1 g, 0.234 mmol) smo segrevali 1 uro pri 185°C v atmosferi dušika. Zmes smo suspendirali v dietil etru in močno mešali 1 uro. Trdne snovi smo zbrali s filtracijo, sprali z dietil etrom in posušili, da smo dobili 2-{2-[5-(4-fenilbutoksi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-3/-/-benzoimidazol-5ilmetil}izoindol-1,3-dion (0.1 g, 0.18 mmol).
(e) 2-{2-[5-(4-Fenilbutoksi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-3/7-benzoimidazol-5ilmetil}izoindol-1,3-dionu smo zaščito odstranili pod pogoji, podobnimi tistim, opisanim v Primeru 2(g), da smo dobili C-{2-[5-(4-fenilbutoksi)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 Hbenzoimidazol-5-il}metilamin (0.05 g, 55% dobitek); 1H-NMR (300MHz, CD3OD): 7.83 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.99-7.16 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J=10.0 Hz), 6.80 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J=6.5 Hz),
2.56 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.72 (m, 2H).
PRIMER 5
2-Feniletil 2-(5-aminometil-1 W-benzoimidazol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-karbamata trifluoroacetat (Spojina 27)
2-(5-(1,3-Diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 Hbenzoimidazol-5-karboksilno kislino (0.060 g, 0.133 mmol) v fenetanolu (0.160 ml, 1.34 mmol) smo združili z difenilfosforil azidom (0.034 ml, 0.158 mmol) in trietilaminom (0.022 ml, 0.158 mmol) pri sobni temperaturi v atmosferi dušika. Zmes smo mešali 1 uro pri 120°C, ohladili na sobno temperaturo in združili z etanolom (0.5 ml) in hidrazinom (0.020 ml, 0.637 mmol). Zmes smo mešali 45 minut pri 95°C, ohladili na sobno temperaturo in razredčili s 3 N klorovodikovo kislino (0.5 ml). Zmes smo mešali 20 minut pri 55°C in jo
-48potem filtrirali. Filtrirane trdne snovi smo sprali s 3 N klorovodikovo kislino in združene filtrate sprali z etil acetatom (15 ml) in liofilizirali. Ostanek smo očistili s preparativno HPLC na reverzni fazi, da smo dobili želen produkt (0.008 g, 11% dobitek); 1 H-NMR (300MHz, CD3OD): 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1 H, J=9.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.387.44 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 5H), 4.36 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.23 (s, 2H), 1.98 (t, 2H, J=6.8 Hz).
PRIMER 6
2-(5-Gvanidino-1/-/-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-naftalen-1-iletil)-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksiamid (Spojina 28) (a) Raztopino, obsegajočo 2-nitro-1,4-fenilendiamin (21.0 g, 137 mmol) v etanolu (350 ml) in 4.0 M vodikov klorid v dioksanu (30.8 ml, 123 mmol) smo mešali pri sobni temperaturi 15 minut in potem dodali dietil eter (1 I), da smo dobili oborino. Oborino smo zbrali s filtracijo, sprali z dodatnim dietil etrom in posušili v vakuumu, da smo dobili hidroklorid 2-nitro-1,4-fenilendiamina (23.3 g, 100% dobitek).
(b) Zmes, obsegajočo hidroklorid 2-nitro-1,4-fenilendiamina (15.0 g, 79.1 mmol), cianamid (25.0 g, 595 mmol) in vodo (5 ml) smo segrevali pri 60°C in mešali 1.5 ure, jo pustili ohladiti na sobno temperaturo in potem počasi dodali prebitni dietil eter, da smo dobili oborino. Oborino smo zbrali s filtracijo, sprali z dodatnim dietil etrom in posušili v vakuumu, da smo dobili hidroklorid /V-(4-amino-3-nitrofenil)gvanidina (18.0 g, 98% dobitek);1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.7 (s), 7.8 (s), 7.6 (s), 7.5 (s), 7.3 (d), 7.1 (d).
(c) Zmes, obsegajočo hidroklorid /V-(4-amino-3-nitrofenil)gvanidina (12.0 g, 51.8 mmol), 10% paladij na ogljiku (1.0 g), tetrahidrofuran (100 ml) in metanol (100 ml) smo hidrogenirali pri 1.013 bar, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili hidroklorid N(3,4-diaminofenil)gvanidina (10.3 g, 98% dobitek) kot temno trdno snov; 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.4 (s), 7.2 (s), 6.5 (d), 6.3 (s), 6.2 (d), 4.7 (s).
-49(d) Zmes, obsegajočo hidroklorid /V-(3,4-diaminofenil)gvanidina (9.9 g, 49 mmol), hidroklorid etil estra etoksikarbonimidoilocetne kisline (12.4 g, 59 mmol) in ocetno kislino (20 ml) smo segrevali v oljni kopeli pri 110°C in mešali 1.5 ur, ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo raztopili v etanolu (15 ml) in potem k raztopini dodali etil acetat (10 ml), da smo dobili oborino v suspenziji. Suspenzijo smo filtrirali in prebitek etil etra dodali k filtratu, da smo dobili drugo oborino. Oborino smo zbrali s filtracijo, sprali z dodatnim etil etrom in posušili v vakuumu, da smo dobili hidroklorid etil 5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilacetata (14.1 g, 94% dobitek) kot sivo belo trdno snov; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.2 (s), 7.8 (d), 7.7 (m), 7.3 (d), 4.5 (s),
4.2 (q), 1.2 (t).
(e) Zmes, obsegajočo 4-nitro-3-metoksibenzojsko kislino (5.0 g, 25.4 mmol) in vodni metilamin (40%, 15 ml) v zaprti epruveti smo segrevali v oljni kopeli pri 100°C 12 ur, jo pustili ohladiti na sobno temperaturo in potem zlili v premešavano goščo 1M vodne klorovodikove kisline in ledu, da smo dobili oranžno oborino. Oborino smo zbrali s filtracijo, sprali z vodo in prekristalizirali iz vročega etanola, da smo dobili 3-metilamino-4nitrobenzojsko kislino kot živo rdečo kristalinično trdno snov (3.6 g, 73% dobitek); 1HNMR (300MHz, DMSO-d6); 13.5 (s), 8.3 (q), 8.2 (d), 7.4 (s), 7.1 (d), 3.0 (d).
(f) Zmes, obsegajočo 3-metilamino-4-nitrobenzojsko kislino (13.0 g, 66.3 mmol), PyBOP (38.0 g, 73.0 mmol), hidroksibenztriazol hidrat (9.9 g, 73.0 mmol), dimetilformamid (100 ml) in N-metilmorfolin (18.3 ml) smo mešali pri sobni temperaturi 15 minut in potem dodali 2-naftilen-1-iletilamin (13.8 g, 66.3 mmol). Zmes smo mešali dodatnih 30 minut in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo porazdelili med vodo in etil acetat in organsko plast sprali z vodo, 0.1 M vodno klorovodikovo kislino, nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom in potem nasičenim vodnim natrijevim kloridom, posušili (magnezijev sulfat), filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo očistili s prekristalizacijo iz vročega etanola, da smo dobili 3-metilamin-W-(2-naftalen-1-il-etil)-4nitrobenzamid kot živo rdečo kristalinično trdno snov (21.3 g, 92% dobitek); 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 8.8 (t), 8.3 (d), 8.2 (q), 8.1 (d), 7.9 (d), 7.8 (d), 7.6-7.3 (m), 7.2 (s), 7.0 (d), 3.6 (q), 3.3 (t), 3.0 (d).
-50(g) Zmes, obsegajočo 3-metilamino-/V-(2-naft-1-iletil)-4-nitrobenzamid (21.3 g, 61 mmol), 10% paladij na ogljiku (1.0 g), tetrahidrofuran (100 ml) in metanol (100 ml) smo hidrogenirali pri 1.013 bar vodika, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 4amino-3-metilamino-/V-(2-naft-1-iletil)-4-benzamid (18.4 g, 95% dobitek) kot razbarvano amorfno trdno snov; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); 8.3 (d), 8.2 (t), 7.9 (d), 7.8 (d), 7.6-7.4 (m), 7.1 (d), 6.9 (s), 6.5 (d), 5.0 (s), 3.5 (q), 3.2 (t), 2.7 (s).
(h) Zmes, obsegajočo hidroklorid etil 5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-ilacetata (0.5 g, 1.7 mmol), 4-amino-3-metilamino-N-(2-naft-1-iletil)-4-benzamid (0.5 g, 1.7 mmol) in dimetilformamid (2 ml) smo segrevali v oljni kopeli pri 185°C in mešali v atmosferi dušika
3.5 ur, ohladili na sobno temperaturo in zlili v premešavani acetonitril (150 ml), da smo dobili oborino. Oborino smo sprali z dodatnim acetonitrilom in dietil etrom (150 ml), zbrali s filtracijo in posušili v vakuumu, da smo dobili sivo belo trdno snov. Trdno snov smo očistili s preparativno HPLC na reverzni fazi, da smo dobili 2-(5-gvanidino-1 /-/-benzoimidazol-2ilmetiI)-A/-(2-naft-1 -iletil)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamid kot belo trdno snov (0.5 g, 57%); LRMS(ESI): Izračunano za C30H28N8O: 516.6; Ugotovljeno (MH+): 517.2.
PRIMER 7
Etil 2-(4-{2-[ 1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-5-il}-4-oksobutil)benzoat (Spojina 29) (a) Raztopino, obsegajočo etil 2-cianopropionat (100 g, 0.29 mol) v etanolu (65 ml) smo ohladili na 0°C in potem nasitili s suhim plinom vodikovim kloridom. Zmes smo pustili segreti na sobno temperaturo, mešali 24 ur, ohladili na 0°C in nasitili s plinom vodikovim kloridom. Zmes smo pustili segreti na sobno temperaturo in mešali drugih 24 ur. K zmesi smo dodali etil eter:heksan (1:1), da smo dobili oborino. Oborino smo izolirali s filtracijo in jo posušili v vakuumu, da smo dobili hidroklorid etil 2-(/V-etoksiamidino)propionata (119.6 g, 73% dobitek) kot belo trdno snov; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.05 (br s, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.15 (m, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.20 (tr, 3H).
-51(b) Zmes, obsegajočo 3,4-diaminopiridin (51.7 g, 0.46 mol), hidroklorid etil 2-(Netoksiamidino)propionata (125 g, 0.69 mol) in ledoct (200 ml) smo segrevali pri 85°C in mešali 18 ur in potem segrevali pri 120°C in mešali dodatno eno uro. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo in jo koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo nevtralizirali z dodatkom prebitka 5M vodnega amonijevega hidroksida in zmes ekstrahirali z etil acetatom. Organsko plast smo sprali z nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom in potem nasičenim vodnim natrijevim kloridom, posušili (MgSO4), filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili etil 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksilat (60.4 g, 58% dobitek); 1H NMR (300MHz, CDCI3): 9.00 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.90 (q, 1 H), 1.75 (d, 3H), 1.25 (tr, 3H).
(c) Zmes, obsegajočo etil 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksilat (34.7 g, 158 mmol), trifluoroocetno kislino (50 ml) in platinov oksid (2.5 g) smo v Parrovem hidrogenirnem aparatu hidrogenirali pri 3.44 bar vodika 24 ur, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Oljnat preostanek smo raztopili v minimalni količini etanola in k raztopini dodali suh vodikov klorid v raztopini dioksana (4 M, 120 ml, 475 mmol). K raztopini smo dodali prebitek etil etra, da smo dobili oborino. Oborino smo zbrali s filtracijo in posušili v vakuumu, da smo dobili dihidroklorid etil 1,4,6,7-tetrahidro-1/4-imidazo-[4,5-c]piridin-2-karboksilata (30.7 g, 66% dobitek); 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.00 (br s, 2H), 4.35 (q, 1H), 4.20 (br s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.90 (brs, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.15 (tr, 3H).
(d) Zmes, obsegajočo dihidroklorid etil 1,4,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-2karboksilata (60.2 g, 0.20 mol), acetonitril (500 ml) in diizopropiletilamin (100 ml, 0.60 mol) smo ohladili na 0°C in mešali, medtem ko smo počasi dodajali benzilkloroformat (58 ml, 0.40 mol). Zmes smo počasi segreli na sobno temperaturo, mešali dodatnih 16 ur in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo raztopili v etil etru (500 ml) in raztopino sprali z 0.1 M vodno klorovodikovo kislino, nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom in nasičenim vodnim natrijevim kloridom, posušili preko brezvodnega natrijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili brezbarvno olje. Ostanek smo raztopili v etanolu (320 ml) in raztopino ohladili na 0°C in potem počasi dodali natrijev etoksid v etanolni raztopini (2.6 M, 85 ml, 0.22 mol). Zmes smo mešali eno uro pri 0°C in potem dodali raztopino vodikovega klorida v dioksanu (4 M, 50 ml). Zmes smo koncentrirali v
-52vakuumu in ostanek raztopili v etil acetatu (250 ml) in nasičenem vodnem natrijevem hidrogen karbonatu. Organsko plast smo ločili in sprali z nasičenim vodnim natrijevim kloridom, posušili preko brezvodnega natrijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 5-benzil 2-etil 1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-2,5dikarboksilat kot rumen amorfen material (52 g, 72% dobitek); 1H NMR (300MHz, DMSOdg): 11.75 (brs, 1H), 7.30 (s, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.40 (brs, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (q, 1H),
3.65 (br s, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.15 (tr, 3H).
(e) Zmes, obsegajočo 4-klorobutiril klorid (12.6 g, 89.2 mmol), ferc-butanol (25 ml), piridin (6.9 g, 86.5 mmol) in 4-dimetilaminopiridin (1.0 g, 8.2 mmol) smo segrevali pri 50°C v atmosferi suhega dušika 12 ur, da smo dobili belo suspenzijo. Suspenzijo smo porazdelili med etil eter (250 ml) in vodo in organsko plast ločili in zaporedoma sprali z vodo, potem 0.1 M vodno klorovodikovo kislino, nasičenim vodnim natrijevim karbonatom in nasičenim vodnim natrijevim kloridom, posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu do brezbarvnega olja. Olje smo destilirali pri -4 o
6.66 x10 bar (51 C), da smo dobili ferobutil 4-klorobutirat kot brezbarvno tekočino (11.27 g, 73% dobitek); 1H NMR (300MHz, CDCI3): 3.60 (tr, 2H), 2.40 (tr, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), (f) Zmes, obsegajočo etil salicilat (3.14 g, 18.9 mmol) in cezijev karbonat (6.2 g, 18.9 mmol), dimetilformamid (25 ml) in terc-butii-4-klorobutirat (4.08 g, 22.8 mmol) smo segrevali pri 70°C in mešali 12 ur. Zmes smo porazdelili med etil eter (100 ml) in vodo in organsko plast ločili in sprali z dodatno vodo (3x) in nasičenim vodnim natrijevim kloridom, posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili brezbarvno olje. Ostanek smo očistili s silikagelno flash kromatografijo ob uporabi čistega heksana do zmesi heksan:etil acetat (10:1), da smo dobili etil 2-(3-tercbutoksikarbonilpropoksi)benzoat (3.6 g, 62% dobitek) kot brezbarvno olje; 1H NMR (300MHz, CDCI3): 7.80 (d, 1H), 7.49 (tr, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.10 (tr, 2H), 2.50 (tr, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (tr, 3H).
(g) Etil 2-(3-ferc-butoksikarbonilpropoksi)benzoat (3.60 g, 11.7 mmol) smo obdelali s prebitkom trifluoroocetne kisline pri sobni temperaturi v teku ene ure. Raztopino smo
-53koncentrirali v vakuumu in oljnat ostanek očistili s silikagelno flash kromatografijo ob uporabi zmesi heksan:etil acetat (10:1) do čistega etil etra, da smo dobili 4-(2etoksikarbonilfenoksi)butirično kislino kot brezbarvno kristalinično trdno snov (2.81 g, 95% dobitek); 1H NMR (300MHz, CDCI3): 7.80 (d, 1H), 7.50 (tr, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 4.15 (tr, 2H), 2.65 (tr, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.40 (tr, 3H).
(h) Zmes, obsegajočo benzil 2-etoksikarbonilmetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-5-karboksilat (1.7 g, 4.8 mmol), hidroklorid /V-(3,4-diaminofenil)gvanidina (0.8 g, 4.0 mmol) in dimetilformamid (2 ml) smo segrevali v oljni kopeli pri 185°C in mešali v atmosferi dušika 2.5 ur. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo in jo zlili v premešavan acetonitril (150 ml), da smo dobili oborino. Oborino smo sprali z dodatnim acetonitrilom in dietil etrom (150 ml), zbrali s filtracijo in posušili v vakuumu, da smo dobili sivo belo trdno snov. Trdno snov smo očistili s preparativno HPLC na reverzni fazi, da smo dobili benzil 2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5karboksilat kot belo trdno snov (1.0 g, 55% dobitek); LRMS(ESI); Izračunano za θ24Η26Ν8θ2· 458.5; Ugotovljeno (MH+); 459.2.
(i) Zmes, obsegajočo benzil 2-[1-(5-gvanidino-1W-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (1.0 g, 2.2 mmol), 10% paladij na ogljiku (0.5 g), tetrahidrofuran (50 ml) in metanol (50 ml) smo hidrogenirali pri 1.013 bar, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili Λ/-{2-[1 -(4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-2il)etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-gvanidin (0.69 g, 97% dobitek); LRMS(ESI); Izračunano za C-I6H20N8·· 324.4; Ugotovljeno (MH+): 325.2.
(j) Zmes, obsegajočo 4-(2-etoksikarbonilfenoksi)butirično kislino (155 mg, 0.61 mmol), PyBOP (360 mg, 0.69 mmol), hidroksibenztriazol hidrat (87 mg, 0.64 mmol), Nmetilmorfolin (0.16 ml, 0.92 mmol) in dimetilformamid (2.5 ml) smo mešali pri sobni temperaturi 10 minut in potem dodali /V-{2-[1-(4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-2il)etii]-3/-/-benzimidazol-5-il}gvanidin (203 mg, 0.63 mmol). Zmes smo mešali 3 ure pri sobni temperaturi in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo raztopili v 5% vodnem acetonitrilu in produkt očistili s preparativno HPLC na reverzni fazi. Združene čiste frakcije smo potem liofilizirali, da smo dobili etil 2-(4-{2-[1-(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-54il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4-oksobutil)benzoat; LRMS (Bioion): Izračunano za 02^34^04:558.6; Ugotovljeno: 559.3.
PRIMER 8
2-[1-(5-Hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-N-[2-(2-metoksifenoksi)etii]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 30) (a) Raztopino terc-butil 2-hidroksietilkarbamata (25 ml, 161.6 mmol) v diklorometanu (60 ml) smo ohladili na 0°C in mešali, medtem ko smo najprej dodali diizopropiletilamin (33.8 ml, 193.9 mmol) in nato po kapljicah mezil klorid (13.7 ml, 177.8 mmol). Zmes smo pustili, da se je segrela na 23°C, mešali 18 ur, zlili v diklorometan (200 ml) in sprali z vodno klorovodikovo kislino (3M, 3 x 25 ml) in nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom (2 x 25 ml). Organsko plast smo ločili, posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili terc-butil 2-metilsulfoniloksietilkarbamat (37.39 g, 97% dobitek) kot rjavo olje; MS (PB-PCI) C8H17NO5S m/e izrač. 239.08; ugot. 240 (MH+).
(b) Litijev bromid (136 g, 1.56 mol) smo raztopili v tetrahidrofuranu (600 ml) pri 0°C. Zmes smo pustili segreti na 23°C in po kapljicah dodali terc-butil-2metilsulfoniloksietilkarbamat (37.39 g, 156 mmol). Zmes smo mešali pri 23°C 18 ur in jo koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo raztopili v heksanu in organsko plast sprali z vodo in slanico, posušili (Na2SO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili ferobutil 2bromoetilkarbamat (33.48 g, 96% dobitek) kot rjavo olje; MS (PB-PCI) C7H-|4BrNO2 m/e izrač. 224.10; ugot. 225 (MH+).
(c) Zmes 2-metoksifenola (9.8 ml, 89.3 mmol), dimetilformamida (100 ml) in kalijevega karbonata (61.5 g, 445 mmol) smo mešali pri 23°C, medtem ko smo dodajali ferc-butil 2bromoetilkarbamat (20 g, 89.3 mmol). Zmes smo mešali 24 ur in jo potem zlili v zmes etil eter:heksan (1:1, 400 ml) in jo sprali z vodo (5 x 50 ml). Vodno plast smo ekstrahirali z zmesjo etil eter.heksan (1:1, 3 x 40 ml) in združene organske plasti posušili (Na2SO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili terc-butil 2-(2-metoksifenoksi)etilkarbamat (23.22
-55g, 97% dobitek) kot rumeno olje; MS (PB-PCI) C14H21NO4 m/e izrač. 267.32; ugot. 268 (MH+).
(d) terc-Butil 2-(2-metoksifenoksi)etilkarbamat (23.8 g, 89 mmol) smo ohladili na 0°C in mešali, medtem ko smo po kapljicah dodajali zmes trifluoroocetna kislina:diklorometan (1:1, 40 ml). Zmes smo pustili segreti na 23°C, mešali 2 uri in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo raztopili v diklorometanu (100 ml) in raztopino sprali z nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom (3 x 20 ml) in vodnim natrijevim hidroksidom (10%, 3 x 20 ml), posušili (Na2SO4), filtrirali in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 2-(2metoksifenoksi)etilamin (13 g, 88% dobitek), svetlo rumeno trdno snov; MS (PB-PCI) C9H13NO2 m/e izrač. 167.21; ugot.168 (MH+).
(e) Heterogeno zmes, vsebujočo 3-metoksi-4-nitrobenzojsko kislino (15.42 g, 78.2 mmol) in tionil klorid (70 ml, 391 mmol) smo segrevali ob refluksu eno uro. Prebitni tionil klorid smo odstranili z destilacijo in ostanek koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 3metoksi-4-nitrobenzoil klorid (16.8 g, 99% dobitek) kot svetlo rumeno trdno snov; MS (PBPCI) C8H6CINO4 m/e izrač. 215.59; ugot. 216 (MH+).
(f) Zmes, obsegajočo 2-(2-metoksifenoksi)etilamin (10 g, 59.9 mmol), diizopropiletilamin (13.9 ml, 81.6 mmol) in diklorometan (80 ml) smo ohladili na 0°C in potem po kapljicah dodali raztopino 3-metoksi-4-nitrobenzoil klorida (11.76 g, 54.4 mmol) v diklorometanu (50 ml). Zmes smo pustili, da se je segrela na 23°C tekom dveh ur, pogasili z vodno klorovodikovo kislino (3 M, 20 ml), sprali z vodo (3 x 20 ml), posušili (Na2SO4) in kocentrirali v vakuumu, da smo dobili A/-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metoksi-4nitrobenzamid (14 g, 74% dobitek), neizrazito belo trdno snov; MS (PB-PCI) Cj7H-|qN2O6 m/e izrač. 346.34; ugot. 347 (MH+).
(g) Zmes, obsegajočo /V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metoksi-4-nitrobenzamid (4.0 g, 11.6 mmol), vodni metilamin (40 %, 10 ml) in DMSO (2 ml) v zaprti epruveti smo segrevali pri 110°C 4 ure, ohladili in potem zlili v vodo (25 ml). Razredčeno zmes smo obdelali s 3 M vodno klorovodikovo kislino, da smo dobili oranžno trdno snov. Trdno snov smo izolirali
-56s filtracijo, da smo dobili /V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metilamino-4-nitrobenzamid (3.56 g, 89% dobitek); MS (PB-PCI) C17H19N3O5 m/e izrač. 345.35; ugot. 346 (MH+).
(h) Zmes, obsegajočo N-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metilamino-4-nitrobenzamid (3.56 g, 10.3 mmol), suspendiran paladij na ogljiku (10 %, 0.5 g) v metanolu (100 ml) in tetrahidrofuran (50 ml) smo mešali v atmosferi vodika pri ambientnem tlaku 2.5 ur. Zmes smo filtrirali in raztopino koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 4-amino-/V-[2-(2metoksifenoksi)etil]-3-metilaminobenzamid (3.37 g, 100% dobitek) kot zeleno peno; MS (PB-PCI) C-17H21N3O3 m/e izrač. 315.37; ugot. 316 (MH+).
(i) Zmes, obsegajočo 4-amino-3-nitrofenol (5.0 g, 32.4 mmol), paladij na ogljiku (10 %, 1.0 g) in metanol (50 ml) smo v Parrovem aparatu hidrogenirali pri 3.44 bar 3 ure, filtrirali skozi celit in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili 3,4-diaminofenol (4.02 g, 91% dobitek) kot temno trdno snov; MS (PB-PCI) C6H8N2O m/e izrač. 124.16; ugot. 125 (MH+).
(j) Zmes, obsegajočo 3,4-diaminofenol (3.661 g, 29.5 ml), etil 2-(/Vetoksiamidino)propionat (7.423 g, 38.4 mmol) in etanol (30 ml) smo segrevali ob refluksu 6 ur in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo raztopili v etil acetatu (200 ml) in raztopino sprali z nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom (3 x 20 ml) in slanico (1 x 20 ml), posušili (MgSO4) in koncentrirali v vakuumu, da smo dobili etil 2-(5-hidroksi1 H-benzoimidazol-2-il)propionat (6.3 g, 91% dobitek) kot temno trdno snov. Trdno snov smo nadalje očistili s silikagelno flash kromatografijo (100% etil acetat); MS (PB-PCI) C12H14N2O3 m/e izrač. 234.28; ugot. 235 (MH+).
(k) Zmes, obsegajočo etil 2-(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)propionat (148 mg, 0.63 mmol), 4-amino-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metilaminobenzamid (200 mg, 0.63 mmol) in 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidon (0.5 ml) smo mešali pri sobni temperaturi dokler ni bila homogena, degazirali v vakuumu in koncentrirali s segrevanjem pri 170°C 2 uri v toku N2. Ostanek smo ohladili na sobno temperaturo in sprali s prebitkom dietil etra. Nastali amorfni material smo raztopili v 50 % vodnem acetonitrilu in očistili s preparativno HPLC na reverzni fazi (2-50 % CH3CN/H2O), da smo dobili 2-[1 -(5-hidroksi-1 H-57benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5karboksamid (40 mg, 13% dobitek) kot svetlo rožnato trdno snov; MS (Biolon) C27H27N5O4 m/e izrač. 485.59; ugot. 486.5 (MH+).
Po postopku kot v Primeru 8 smo pripravili sledeče spojine izuma:
metil 2-(2-{2-[1 -(5-f I uoro-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 31), MS (Biolon) C28H26N5O4F m/e izrač. 515.54; ugot. 516 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 32), MS (Biolon) C27H24N5O4F m/e izrač. 501.52; ugot. 502.1 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 33), MS (Biolon) C29H29N5O5 m/e izrač. 527.58; ugot 528.1 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 34), MS (Biolon) C27H25N5O5 m/e izrač. 499.53; ugot. 500.1 (MH+);
A/-etil-2-[1-(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 35), MS (Biolon) C20H21N5O2 m/e izrač. 363.42; ugot. 364.1 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-(2-metoksietil)-3-metil-3A7-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 36), MS (Biolon) C21H23N5O3 m/e izrač. 393.45; ugot. 394.1 (MH+);
-58butil 2-(2-{2-[ 1 -(5-h id roksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 37), MS (Biolon) C31H33N5O5 m/e izrač. 555.64;
ugot. 555.7 (MH+);
3-{2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-6-[2-(2metoksifenoksi)etilkarbamoil]benzimidazol-1-il}propan-1-sulfonsko kislino (Spojina 38), MS (LCMS) C3oH35N806S m/e izrač. 635.72; ugot. 635.4 (MH+);
/V-[2-(2-etoksifenoksi)etil]-2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 39), MS (Biolon) C28H29N5O4 m/e izrač. 499.58; ugot. 500.4 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/\/-[2-(2-izopropoksifenoksi)etil]-3-rnetil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 40), MS (Biolon) C29H31N5O4 m/e izrač. 513.61; ugot. 514.5 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/\/-[2-(2-propoksifenoksi)etil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 41), MS (Biolon) C29H31N5O4 m/e izrač. 513.61; ugot. 514.2 (MH+);
propil 2-(2-{2-[1 -(5-h idroksi-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 42), MS (ESI) C30H31N5O5 m/e izrač. 541.61; ugot. 542.2 (MH+);
izobutil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 43), MS (Biolon) C31H33N5O5 m/e izrač. 555.64; ugot. 556.3 (MH+);
etil 4- {2-[1 -(5-h idroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}butirat (Spojina 44), MS (Biolon) C24H27N5O4 m/e izrač. 449.51; ugot. 449.9 (MH+);
-594- {2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}butirično kislino (Spojina 45), MS (Biolon) C22H23N5O4 m/e izrač. 421.46; ugot. 422.1 (MH+);
izopropil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 /-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 46), MS (ESI) C30H31N5O5 m/e izrač. 541.61; ugot. 542.2 (MH+);
/V-{2-[2-(1 -etilpropoksi)fenoksi]etil}-2-[1 -(5-hidroksi-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 47), MS (Biolon) C31H35N5O4 m/e izrač. 541.65; ugot. 542.5 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/+benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 48), MS (Biolon) C29H28N5O4F m/e izrač. 529.57; ugot. 529.5 (MH+);
2-metoksietil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 /-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5- ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 49), MS (Biolon) C30H31N5O6 m/e izrač. 557.61; ugot. 558.2 (MH+);
N-(3-metoksipropil)-2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 50), MS (Biolon) C22H25N5O3 m/e izrač. 407.47; ugot. 408.0 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-metoksimetilfenoksi)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 51), MS (Biolon) C28H29N5O4 m/e izrač. 499.57; ugot. 499.8 (MH+);
/\/-[2-(2-etoksimetilfenoksi)etil]-2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 52), MS (Biolon) C29H31N5O4 m/e izrač. 513.60; ugot. 514.1 (MH+);
-60etil 2-(2-{2-[1 -(6-fluoro-5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 53), MS (ESI) C29H28N5O5F m/e izrač. 545.57; ugot. 546.3 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3B-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)cikloheksankarboksilat (Spojina 54), MS (Biolon) C29H35N5O5 m/e izrač. 533.63; ugot. 534 (MH+);
2-[1 -(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-N-[2-(2-propoksimetilfenoksi)etil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 55), MS (Biolon) C30H33N5O4 m/e izrač. 527.62; ugot. 527.6 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-[2-(2-izopropoksimetilfenoksi)etil]-3-metil3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 56), MS (Biolon) C30H33N5O4 m/e izrač. 527.62; ugot. 527.9 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-{2-[2-(2-metoksietoksimetil)fenoksi]etil}-3metil-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 57), MS (Biolon) C30H33N5O5 m/e izrač. 543.62; ugot. 543.4 (MH+);
2-(1-(1 B-benzoimidazol-2-il)etil]-/\/-[2-(2-metoksimetilfenoksi)etil]-3-metil-3Bbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 58), MS (Biolon) 028Η29Ν5θ3 m/θ izrač. 483.57; ugot. 484 (MH+);
/V-[2-(2-etoksimetilfenoksi)etil]-2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3B-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 59), MS (Biolon) C29H31N5O3 m/e izrač. 497.6; ugot. 498.3 (MH+);
2-(1-(1 B-benzoimidazol-2-il)etil]-3-rnetil-A/-[2'(2propoksimetilfenoksi)etil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 60), MS (Biolon) C30H33N5O3 m/e izrač. 511.62; ugot. 511.5 (MH+);
-612-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-izopropoksimetilfenoksi)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 61), MS (Biolon) C30H33N5O3 m/e izrač. 511.62; ugot. 511.6 (MH+);
2-(1-(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-{2-[2-(2-metoksietoksimetil)fenoksi]etil}-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 62), MS (Biolon) C30H33N5O4 m/e izrač. 527.62; ugot. 527.7 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/\/-[2-(2-morfolin-4-ilfenoksi)etil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 63), MS (Biolon) C30H32N6O4 m/e izrač. 540.73; ugot. 541.8 (MH+);
/\/-(2-fenilsulfoniletil)-2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 64), MS (Biolon) C26H25N5O4S m/e izrač. 503.59; ugot. 504.2 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(6-fluoro-5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 65), MS (ESI) C27H24N5O5F m/e izrač. 517.52; ugot. 518.2 (MH+);
etil 2-hidroksi-5-{2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}benzoat (Spojina 66), MS (Biolon) C27H25N5O5 izrač. 499.52; ugot.
500.2 (MH+);
2-[1-(5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-morfolin-4-ilfenoksi)etil]-3Wbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 67), MS (Biolon) C30H31N6O3F m/e izrač. 542.62; ugot. 543.4 (MH+);
/\/-(2-fenilsulfoniletil)-2-[1-(5-fluoro-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 68), MS (Biolon) C26H24N5O3FS m/e izrač. 505.58; ugot. 506.5 (MH+);
-62etil 2-(2-{2-[1 -(4,6-difluoro-5-hidroksi-1 /+benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 69), MS (ESI) C29H27N5O5F2 m/e izrač. 563.52; ugot. 563.4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(4,6-difluoro-5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 70), MS (Biolon) C27H23N5O5F2 m/e izrač. 536.51; ugot. 563 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(4,6-difluoro-5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/+ benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 71), MS (Biolon) C32H29N7O4F2 m/e izrač. 613.62; ugot. 614.3 (MH+);
2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-{2-[2-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5il)fenoksi]etil}-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 72), MS (Biolon) C30H30N10O3 m/e izrač. 578.63; ugot. 579.4 (MH+); in
2-[l -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/\/-{2-[2-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol5-il)fenoksi]etil}-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 73), MS (Biolon) C32H29N9O3 m/e izrač. 587.64; ugot. 588.2 (MH+).
PRIMER 9
2-[2-(2-{1-[5-(1-lminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojska kislina (Spojina 74) (a) Raztopino, obsegajočo 3,4-diaminopiridin (51.7 g, 0.46 mol) v ocetni kislini (400 ml) smo segrevali pri 85°C in potem dodali dietil metil-1-iminomalonat (125 g, 0.60 mol) v 3 ekvivalentnih porcijah tekom 6 ur. Zmes smo segrevali pri 85°C 12 ur in pri 120°C še eno uro, ohladili in koncentrirali pod znižanim tlakom. Ostanek smo ohladili na 0°C in nevtralizirali s 5 N amonijevim hidroksidom. Vodno plast smo ekstrahirali z več porcijami etil acetata in združene ekstrakte zaporedoma sprali z natrijevim bikarbonatom in natrijevim kloridom, posušili (Na2SO4), filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom, da
-63smo dobili etil 2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)propionat (60.4 g, 58 %) kot rumenkasto rjavo trdno snov. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 9.00 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.25 (m, 3H), 1.78 (d, 3H, J = 7.8 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 4.7 Hz).
(b) Raztopino, obsegajočo etil 2-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)propionat (60.4 g, 0.28 mol) v trifluoroocetni kislini (100 ml) smo hidrogenirali pri 3.44 bar v prisotnosti platinovega (IV) oksida (5 g) 2 dni. Zmes smo filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom. Ostanek smo ohladili na 0°C, obdelali s 4 M zmesjo HCI/dioksan, suspendirali v etru, izolirali s filtracijo in posušili. Raztopine, obsegajoče ostanek (vsaka 15-20 g) v sveži trifluoroocetni kislini (vsaka 50 ml) smo hidrogenirali pri 3.44 bar v prisotnosti platinovega (IV) oksida (vsaka 5 g) 24 ur. Zmesi smo filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom. Preostanke smo azeotropno posušili z zmesjo toluen/etanol ~ 1:1, s 4 M HCI v dioksanu, suspendirali v etru, izolirali s filtracijo in posušili v vakuumu, da smo dobili dihidroklorid etil 2-(4,5,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-2-il)propionata (61.80 g, 75% dobitek); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 10.00 (br s, 2H), 4.35 (q, 1 H, J = 7.1 Hz), 4.25 (br s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.90 (br s, 2H), 1.60 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
(c) Raztopino, obsegajočo dihidroklorid etil 2-(4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin2-il)propionata (60.2 g, 0.20 mol) v acetonitrilu (400 ml) smo ohladili na 0°C v atmosferi dušika, obdelali z /V,/V-diizopropiletilaminom (35 ml, 0.20 mol), nadalje ohladili na ~ -5°C (zmes led/aceton) in potem obdelali z benzil kloroformatom (58 ml, 0.41 mol) in N,Ndiizopropiletilaminom (70 ml, 0.40 mol) v izmeničnih porcijah tekom 30 minut. Zmes smo hladili na -5°C 1 uro in jo pustili, da se je segrela na 20°C in po 16 urah koncentrirali pod znižanim tlakom. Ostanek smo suspendirali v etru in suspenzijo zaporedoma sprali z natrijevim bikarbonatom, natrijevim kloridom, 0.1 M klorovodikovo kislino in natrijevim kloridom, posušili (Na2SO4), filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom. Ostanek smo raztopili v etanolu (320 ml) in raztopino ohladili na -5°C v atmosferi dušika in potem dodali natrijev etoksid (21 ut.%, 85 ml, 0.22 mol) po kapljicah tekom 1 ure, medtem ko smo reakcijsko temperaturo ohranjali pod 0°C. Zmes smo hladili pri -5°C 1 uro, jo naravnali na nevtralen pH s 50 ml 4 M klorovodikove kisline in koncentrirali pod znižanim tlakom. Ostanek smo raztopili v etil acetatu in raztopino sprali z natrijevim bikarbonatom in
-64natrijevim kloridom, posušili (Na2SO4), filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom. Preostanek smo očistili s silikagelno kromatografijo (zmes heksan/etil acetat), da smo dobili benzil 2-(1-etoksikarboniletil)-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (52 g, 72 %) kot bledo rumeno olje; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm: 11.72 (br s, 1H), 7.32 (s, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 4.02 (q, 2H, J = 9.3 Hz), 3.77 (q, 1H, J = 8.3 Hz), 3.66 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.38 (d, 3H, J = 8.3 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 9.3 Hz).
(d) Zmes, obsegajočo benzil 2-(1-etoksikarboniletil)-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-5-karboksilat (6.37 g, 0.018 mol), 4-amino-3-(/V-metilamino)benzojsko kislino (2.70 g, 0.016 mol) in DMPU (20 ml) smo kratek čas degazirali v vakuumu, segrevali pri 185°C v atmosferi dušika 4 ure, ohladili in združili z ekvivalentnim volumnom benzena. Potem smo k zmesi dodali eter, da smo dobili oborino. Oborino smo izolirali s filtracijo, hitro posušili v vakuumu in nadalje očistili s preobarjanjem iz zmesi vročega etanola in vode. Oborino smo zopet izolirali s filtracijo in posušili, da smo dobili 2-[1-(5benziloksikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksilno kislino (4.73 g, 58 %); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm: 12.70 (brs, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.31 (S, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.66 (q, 1H, J = 5.2 Hz), 4.32 (br S, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.73 (d, 3H, J = 5.2 Hz).
(e) Zmes, obsegajočo 2-[1-(5-benziloksikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilno kislino (0.75 g, 1.6 mmol), DMF (6.5 ml), metil 2-(2-aminoetoksi)benzoat (0.38 g, 1.6 mmol) in HOBT (0.22 g, 1.6 mmol) smo ohladili v atmosferi dušika na -40°C, obdelali z EDC (0.32 g, 1.6 mmol) in N,Ndiizopropiletilaminom (0.29 ml, 1.6 mmol) in 15 minut kasneje z dodatnim N,Ndiizopropiletilaminom (0.29 ml), pustili segreti na 20°C in mešali 16 ur. Zmes smo potem ohladili na -40°C, obdelali z dodatnim EDC (0.080 g) in /V,/V-diizopropiletilaminom (0.050 ml), mešali 15 minut pri -40°C in 2 uri pri 20°C in koncentrirali z destilacijo ob uporabi kratke kolone. Ostanek smo porazdelili med kloroform in natrijev bikarbonat in organsko plast sprali z natrijevim kloridom, 0.5 M kalijevim sulfatom in natrijevim kloridom, posušili (Na2SO4), filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom. Preostanek smo očistili s silikagelno kromatografijo (ΟΗΟΙβ/ΜβΟΗ/ΑοΟΗ : 95/5/1), da smo dobili benzil 2-(1-{6-[2-65(2-metoksikarbonilf enoksi)etilkarbamoil]-1 -metil-1 H-benzoimidazoi-2-il}etil)-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (0.69 g, 66 %) kot steklasto rjavo peno; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 11.92 (s, 1H), 8.49 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.50 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.30 (m, 5H), 7.19 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.61 (q, 1H, J = 8.8 Hz), 4.30 (br s, 2H),
4.20 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 2.55 (br s, 2H), 1.67 (d, 3H, J = 8.8 Hz).
(f) Raztopino, obsegajočo benzil 2-(1-{6-[2-(2-metoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il}etil)-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (0.69 g, 1.1 mmol) v THF (2 ml) in vodo (2 ml) smo ohladili na 0°C v atmosferi dušika, obdelali z 2 N litijevim hidroksidom (1.1 ml, 2.2 mmol), pustili segreti na 20°C in mešali 8 ur. Zmes smo potem ohladili na 0°C, obdelali z dodatnim 2 N litijevim hidroksidom (1.1 ml), pustili segreti na 20°C, mešali 6 ur, ohladili na 0°C, naravnali na pH 7 z 1 M klorovodikovo kislino in koncentrirali pod znižanim tlakom. Preostanek smo previdno sprali s hladnim natrijevim kloridom in vodo in potem posušili v vakuumu, da smo dobili 5benziloksikarbonil-2-(2-{3-metil-2-[1-(4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo-[4,5-c]piridin-2-il)etil]3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (0.56 g, 83 %) kot steklast ostanek; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm; 11.87 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.32 (s, 5H), 7.23 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.63 (q, 1H, J = 7.7 Hz), 4.32 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.71 (d, 3H, J = 7.7 Hz).
(g) Raztopino, obsegajočo 5-benziloksikarbonil-2-(2-{3-metil-2-[1-(4,5,6,7-tetrahidro1H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (0.561 g, 0.90 mmol) v ledoctu (2 ml) smo segreli v atmosferi dušika v vodni kopeli na 10°C, obdelali z vodikovim bromidom v ocetni kislini (2 ml 30 % raztopine) in pustili, da se je segrela na 20°C in jo eno uro kasneje koncentrirali s tokom dušika. Preostanek smo raztopili v majhni količini etanola in raztopino po kapljicah dodali k premešavanemu etru, da smo dobili bledo rjavo oborino. Oborino smo izolirali s filtracijo in posušili, da smo dobili hidrobromid 2-(2-{3-metil-2-[4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3H-66benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojske kisline (0.651 g); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 9.31 (br s, 2H), 8.63 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.47 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 7.9 Hz),
5.21 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 4.29 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.79 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
(h) Raztopino, obsegajočo hidrobromid 2-(2-{3-metil-2-[4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojske kisline (0.30 g, 0.46 mmol) v DMF (1.5 ml) smo ohladili v atmosferi dušika na 0°C, obdelali z etil acetimidatom (0.12 g, 0.92 mmol) in Λ/,/V-diizopropiletilaminom (0.25 ml, 1.4 mmol), hladili pri 0°C 30 minut in potem pustili segreti na 20°C in mešali 20 ur. Zmes smo potem ohladili na 0°C, obdelali z dodatnim etil acetimidatom (0.06 g) in Λ/,/V-diizopropiletilaminom (0.16 ml), pustili segreti na 20°C in mešali 2 uri. Zmes smo ohladili na 0°C, obdelali z dodatnim etil acetimidatom (0.03 g), pustili segreti na 20°C in mešali 2 uri. Zmes smo potem po kapljicah dodali k premešavanemu etru, da smo dobili oborino. Oborino smo izolirali z oddekantiranjem topila in posušili v vakuumu. Ostanek smo oborili iz zmesi etanol/eter in očistili s preparativno RP-HPCL: 2 50% MeCN/HgO (20 mM HCI) tekom 50 minut. Frakcije smo liofilizirali, da smo dobili 2-(2-(2-( 1-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (0.145 g, 52 %); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) d ppm: 9.77 (s, 1H), 9.34 (2s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.37 (m, 1H), 4.71 (2s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.40 (d, 3H, J = 3.5 Hz), 1.85 (d, 3H, J = 5.1 Hz). MS (ESI) C28H31N7O4 m/e izrač. 529.61, ugot. 530.3 (MH+).
PRIMER 10
Etil 2-(2-{2-[1 -(4,6,7-trifluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5karbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 75)
-67(a) Raztopino, obsegajočo 2,3,4,6-tetrafluoronitrobenzen (0.6 g, 3.1 mmol) in amoniak v dioksanu (Aldrich, 0.5 M, 7.5 mmol) smo mešali pri sobni temperaturi 3 ure, da smo dobili fino belo oborino. Zmes smo razredčili z enakim volumnom vode, da smo raztopili belo oborino in dobili rumene kristale. Kristale smo izolirali, zbrali in posušili, da smo dobili 2,3,5-trifluoro-6-nitroanilin (307 mg, 51 %) kot rumene iglice; tališče 66°C; 1H NMR (CDCI3) δ 6.4 (1 H, m), δ 6.0 (2H, s).
(b) Zmes 2,3,5-trifluoro-6-nitroanilina (300 mg, 1.56 mmol) in 10% paladija na ogljiku v absolutnem etanolu smo hidrogenirali preko noči pri pritisku 1.013 bar, filtrirali v atmosferi dušika in koncentrirali, da smo dobili 1,2-diamino-3,4,6-trifluorobenzen (219 mg, 87 % dobitek) kot vijolično kristalinično trdno snov; MS M+ 162.7, +41, +82 (+ ACN, +2ACN). (izrač. za ΟρΠΥβΥ 162.11).
(c) Zmes 1,2-diamino-3,4,6-trifluorobenzena (1.92 g, 11.8 mmol), etil 2etoksikarbonimidoilpropionata (3.1 g, 14.7 mmol) in absolutnega etanola (6 ml) smo segrevali pri temperaturi refluksa dokler TLC ni pokazala, da reakcija več ne poteka, filtrirali iz NH4CI in koncentrirali. Preostanek smo očistili s kromatografijo na silikagelu (heksan : metilen klorid : etil acetat, 5:5:1), da smo dobili etil 2-(4,6,7-trifluoro-1 Hbenzoimidazol-2-il)propionat (1.37 g, 42 %) kot rumeno rjavo kristalinično trdno snov; NMR (CDCI3): δ 10.35 (s, 1/2 H), δ 7.05 (s, 1/2 H), 6.7 (m, 1H), δ 4.25 (dd, 2H), δ 4.15 (dd, 1 H), δ 1.73 (d, 3H), δ 1.31 (t, 3H); M+ 272.9 (izrač. za C12Hi 1F3N2O2:272.23).
(d) Etil 2-(4,6,7-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-il)propionat (988 mg, 3.63 mmol) in etil 2-[2-(4-amino-3-metilaminobenzoilamino)etoksi]benzoat (1.3 g, 3.63 mmol) smo združili in postavili v vakuum za 4 ure in potem nadalje združili z DMPU (4 ml). Zmes smo mešali, da je nastala raztopina, ki smo jo evakuirali preko noči v visokem vakuumu, da smo odstranili preostale pline, segrevali na 195°C v toku dušika 4 ure, ohladili na sobno temperaturo in porazdelili med etil acetat in vodo. Organsko plast smo ločili in sprali s slanico, posušili preko natrijevega sulfata in koncentrirali. Preostanek smo očistili s kromatografijo na silikagelu (stopenjski gradient od100% heksana do 100% etil acetata) in nadalje očistili s kristalizacijo iz zmesi MeOH/THF/voda, da smo dobili etil 2-(2-{2-[1-68(4,6,7-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5karbonilamino}etoksi)benzoat (1.0 g, 49%) kot belo kristalinično trdno snov:
NMR (CDCI3): δ 6.84-8.07 (m, 8H), δ 4.93 (dd, 1H), δ 4.34 (dd, 2H), δ 4.27 (m, 2H), δ 3.95 (m, 2H), δ 3.9 (s, 3H), δ 1.93 (d, 3H), δ 1.78 (s, 2H), δ 1.38 (t, 3H); LCMS M+ 566.2 Bioion M+ 565.7 (izrač. za C29H26F3N5O4: 565.55).
Po postopku kot v Primeru 10 smo pripravili sledeče spojine izuma:
etil 2-(2-{2-[1 -(5,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 76), MS (Bioion) C29H27N5O4F2 m/e izrač. 547.56; ugot. 548.1 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(4,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 77), MS (LCMS) C29H27F2N5O4 m/e izrač. 547.56; ugot. 548.3 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(4,5,6-trifl uoro-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 78), MS (LCMS) 029Η26ρ3Ν5θ4 m/e izrač. 565.55; ugot. 566.2 (MH+); in etil 2-{2-[3-metil-2-(4,6,7-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino]etoksi}benzoat (Spojina 79), MS (Bioion) C28H24F3N5O4 m/e izrač. 551.52; ugot. 551.52 (MH+).
PRIMERU
2-(2-{2-[1 -(4,6,7-T rifluoro-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojska kislina (Spojina 80)
Zmes, obsegajočo etil 2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karbonilamino}etoksi)benzoat (118 mg, 0.21 mmol), metanol (4 ml) in 2 N natrijev hidroksid (2.1 ml) smo mešali pri sobni temperaturi 4 ure, nevtralizirali z 2N
-69klorovodikovo kislino (2.1 ml) in porazdelili med etil acetat in nasičen amonijev klorid. Vodno plast smo ločili in ekstrahirali z etil acetatom (3 X). Združene organske plasti smo sprali s slanico, posušili preko natrijevega sulfata in koncentrirali do bele trdne snovi. Ostanek smo raztopili v toplem etanolu (10 ml) in 4 M raztopini vodikovega klorida in dioksana. Raztopino smo razredčili z etil etrom, da smo dobili oborino. Oborino smo izolirali in posušili, da smo dobili 2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3metil-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino kot belo trdno snov; MS (LCMS) C27H22F3N5O4 m/e izrač. 537.50; ugot. 538.4 (MH+).
Po postopku kot v Primeru 11 smo pripravili sledeče spojine izuma:
2-(2-{2-[1 -(5,6-difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 81), MS (LCMS) C27H23N5O4F2 m/e izrač. 519.51; ugot. 520.2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(4,6-difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 82), MS (LCMS) C27H23F2N5O4 m/e izrač. 519.51; ugot. 520.2 (MH+); in
2-(2-{2-[1-(4,5,6-trifluoro-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5karbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 83), MS (Biolon) C27H22F3N5O4 m/e izrač. 537.5; ugot. 537.7 (MH+).
PRIMER 12
Etil 2-(2-{2-[1 -(1 -izobutiril-5-metoksikarboniloksi-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 84)
Zmes, obsegajočo etil 2-(2-{2-[1-(1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Wbenzoimidazol-5-karbonilamino}etoksi)benzoat (0.50 g, 0.95 mmol), dimetilformamid (5 ml), cezijev karbonat (0.93 g, 2.85 mmol) in izobutirični anhidrid (0.17 ml, 1.05 mmol) smo mešali 2 uri, potem razredčili z diklorometanom (50 ml) in spustili skozi plast celita. Topila
-70smo odstranili v vakuumu in preostanek raztopili v diklorometanu (5 ml). Raztopino smo združili z diizopropiletilaminom (0.47 ml, 2.7 mmol) in metil kloroformatom (0.1 ml, 1.3 mmol) in zmes mešali 1 uro. Topila smo odstranili v vakuumu in preostanek očistili s silikagelno kromatografijo ob uporabi etanola in diklorometana kot eluent, da smo dobili etil 2-(2-{2-[1 -(1 -izobutiril-5-metoksikarboniloksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (0.20 g, 32 % dobitek) kot brezbarvno amorfno trdno snov; MS (Biolon) 0351437^03 m/e izrač. 655.72; ugot. 656.1 (MH+).
Po postopku kot v Primeru 12 smo pripravili sledeče derivate predzdravil izuma:
metil 2-(1 -{6-[2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il}etil)5-hidroksibenzoimidazol-1-karboksilat (Spojina 85), MS (ESI) C31H31N5O7 m/e izrač. 585.62; ugot. 586.2 (MH+);
etil 2-(1 -{6-[2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1 -metil-1 /4-benzoimidazol-2-il}etil)-5metoksikarboniloksibenzoimidazol-1-karboksilat (Spojina 86), MS (ESI) C33H33N5O7 m/e izrač. 643.66; ugot. 644.2 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 -izobutiril-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/4-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 87), MS (ESI) C33H35N5O6 m/e izrač. 597.68; ugot. 598.2 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(1 -benzoil-5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 88), MS (ESI) C35H33N5O6 m/e izrač. 631.69; ugot. 632.3 (MH+);
etil 2-(2-{ 2-[1 -(1 -dimetilkarbamoil-5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 89), MS (ESI) C32H34N5O5 m/e izrač. 598.66; ugot. 599.3 (MH+);
-71etil 2-(2-{2-[1 -(1 -acetoksimetil-5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 90), MS (Biolon) C32H33N5O7 m/e izrač. 599.65; ugot. 600.7 (MH+);
etil 2-[2-(2-{ 1 -[1 -(2,2-dimetilpropioniloksimetil)-5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3metil-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoat (Spojina 91), MS (ESI) C35H39N5°7 m/e izrač. 641.74; ugot. 642.3 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(1 -izobutiril-5-metoksikarboniloksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 92), MS (Biolon) C35H37N5O8 m/e izrač. 655.72; ugot. 656.1 (MH+);
etil 5-etoksikarboniloksi-2-(1 -{6-[2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1 -metil-1 Hbenzoimidazol-2-il}etil)benzoimidazol-1 -karboksilat (Spojina 93), MS (ESI) C35H37N5O9 m/e izrač. 671.72; ugot. 672.4 (MH+);
izopropil 2-(1 -{6-[2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1 -metil-1 /-/-benzoimidazol-2il}etil)-5-izopropoksikarboniloksi-benzoimidazol-1-karboksilat (Spojina 94), MS (ESI) C37H41N5O9 m/e izrač. 699.79; ugot. 700.4 (MH+); in etil 2-(2-{2-[1 -(1 -acetil-5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 95), MS (ESI) C31H31N5O5 m/e izrač. 569.62; ugot. 570.1 (MH+).
Po postopku kot je opisan v tej prijavi ali po metodah, ki so običajnim strokovnjakom poznane, smo pripravili sledeče dodatne spojine izuma:
C-[2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-il]metilamin (Spojina 96);
C-[2-(1 B-nafto[2,3-c/|imidazol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]metilamin (Spojina 97), MS (Biolon) C20H17N5 m/e izrač. 327.4; ugot. 328.1 (MH+);
-72C-[2-(5-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]metilamin (Spojina 98), MS (Biolon) C17H17N5 m/e izrač. 291.4; ugot. 292.3 (MH+);
2- (5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-karboksilno kislino (Spojina 99),
3- [2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5ilkarbonilaminojpropionsko kislino (Spojina 100),1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.92 (m, 2H, J = 7.2 Hz), 2.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.47 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.30 (s, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.81 (S, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.12 (s, 1H);
2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-(2-naft-1 -ileti I )-1 H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 101), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.42 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.39-7.81 (m, 12H), 8.08 (s, 1H), 8.27 (d, 1 H, J = 10.0 Hz);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-N-(2-naft-1 -iletil)-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 102), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.41 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.72 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.96 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 7.37-7.54 (m, 5H), 7.67 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.717.77 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.70 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz);
2- (5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-A/-(2-naft-1-iletil)-3/-/-benzoimidazol-4karboksamid (Spojina 103), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.45 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.83 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.27 (s, 2H), 7.36-7.55 (m, 7H), 7.71-7.77 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.24 (d, 1 H, J=8.1 Hz);
(S)-2-[2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]3- indol-3-ilpropionsko kislino (Spojina 104), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.36 (dd, 1H, J = 14.6, 8.1 Hz), 3.53 (dd, 1H, J=14.6, 5.0 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.97 (t, 1H, J =
7.4 Hz), 7.07 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8.4,
-731.5 Hz), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.73-7.80 (m, 3H), 7.96 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, deloma zamenjan);
(fl)-2-[2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]3-indol-3-ilpropionsko kislino (Spojina 105), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.35 (dd, 1H, J = 14.5, 8.1 Hz), 3.51 (dd, 1H, J=14.4, 4.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.96 (t, 1H, J =
7.4 Hz), 7.06 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58-7.74 (m, 5H), 7.94 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, deloma zamenjan);
2-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-(2-naft-1 -iletil)-1 H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 106), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.42 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.97 (s, 3H), 7.38-7.60 (m, 5H), 7.65 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.72-7.79 (m, 4H), 7.85 (dd, 1 H, J=8.6,1.5 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.26 (d, 1 H, J=8.4 Hz);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/\/-(4-aminobutil)-3H-benzoimidazol-4karboksamid (Spojina 107), MS (Biolon) C22H27N7O1 m/e izrač. 405.4; ugot. 406.5 (MH+);
2-[1 -(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-(2-naft-1 -iletil)-3/7-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 108), MS (Biolon) C31H30N6O1 m/e izrač. 502.6; ugot. 503.3 (MH+);
2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 109), MS (Biolon) C28H24NgO-| m/e izrač. 460.5; ugot. 461.3 (MH+);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-metil-/V-(2-naft-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 110), MS (Biolon) θ3θΗ26^6θ2 m/e izrač. 502.6; ugot. 503.6 (MH+);
2-(5-karbamoil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-naft-1 -i letil)-1 H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 111);
-742-(5-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1 B-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)3B-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 112), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.67 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.47 (dd, 1H, J=15.3, 9.3 Hz), 2.76 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H, J = 15.7, 7.5 Hz), 3.05 (d, 2H, J=6.9 Hz), 3.41 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.75 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 7.35-7.53 (m, 5H), 7.61 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, J=8.1,1.2 Hz), 7.99 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.26 (d, 1H, J=8.4 Hz);
2-(5-aminometil-1 B-benzoimidazoi-2-ilmetil)-3-metil-N-(3-fenilpropil)-3B-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 113), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.98 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.46 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.01 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.85-7.88 (m, 2H), 8.16 (s, 1H, J=1H);
2-(5-aminometil-1B-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/\/-(2-fenoksietil)-3B-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 114), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.80 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.99 (s, 3H), 4.17 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.27 (s, 2H), 6.88 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.92 (d, 2H, J=7.5 Hz),
7.22 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.18 (s, 1 H);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1B-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-(2-naft-1iletil)-3B-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 115), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.45 (2.43, S, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.42 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.75 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.93 (s, 3H),
3.98 (m, 2H), 4.70 (4.80, s, 2H), 7.38-7.53 (m, 4H), 7.63-7.87 (m, 4H), 8.04 (d, J=1.5 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=8.0 Hz);
2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 B-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilkarbonil]-3-metil-/V-(2-naft1-iletil)-3B-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 116), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.45 (2.43, s, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.41 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.74 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.97 (m, 2H), 4.18 (4.18, s, 3H), 4.66 (4.80, s, 2H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.72-7.92 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.26 (d,1H, J=7.8 Hz);
-752-(5-iminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3-metil-A/-(2-naft-1iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 117), 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.95 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.90 (3.89, s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.70 (4.82, s, 2H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.63-7.84 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (8.18, s, 1H), 8.24 (d, 1 H, J=8.4 Hz);
2-(5-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-metil-/V-(2-naft-1iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 118), 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.69 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H, J=15.0, 11.4 Hz), 2.81-3.08 (m, 5H),
3.44 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.74 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H, J=6.1,
3.2 Hz), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.1 Hz);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-A/-(2fenoksietil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 119),1 H-NMR (300 MHz, CD3OD):
2.45 (2.43, s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.80 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.71 (4.81, s, 2H), 6.89 (t, 1H, J=7.3 Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.23 (dd, 2H, J=8.6, 7.3 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.85 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.13 (s, 1 H);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-N-(2benzo[1,3]dioksol-4-iletil)-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 120), 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.45 (2.43, s, 3H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.65 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.94 (s, 3H),
3.98 (m, 2H), 4.71 (4.81, s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.65-6.74 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.76-7.79 (m, 1H), 8.06 (m, 1 H);
2-[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/\/-(benzoimidazol-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 121), 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.46 (2.44, s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 4H), 4.73 (4.79, s, 2H), 4.80 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.83 (dd, 1H, J=6.5, 2.2 Hz), 7.93 (s, 1H),
7.98 (dd, J=6.5, 2.1 Hz), 9.49 (s, 1H);
N-[2-(5-hidroksi-1 /7-indol-2-il)etil]-2-[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 122), 1 H-NMR (300
-76MHz, CD3OD): 2.42 (2.39, s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.99 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.67 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.66 (4.76, s, 2H), 6.61 (dd, 1H, J=8.5, 2.3 Hz), 6.94 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.4,1.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J=1.2 Hz);
2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-A/-[2-(2klorofenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 123), MS (Biolon) C26h28N7O2CI m/e izrač. 506.0; ugot. 506.3 (MH+);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetii]-3-metil-A/-[2-(3klorofenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 124), MS (Biolon) C26H28N7O2CI m/e izrač. 506.0; ugot. 506.7 (MH+);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/\/-(2-naft-1 iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 125), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.48 (2.46, s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.60 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.90-4.05 (m, 7H), 4.76 (4.76, S, 2H), 6.64 (6.66, s, deloma zamenjan), 7.45-7.95 (m, 9H), 8.02 (m, deloma zamenjan), 8.17 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.96 (s, deloma zamenjan);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-(2hidroksi-2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 126), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.45 (2.43, S, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H, J=13.6, 8.3 Hz), 3.91-3.99 (m, 6H), 4.70 (4.80, s, 2H), 5.78 (dd, 1H, J=8.3, 3.6 Hz), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.66 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.76-7.88 (m, 4H), 8.08 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.4 Hz);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-[2-(2hidroksinaft-1-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 127),1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.43 (2.41, s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.41 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.69 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.85 (S, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.68 (4.78, s, 2H), 7.11 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.21 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.38 (dt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.93 (s, 1 H), 8.07 (d, 1H, J=8.4 Hz);
-ΊΊ2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-(2-(4hidroksinaftal-1-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 128),1H-NMR (300 MHz, CD3OD); 2.42 (2.40, s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.69 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.82 (3.83, s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.64 (4.76, S, 2H), 6.72 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.37 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 7.46 (dt, 1H, J=0.9, 6.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.12 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-A/-[2-(2metoksifenoksi)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 129)?H-NMR (300 MHz, CD3OD); 2.45 (2.43, s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.80 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.71 (4.81, s, 2H), 6.85-7.00 (m, 4H), 7.66 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.84 (m, 1H), 8.13 (s, 1H);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/\/-naft-2ilmetil-3/7-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 130)?H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.44 (2.42, s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.68 (4.78, S, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H, J=8.6,1.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.78-7.83 (m, 4H), 7.90 (m, 1H), 8.16 (m, 1 H);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6I7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-(3-pirid-4ilpropil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 131)?H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.11 (m, 2H), 2.46 (2.43, S, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.51 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.98 (m, 5H), 4.72 (4.82, s, 2H), 7.67 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=8.5, 1.3 Hz), 8.00 (d, 2H, J=6.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J=1.3 Hz), 8.70 (d, 2H, J=6.6 Hz);
2-(5-gvanidino-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-(2-naft-1 -iletil)- 3/7benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 132), MS (Biolon) ¢32^2^03 m/e izrač. 576.6; ugot. 577.5 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.41 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.58-3.76 (m, 4H), 4.05 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H, J=14.9, 8.5 Hz), 4.61 (dd, 1H, J=14.9, 3.2 Hz), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.66-7.85 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=7.8 Hz);
-782-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metii-A/-[2-(4metoksifenoksi)etil]-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 133)?H-NMR (300 MHz, CD3OD); 2.45 (2.43, s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.77 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.12 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.71 (4.81, s, 2H), 6.78-6.89 (m, 4H), 7.66 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.84 (m, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J=1.2 Hz);
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(2,3-dihidrok$i)propil-/V-(2-naft-1-iletil)3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 134), MS (Biolon) C32H30N7O4 m/e izrač. 590.6; ugot. 590.7 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.42 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.74 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.00 (d, 2H, J=4.2 Hz), 4.38 (t, 1H, J=11.7 Hz), 4.56 (dd, 1H, J=12.5, 3.5 Hz), 7.34-7.51 (m, 5H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.72-7.86 (m, 4H), 8.05 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.25 (d, 1H, J=8.1 Hz);
2-[5-(1-irninoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-A/-[2(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 135)? H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.69-2.11 (m, 6H), 2.45 (2.43, s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.88 (m, 1H),
2.95 (m, 2H), 3.52 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.97 (m, 5H), 4.72 (4.81, s, 2H), 6.99-7.06 (m, 3H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.14 (d, 1H, J=0.9 Hz);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo(4,5-c]piridin-2-iimetil]-3-metil-N-(2-(3metoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 136)?H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.45 (2.42, s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.15 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.71 (4.80, s, 2H), 6.46-6.54 (m, 3H), 7.12 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.83 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H, J=1.2 Hz);
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-(3-fenilpropil)-1H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 137);
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(3-hidroksi)propil-N-(2-naft-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 138), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.09 (m, 2H), 3.44 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.58 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.77 (t, 2H, J=7.4 Hz), 4.55 (t, 2H, J=7.1
-79Ηζ), 7.32 (dd, 1Η, J=8.6, 1.9 Hz), 7.37-7.55 (m, 4H), 7.61 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.73-7.88 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.1 Hz);
2-(5-gvanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/\/-[2-(2metoksi)fenoksietil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 139), MS (Biolon) C29H32N8O5 m/e izrač. 572.62; ugot. 573.3 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.583.69 (m, 2H), 3.80 (m, 5H), 4.07 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J=5.3 Hz), 4.47 (dd, 1H, J=15.0, 8.4 Hz), 4.64 (dd, 1H, J=15.0, 3.0 Hz), 6.66-7.00 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H, J=8.6, 1.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 8.24 (d, 1H, J=1.5 Hz);
2-[1 -(5-gvanidino-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2,3-dih idroksipropil)-A/-(2-naft-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 140), MS (Biolon) C33H34N8O3 m/e izrač. 590.7; ugot. 591.3(MH+);
2-(5-gvanidino-1/-/-benzoimidazol-2-i|karbonil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-/\/-[2-(2metoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 141), MS (Biolon) C29H30N8O6 m/e izrač. 586.6; ugot. 587.5 (MH+); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.33 (m, 1H), 3.81 (m, 5H), 3.98 (d, 2H, J=4.5 Hz), 4.18 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.38 (t, 1H, J=12.0 Hz),
4.57 (dd, 1H, J=12.0, 3.5 Hz), 6.85-7.00 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J=8.7, 2.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.64 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 8.14 (d, 1H, J—1.5 Hz);
2-(5-(1 -iminoetil)aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-3-(2,3-dihidroksi)propil-/\/-[2-(2metoksi)fenoksietil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 142),1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.28 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.18 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J=15.0, 8.7 Hz), 4.62-4.66 (m, 3H), 6.86-7.00 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H, J=8.7,1.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, J=8.4,1.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J=1.4Hz);
-80metil 2-{2-[2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino]etoksi}benzoat (Spojina 143), MS (Biolon) 02δΗ28Ν8θ4 m/e izrač. 540.56; ugot. 541.4 (MH+);
2-{2-[2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino]etoksi}benzojsko kislino (Spojina 144);
metil S-^-p-jS-gvanidino-IH-benzoimidazol^-ilmetiO-S-metil-SH-benzoimidazol-Silkarbonilamino]etoksi}benzoat (Spojina 145), MS (Biolon) 02δΗ28Ν8θ4 m/e izrač. 540.5; ugot. 541.4 (MH+);
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-A/-[2-(2,6-dimetoksi)fenoksietil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 146), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.71 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.73 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.13 (t, 2H, J=5.3 Hz), 6.63 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.99 (t, 1H, J=8.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=8.6, 1.9 Hz), 7.63 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.90 (dd, 1H, J=8.7,1.5 Hz), 8.21 (d, 1H, J=1.5 Hz);
2-(5-gvanidinometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/\/-[2-(2metoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 147), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.57-3.69 (m, 2H), 3.80 (m, 5H), 4.05 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.45 (dd, 1H, J=15.0, 8.7 Hz), 4.58-4.65 (m, 3H), 6.85-7.00 (m, 4H), 7.50 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.82 (dd, 1H, J=8.5,
1.4 Hz), 8.19 (d, 1H, J=1.4 Hz);
2-(5-iminometilaminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-A/-[2-(2metoksi)fenoksietil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 148), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.58-3.70 (m, 2H), 3.81 (m, 5H), 4.06 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J=15.0, 8.7 Hz), 4.64 (dd, 1H, J=15.0, 3.0 Hz), 4.69 (4.69 (4.73, s, 2H), 6.86-7.01 (m, 4H), 7.51 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, J=8.6,1.3 Hz), 7.96 (8.12, s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=1.3 Hz);
-812-(5-gvanidino-1W-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-hidroksi-2-kinol-4-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 149), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.60 (dd, 1H, J=13.8, 7.5 Hz), 3.97-4.06 (m, 4H), 5.99 (dd, 1H, J=7.5, 3.6 Hz), 7.35 (dd, 1H, J=8.7, 2.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=8.7,1.5 Hz), 7.99 (m, 1 H), 8.11-8.18 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.33 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.88 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 8.15 (d, 1H, J=5.7 Hz);
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/\/-[2-(3-metil-2,4-dioksokinazolin-1il)etil]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 150), MS (Biolon) C29H28N10O3 m/e izrač. 564.6; ugot. 565.5 (MH+);
metil 2-{2-[2-(5-gvanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-metil-3W-benzoimidazol-5ilkarbonilamino]etoksi}benzoat (Spojina 151), MS (Biolon) C29H26N8O5 m/e izrač. 554.5; ugot. 554.8 (MH+);
2-(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2-hidroksi)etil-A/-(2-naft-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 152), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.44 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.77 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.95 (t, 2H, J=4.9 Hz), 4.56 (t, 2H, J=4.9 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=8.7,1.8 Hz), 7.40-7.54 (m, 4H), 7.61 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.67-7.89 (m, 5H), 8.09 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.28 (d, 1H, J=8.1 Hz);
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-N-[2-(3-okso-2,3dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 153);
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(2-hidroksietil)-/V-(2-naft-2-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 154), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.42 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.75 (t, 2H, J=7.3 Hz), 4.48-4.51 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H, J=8.6, 1.9 Hz), 7.387.52 (m, 4H), 7.58 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.71-7.76 (m, 3H), 7.86 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=8.1 Hz);
2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-metil-A/-(2-naft-1 -iletil)-3H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 155);
-822-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(3-hidroksipropil)-/V-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 156);
2-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/\/-(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 157);
2-[1 -(5-gvanidino-1 /-/-benzoimidazol-2-il)etil] -3-meti l-/\A(2-naft-1 -iletil)-3H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 158), MS (Biolon) C31H30N8O-1 nri/e izrač. 530.6; ugot. 531.1 (MH+);
2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/\/-(2-naft-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 159), MS (Biolon) C33H29N7O1 m/e izrač. 539.6; ugot. 540.1 (MH+);
2-{1 -[5-(2-aminoimidazol-1 -il)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-/V-(2-naft-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 160), MS (Biolon) C33H30N8O1 m/e izrač. 554.7; ugot. 555.2 (MH+);
-(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-hidroksi-1 -metil-/V-(2-naft-1 -iletil)-3,4-di hid ro-1 H2-oksa-4a,9-diazafluoren-6-karboksamid (Spojina 161);
2- [1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(4-hidroksibutil)-/V-(2-naft-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 162), MS (Biolon) C34H35N8O2 m/e izrač. 588.7; ugot. 589.3 (MH+);
3- [2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-6-(2-naft-1 -iletilkarbamoil)benzoimidazol1-il]propan-1-sulfonsko kislino (Spojina 163), MS (Biolon) C33H34N8O4S m/e izrač. 638.7; ugot. 639.2 (MH+);
-833-(2-(1 -(5-imidazol-1 -il-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-6-(2-naft-1 iletilkarbamoil)benzoimidazol-1-il]propan-1-sulfonsko kislino (Spojina 164), MS (Bioion) C35H33N7O4S m/e izrač. 647.8; ugot. 648.2 (MH+);
2-(1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-metilpropil]-3-metil-A/-(2-naft-1 -iletil)-3 Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 165), MS (Bioion) C33H34N8O1 m/e izrač. 558.7; ugot. 559.6 (MH+);
2-[1 -(1 B-im idazo[4,5-c]pi ridin -2-il)eti l]-3-metil-A/-(2-n aft-1 -iletil)-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 166), MS (Bioion) C29H26N6O1 m/e izrač. 474.6; ugot. 475.2 (MH+);
2-(5-(1 -(A/-metilimino)etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil}-3-metil-/V(2-naft-1-iletil)-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 167), MS (Bioion) C31H33N7O m/e izrač. 519.71; ugot. 520.9 (MH+);
imino(2-( 1 -(1 -metil-6-(2-naft-1 -iletilkarbamoil)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)ocetno kislino (Spojina 168), MS (Bioion) C31H31N7O3 m/e izrač. 549.6; ugot. 550.2 (MH+);
2-(1-(5-(1-iminoetil)-4)5,6,7-tetrahidro-1B-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-/\/-(2-naft1- iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 169), MS (Bioion) C31H33N7O1 m/e izrač. 519.6; ugot. 520.3 (MH+);
2- (1-[5-(/V-metilamidino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-/V-(2naft-1-iletil)-3B-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 170), MS (Bioion) C31H34N8O1 m/e izrač. 534.7; ugot. 535.1 (MH+);
2-(2-(2-(1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)-5-metoksibenzojsko kislino (Spojina 171), MS (Bioion) C29H30N8O5 m/e izrač. 570.6; ugot. 571.2 (MH+);
-842-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)izoftalno kislino (Spojina 172), MS (Biolon) C29H30N8O5 m/e izrač. 570.6; ugot. 571.3 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 -hidroksietil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)-6-metoksibenzojsko kislino (Spojina 173), MS (Biolon) ^29^30^806 m/e izrač. 586.6; ugot. 587.2 (MH+);
etil 2-[2-(2-{1 -[5-(/V-acetilgvanidino)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoat (Spojina 174), MS (Biolon) C31H32N8O5 m/e izrač. 596.6; ugot. 597.2 (MH+);
2-{1-[5-(A/,N-dimetilamidino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metilA/-(2-naft-1 -iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 175);
2-{1 -[5-(2-amino-1,1 -dimetiletil)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-/V-(2-naft-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 176);
2-{1-[5-(1-iminoetil)-4l5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-A/-etil-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 177);
2-[2-(2-{1-[5-(/V-acetilgvanidino)-1H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 178), MS (Biolon) C30H30N8O5 m/e izrač. 582.6; ugot. 583.3 (MH+);
2-[2-(2-{ 1 -[5-(1 -aminociklopropil)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 179), MS (Biolon) θ3οΗ3οΝθθ4 m/e izrač. 538.6; ugot. 539.3 (MH+);
2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/\/-(3-metilbutil)-3H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 180), MS (Biolon) C26H29N7O1 m/e izrač. 455.6; ugot. 456.2 (MH+);
-852-(1/7-benzoimidazol-2-iletil)-3-metil-/\/-(2-fenoksietil)-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 181), MS (Biolon) C26H25N5O2 m/e izrač. 439.5; ugot. 440.2 (MH+);
etil 2-[2-(2-{1 -[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoat (Spojina 182);
2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2,4-diokso-3,4-dihidro-2/-/kinazolin-1 -il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 183);
2-{1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-Λ/-(3metoksipropil)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 184);
/\/-etil-2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 /-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 185), MS (Biolon) 023Η23Ν7θ1 'zra^· 413.5; ugot. 414.1 (MH+);
2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-(2-metoksietil)-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 186), MS (Biolon) C24H25N7O2 m/e izrač. 443.5; ugot. 444.2 (MH+);
-(2-[l -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino)-4-metilpentanojsko kislino (Spojina 187), MS (Biolon) C27H29N7O3 m/e izrač. 499.6; ugot. 500.3 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 188), MS (Biolon) C30H27N7O4 m/e izrač. 549.6; ugot. 550.2 (MH+);
2-(2-{ 1 -[5-( 1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil} -3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)-4-metilpentanojsko kislino (Spojina 189);
-862-{1-[5-(A/,/V-dimetilamidino)-4I5,6l7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piriclin-2-il]etil}-3-metil3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 190), MS (Biolon) C39H34N8O4 m/e izrač. 558.6; ugot. 559.3 (MH+);
2- [2-(2-{1 -[5-(2-karboksi-1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3- metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 191), MS (Biolon) C29H31 ΝχΟθ m/e izrač. 573.6; ugot. 530.3 (MH+), izguba CO2;
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 /-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2-metoksietil)-3H-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 192), MS (Biolon) C32H31N7O5 m/e izrač. 593.6; ugot. 594.2 (MH+);
2-[ 1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2-metoksietil)-A/-(2-metoksietil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 193), MS (Biolon) C26H29N7O3 m/e izrač. 487.6; ugot. 488.2 (MH+);
2- [2-(2-{1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil }-3-(2metoksietil)-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 194);
3- (2-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 195), MS (Biolon) 028Η28Ν8θ4 m/e izrač. 540.6; ugot. 541.3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2-metoksietil)-3/-/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 196), MS (Biolon) C30H32N8O5 m/e izrač. 584.6; ugot. 585.3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(3-sulfopropil)-3W-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 197), MS (Biolon) C30H32N8O7S m/e izrač. 648.7; ugot. 649.6 (MH+);
-872-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(3-sulfopropil)-3H-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 198), MS (Biolon) C32H31N7O7S m/e izrač. 657.7; ugot. 658.4 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1-il-3-metil-3H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/+benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 199), MS (Biolon) C31H29N7O4 m/e izrač. 563.6; ugot. 564.2 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-3H-benzoimidazol-2-il)etilj-3-(2-hidroksipropil)-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 200), MS (Biolon) C32H31N7O5 m/e izrač. 593.6; ugot. 594.3 (MH+);
2- {2-[2-(1 -{5-[1-(/V-hidroksiimino)etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}etil)3- metil-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]etoksi}benzojsko kislino (Spojina 201);
etil 2-(2-{2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 202), MS (Biolon) θ30Η32Νδθ4 m/e izrač. 568.6; ugot. 569.5 (MH+);
etil 2-[2-(2-{1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil} -1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoat (Spojina 203), MS (Biolon) 028^36^804 m/θ izrač. 549.0; ugot. 548.2 (MH+);
etil 4-{2-[1 -(5-gvanidino-1 /-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}butirat (Spojina 204), MS (Biolon) C25H30N8O3 m/e izrač. 490.57; ugot. 491.3 (MH+);
2-[ 1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-tetrazol-1 -ilfenoksi)eti l]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 205), MS (Biolon) 02βΗ28Νΐ2θ2 m/θ 'zra^. 564.56; ugot. 565.3 (MH+);
-882-[2-(2-{1 -[5-(1 -iminoetilamino)-1 W-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 206), MS (Biolon) C31H33N7O4 m/e izrač. 567.6; ugot. 568.4 (MH+);
etil 4-(2-{2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 207), MS (Biolon) C30H32N8O4 m/e izrač. 568.6; ugot. 569.4 (MH+);
5-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1W-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)izoftalno kislino (Spojina 208), MS (Biolon) C29H28N8O6 m/e izrač. 584.6; ugot. 585.3 (MH+);
4- (2-{2-[1 -(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 209), MS (Biolon) 02δΗ28Ν8θ4 m/e izrač. 540.6; ugot. 541.2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2-hidroksipropil)-3H-benzoimidazol5- ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 210), MS (Biolon) C30H32N8O5 m/e izrač. 584.6; ugot. 585.4 (MH+);
2-[1-(5-imidazol-1 -il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3Wbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 211), MS (Biolon) C30H29N7O2 m/e izrač. 535.6; ugot. 536.3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 212), MS (Biolon) C27H26N8O4 m/e izrač. 526.6; ugot. 527.2 (MH+);
2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-(2-fenoksietil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 213), MS (Biolon) C29H27N7O2 m/e izrač. 505.6; ugot. 506.2 (MH+);
-892-(2-(2-(1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1 B-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 214), MS (Biolon) C29H25N7O4 m/e izrač. 535.6; ugot. 536.4 (MH+);
etil 2-(2-(2-(1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)-4-metilbenzoat (Spojina 215), MS (Biolon) C31H34N8O4 m/e izrač. 582.7; ugot. 583.5 (MH+);
2-(2-(2-(1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)-4-metilbenzojsko kislino (Spojina 216), MS (Biolon) C29H30N8O4 m/e izrač. 554.6; ugot. 555.5 (MH+);
2-(2-(2-(1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoat (Spojina 217), MS (ESI) C26H32N8O4 m/e izrač. 520.58; ugot. 521.3 (MH+);
etil 2-(2-(2-[5-(/V-metilamidino)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 218), MS (Biolon) C30H31N7O4 m/e izrač. 553.6; ugot. 554.3 (MH+);
2-(2-(2-(1 -(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-(3sulfopropii)-3B-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 219), MS (Biolon) C30H35N7O7 m/e izrač. 637.7; ugot. 638.3 (MH+);
etil 2-(2-(1-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-3Wbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)-4-metilvalerat (Spojina 220);
etil 2-(2-(2-(1-(5-(1 -(A/-hidroksiimino)etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 B-imidazo(4,5-c]piridin-2il}etil)-3-metil-3W-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]etoksi}benzoat (Spojina 221);
-902-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 222), MS (Biolon) C27H27N5O3 m/e izrač. 469.5; ugot. 469.5 (MH+);
2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etil 2-[ 1 -(6-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (Spojina 223), MS (Biolon) C2sH32N805 m/e izrač. 560.62; ugot. 561.3 (MH+);
4- {2-[1 -(5-gvanidino-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilaminojbutirično kislino (Spojina 224), MS (Biolon) C23H26N8O3 m/e izrač. 462.52; ugot. 462.8 (MH+);
2-{1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil }-3-metil-A/-[2-(2tetrazolilfenoksi)etil]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 225), MS (ESI) ^28^31 N1-(02 m/e izrač. 553.6; ugot. 553.5 (MH+);
izopropil 2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimidazol5- ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 226), MS (Biolon) C33H33N7O4 m/e izrač. 591.3; ugot. 591.4 (MH+);
2-{1-[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-/V-[2-(3tetrazolilfenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 227), MS (Biolon) C28H31N -j 1O2 m/e izrač. 553.59; ugot. 553.5 (MH+);
2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-/V-[2-(4tetrazolilfenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 228), MS (ESI) θ28Η31Ν11θ2 m/e izrač. 553.59; ugot. 553.5 (MH+);
cikloheksil 2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksibenzoat (Spojina 229), MS (ESI) C36H37N7O4 m/e izrač. 631.3; ugot. 631.5 (MH+);
-912-[2-(2-{1 -[5-(/V-metilamidino)-1 /-/-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 230), MS (Biolon) 028Η27Ν7θ4 m/e izrač. 525.6; ugot. 525.5 (MH+);
2-[2-(2-{1 -[5-(1 -iminoetilamino)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino)etoksi]benzojsko kislino (Spojina 231), MS (Biolon) C29H29N7O4 m/e izrač. 539.6; ugot. 539.8 (MH+);
2-(3-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin5-ilkarbonil}propoksi)benzojsko kislino (Spojina 232), MS (Biolon) C27H3qNqO4 m/e izrač. 530.60; ugot. 531.7 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-gvanidino-1 A7-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin5-ilformiloksi}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 233), MS (Biolon) 02θΗ28Ν8θ5 m/θ izrač. 532.56; ugot. 533.2 (MH+);
2-metoksietil 2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 234), MS (Biolon) C33H33N7O5 m/e izrač. 607.3; ugot. 607.4 (MH+);
izobutil 2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 /-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 235), MS (Biolon) C34H35N7O4 m/e izrač. 605.3; ugot. 605.4 (MH+);
2-(2-metoksietoksi)etil 2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 /-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 236), MS (Biolon) C35H37N7O6 m/e izrač. 651.3; ugot. 651.3 (MH+);
butil 2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 237), MS (Biolon) C34H35N7O4 m/e izrač. 605.3; ugot. 605.4 (MH+);
-922-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-[2-(3-okso-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazin-4il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 238), MS (Biolon) 02δΗ26Ν6θ3 m^e izrač. 494.2; ugot. 494.5 (MH+);
2-(1-(1 ^7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-Λ/-[2-(2-fluorofenoksi)etil]-3H-benzoimidazol·5karboksamid (Spojina 239);
2-(1-(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/\/-[2-(3-fluorofenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 240);
2-(1-(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-izopropoksifenoksi)etil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 241), MS (Biolon) C29H31N5O3 m/e izrač. 497.2; ugot. 497.6 (MH+);
2-(1-(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-(2-(2-metilfenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 242), MS (Biolon) C27H27N5O2 m/e izrač. 453.2; ugot. 453.5 (MH+);
2-(1-(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-(2-(2-etoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 243), MS (Biolon) 028Η29Ν5θ3 m/e izrač- 483.2; ugot. 483.5 (MH+);
2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 244), MS (Biolon) θ2δΗ30Ν8θ3 m^e izrač- 526.6; ugot 526.8 (MH+);
etil 2-(2-(2-(1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 245), MS (Biolon) C28H33N9O4 m/e izrač. 559.6; ugot. 559.6 (MH+);
-932-metoksietil 2-(2-{2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 246), MS (Biolon) C30H31N5O4 m/e izrač. 541.6;
ugot. 541.5 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 247), MS (Biolon) C29H30N8O4 m/e izrač. 554.6; ugot. 555.4 (MH+);
2-(2-(2-(1 -(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-Fbenzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 248), MS (Biolon) 02βΗ28Ν8θ4 m/θ izrač. 540.6; ugot. 541.3 (MH+);
2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-karbamoilfenoksi)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 249), MS (Biolon) 02δΒ29Ν9θ3 m/θ '2ra^· 539.6; ugot. 540.5 (MH+);
2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/\/-[2-(2-karbamoil-4-klorofenoksi)etil]-3-metil· 3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 250), MS (Biolon) 028Η28Ν9θ3θ' m^e izra^· 574.0; ugot. 574.2 (MH+);
4- kloro-2-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 251), MS (Biolon) C28H27N8O4CI m/e izrač. 575.0; ugot. 575.2 (MH+);
5- kloro-2-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 252), MS (Biolon) C28H27N8O4CI m/e izrač. 575.0; ugot. 575.2 (MH+);
6- kloro-2-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 253), MS (Biolon) C28H27N8O4CI m/e izrač. 575.0; ugot. 575.2 (MH+);
-944,6-dikloro-2-(2-{2-[1 -(5-gvanidino-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 254), MS (Biolon) C2sH26N8O4cl2 m/e izrač. 609.5; ugot. 609.1 (MH+);
etil 2-(2-{2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5karbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 255), MS (Biolon) C29H29N5O4 m/e izrač. 511.6; ugot. 512.2 (MH+);
2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/\/-{2-[2,4-diokso-3-(2trimetilsilaniletil)-3,4-dihidro-2W-kinazolin-1-il]etil}-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 256), MS (Biolon) C34H40N10O3S1 m/e izrač. 664.8; ugot. 665.4 (MH+);
2-[1-(5-gvanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-{2-[2,4-diokso-3,4-dihidro-2Hkinazolin-1-il]etil}-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 257), MS (Biolon) C29H28N10O3 m/e izrač. 564.6; ugot. 565.2 (MH+);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/\/-[2-(2-cianofenoksi)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5karboksamid (Spojina 258), MS (Biolon) C27H24N6O2 m/e izrač. 454.5; ugot. 465.1 (MH+);
5-(2-{2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)izoftalno kislino (Spojina 259), MS (Biolon) C28H25N5O6 m/e izrač. 527.5; ugot. 528.4 (MH+);
2-(2-metoksietoksi)etil 2-(2-{2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 260), MS (Biolon) C32H35NgOg m/e izrač. 585.7; ugot. 585.4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]pirid-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 261), MS (Biolon) C29H29N9O4 m/e izrač. 531.6; ugot. 531.5 (MH+);
-952-[1-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-A/-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 262), MS (Biolon) C26H26N6°3 m/e izrač. 470.54; ugot. 471.4 (MH+);
2-[1-(5-fluoro-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-/\/-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 263), MS (Biolon) C27H26N5O3F m/e izrač. 487.54; ugot. 488.1 (MH+);
2-[ 1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-(2-tetrazol-1 -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 264), MS (ESI) C24H23N11O m/e izrač. 481.47; ugot. 482.6 (MH+);
2-[1-(4-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-N-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 265), MS (Biolon) C27H27N5O4 m/e izrač. 485.59; ugot. 486.3 (MH+);
2- [1-(4-aminobenzoksazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-karboksamid (Spojina 266), MS (Biolon) C27H27N5O4 m/e izrač. 485.59; ugot. 486.1 (MH+);
3- {2-[1 -(1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-6-[2-(2-metoksifenoksi)etilkarbamoil]benzoimidazol-1 il}propan-1-sulfonsko kislino (Spojina 267), MS (Biolon) C29H31N5O6S m/e izrač. 577.66; ugot. 577.4 (MH+);
3-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-6-[2-(2metoksifenoksi)etilkarbamoil]benzoimidazol-1-il}propan-1-sulfonsko kislino (Spojina 268), MS (Biolon) C32H33N7O5S m/e izrač. 643.72; ugot. 644.6 (MH+);
etil 2-[2-(2-{ 1 -[1 -(2-metoksietil)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5karbonilamino)etoksi]benzoat (Spojina 269), MS (Biolon) C32H35N5O5 m/e izrač. 569.66; ugot. 570.5 (MH+);
-96benzil 2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-5-karboksilat (Spojina 270), MS (Biolon) C29H30N8O6 m/e izrač. 586.6; ugot.
587.2 (MH+);
etil 2-(4-{2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4oksobutoksi)benzoat (Spojina 271);
1- {2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4-(2metoksifenoksi)butan-1-on (Spojina 272);
2- (5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-(2-naft-1 -iletil)imidazo[1,2-a]piridin-6karboksamid (Spojina 273);
A/-[3-(2-etoksifenil)propil]-2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 274), MS (Biolon) C29H31N5O3 m/e izrač. 497.62; ugot. 497.4;
A/-[3-(2-butoksifenil)propil]-2-[1 -(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 275), MS (Biolon) C31H35N5O3 m/e izrač. 525.65; ugot. 526.3;
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-[3-(2-propoksifenil)propil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 276), MS (Biolon) C30H33N5O3 m/e izrač. 511.62; ugot. 512.3;
2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-{2-[2-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5il)fenoksi]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Spojina 277), MS (Biolon) C29H27N7O4 m/e izrač. 538.1; ugot. 537.58;
etil 2-(2-{2-[1 -(4-fluoro-5-hidroksi-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 278), MS (ESI) C29H28N5O5F m/e izrač. 545.57; ugot. 545.6;
-972-(2-{2-[1-(4-fluoro-5-hidroksi-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 279), MS (Biolon) C27H24N5O5F m/e izrač. 517.52; ugot. 517.4;
etil 2-(2-{2-[1 -(6-fluoro-4-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 280), MS (Biolon) C29H28N5O5F m/e izrač. 545.57; ugot. 545.9;
2-(2-{2-[1 -(6-fluoro-4-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 280), MS (Biolon) C27H24N5O5F m/e izrač. 517.52; ugot 517.6;
etil 2-(2-{2-[1 -(4,5-difluoro-7-hid roksi-1 H-benzoimidazol-2-ii)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzoat (Spojina 281), MS (Biolon) C29H27N5O5F2 m/e izrač. 563.56; ugot. 563.9; in
2-(2-{2-[1-(4,5-difluoro-7-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojsko kislino (Spojina 282), MS (ESI) C29H27N5O5F2 m/e izrač. 536.1; ugot. 535.51.
-98PRIMER13
In vitro test inhibicije triptaze
Raztopino triptaze (60 g/ml) smo pripravili tako, da smo raztopili triptazo, ki smo jo očistili iz preparatov humanega pljučnega ali kožnega tkiva oz. humane vrste mastocitov (HMC1) ali dobili iz komercialnih virov, npr. ICN Biomedicals, Irvine, California, Athens Research & Technology, Athens, Georgia, itd., v zmesi topila, ki je obsegala: 10 mM 2-Nmorfolinoetan sulfonsko kislino, 2 mM CaCIg, 20 % glicerol in 50 g/ml heparina. Raztopino substrata, ki je vsebovala 2 mM sintetičen tripeptid (tozil-Gly-Pro-Lys-/>nitroanilid) smo dobili pri Sigma. Raztopine testnih spojin smo pripravili tako, da smo desetkrat razredčili osnovno raztopino (1 mg testne spojine v 200 μΙ dimetilsulfoksida (DMSO)) v testnem pufru (ki je obsegal: Tris-HCI (pH 8.2), 50 mM; NaCl, 100 mM; 0.05 % polioksietilen sorbitanov monolavrat (Tween-20®); in cinkov klorid, 150 μΜ) in potem pripravili sedem dodatnih trikratnih razredčitev v 10 % DMSO v testnem pufru.
Alikvote (50 μΙ) iz vsake izmed osmih razredčitev raztopine testne spojine smo nalili v ločene jamice v mikrotitrski plošči z U-dnom in 96-jamicami. Raztopino triptaze (25 μΙ) smo dodali v vsako jamico in raztopine mešali 1 uro pri sobni temperaturi. Dodali smo raztopino substrata (25 μΙ), da smo sprožili encimatsko reakcijo in mikrotitrske plošče takoj prenesli na UV/MAX kinetični čitalnik mikroplošč (Molecular Devices). Hidrolizo kromogenega substrata smo sledili spektrofotometrično pri 405 nanometrih pet minut. Dimenzije začetnih hitrosti smo izračunali iz progresivnih krivulj s kinetičnim analiznim programom (BatchKi; Petr Kuzmič, University ot VVisconsin, Madison, Wl). Dejanske inhibicijske konstante (Kj) smo izračunali iz encimskih progresivnih krivulj ob uporabi standardnih matematičnih modelov.
Po postopku kot je opisan v tej prijavi ali po metodah, ki so običajnim strokovnjakom poznane, smo glede na inhibitorno aktivnost za triptazo testirali sledeče spojine izuma:
Spojina 1, Kj=0.09 μΜ; Spojina 12, K,=29 μΜ; Spojina 26, Kj=33 μΜ;
Spojina 27, Kj=0.6 μΜ; Spojina 28, Kj=0.00007 μΜ; Spojina 29, Kj=0.0008 μΜ;
Spojina 30, Kj=0.009 μΜ; Spojina 37, Kj=0.002 μΜ; Spojina 42, Kj=0.008 μΜ;
-99Spojina 43, Kj=0.002 μΜ; Spojina 74, Kj=0.006 μΜ; Spojina 75, K·,=0.03 μΜ;
Spojina 80, Kj=0.01 μΜ; Spojina 81, Kj=0.01 μΜ; Spojina 84, Kj=2.6 μΜ;
Spojina 102, Kj=0.00007 μΜ; Spojina 112, Kj=0.00005 μΜ; Spojina 115, Kj=0.003 μΜ; Spojina 116, Kj=0.006 μΜ; Spojina 117, Kj=0.008 μΜ; Spojina 126, Kj=0.008 μΜ; Spojina 127, Kj=0.006 μΜ; Spojina 128, K;=0.002 μΜ; Spojina 169, Kj=0.001 μΜ; Spojina 132, Kj=0.00002 μΜ; Spojina 134, Kj=0.00002 μΜ;
Spojina 138, Kj=0.0002 μΜ; Spojina 152, Kj=0.0005 μΜ; Spojina 182, Kj=0.004 μΜ; Spojina 194, Kj=0.009 μΜ; Spojina 203, Kj=0.008 μΜ; Spojina 225, Kj=0.008 μΜ; Spojina 249, Kj=0.0007 μΜ; Spojina 250, Kj=0.0004 μΜ; Spojina 251, Kj=0.0008 μΜ; in Spojina 252, Kj=0.0004 μΜ.
PRIMERU Model astme na ovcah
Model astme na alergičnih ovcah smo uporabili za in vivo vrednotenje spojin izuma kot antiastmatikov. Te metode so bile že prej objavljene (glej Abraham s sod. (1983) Am. Rev. Respir. Dis. 128:839-844; Allegra s sod. (1983) J. Appl. Physiol. 55:726-730; Russi s sod. (1985) J. Appl. Physiol. 59:1416-1422; Soler s sod. (1989) J. Appl. Physiol. 67:406413). Vsaka ovca služi kot svoja lastna kontrola. Telesne teže teh živali so bile v območju od 20-50 kilogramov.
Pri teh študijah smo 1 mg Spojine 4 raztopili v 3 ml destilirane vode in celotno raztopino dali kot aerosol 0.5 ure pred, 4 ure po in 24 ur po antigenskem izzivu (celotna doza = 1 mg; n = 3). Rezultati teh poskusov so povzeti v Sliki 1.
Štiriindvajset ur po antigenskem izzivu tako pri kontrolnem kot pri poskusu z zdravilom ovce razvijejo hiperodzivnost dihalnih poti. Hiperodzivnost zračnih poti je izražena kot PC400, koncentracija karbahola, ki povzroči 400% povečanje v SRL (specifična rezistenca pljuč); zato zmanjšanje v PC400 kaže hiperodzivnost. Ugotovili smo, da Spojina 13 blokira nastop hiperodzivnosti. Kot je prikazano v Sliki 2, ta spojina ohranja PC400 na vrednosti bazne linije 15 dihalnih enot. Število dihalnih enot je za tiste živali v
-100kontrolni skupini padlo na 7. Tako je zdravljenje s Spojino 13 rezultiralo v znatnem izboljšanju v funkciji zračnih poti pri z antigenom izzvanih ovcah.
Tako pričujoči izum zagotavlja spojine in sestavke, ki so koristni za preprečitev in zdravljenje imunsko posredovanih vnetnih motenj, zlasti tistih, povezanih z respiratornim traktom, vključujoč astmo in hiperodzivnostno fazo, povezano s kronično astmo poleg alergijskega rinitisa. Pričujoči izum je tudi spoznan kot tak, ki zagotavlja metodo za zdravljenje imunsko posredovanih vnetnih motenj, ki so dovzetne za zdravljenje s spojino pričujočega izuma.
Potrebno je razumeti, da je zgornji opis predvidoma ilustrativen in ne restriktiven. Mnoge izvedbe bodo strokovnjakom na tem področju razvidne po pregledovanju zgornjega opisa. Obseg izuma bi zato moral biti določen ne z referenco k zgornjemu opisu, ampak bi namesto tega moral biti določen z referenco k priloženim zahtevkom, skupaj s celotnim obsegom ekvivalentov na katere so taki zahtevki naslovljeni.
Claims (24)
- ZAHTEVKI1. Spojina s Formulo I:(R2)«2 (R*)nl (R )n) v kateri:n1 je 0 ali 1;n2 je 0,1,2, 3 ali 4;n3 je 0,1,2, 3 ali 4;A skupaj z B obsega kondenziran heterobiciklični radikal, ki vsebuje 8 do 12 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 do 7 obročnih členov, vsak obročni atom je1 2 1 opcijsko heteroatom, X in X sta sosednja obročna člena aromatskega obroča in X je5 5 heteroatomski del, izbran izmed -N=, -NR -, -O- in -S-, pri čemer je R vodik, (C-|.e)alkil ali hetero(C2-6)alkil;C obsega kondenziran heteropoliciklični radikal, ki vsebuje 8 do 18 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 do 7 obročnih členov, vsak obročni atom je opcijsko4 5 5 heteroatom, X in X sta sosednja obročna člena aromatskega obroča, X je6 6 heteroatomski del, izbran izmed -N=, -NR -, -O- in -S-, pri čemer je R vodik, skupina izbrana izmed (Ci_Q)alkiIa ali hetero(C2-i2)a*k'*a· ta skupina je opcijsko substituirana z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (Cv6)a,kanoiloksi> (Ci-6)alkilamino, di(Ci_6)alkilamino, tri(C-|.g)alkilamonio, (Cj.6)alk'lkarl:)amoila,-102di(C-|_6)alkilkarbamoila, (C-|.g)alkiloksi, (C-i-e)aikiloksikarbonila, (C-|_g)aIkiloksisulfonila, amino, karboksi, karbamoila, (Ce_-|4)arila, halo, hetero(C5.i4)arila, hidroksi in sulfo, ali kot je definirano spodaj; in katerikoli njegov karbociklični ketonski, tioketonski in iminoketonski derivat;X3 je -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -NR7- ali -CR7R8-, pri čemer je R7 vodik, θ (Ci_e)alkil, hetero(C2-i2)alkil ali skupaj z R tvori (C2-4)alkilen ali hetero(C2-4)alkilen in8 7R je vodik, (C-i-g)alkil ali hidroksi ali skupaj z R tvori (C2-6)a'kilen ali (C·) _g)alkiliden, pri7 8 čemer je katerikoli alifatski ali aliciklični del obsegajoč R in/ali R opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, izbranimi izmed (C-(.g)alkilamino, di(G-|_6)alkilamino, tri(Ci-6)alkilamonio, (Ci_g)alkiloksi, (Ci_g)alkiloksikarbonila, (C-| .g)alkanoiloksi, amino, karboksi, karbamoila, (Ci.g)alkilkarbamoila, di(C-|.g)alkilkarbamoila, halo in hidroksi;R1 je amino(N-|_4)azolidinil, amino(Ni-4)azolil, (N-j_4)azolidinil, (N-j_4)azolil, karbamoil, GG GG GG 1Π ciano, -(CH2)XNHC(NR )R , -(CH2)XNHC(NH)NR R -C(NR )R , -C(NH)NHR ,-C(NH)NR10R10 ali -(CR11R11)yNH2 in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo g valenco, ki ga obsega B, pri čemer x je O ali 1, y je O, 1,2 ali 3, vsak R je neodvisno vodik ali (Ci.g)alkil, vsak R10 je neodvisno (C-|.g)alkil in vsak R11 je neodvisno vodik, (C-j-3)alkil ali skupaj z drugim R11 in ogljikovim atomom na katerega sta oba vezana tvori ciklopropil, pri čemer je katerikoli alifatski ali aliciklični del obsegajoč R1 opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (C-j _g)alkiloksikarbonila, (C-|_g)alkanoiloksi, karboksi, karbamoila, (Ci-g)alkilkarbamoila, di(C-|.g)alkilkarbamoila, (C-j.g)alkilsulfonila in hidroksi;vsak R je neodvisno (Ci.g)alkil, (C-j _g)alkiloksikarbonil, (C-i-g)alkanoiloksi, (C-|_g)aIkiIoksi, karboksi, karbamoil, (Ci_g)alkilkarbamoil, di(Ci_g)aIkilkarbamoil, (C-| .g)alkilsulfinil, (Ci-g)alkilsulfonil, (C-| _g)alkiltio, halo ali hidroksi in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega B, pri čemer je katerikoli alifatski del 2 obsegajoč R opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (C-j.g)alkiloksikarbonila, (C-i-g)alkanoiloksi, karboksi, karbamoila, (Ci_g)alkilkarbamoila, di(Ci_g)alkilkarbamoila, (C-f_6)a,ki,su!fonifa in hidroksi;-1033 vsak R je neodvisno (C-t-e)alkil, (C-f.@)alkiloksi, (C-i.gjalkiltio, ciano, halo, perhalo(C-|.g)alkil ali hidroksi in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega C; inR4 je -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12,-N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 ali -C(O)N(R14)CH(COOH)R12 in vezan na katerikoli obročni ogljikov atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega C, pri čemer:z je 0,1 ali 2,12 15 6 15 6R je -R ali -X -(R )n-f5, pri čemer n15 je 1 ali 2, X je (Ci-io)alkilen, 15 ciklo(C3.io)alkilen, hetero(C2-io)a,ki'en a'· heterociklo(C3-io)alkilen in vsak R je neodvisno vodik, (Cg.-j4)aril, ciklo(C3_i4)alkil, policiklo(Cg.i4)aril, heteropoliciklo(C6-i4)aril, heterociklo(C3-i4)alkil, hetero(C5.-|4)aril ali kot je definirano spodaj,R je vodik, (C-| .g)alkil ali hetero(C2-6)alkil;14 6 15R je vodik, (C-j_e)alkil ali skupaj z X in R tvori (C3-4)alkilen;katerikoli alifatski in aliciklični del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do petimi substituenti, neodvisno izbranimi izmed (C-i_6)al!<ila, (C-t_6)alkilamino, di(Ci_g)alkilamino, (Ci-6)alkilkarbamoila, di(C-|-6)alkilkarbamoila, (Ci_g)alkiloksi, (C-|_5)alkiloksikarbonila, (Ci-g)alkilsulfinila, (C-i.gjalkilsulfonila, (Ci-6)alki|ti°> amino, (Cg_io)arilsulfonila, karbamoila, karboksi, ciano, gvanidino, halo, hidroksi, merkapto in uriedo; in katerikoli aromatski del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed ciano, gvanidino, halo, halosubstituiranega (C-|.8)alkila, -R15 16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16,-104-S(O)2N(R13)R16-, -C(O)R16, -C(O)OR16 in -C(O)N(R13)R16, pri čemer je R13 16 kot je definiran zgoraj in R je vodik, opcijsko mono-substituiran (Ci _e)alkil (pri čemer je opcijski substituent (C-j_6)aIkilamino, di(Ci_6)alkilamino, tri(C-(_5)alkilamonio, (Ci-5)alkilkarbamoil, di(C-).6)alkilkarbamoil, (C-i.g)alkiloksikarbonil, (C-j .gjalkiloksisulfonil, amino, karboksi, karbamoil, hidroksi ali sulfo), ciklo(C3_ g)alkil, hetero(Ci _g)alkil, hetero(C5-g)aril, heterociklo(C3_g)alkil ali fenil;
- 2 3 s pogojem, da n1 ni 0, kadar n2 je 0 ali R je (C3 _g)alkil ali (Ci.g)alkiloksi, n3 je 0 ali R je (Ci_g)alkil ali (C-j.g)alkiloksi in R je vodik, (Οι.ΐο)3·Μ a,i (C-j.lo)alkiloksi; in njeni Noksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.2. Spojina po zahtevku 1 v kateri A vsebuje 5 obročnih členov in B vsebuje 6 obročnih1 5 členov in X in X sta sosednja člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-il ali tiazol-2-il obroča; in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 3. Spojina po zahtevku 2, ki je spojina s Formulo II:v kateri:črtkaste črte neodvisno predstavljajo opcijske vezi;vsak R je neodvisno (Ci.e)alkil, (Ci _g)alkiloksi, halo ali hidroksi;-1053 vsak R je neodvisno (C-|_8>aIkil, (C-j.g)alkiloksi, halo ali hidroksi;X3je -C(O)- ali-CR7R8-;8 11 1 X je-CH(R )n-(-ali -C(R )ni=, pri čemer je R amino(N-|_4)azolidinil, amino(N-|_4)azolil, (N-i_4)azolidiniI, (N-i^azolil, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9 -C(NH)NHR10,-C(NH)NR13R13 ali -(CR11R11)yNH2, ali X8 je -N= ali -NH(R1)n-|-, pri čemer R1 je q q m mm o-C(NR )R ,-C(NH)NHR ali-C(NH)NR R , pri čemer je vsak R neodvisno vodik ali (C-|_6) alkil in vsak R10 je neodvisno (C·).g) alkil; inX9 je -CH(R4)- ali -C(R4)=, pri čemer R4 je -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12 -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12,-(CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 ali -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, ali X9 je -N= ali -N(R4)-, pri čemer R4 je -C(O)R12, -C(O)OR12 -C(O)N(R13)R12 -OC(O)N(R13)R12 ali -C(O)N(R14)CH(COOH)R12
- 4. Spojina po zahtevku 3 v kateri:
- 5 6R je vodik ali (C-|.4)alkil, R je vodik ali (C-j_4)alkil, kjer je alkil opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (C-j_4)alkiloksi, hidroksi in 7 8 sulfo, R je vodik ali metil in R je vodik, metil ali hidroksi;8 1 1X je -C(R )ni=, Pr> čemer je R aminometil, 1 -aminociklopropil, 2-aminoimidazol-1-il, 2amino-1,1 -dimetiletil, imidazolil, tetrazolil, -(CH2)XNHC(NR9)R9, -(CH2)XNHC(NH)NR9R99 9 9 8 1 in -C(NR )R , pri čemer je vsak R neodvisno vodik ali metil, ali X je -N(R )π-|-, pri čemer R1 je -C(NR9)R9, -C(NH)NHR1° ali -C(NH)NR1°R10, pri čemer je vsak R9 neodvisno vodik ali metil in vsak R10 je metil, pri čemer je katerikoli alifatski ali aliciklični del obsegajoč R1 opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed metilsulfonila in karboksi;-106X9 je -C(R4)=, pri Čemer R4 je -R12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12 ali-C(O)N(R14)CH(COOH)R12, pri čemer sta R13 in R14 neodvisno vodik ali (C-j _e)alkil; R12 15 615 6 je -R ali -X -(R )ni5, pri čemer X je (C-|-iobilen ali hetero(C2-io)a'k'*en 'n vsak 15R je neodvisno vodik, (Cg-i4)aril, ciklo(C3_-j4)alkil, policiklo(Cg_-|4)aril, heteropoliciklo(Cg.-|4)aril, heterociklo(C3_i4)alkil ali hetero(C5-i4)aril;katerikoli alifatski in aliciklični del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do petimi substituenti, neodvisno izbranimi izmed (C-|_4)alkiloksi, (C-|-4)alkiloksikarbonila, amino, karbamoila, karboksi in hidroksi; in katerikoli aromatski del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed {Ci_4)alkila, (C-|.4)alkiioksi, (C-|_ 4)alkiloksikarbonila, karbamoila, karboksi, ciano, ciklo(C3-g)alkiloksi, halo, hetero(Cj. g)alkila, hidroksi, hetero(C-j _8)alkilkarbonila, hetero(Cs.g)arila in trifluorometila; in njeni Λ/oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.5. Spojina po zahtevku 4 v kateri:A skupaj z B obsega 4,5,6,7-tetrahidro-1 B-imidazo[4,5-c]piridin-2-il, pri čemer n2 je 0, R1 9 9 5 je -C(NR )R in R je vodik, ali A skupaj z B obsega 1 B-benzoimidazol-2-il ali 4,5,6,71 2 tetrahidro-1 H-benzoimidazol-2-il, pri čemer je R aminometil ali gvanidino in vsak R je neodvisno halo ali hidroksi;C obsega 4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-il ali 1 B-benzoimidazol-2-il, pri čemer R4 je -C(O)X6-R15, -C(O)OX6-R15 ali -C(O)NHX6-R15 pri čemer X6 je 15 (Ci _4)alkilen ali hetero(C2-4)alkilen in R je (C6_-|o)aril> (Ce_io)ariloksi, policiklo(Cg_ 10)ahl, hetero(C5.io)ari,> hetero(C5-io)ariloksi al> heteropoliciklo(Cg-i4)aril; in katerikoli aromatski del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed (Ci_4)alkila, (C-| _4)a,kiloksi, (C-|. 4)alkiloksikarbonila, karboksi, karbamoila, halo, hidroksi in tetrazol-1 -ila; in njeni /V-oksidni-107derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 6. Spojina po zahtevku 5 v kateri A skupaj z B obsega 1 /7-benzoimidazol-2-il in je 2 vsak R neodvisno halo ali hidroksi; in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 7. Spojina po zahtevku 6 v kateri n1 je 0; in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 8. Spojina po zahtevku 7, ki je izbrana izmed:2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluoro-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojske kisline;2-(2-{2-[1 -(5,6-difluoro-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzojske kisline;butil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/V-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoata;propil 2-(2-{2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoata; in izobutil 2-(2-{2-[1 -(5-h idroksi-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3tf-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzoata; in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 9. Spojina po zahtevku 5 v kateri je R1 gvanidino ali aminometil in in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.-10810. Spojina po zahtevku 9, ki je izbrana izmed:2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/\/-(2-naft-1-iletil)-3/7-benzoimidazol-5karboksamida;etil 2-(3-{2-[1 -(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5 c]piridin-5-ilkarbonilamino}propoksi)benzoata;2-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-N-(2-naft-1 -iletil)-3Wbenzoimidazol-5-karboksamida;2-(5-gvanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-(2-naft-1-iletil)3H-benzoimidazol-5-karboksamida;2-(5-gvanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(3-hidroksi)propil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/7benzoimidazol-5-karboksamida;2-(5-gvanidino-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2-hidroksi)etil-A/-(2-naft-1-iletil)-3/7benzoimidazol-5-karboksamida;2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etilJ-A/-[2-(2-karbamoilfenoksi)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamida;2-[1-(5-gvanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-karbamoil-4-klorofenoksi)etil]-3-metil3/7-benzoimidazol-5-karboksamida;4- kloro-2-[2-({2-[1-(5-gvanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonil}amino)etoksi]benzojske kisline;5- kloro-2-[2-({2-[1-(5-gvanidino-1 W-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonil}amino)etoksi]benzojske kisline;-1092-(5-aminometil-1 tf-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5karboksamida; in2-(5-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-A/-(2-naft-1 -iletil)3H-benzoimidazol-5-karboksamida; in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 11. Spojina po zahtevku 5 v kateri A skupaj z B obsega 4,5,6,7-tetrahidro-1 H1 9 imidazo[4,5-c]piridin-2-il in R je -C(NH)R ; in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 12. Spojina po zahtevku 11, ki je izbrana izmed:2-(2-(2-(1 -(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojske kisline;2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1A7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-(2-naft-1iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamida;2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilkarbonil]-3-metil-/V-(2-naft1- iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamida;2- (5-iminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-1iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamida;2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-(2hidroksi-2-naft-1 -iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamida;2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-[2-(2hidroksinaft-1-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamida;-1102-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-/V-[2-(4hidroksinaftal-1-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamida;2-{1-[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-/V-(2-naft1- iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamida;etil 2-[2-(2-{1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoata;2- [2-(2-{1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-(2metoksietil)-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzojske kisline;etil 2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoata; in2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-Mmidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-/V-[2-(2tetrazolilfenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamida; in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 13. Spojina po zahtevku 12, ki je 2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino)etoksi]benzojska kislina; in njeni /V-oksidni derivati, derivati predzdravil, zaščiteni derivati, posamezni izomeri, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljive soli.
- 14. Farmacevtski sestavek, ki obsega spojino po zahtevku 1 v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
- 15. Farmacevtski sestavek v skladu z zahtevkom 14, ki nadalje obsega β-adrenergično agonistno spojino.-11116. Farmacevtski sestavek v skladu z zahtevkom 14, pri čemer je navedena βadrenergična agonistna spojina izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol in prenalin.
- 17. Farmacevtski sestavek v skladu z zahtevkom 14, pri čemer navedeni sestavek obsega farmacevtsko sprejemljiv topični nosilec.
- 18. Farmacevtski sestavek v skladu z zahtevkom 14, pri čemer navedeni sestavek obsega farmacevtsko sprejemljiv oralni nosilec.
- 19. Farmacevtski sestavek v skladu z zahtevkom 14, pri čemer navedeni sestavek obsega farmacevtsko sprejemljiv aerosolni nosilec.
- 20. Aerosolna naprava, ki obsega spojino po zahtevku 1 v farmacevtsko sprejemljivi nosilni raztopini ali suhem prašku in sredstvo za pretvarjanje navedene raztopine ali suhega praška v aerosolno obliko, primerno za inhalacijo.
- 21. Spojina po zahtevku 1 za zdravljenje imunsko posredovane vnetne motnje pri sesalcu, z dajanjem terapevtsko učinkovite količine navedene spojine navedenemu sesalcu.
- 22. Spojina po zahtevku 1 za zdravljenje revmatoidnega artritisa pri sesalcu, z dajanjem terapevtsko učinkovite količine navedene spojine navedenemu sesalcu.
- 23. Spojina po zahtevku 1 za zdravljenje konjunktivitisa pri sesalcu, z dajanjem terapevtsko učinkovite količine navedene spojine navedenemu sesalcu.
- 24. Spojina po zahtevku 1 za zdravljenje infekcij s sincicijskim virusom pri sesalcu, z dajanjem terapevtsko učinkovite količine navedene spojine navedenemu sesalcu.-11225. Spojina po zahtevku 1 za zdravljenje imunsko posredovane vnetne motnje respiratornega trakta sesalca, z dajanjem terapevtsko učinkovite količine nevedene spojine navedenemu sesalcu.
- 26. Postopek za pripravo spojine s Formulo I;v kateri:n1 je 0 ali 1;n2 je 0,1,2, 3 ali 4;n3 je 0,1,2, 3 ali 4;A skupaj z B obsega kondenziran heterobiciklični radikal, ki vsebuje 8 do 12 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 do 7 obročnih členov, vsak obročni atom je1 12 opcijsko heteroatom, X je heteroatomski del, izbran izmed -N=, -O- in -S- in X in X sta sosednja obročna člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-il ali tiazol-2-il obroča, pri čemer je 5 5 obročni člen 1 B-imidazol-2-il obroča opcijsko -NR -, pri čemer je R vodik, (Ci_e)alkil ali hetero(C2-6)alkil; aliC obsega kondenziran heteropoliciklični radikal, ki vsebuje 8 do 18 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 do 7 obročnih členov, vsak obročni atom je opcijsko5 4 5 heteroatom, X je heteroatomski del, izbran izmed -N=, -O- in -S- in X in X sta sosednja obročna člena oksazol-2-il, 1 H-imidazol-2-il ali tiazol-2-il obroča, pri čemer je obročni člen 6 61 H-imidazol-2-il obroča opcijsko -NR -, pri čemer je R vodik, skupina izbrana izmed-113(Ci .g)alkila ali hetero(C2-i2)a,kila>ta skupina je opcijsko substituirana z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (C-|.g)alkanoiloksi, (C-i_6)alkilamino, di(C-|-6)alkilamino, trKC-i-eJalkilamonio, (C-|_6)alkilkarbamoila, di(Ci-g)alkilkarbamoila, (C-|_6)alkiloksi, (Ci-g)alkiloksikarbonila, (Ci-g)alkiloksisulfonila, amino, karboksi, karbamoila, (Cg-i4)arila, halo, hetero(C5-i4)arila, hidroksi in sulfo, ali kot je definirano spodaj in katerikoli njegov karbociklični ketonski, tioketonski in iminoketonski derivat;X2 3 * * * je -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -NR7- ali -CR7R8-, pri čemer je R7 vodik, (Cv6 8 g)alkil, hetero(C2-i2)alkil ali skupaj z R tvori (C2-4)alkilen ali hetero(C2-4)alkilen in R je vodik, (Ci _e)alkil ali hidroksi ali skupaj z R7 tvori (C2-6)alkilen ali (C-|.g)alkiliden, pri čemer 7 8 je katerikoli alifatski ali aliciklični del obsegajoč R in/ali R opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, izbranimi izmed (C-j .g)alkilamino, di(C-|_e)alkilamino, tri(Ci_5)alkilamonio, {C-|.g)alkiloksi, (C-| _g)alkiloksikarbonila, (C-) _g)alkanoifoksi, amino, karboksi, karbamoila, (C-),g)alkilkarbamoila, di(Ci_g)alkilkarbamoila, halo in hidroksi;R1 je amino(N-|_4)azolidinil, amino(Ni_4)azolil, (N-|_4)azolidinil, (N-| _4)azolil, karbamoil, q q o q q q in ciano, -(CH2)XNHC(NR )R -(CH2)XNHC(NH)NR R , -C(NR )R -C(NH)NHR ,-C(NH)NR10R10 ali -(CR11R11)yNH2 in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo g valenco, ki ga obsega B, pri čemer x je O ali 1, y je O, 1, 2 ali 3, vsak R je neodvisno vodik ali (Cvg)alkil, vsak R10 je neodvisno (C-j-g)alkil in vsak R11 je neodvisno vodik, (C-j _3)alkil ali skupaj z drugim R11 in ogljikovim atomom na katerega sta oba vezana tvori ciklopropil, pri čemer je katerikoli alifatski ali aliciklični del obsegajoč R1 opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (C-|_g)alkiloksikarbonila, (C-|.g)alkanoiloksi, karboksi, karbamoila, (Ci-g)alkilkarbamoila, di(C-|_g)alkilkarbamoila, (C-j_g)alkitsulfonila in hidroksi;vsak R je neodvisno (C-|_g)alkil, (C-i.6)a|kiloksikarbonil, (Ci _g)alkanoiloksi, (C-|.g)alkiloksi, karboksi, karbamoil, (Ci-g)alkilkarbamoil, di(C-|.g)alkilkarbamoil, (Ci-g)alkilsulfinil, (C-|.g)alkilsulfonil, (Ci _g)aIkiltio, halo ali hidroksi in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega B, pri čemer je katerikoli alifatski del obsegajoč R opcijsko substituiran z enim do dvema substituentoma, neodvisno-114izbranima izmed (Ci-g)alkiloksikarbonila, (C-|_6)alkanoiloksi, karboksi, karbamoila, (Ci-g)alkilkarbamoila, di(C-|.g)alkilkarbamoila, (Ci_6)alki!su!fonila in hidroksi;vsak R je neodvisno (C-| _6>alkil, (C-j _g)alkiloksi, (Ci ,g)alkiltio, ciano, halo, perhalo(Ci.6)a,ki· ali hidroksi in vezan na katerikoli obročni atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega C; in4 19 19 1*i 19 19 19 19 19R je -R , -OR , -N(R )R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R -S(O)2OR , -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12,-N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 ali -C(O)N(R14)CH(COOH)R12 in vezan na katerikoli obročni ogljikov atom z razpoložljivo valenco, ki ga obsega C, pri čemer:z je 0,1 ali 2,R12 je -R15 ali -X6-(R15)ni5, pri čemer n15 je 1 ali 2, X6 je (Ci_f o)ailkifen, 15 ciklo(C3-i o)alkilen, hetero(C2.-)o)alkilen ali heterociklo(C3_i o)aH<il©n in vsak R je neodvisno vodik, (Cg-i4)aril, ciklo(C3_-| 4)alkil, policiklo(Cg_i4)arii, heteropoliciklo(Cg.-|4)aril, heterociklo(C3_-|4)alkil, hetero(C5_-|4)aril ali kot je definirano spodaj,R je vodik, (C-j _6)alkil ali hetero(C2.g)alkil;14 6 15R je vodik, (C-j.g)alkil ali skupaj z X in R tvori (C3-4)alkilen;katerikoli alifatski in aliciklični del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do petimi substituenti, neodvisno izbranimi izmed (C-|.g)alkila, (C-|.g)alkilamino, di(Ci_g)alkilamino, (Ci-g)alkilkarbamoila, di(C-|_6)alkitkarbamoila, (C-j _g)alkiloksi, (C-f _6)alkiloksikarbonila, (C-j _g)a!ki!sulfinila, (C-| _g)alkilsulfonila, (C-| _g)alkiltio, amino, (Cg.-|o)arilsulfonila, karbamoila, karboksi, ciano, gvanidino, halo, hidroksi, merkapto in uriedo; in-11515 katerikoli aromatski del obsegajoč R je opcijsko substituiran z enim do tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed ciano, gvanidino, halo, halosubstituiranega (C^alkila, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16 -S(O)2R16,-S(O)2N(R13)R16-, -C(O)R16, -C(O)OR16 in -C(O)N(R13)R16 pri čemer je R13 16 kot je definirano zgoraj in R je vodik, opcijsko mono-substituiran (C·) .g)alkil (pri čemer je opcijski substituent (C-|_6)alkilamino, di(C-i.g)alkilamino, tri(C-j_5)alkilamonio, (C-i.gjalkilkarbamoil, di(Ci-g)alkilkarbamoil, (Ci-g)alkiloksikarbonil, (Ci.6)alkiloksisulfonil, amino, karboksi, karbamoil, hidroksi ali sulfo), ciklo(C3_ g)alkil, hetero(C-) .g)alkil, hetero(C5_5)aril, heterociklo(C3_6)alkil ali fenil;2 3 s pogojem, da n1 ni 0, kadar n2 je 0 ali R je (C-| _g)alkil ali (Ci .g)alkiloksi, n3 je 0 ali R je (Ci-g)alkil ali (Ci-gjalkiloksi in R je vodik, (C-|-io)alkil ali (Ci-i o)alkil°ksi; in njenih Noksidnih derivatov, derivatov predzdravil, zaščitenih derivatov, posameznih izomerov, zmesi izomerov in farmacevtsko sprejemljivih soli; ta postopek obsega:(a) reagiranje spojine s Formulo 1:ali njenega zaščitenega derivata s spojino s Formulo 2:-116ali njenim zaščitenim derivatom, pri čemer je L izstopajoča skupina, D skupaj z vinilenskim delom na katerega je kondenziran obsega monociklični ali kondenziran biciklični divalentni radikal, ki vsebuje od 5 do 15 obročnih atomov, pri čemer vsak obroč vsebuje 5 do 7 29 6 obročnih atomov in je vsak obročni atom opcijsko heteroatom, R je -OH, -NHR ali -SH, θ pri čemer je R vodik ali skupina izbrana izmed (C-| _Q)alkila ali hetero(C2-i2)alkila> ta skupina je opcijsko substituirana z enim do dvema substituentoma, neodvisno izbranima izmed (Cj .gjalkanoiloksi, (C-|-6)alkilamino, di(C-j _6)alkilamino, tri(Ci_6)alkilamonio, (C·).6)alkilkarbamoila, di(Ci_6)a,kilkarbamoila, (C-|_6)alkiloksi, (Ci.gjalkiloksikarbonila, (C-j.6)alkiloksisulfonila, amino, karboksi, karbamoila, (Οθ.-|parila, halo, hetero(C5--|parila, 1231234 6 hidroksi in sulfo, in n1, n2, n3, A, B, X , X , X , R , R , R , R in R so kot je definirano zgoraj, in potem odstranjevanje zaščite, če je potrebno; ali (b) reagiranje spojine s Formulo 3:ali njenega zaščitenega derivata s spojino s Formulo 4:
- 30 5 ali njenim zaščitenim derivatom, pri čemer je L izstopajoča skupina, R je -OH, -NHR ali 3451234 5-SH in n1, n2, n3, B, C, X , X , X , R , R , R , R in R so kot je definirano zgoraj, in potem odstranjevanje zaščite, če je potrebno;(c) opcijsko nadaljnje pretvarjanje spojine s Formulo I v farmacevtsko sprejemljivo sol;-117(d) opcijsko nadaljnje pretvarjanje oblike soli spojine s Formulo I v obliko, ki ni sol;(e) opcijsko nadaljnje pretva^anje neoksidirane oblike spojine s Formulo I v farmacevtsko sprejemljiv /V-oksid;(f) opcijsko nadaljnje pretvarjanje ΛΖ-oksidne oblike spojine s Formulo I v njeno neoksidirano obliko;(g) opcijsko nadaljnje pretvarjanje nederivatizirane spojine s Formulo I v farmacevtski derivat predzdravila; in (h) opcijsko nadaljnje pretvarjanje derivata predzdravila spojine s formulo I v njegovo nederivatizirano obliko.1/2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83367497A | 1997-04-07 | 1997-04-07 | |
PCT/US1997/021849 WO1998045275A1 (en) | 1997-04-07 | 1997-12-01 | Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI20115A true SI20115A (sl) | 2000-06-30 |
Family
ID=25264996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9720094A SI20115A (sl) | 1997-04-07 | 1997-12-01 | Spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z aktivnostjo serinskih proteaz, zlasti triptaze |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1019382A1 (sl) |
JP (1) | JP2001519806A (sl) |
KR (1) | KR20010006119A (sl) |
CN (1) | CN1251579A (sl) |
AU (1) | AU752064B2 (sl) |
CA (1) | CA2285454A1 (sl) |
EE (1) | EE04055B1 (sl) |
HU (1) | HUP0001522A3 (sl) |
LT (1) | LT4704B (sl) |
LV (1) | LV12495B (sl) |
NO (1) | NO314183B1 (sl) |
NZ (1) | NZ500029A (sl) |
PL (1) | PL336233A1 (sl) |
SI (1) | SI20115A (sl) |
SK (1) | SK136799A3 (sl) |
WO (1) | WO1998045275A1 (sl) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6221914B1 (en) | 1997-11-10 | 2001-04-24 | Array Biopharma Inc. | Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity |
WO1999026932A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants |
WO1999026933A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants |
GT199900167A (es) * | 1998-10-01 | 2001-03-21 | Nuevos bis-benzimidazoles. | |
WO2000020400A1 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
DE60007310D1 (de) * | 1999-06-04 | 2004-01-29 | Elan Pharma Int Ltd | Zusammensetzungen und methoden zur verhinderung des zelltods |
DE19953899A1 (de) * | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carboxamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
AU2001231030A1 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Amgen Inc | Inhibitors of protease-activated receptor-2 (par-2) as novel asthma therapeutics |
US6448281B1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
DE10048715A1 (de) * | 2000-09-30 | 2004-05-19 | Grünenthal GmbH | Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz |
WO2002070491A1 (fr) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive a noyau heteroaromatique azote presentant une activite d'inhibiteur d'integrase du vih |
GB0406282D0 (en) * | 2004-03-19 | 2004-04-21 | Arrow Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
US8759535B2 (en) | 2010-02-18 | 2014-06-24 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
DE102011111991A1 (de) | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Lead Discovery Center Gmbh | Neue Cyclosporin-Derivate |
UA116336C2 (uk) * | 2011-11-29 | 2018-03-12 | Перосфіе Фармасьютікалз Інк. | Агенти, реверсуючі дію антикоагулянтів |
WO2016089648A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Vtv Therapeutics Llc | Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof |
CN113727984B (zh) * | 2019-05-21 | 2024-03-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 大环类衍生物、及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3105837A (en) * | 1961-10-20 | 1963-10-01 | Upjohn Co | 2, 2'-alkylenebisbenzimidazoles |
US3210370A (en) * | 1964-06-22 | 1965-10-05 | Upjohn Co | Process for preparing 2, 2'-methylene-bisareneimiazoles |
JPH09506335A (ja) * | 1993-09-22 | 1997-06-24 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | 抗ウイルス剤としてのビス(アミノベンズイミダゾリル)アルカン |
US6815461B1 (en) * | 1994-01-20 | 2004-11-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of inhibiting retroviral integrase |
US5693515A (en) * | 1995-04-28 | 1997-12-02 | Arris Pharmaceutical Corporation | Metal complexed serine protease inhibitors |
-
1997
- 1997-12-01 WO PCT/US1997/021849 patent/WO1998045275A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-01 CA CA002285454A patent/CA2285454A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-01 HU HU0001522A patent/HUP0001522A3/hu unknown
- 1997-12-01 AU AU58950/98A patent/AU752064B2/en not_active Ceased
- 1997-12-01 JP JP54273998A patent/JP2001519806A/ja active Pending
- 1997-12-01 EE EEP199900477A patent/EE04055B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-01 CN CN97182098A patent/CN1251579A/zh active Pending
- 1997-12-01 SI SI9720094A patent/SI20115A/sl unknown
- 1997-12-01 EP EP97954520A patent/EP1019382A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-01 NZ NZ500029A patent/NZ500029A/en unknown
- 1997-12-01 SK SK1367-99A patent/SK136799A3/sk unknown
- 1997-12-01 PL PL97336233A patent/PL336233A1/xx unknown
- 1997-12-01 KR KR1019997009197A patent/KR20010006119A/ko not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-10-06 NO NO19994858A patent/NO314183B1/no unknown
- 1999-11-02 LV LVP-99-153A patent/LV12495B/en unknown
- 1999-11-05 LT LT99-131A patent/LT4704B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK136799A3 (en) | 2000-07-11 |
EP1019382A1 (en) | 2000-07-19 |
HUP0001522A3 (en) | 2001-08-28 |
HUP0001522A2 (hu) | 2001-05-28 |
NO994858L (no) | 1999-12-06 |
EE9900477A (et) | 2000-06-15 |
LV12495B (en) | 2001-01-20 |
CA2285454A1 (en) | 1998-10-15 |
CN1251579A (zh) | 2000-04-26 |
LT99131A (en) | 2000-04-25 |
WO1998045275A1 (en) | 1998-10-15 |
AU752064B2 (en) | 2002-09-05 |
EE04055B1 (et) | 2003-06-16 |
KR20010006119A (ko) | 2001-01-26 |
NO314183B1 (no) | 2003-02-10 |
AU5895098A (en) | 1998-10-30 |
LV12495A (en) | 2000-06-20 |
JP2001519806A (ja) | 2001-10-23 |
PL336233A1 (en) | 2000-06-19 |
NO994858D0 (no) | 1999-10-06 |
NZ500029A (en) | 2001-02-23 |
LT4704B (lt) | 2000-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI20115A (sl) | Spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z aktivnostjo serinskih proteaz, zlasti triptaze | |
US5314880A (en) | Benzimidazole derivatives | |
JP3120075B2 (ja) | 化合物 | |
JP3449611B2 (ja) | 掻痒症の治療のための新規な4−アリールピペリジン誘導体 | |
NZ523566A (en) | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents | |
JPH07502742A (ja) | Paf−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体 | |
AU2011255281A1 (en) | Selective HDAC inhibitors | |
US5574042A (en) | Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use | |
US5741794A (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II | |
AU657920B2 (en) | Benzimidazole derivatives, process for their preparation and their application | |
HUT74678A (en) | Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
US6562854B2 (en) | Compositions comprising a substituted benzimidazole useful for treating immunomediated inflammatory disorders | |
EP0605434B1 (en) | Imidazo (4,5-c) pyridine derivatives as paf antagonists | |
DE19962329A1 (de) | Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
GB2264115A (en) | 1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinyl derivatives as paf antagonists | |
MXPA99009006A (en) | Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity | |
EP2781508B9 (en) | Nitrogen-containing fused ring compounds for use as crth2 antagonists | |
CZ345499A3 (cs) | Sloučeniny a prostředky pro léčbu nemocí spojených s aktivitou serinové proteasy, zejména tryptasy | |
US5624948A (en) | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds | |
JPH07507271A (ja) | アンジオテンシン11拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体 | |
DE102012018115A1 (de) | Aryl-N-(arylalkyl)carbamate als Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase | |
MXPA01009241A (en) | Novel compounds and compositions as protease inhibitors | |
JPH11315071A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 |