LT4704B - Junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti susirgimus, susijusius su serino proteazės, konkrečiai triptazės, aktyvumu - Google Patents

Junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti susirgimus, susijusius su serino proteazės, konkrečiai triptazės, aktyvumu Download PDF

Info

Publication number
LT4704B
LT4704B LT99-131A LT99131A LT4704B LT 4704 B LT4704 B LT 4704B LT 99131 A LT99131 A LT 99131A LT 4704 B LT4704 B LT 4704B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
benzoimidazol
alkyl
ethyl
methyl
compound
Prior art date
Application number
LT99-131A
Other languages
English (en)
Other versions
LT99131A (lt
Inventor
Timothy J. Church
Neil Scott Cutshall
Anthony R. Gangloff
Thomas E. Jenkins
Martin S. Linsell
Joane Litvak
Kenneth D. Rice
Jeffrey R. Spencer
Vivian R. Wang
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals, Inc.
Publication of LT99131A publication Critical patent/LT99131A/lt
Publication of LT4704B publication Critical patent/LT4704B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Išradimo sritis:
Šis išradimas susietas su junginiais ir kompozicijomis, skirtais gydyti ligas, susijusias su serino proteazės, konkrečiai triptazės, aktyvumu.
Žinomas technikos lygis:
Manoma, kad triptazė, kaip vyraujanti proteazė, išskirta iš žmogaus kamieninių ląstelių dalyvauja neuropeptidų virsmuose ir audinių uždegiminiuose procesuose. Triptazės koncentracijos kraujotakoje yra padidintos keletui valandų po anafilaksijos (Schwartz et ai. (1987). N. Engi. J. Med.. 316:1622-1626), po specifinio antigeno poveikio atopiniams subjektams yra padidėjęs nosyje ir plaučiuose lavažinis skystis (Castells et ai. (1988), J. Allerg. Clin. Immunol., 141:563-568) ir po endobronchialinio alerginio poveikio atopiniams astmatikams yra padidėjęs plaučiuose lavažinis skystis. Rūkoriai bronchoalveoliniame lavažiniame skystyje dažnai turi įspūdingą triptazės lygio padidėjimą, ko suradimas sutvirtina hipotezę, kad proteinazės atpalaidavimas iš aktyvuotų kamieninių ląstelių galėtų suteikti kažkiek pagalbos rūkorių emfizemos sukeltai plaučių destrukcijai (Celenteron et ai. (1988), Chest., 94:119-123). Priedo parodyta, kad triptazė yra potencialus mitogenas fibroplastams, siūlant, kad ji yra plaučių fibrozės ir intersticinės plaučių ligos priežastimi (Ross ef ai. (1991), J. Clin. Invest., 88:493-499).
Astma yra pripažįstama kaip uždegiminis sutrikimas (Hood et ai. (1984), Benjamin-Cummings, ed. Immunology, 2nd ed.) ir dažniausiai charakterizuojamas progresuojančiu trachėjos ir bronchų padidinto reaktyvumo vystymusi dėl abiejų tiek imunospecifinių alergenų, tiek ir dėl bendrų cheminių bei fizikinių dirgiklių poveikio. Ligą sukelia daugybė biocheminių mediatorių tiek ūmioje, tiek ir lėtinėje stadijoje. Tikėtina, kad astminių bronchiolių audinių padidintas reaktyvumas yra lėtinio uždegimo reakcijų rezultatas, kuris erzina ir pažeidžia kvėpavimo takų sienelių epitelio išklostymą ir skatina patologinį apatinių audinių sukietėjimą. Pacientų tik su švelnia astma bronchų biopsijos turi kvėpavimo takų sienelių uždegimo požymių.
Alerginiai atsakai į įkvėptus alergenus gali inicijuoti uždegimų seką. Pavyzdžiui, alergenai gali aktyvuoti kamienines ląsteles ir bazofilinius leukocitus, kurie yra epitelyje ir apatinėse lygiųjų audinių ląstelėse, surišdami IgE, esančius ant ląstelės paviršiaus. Aktyvuotos kamienines ląstelės atpalaiduoja eilę uždegiminio atsako iš anksto suformuotų arba pirminių cheminių mediatorių (pvz., histaminą) ir generuoja eilę kitų antrinio uždegimo mediatorių (pvz., superoksidą, baltymų darinių mediatorius ir kt.) in situ. Priedo, eilė didelių molekulių (pvz., proteoglikanai, triptazė, chimazė ir kt.) yra atpalaiduojamos kamieninių ląstelių degranuliacijos metu.
Šių iš anksto sudarytų mediatorių atpalaidavimas iš kamieninių ląstelių yra priežastimi išankstinio bronchiolių susitraukimo dėl astminės reakcijos j ore esančius alergenus. Astminės reakcijos anstyvosios fazės pikas yra apie penkiolika minučių po alergeno atsiradimo ir yra iš esmės atstatoma po vienos arba dviejų valandų. Nuo dvidešimt penkių iki trisdešimt procentų pacientų patiria tolesnj respiratorinės funkcijos blogėjimą, kuri yra maksimali nuo šešių iki dvilikos valandų po atsiradimo. Šią vėlyvąją reakcijos fazę lydi žymus skaičius uždegiminių ląstelių (pvz.. eozinofilų, neutrofilų, limfocitų ir kt.), infiltruojančių bronchinį audinį. Infiltruojamos ląstelės yra pritvirtintos prie vietų, atpalaiduojant kamieninę ląstelę, gaminančią chemotaktinius agentus ir po to aktyvuojamą vėlyvosios reakcijos fazės metu. Tikėtina, kad vėlyvasis astminis atsakas yra antrinė uždegiminė reakcija, dalinai medijuota išskiriamų granulocitų aktyvumo.
Triptazė yra įtraukta į kraujagysles plečiančių ir bronchus atpalaiduojančių neuropeptidų degradaciją (Caughey et ai. (1988). J. Pharmacol. Exp. Ther., 244:133-137; Franconi et. ai. (1988). J. Pharmacol. Exp. Ther., 248:947-951; ir Tam et ai. (1990), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 3.27-32) ir bronchų jautrumo histaminui moduliaciją (Sekizavva et ai. (1989). J. Clin. Invest., 83:175-179). Šie atradimai parodo, kad triptazė gali padidinti bronchų susitraukimą sergant astma, suardydama bronchus plečiančius peptidus. Triptazė skaldo fibrinogeno ugrandines ir didelės molekulinės masės kininogeną, kas parodo, kad triptazė su heparinu vaidina tą patį vaidmenį kaip vietiniai antikoaguliantai. Triptazė per MMP3 aktyvuoja prostromeliziną (pro-MMP-3) ir prokolagenazę, kas parodo, kad triptazė dalyvauja audinių uždegime ir permodeliuoja ir sujungia destrukciją reumatiniame artrite. Toliau, triptazės inhibitoriaus įvedimas apsaugo alergenu paveiktą avį nuo vėlyvosios ir kvėpavimo takų padidinto reaktyvumo fazės išsivystymo (Clark et ai. (1995), Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152:2076-2083) ir slopina alerginei aviai tiesioginį odos atsaką į intrakutaninę alergeno injekciją (Molinari et ai. (1995), Amer. Physiol. Soc., 79(6):1966-1970). Abu aukščiau aprašyti atradimai aiškiai nurodo, kad triptazės inhibitorių panaudojimas kaip terapinių agentų astmos ir kitų sutrikimų gydyme, surištų su kvėpavimo takų uždegimu.
Šio ir kitų dokumentų atskleidimas, apimant patentus ir patentų paraiškas, nurodytus per šią paraišką, čia įtraukti per nuorodas.
IŠRADIMO ESMĖ
Šis išradimas apima I formulės junginius:
(O, n1 yra 0 arba 1; n2 yraO, 1,2, 3 arba 4; n3 yra 0, 1,2, 3 arba 4;
A drauge su B sudaro kondensuotą heterobiciklinį radikalą, turinti nuo 8 iki 12 žiedinių atomų, kuriame kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių narių, o kiekvienas žiedinis atomas pasirinktinai yra heteroatomas, X1 ir X2 aromatinio žiedo gretutiniai žiediniai nariai ir X1 yra heteroatomo liekana, parinkta iš -N=, NR5-, -O- ir -S-, kurioje R5 yra vandenilis, (C4.6)alkilas arba hetero(C2.6)alkilas;
C sudaro kondensuotą heteropoliciklinį radikalą, turintį nuo 8 iki 18 žiedinių narių, kuriame kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių narių, o kiekvienas atomas pasirinktinai yra heteroatomas, X4 ir X5 yra aromatinio žiedo gretutiniai nariai, X5 yra heteroatomo liekana, parinkta iš -N=, -NR6-, -O- ir -S-, kurioje R6 yra vandenilis, grupė, parinkta iš (Ci.8)alkilo arba hetero(C2.12)alkilo, kai grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba dviem pakaitais, nepriklausomai parinktais iš (Ci-e)alkanoiloksi, (Ci-6)alkilamino, di(Ci-6)alkilamino, tri(Ci.6)alkilamonio, (Ci.6)alkilkarbamoilo, di(Ci.6)alkilkarbamoilo, (Ci.6)alkiloksi, (Ci.6)alkiloksikarbonilo, (Ci.6)alkiloksisulfonilo, amino, karboksilo, karbamoilo, (C6. i4)arilo, halogeno, hetero(C5-i4)arilo, hidroksilo ir sulfo-grupių, kaip nurodyta žemiau; ir bet kokiu jų karbociklinio ketono, tioketono ir iminoketono dariniu;
X3 yra -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR7- arba -CR7R8-, kuriuose R7 yra vandenilis, (Ci-6)alkilas, hetero(C2-i2)alkilas arba drauge su R6 sudaro (C2.4)alkileną arba hetero(C2.4)alkileną ir R8 yra vandenilis, (Ci-6)alkilas arba hidroksilas arba drauge su R7 sudaro (C2-e)aIkileną arba (Ci-6)alkilideną, kuriuose bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R7 ir/arba R8 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki trijų pakaitų, parinktų iš (Ci.6)alkilamino, d^Cvejalkilamino, tritCveJalkilamonio, (Ci.6)aikiloksi, (Ci.6)a!kiloksikarbonilo, (C^)alkanoiloksi, amino, karboksilo, karbamoilo, (Ci-6)alkilkarbamoilo, di(Ci-6)alkilkarbamoilo, halogeno ir hidroksilo grupių;
R1 yra amino(Ni.4)azoh'dinilas, amino(Ni.4)azolilas, (Ni.4)azo(idinilas, (Ni_4)azolilas, karbamoilas, ciano-grupė, -(CH2)XNHC(NR9)R9, (CH2)xNHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10 arba (CR11R11)yNH2 ir surištas su bet kuriuo žiediniu atomu su laisvu valentingumu, apimančiu B, kuriame x yra 0 arba 1, y yra 0, 1, 2 arba 3, o kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba (C4 -6) alkilas, kiekvienas R10 yra nepriklausomai (Ci.6)alkilas ir kiekvienas R nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-3)alkilas arba drauge su kitu R11 ir anglies atomu, prie kurio jie abu yra prijungti, sudaro ciklopropilą, kuriuose bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R1 , yra pakeista nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci-6)alkiloksikarbonilo, (Ci-6)alkanoiloksi, karboksilo, karbamoilo, (Ci.6)alkilkarbamoilo, di(Ci-6)alkilkarbamoilo, (Ci.6)alkilsulfonilo ir hidroksilo grupių;
kiekvienas R2 nepriklausomai yra (Ci.6)alkilas, (Ci.6)alkiloksikarbonilas, (Ci-6)alkanoiloksi, (Ct.6)alkiloksi, karboksilas, karbamoilas, (Ci.6)alkilkarbamoilas, di(C,.6)alkilkarbamoilas, (Cvejalkilsulfinilas, (Ci.6)alkilsulfonilas, (Ci-6)alkiltio, halogenas arba hidroksilas ir surištas su bet kuriuo žiediniu atomu su laisvu valentingumu, apimančiu B, kuriuose bet kuri alifatinė liekana, turinti R2, pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci-6)alkiloksikarbonilo, (Ci.6)alkanoiloksi, karboksilo, karbamoilo, (Ci-6)alkilkarbamoilo, di(Ci-6)alkilkarbamoilo, (CveJalkilsulfonilo ir hidroksilo grupių;
kiekvienas R3 nepriklausomai yra (Ci-6)alkilas, (C^alkiloksi, (Ci^alkiltio, ciano-grupė, halogenas, perhalogen(Ci-e)alkilas arba hidroksilas ir surištas su bet kuriuo žiediniu atomu su laisvu valentingumu, apimančiu C; ir
R4 yra -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, -S(O)2O R12, S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12, OP(O)(OR13)O r12 arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12 ir surištas su bet kuriuo žiediniu atomu su laisvu valentingumu, apimančiu C, kuriame:
z yra 0,1 arba 2,
R12 yra -R15 arba -X6-(R15)ni5, kuriame n15 yra 1 or 2, X6 yra (CMo)alkilenas, ciklo(C3.i0)alkilenas, hetero(C2.i0)alkilenas arba heterociklo(C3.io)alkilenas ir kiekvienasR15 nepriklausomai yra vandenilis, (C6-i4)arilas, ciklo(C3-14)alkilas, policiklo(C6-i4)arilas, heteropoliciklo(C6-i4)arilas, heterociklo(C3-i4)alkilas, hetero(C5.i4)arilas arba kaip nurodyta žemiau,
R13 yra vandenilis, (CveJalkilas arba hetero(C2-6)alkilas;
R14 yra vandenilis, (Ci-e)alkilas arba drauge su X6 ir R15 sudaro (C3.4)alkileną;
bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R4 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki penkių pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci.6)alkilo, (Ci-6)alkilamino, di(Ci-6)alkilamino, (Ci.6)alkilkarbamoilo, di(Ci.6)alkilkarbamoilo, (Ci.6)alkiloksi, (Ci.6)alkiloksikarbonilo, (C^eJalkilsulfinilo, (CveJalkilsulfonilo, (Ci.6)alkiltio, amino, (C6-io)arilsulfonilo, karbamoilo, karboksilo, ciano-grupės, guanidino, halogeno, hidroksilo, merkapto ir ureido grupių; ir bet kuri aromatinė liekana, turinti R15 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki trijų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš ciano-grupės, guanidino, halogeno, halogenu-pakeisto (Ci.8)alkilo, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16-, -C(O)R16, -C(O)OR16 ir -C(O)N(R13)R16, kuriuose R13 yra toks, kaip nurodytas aukščiau ir R16 yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas mono-pakeistu(Ci.8)alkilu (kuriame pasirinkti pakaitai yra (Ci.6)alkilaminas, di(Ci.6)alkilaminas, tri(Ci.6)alkilamonis, (C,. 6)alkilkarbamoilas, di(Ci-6)alkilkarbamoilas, (Ci.6)alkiloksikarbonilas, (Cvejalkiloksisulfonilas, amino-grupė, karboksilas, karbamoilas, hidroksilas arba sulfo-grupė), ciklo(C3-6)alkilu, hetero(Ci.8)alkilu, hetero(C5-6)arilu, heterociklo(C3.6)alkilu arba fenilu;
su sąlyga, kad n1 nėra 0, kai n2 yra 0 arba R2 yra (Ci-6)alkilas arba (Cvejalkiloksi, n3 yra 0 arba R3 yra (Ci-6)alkilas arba (Ci-6)alkiloksi ir R4 yra vandenilis, (Cb io)alkilas arba (C1.10)alkiloksi; ir /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
Šis išradimas taip pat pateikia farmacines kompozicijas, turinčias šio išradimo junginių. Farmacinės kompozicijos gali būti įvairių formų, apimant peroralines dozuotas formas, inhaliuojamas formas, o taip pat injekcinius ir infuzinius tirpalus. Kai naudojamos inhaliacinės arba aerozolinės vaisto formos, tai šio išradimo junginiai yra vartojami derinyje su farmaciškai priimtinu nešiklio tirpalu arba sausais milteliais, kurie gali būti paversti į aerozolio formą. Dažniausiai, kai taikoma peroraliniam vartojimui, tai šio išradimo junginiai yra naudojami derinyje su farmaciškai tinkamu nešikliu, tinkamu tokiam peroraliniam vartojimui. Kai naudojama gydyti imunomedijuojamas odos uždegimines būsenas, tai šio išradimo junginiai yra naudojami derinyje su netoksiškais, farmaciškai tinkamais topiniais nešikliais. Šio išradimo junginiai gali būti naudojami derinyje su priešuždegiminiais ir kitais astmą gydančiais vaistais, tokiais kaip β-adrenerginiais agonistais, priešuždegiminiais kortikosteroidais, anticholinerginiais vaistais, bronchus plečiančiais vaistais, tokiais kaip metilksantenai ir panašūs.
Čia aprašyti junginiai yra tinkami apsaugoti ir gydyti imunomedijuojamus uždegiminius sutrikimus, ir ypatingai tuos, kurie susieti su kvėpavimo takais, apimant ir astmą, ir konkrečiai padidinto reaktyvumo fazėje, esant chroniškai astmai ir alerginiam rinitui. Šis išradimas taip pat pateikia šio išradimo junginių panaudojimą gamyboje vaistų, skirtų gydyti imunomedijuojamus uždegiminius sutrikimus ir sincitines virusines infekcijas.
TRUMPAS FIGŪRŲ APRAŠYMAS
1 figūroje palygintas specifinis plaučių atsparumas (balti kvadratai) tarp kontrolės ir 2-(5-aminometil-1A/-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-fenilpropil)-1Hbenzoimidazol-5-karboksamido (4 junginys; juodi kvadratai) per laiko tarpą, išmatuotą valandomis.
figūroje yra diagrama, vaizduojanti kvėpavimo takų padidintą reaktyvumą (išmatuotą kaip PC400) antigenu paveiktos avies, gydytos 4 junginio aerozoliu, įvedant tris dozes po 1 mg, palyginus su kontrole gydyta avimi.
DETALUS IŠRADIMO APRAŠYMAS
Terminologija:
Jeigu kitaip nenurodyta, tai šiame išradime ir apibrėžtyje naudojami terminai turi žemiau nurodytas reikšmes:
“Alkanoilas reiškia -C(O)R radikalą, kuriame R yra alkilas, kaip nurodyta žemiau, turintis bendrą nurodytų anglies atomų skaičių (pvz., >(Ci-6)alkanoilas apima formilo, acetilo, propionilo, butirilo, izobutirilo, krotonoilo, izokrotonoilo ir kt. radikalus).
“Aliciklinė liekana” reiškia bet kurią sočiąją arba nesočiąją, monociklinę arba policiklinę angliavandenilio radikalo dalį. Pavyzdžiui, aliciklinė liekana nurodo j cikloalkilą, kaip čia nurodyta, o taip pat ir į aliciklinę dalį, apimant cikloalkilalkilą, cikloalkiloksi, cikloalkilkarbonilą, cikloalkilalkanoilą, cikloalkilkarbamoilą ir panašius.
“Alifatinė liekana” reiškia linijinę arba šakotą, sočiąją arba nesočiąją angliavandenilio radikalo dalį. Pavyzdžiui, alifatinė liekana nurodo į alkilą arba heteroalkilą, kaip čia nurodyta, o taip pat ir į alifatinę dalį, apimančią alkiloksi, arilalkilą, heteroarilalkilą, alkilkarbamoilą, alkanoilą, arilalkanoilą, heteroarilalkanoilą ir panašius.
“Alkilas”, pagal šios paraiškos tikslus, reiškia linijinį arba šakotą, sotųjį arba neprisotintą alifatinio angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, ir bet kurį jo ketoną, tioketoną arba iminoketoną (pvz., (Cv8)alkilas apima metilą, etilą, propilą, izopropilą, butilą, antr-butilą, izobutilą, fref-butilą, vinilą, alilą, 1-propenilą, izopropenilą, 1-butenilą, 2-butenilą, 3-butenilą, 2-metilalilą, etinilą, 1propinilą, 2-propinilą, 3-oksopentilą, 3-tiooksopentilą, 3-iminopentilą ir kt.).
“Alkilenas reiškia sotųjį arba neprisotintą dvivalentį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių ir bet kurį ketoną, tioketoną, iminoketoną ir jo pakeistą darinį (pvz., (CMo)alkilenas apima metileną (-CH2-), etileną (-CH2-CH2-), metiletileną, vinileną, etinileną, trimetileną (-CH2-CH2-CH2-), 2oksotrimetileną (-CH2-C(O)CH2-), 2-tiatrimetileną (-CH2-S(O)CH2-), 2iminotrimetileną (-CH2-C(NH)CH2-), propenileną (-CH2-CH=CH- arba *CH=CHCH2-), propanililideną (=CHCH2CH2-), propendiileną (=CHCH=CH-), 1aminotetrametileną, pentametileną ir kt.).
“Alkilidenas“ reiškia =CRR radikalą, kuriame kiekvienas R nepriklausomai yra vandenilis arba alkilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz.. (Ci-6)alkilidenas apima metilideną, etilideną, propilideną, izopropilideną ir kt.).
“Alkiloksi” reiškia -OR radikalą» kuriame R yra alkilas, kaip nurodyta aukščiau, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz.. (Ci.6)alkiloksi-radikalas apima metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, antr-butoksi, izobutoksi, fref-butoksi, viniloksi, aliloksi, 1-propeniloksi, izopropeniloksi, 1 -buteniloksi, 2buteniloksi, 3-buteniloksi, 2-metilaliloksi, etiniloksi, 1 -propiniloksi, 2-propiniloksi ir kt. radikalus).
“Alkilsulfinilas”, “alkilsulfonilas ir “alkiltio” reiškia -SOR, -S(O)2R ir -SR radikalus, atitinkamai, kuriuose R yra aukščiau nurodytas alkilas, turintis nurodytą anglies atomų skaičių (pvz.. (Cvejalkilsulfonilas apima metilsulfonilą, etilsulfonilą, propilsulfonilą, izopropilsulfonilą, butilsulfonilą, antr-butilsulfonilą, izobutilsulfonilą, fref-butilsulfonilą, vinilsulfonilą, alilsulfonilą, 1-propensulfonilą, izopropensulfonilą, 1 -butenilsulfonilą, 2-butenilsulfonilą, 3-butenilsulfonilą, 2-metilalilsulfonilą, etinilsulfonilą, 1 -propinilsulfonilą, 2- propinilsulfonilą ir kt.).
“Amonio” reiškia -NH3 +radikalą.
“Amidino reiškia -C(NH)NH2 radikalą.
“Amino” reiškia -NH2 radikalą.
“Gyvūnas” apima žmones, ne žmogaus žinduolius (pvz., šunis, kates, triušius, stambiuosius galvijus, arklius, avis, ožkas, kiaules, elnius ir kt.) ir nežinduolius (pvz., paukščius ir kt.).
“Arilas” reiškia aromatinį arba kondensuotą policiklinį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriame kiekvienas žiedas, esantis čia yra sudarytas iš 6 žiedinių narių (pvz., (Ce-i4)arilas apima fenilą, naftilą, antracenilą, fenantrenilą ir kt.).
“Arilsulfonilas” reiškia -S(O)2R radikalą, kuriame R yra arilas, kaip nurodyta aukščiau, turintį nurodytą anglies atomų skaičių (pvz., (Ce-io)anlsulfonilas apima fenilsulfonilą, naft-1 -ilsulfonilą ir kt).
“Aromatinė liekana reiškia bet kurią aromatino radikalo dalį. Pavyzdžiui, aromatinė liekana nurodo j arilą arba heteroarilą, kaip čia nurodyta, o taip pat aromatinę dalį, apimant arilalkilą, heteroarilalkilą, policikloarilą, heteropolicikloarilą ir panašius.
“Azolidinilas reiškia sotųjį arba nesotųjį 5-narį monociklinį radikalą, turintį nurodytą azoto atomų skaičių. Pavyzdžiui, (Nv^azolidinilas apima pirazolidinilą, pirolidinilą, imidazolidinilą, trizolidinilą, tetrazolidinilą, dihidropirolilą, dihidroimidazolilą, dihidropirazolilą ir dihidrotriazolilą.
“Azolilas” reiškia aromatinį 5-narį monociklinį radikalą, turintį nurodytą azoto atomų skaičių. Pavyzdžiui, (Ni-4)azolilas apima pirolilą, imidazolilą, pirazolilą, tiazolilą ir tetrazolilą.
“Karbamoilas” reiškia -C(O)NH2 radikalą.
“Karboksilas” reiškia -C(O)OH radikalą.
“Ciano” reiškia -CN radikalą.
“Cikloalkilas” reiškia sotųjį arba nesotųjį monociklinį arba kondensuotą policiklinį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriuose kiekvienas žiedas, esantis ten sudarytas iš 3-8 žiedinių narių, ir bet koks karbociklinio ketono, jo tioketono arba aminoketono darinys (pvz., (C3. i4)cikloalkilas apima ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą, cikloheksenilą, 2,5-cikloheksadienilą, biciklo[2.2.2]oktilą, oksocikloheksilą, dioksocikloheksilą, tiocikloheksilą ir kt.).
“Cikloalkilenas reiškia sotųjį arba nesotųjį, monociklinį arba kondensuotą policiklinį dvivaletį angliavandenilio radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriame kiekvienas žiedas, esantis ten yra sudarytas iš 3-8 žiedinių narių, ir bet koks karbociklinio ketono, jo tioketono arba iminoketono darinys (pvz., (C3. io)cikloalkilenas apima 1,2-ciklopropileną, 1,2-ciklobutileną, 1,3-ciklobutileną, 1,2ciklopentileną, 1,3-ciklopentileną, 1,4-ciklopentileną, 1,4-cikloheksileną, cikloheksen-1,2-ileną, 2,5-cikloheksadien-1,4-ileną, 1,4-biciklo[2.2.2]oktileną, 5okso-1,3-cikloheksileną, 2,5-diokso-1,4-cikloheksileną, 5-tiookso-1,4cikloheksileną ir kt.).
“Deblokavimas reiškia bet kokios esančios blokuojančiosios grupės pašalinimą, įvykdžius atrankinę reakciją.
“Liga” specifiškai apima bet kokią gyvūno arba jo dalies nesveiką būseną ir apima nesveiką būseną, kurią gali sukelti taikymas tokio· medicininio arba veterinarinio gydymo šiems gyvūnams, t. y., šios terapijos “pašalinis efektas”.
“Kondensuotas heteropoliciklinis radikalas” apima “kondensuotą heterobiciklinį radikalą” ir reiškia heterociklinį radikalą, turintį du arba tris kondensuotus žiedus, turinčius nurodytą skaičių žiedinių narių, kuriuose bent jau du vieno žiedo žiediniai nariai yra bendri su antru žiedu (pvz., heteropoliciklinis radikalas, turintis nuo 8 iki 18 žiedinių atomų ir karbociklinis ketonas ir jo tioketono darinys apima 17/-benzimidazol-2-ilą, 1A/-nafto[2,3-d]imidazol-2-ilą, 1Himidazo[4,5-f/chinolin-2-ilą, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilą, 1 H-fenantro [9,1 θά] imidazol-2-ilą, 1H-imidazo[4,5-g]chinoksalin-2-ilą, 2,6-diokso-2,3,6,7-tetrahidro1H-purin-8-ilą, 2,6-ditiookso-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilą, 7A7-purin-8-ilą, 1,6dihidrociklopentaimidazol-2-ilą, 4-chinolin-2-ilą ir kt.).
“Guanidino” reiškia-NHC(NH)NH2 radikalą.
“Halogenas” reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
“Heteroatomo liekana”, nebent apskritai imant, reiškia liekaną, parinktą iš N=, -NR17-, -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)(OR17)-, kur R17 yra vandenilis arba (Ci6)alkilas.
“Heteroalkilas” reiškia alkilą, kaip nurodyta aukščiau, išskyrus vieną arba daugiau nurodytų anglies atomų, yra pakeisti heteroatomo liekana, kaip nurodyta “detaliame išradimo aprašyme” ir bet kurį ketoną, jo tioketono arba iminoketono darinį (pvz., hetero(C2.i2)alkilas apima metoksi, etoksi, etiltio, 2-(2metoksietoksi)etoksi, 3-metoksimetoksikarbonilmetoksi, 2-(A/-etil-A/metilamino)etilą, 2-etiliminoetilą, etoksimetoksifosforiloksi ir kt.).
“Heteroalkilenas” reiškia alkileną, kaip nurodyta aukščiau, kuriame išskyrus vieną arba daugiau nurodytų anglies atomų, yra pakeisti heteroatomo liekana, kaip nurodyta “detaliame išradimo aprašyme”, arba bet kuris tinkamas jų derinys (pvz., -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2NR17-, -OP(O)(OR17)O- ir panašūs, kai R17 yra vandenilis arba (Ci-e)alkilas, ir bet kuris ketonas, jo tioketono arba iminoketono darinys (pvz., hetero(C2.io)alkilenas apima azaetileną (-CH2NH-), 2azapropileną (-CH2N=CH2-), 1-oksatrimetileną (-CH2CH2O-), 2-okso-3azapentametileną, 3-aza-2-tiopentametileną, 2-oksa-3-oksopentametileną, 3-aza2-iminopentametileną (-CH2CH2NHC(NH)CH2-), 2,4-aza-2-metil-3,3-diokso-3tiopentametileną (-CH2NHS(O)2N(CH3)CH2-), 3-hidroksi-2,4-oksa-3-okso-3fosfapentametileną (-CH2OP(O)(OH)OCH2-). 3-aza-2-okso-4karboksiheksametileną, 4-aza-1 -oksa-3-oksoheksametileną, 1 -tia-3-okso-4azaheksametileną, 1-tia-1,1,3-triokso-4-azaheksametileną (CH2CH2NHC(O)CH2S(O)2-), 3-aza-4-oksoheptametileną, 1,4,7trioksaoktametileną, 6-aza-1-oksa-2,5-dioksooktametileną (CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)O-), 3-aza-4-oksodekametileną ir kt).
“Heteroarilas” reiškia aromatinį monociklinį arba kondensuotą policiklinį dvivalentį radikalą, turintį nurodytą žiedinių atomų skaičių, kuriame kiekvienas čia esantis žiedas susideda iš 5-6 žiedinių narių ir vienas arba daugiau žiedinių atomų yra heteroatomo liekana, parinkta iš -N=, -NR17-, -O- arba -S-, kurioje R17 yra vandenilis arba (Ci-e)alkilas, o kiekvienas čia esantis žiedas yra sudarytas iš 5-6 žiedinių narių (pvz., hetero(C5-i4)arilas apima tienilą, furilą, pirolilą, pirimidinilą, izoksazolilą, oksaksolilą, indolilą, benzo[b]tienilą, izobenzofuranilą, purinilą, izochinolilą, pteridinilą, perimidinilą, imidazolilą, piridilą, pirazolilą, pirazinilą, chinolilą ir kt.).
“Heterocikloalkilas” reiškia cikloalkilą, kaip nurodyta aukščiau, išskyrus tai, kad vienas arba daugiau nurodytų žiedinių anglies atomų yra pakeisti heteroatomo liekana, kaip nurodyta “detaliame išradimo aprašyme” ir bet kokiu karbocikliniu ketonu arba jo tipketono arba iminoketono dariniu (pvz., terminas heterociklo(C5-i4)alkilas apima piperidilą, pirolidinilą, pirolinilą, imidazolidinilą, chinuklidinilą, morfolinilą ir kt.).
“Heterocikloalkilenas” reiškia cikloalkileną, kaip nurodyta aukščiau, išskyrus tai, kad vienas arba daugiau nurodytų žiedinių anglies atomų yra pakeisti heteroatomo liekana, kaip nurodyta “detaliame išradimo aprašyme” ir bet kokiu karbocikliniu ketonu arba jo tioketono arba iminoketono dariniu (pvz., terminas heterociklo(C3.i4)alkilenas apima piperidileną, pirolidinileną, pirolinileną, imidazolidinileną, chinuklidinileną, morfolinileną ir kt.).
“Heteropolicikloarilas” reiškia policikloarilą, kaip nurodyta aukščiau, išskyrus, kad vienas arba daugiau nurodytų žiedinių anglies .atomų yra pakeisti heteroatomo liekana, kaip nurodyta “detaliame išradimo aprašyme” ir bet kokiu karbociklinių ketonu arba jo tioketono arba iminoketono dariniu (pvz., terminas heteropoliciklo(C8-io)alkilas apima 3,4-dihidro-2/7-chinolinilą, 5,6,7,8tetrahidrochinolinilą, 3,4-dihidro-2H-[1,8]-naftiridinilą, 2,4-diokso-3,4-dihidro-2Hchinazolinilą, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazinilą ir kt.).
“Hidroksilas” reiškia -OH radikalą.
“Imunomedijuotas uždegiminis sutrikimas” reiškia tokias ligas, kurios susietos su kamieninių ląstelių mediatorių atpalaidavimu ir pasiduodančias gydymui triptazės inhibitoriumi (pvz., tiesioginis tipas padidinto jautrumo susirgimų, tokių kaip astma, alerginis rinitas, urtikarija (dilgėlinė) ir angioedema, egzeminė anafilaksija, dermatitai, tokie kaip atopinis dermatitas, padidinto išvešėjimo odos susirgimas, skrandžio opa, uždegiminis žarnų susirgimas, akies ir pavasarinis konjunktivitas, reumatinis artritas uždegiminė odos būsena ir panašūs susirgimai).
“Padidintas reaktyvumas” reiškia bronchų stenozės ir kvėpavimo takų padidinto aktyvumo, surišto su chronine astma, vėlyvąją fazę. Tikėtina, kad astmatinių bronchiolių audinių padidintas reaktyvumas atsiranda dėl lėtinės uždegiminės reakcijos, kuri erzina ir pažeidžia kvėpavimo takų užtvaros epitelio sieneles ir skatina pagrindinių audinių plonėjimą.
“Sincitinė virusinė infekcija” reiškia užkratą virusu, tokiu kaip respiratorinis sinicitinis virusas, sukeliantis ląstelinės protoplazminės masės susidarymą, t. y., sincitijus, per infekciją.
“Imino” reiškia =NH radikalą.
“Izomeras” reiškia I formulės junginius, turinčius tą pačią molekulės formulę, bet skirtigą struktūrą arba jų atomų ryšių seką, arba skirtingą jų atomų išsidėstymą erdvėje. Izomerai, kurie skiriasi savo atomų išsidėstymu erdvėje, vadinami “stereoizomerais. Stereoizomerai, kurie nėra vienas kito veidrodinis atspidys, vadinami “diastereomerais ir stereoizomerai, kurie yra vienas kito veidrodinis atspindys, vadinami “enantiomerais” arba kartais “optiniais izomerais”. Anglies atomas, surištas su keturiais skirtingais pakaitais, vadinamas “chiraliniu centru”. Junginys su vienu chiraliniu centru ir turintis dvi priešingo chirališkumo enantiomerines formas, vadinamas “raceminiu mišiniu”. Junginys, kuris turi daugiau negu vieną tokį centrą, turi 2n'1 enantiomerinių porų, kai n yra chiraliniu centrų skaičius. Junginai su daugiau negu vienu chirliniu centru gali egzistuoti tiek kaip individualus diastereomeras, tiek ir kaip diastereomerų mišinys, vadinamas “diastereomeriniu mišiniu”. Kai vienas chiralinis centras atstovauja stereoizomerą, tai jis gali būti charakterizuojamas šio chiralinio centro absoliučia konfigūracija. Absoliuti konfigūracija nurodo j pakaitų, prisijungusių prie chiralinio centro išsidėstymą erdvėje. Pakaitai, prisijungę prie chiralinio centro pagal svarbumą yra išrikiuojami pagal Cahn’o, Ingold’o ir Prelog'o Pakaitų vyresniškumo taisyklę, o absoliutūs deskriptoriai P ir S yra cituojami įterpinyje, einančiame po brūkšnelio ir po to eina cheminio junginio pavadinimas. I formulės junginiai, kurie turi chiralinį centrą, gali egzistuoti kaip individualūs stereoizomerai arba jų mišinys. Pagal šios paraiškos tikslus, kai nurodoma j I formulės junginio pavadinimą arba formulę, o konfigūracija yra nenurodoma, tai turi būti suprantama, kad nuoroda yra į visas galimas junginio konfigūracijas.
“Parinkta(as)” arba “pasirinktinai” reiškia, kad vėliau aprašytas įvykis arba sąlygos gali arba negali įvykti, ir kad aprašymas apima atvejus, kai įvykis arba sąlygos įvyksta, ir atvejus kai jis neįvyksta. Pavyzdžiui, frazė “pasirinktinai pakeista(as) nuo vieno iki trijų radikalų” reiškia, kad nurodyta grupė gali arba negali būti pakeista dėl tvarkos, kuri susidaro išradimo apimtyje.
“A/-oksido darinys” reiškia I formulės junginio darinius, kuriuose azotas yra oksiduotoje būsenoje (pvz., O <- N), ir kuri turi norimą farmakologinį aktyvumą. I formulės junginių N-oksidai gali būti gaunami būdais, kuriuos žino toje srityje patyrę specialistai.
Ligos “patologija” reiškia esminę savybę, atsiradusią ir besivystančią tiek dėl ligos, tiek ir dėl struktūrinių ir funkcinių pakitimų, atsiradusių ligos eigoje.
“Farmaciškai priimtinas reiškia tą, kuris yra naudingas farmacinių kompozicijų gamyboje, kad jis yra iš esmės saugus, netoksiškas, nei biologiškai nei kitaip nėra nepageidautinas ir gali būti vartojamas tiek veterinarinėms, tiek ir žmonių reikmėms.
“Farmaciškai priimtinos druskos reiškia I formulės junginių druskas, kurios yra farmaciškai priimtinos, kaip apibrėžta aukščiau, ir kurios turi norimas farmakologines savybes. Tokios druskos apima rūgščių prijungimo druskas, susidarančias su nerganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio chloridas, vandenilio bromidas, sieros rūgštis, azoto rūgštis, fosforo rūgštis, ir panašiomis; arba su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto rūgštis, propiono rūgštis, heksano rūgštis, heptano rūgštis, ciklopentanpropiono rūgštis, glikolio rūgštis, piruvo rūgštis, pieno rūgštis, malono rūgštis, gintaro rūgštis, obuolių rūgštis, maleino rūgštis, fumaro rūgštis, vyno rūgštis, citrinų rūgštis, benzenkarboksirūgštis, o-(4-hidroksibenzoil)benzenkarboksirūgštis, cinamono rūgštis, migdolų rūgštis, metansulfonrūgštis, etansulfonrūgštis, 1,2etandisulfonrūgštis, 2-hidroksietansulfonrūgštis, benzensulfonrūgštis, pchlorbenzensulfonrūgštis, 2-naftalensulfonrūgštis, p-toluensulfonrūgštis, kamforosulfonrūgštis, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksirūgštis, gliukoheptono rūgštis, 4,4’-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksirūgštis), 3fenilpropiono rūgštis, trimetilacto rūgštis, ketvirtinė butilacto rūgštis, laurilsulforūgštis, gliukono rūgštis, glutamo rūgštis, hidroksinaftoinė rūgštis, salicilo rūgštis, stearino rūgštis, mukono rūgštis ir panašiomis.
Farmaciškai priimtinos druskos taip pat apima ir bazių prijungimo druskas, kurios gali būti sudarytos, kai duotos rūgšties protonas gali reaguoti su neorganine arba organine baze. Priimtinos neorganinės bazės apima natrio hidroksidą, natrio karbonatą, kalio hidroksidą, kalio hidroksidą, aliuminio hidroksidą ir kalcio hidroksidą. Priimtinos organinės bazės apima etanolaminą, dietanolaminą, trietanolaminą, trometaminą, /V-metilgliukaminą ir panašias.
“Policikloarilas” reiškia kondensuotą policiklinį radikalą, turintį nurodytą anglies atomų skaičių, kuriame iš kondensuotų žiedų bent jau vienas, bet ne visi, turi aromatinį radikalą, o kiekvienas čia esantis žiedas yra sudarytas iš 5-6 žiedinių narių, ir bet kokio karbociklinio ketono ir jo tioketono darinio (pvz., policiklo(Cg.
10)arilas apima indanilą, indenilą, 1,2,3,4-tetrahidronaftilą, 1,2-dihidronaftilą, 2,4diokso-1,2,3,4-tetrahidronaftilą ir kt.).
“Provaisto dariniai” reiškia I formulės junginių darinius, kurie in vivo paverčiami į I formulės junginių atitinkamas nederivatizuotas formas. Tinkami provaistų dariniai apima tokius I formulės junginius, kuriuose vienas arba daugiau azoto ir/arba deguonies atomų su galimai laisvais valentingumais yra pakeisti grupe, kuri lengvai skyla in vivo procesuose. Pavyzdžiui, I formulės junginių provaistų dariniai gali turėti vieną arba daugiau /V-pakeistų aminogrupių (pvz., NH2(R18)), /V-pakeistus azoto atomus, {jungtus į alifatinę, aliciklinę arba aromatinę struktūrą (pvz., -N(R18)-), /V-pakeistą imino- arba amidino-grupėmis(pvz., C(NR18)H, -C(NR18)NH2 arba -C(NH)NHR18), /V-pakeistą guanidino grupėmis (pvz., -NHC(NR18)NHR18 , -NHC(NH)NHR18 arba -NHC(NR18)NH2)NH2) ir panašius, kuriuose R18 yra (i) -C(O)R19 arba -CH(R20)OC(O)R19 , kuriuose R19 yra (CMojalkilas, (Cb 10)alkoksi, karbamoilas, (Ci-io)alkilkarbamoilas, di(Ci-io)alkilkarbamoilas, c/s-2-(Ci10)alkanoilfenilvinilas, 3-(Ci-io)alkanoiloksibutirilas, (C3.io)cikloalkilas, hetero(C310)cikloalkilas, (C6-io)arilas arba hetero(C5-io)arilas ir R20 yra vandenilis arba (Cų io)alkilas; (ii) -X7-R21, kuriame X7 yra (Cnojalkilenas ir R21 yra karboksilas; arba (iii) -C(O)OCH(R22)OC(O)R23, kuriame R22 yra vandenilis, (Ci_10)alkilas arba (C3. io)cikloalkilas ir R23 yra (CMo)alkilas arba (C3-10)cikloalkilas. Priedo, I formulės junginių provaistų dariniai gali turėti vieną arba daugiau /V-hidroksilintų imino- arba amidino-grupių (pvz., -C(NOR24)H, -C(NOR24)NH2 arba -C(NH)NHOR24) arba Nhidroksilintas guanidino grupes (pvz., -NHC(NOR24)NH2., -NHC(NH)NHOR24), kuriuose R24 yra vandenilis, metilas, -C(O)R25 arba -CH(R26)OC(O)R25, kuriuose R25 yra (Ci.10)alkilas arba (C3.10)cikloalkilas ir R26 yra vandenilis arba (Cnojalkilas; /V-pakeistą hidroksilo grupėmis (pvz. -OR27), kuriame R27 yra -C(O)R19 arba CH(R20)OC(O)R19, kuriuose R19 ir R20 yra nurodyti aukščiau; ir/arba karboksirūgščių esterių darinių (pvz.. -C(O)OR28, kuriame R28 yra (Ci-io)alkilas arba (C3.i0)cikloalkilas.
“Blokuojanti grupė” turi reikšmę, įprastai surištą su sintetine organine chemija, t.y., grupė, kuri pasirinktinai blokuoja daugiafunkciniame junginyje vieną reaktyviąją vietą tam, kad galėtų įvykti pasirinkta cheminė reakcija neblokuotoje reaktyviojoje vietoje, ir kuri gali būti lengvai nuimta, kai bus įvykdyta atrankinė reakcija.
“Užblokuoti dariniai” reiškia I formulės junginių darinius, kuriuose reakyvioji vieta arba vietos yra užblokuotos blokuojančiomis grupėmis. I formulės junginių užblokuoti dariniai yra naudingi I formulės junginių sintezėje. Tinkamos reaktyviajam azoto atomui blokuojančiosios grupės apima fref-butoksikarbonilą, benziloksikarbonilą ir bet kurias kitas tinkamas aminogrupę blokuojančias grupes (pvz., žiūr. T. W. Greene, Protective groups in Organic Syntesis, John Wiley & Sons, Ine. 1981). Konkrečiai, tinkamų užblokuotų I formulės darinių pavyzdžiu yra 2-(5-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-4,5,6,7tetrahidro-1H-benzoimidazol-5-karboksirūgštis.
“Terapiškai efektyvus kiekis” reiškia tą kiekį, kuris skiriamas gyvūnui ir yra efektyvus gydyti ligas.
“Gydymas” arba “gydyti” nurodo į bet kurio šio išradimo junginio skyrimą ir apima:
(1) gyvūno apsaugą nuo susirgimo, kuris turi polinkį į susirgimą, bet dar neturi tos ligos patirties arba ligos patologijos ar simptomų požymių, (2) ligos slopinimą, t, y., jos patologijos ir/arba simtomų vystymosi sustabdymą, arba (3) ligos pagerėjimą, t. y., jos patologijos ir/arba simptomų sugrąžinimą į buvusią padėtį.
“Sulfo” reiškia -S(O)OH radikalą.
“Ureido” reiškia -NHC(O)NH2 radikalą.
I formulės junginiai, tarpiniai junginiai ir pradinės medžiagos, naudojamos jų sintezėje yra vadinami pagal IUPAC nomenklatūros taisykles. Pavyzdžiui, I formulės junginiuose, kuriuose:
A drauge su B sudaro 5-guanidino-1A/-benzoimidazol-2-ilą, C apima 5-(2naft-1-iletilkarbamoil)-1/7-benzoimidazol-2-ilą ir X3 yra -CH2- yra vadinamas 2-(518 guanidino-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-(2-naft-1 -ii et i I) -1 H-benzoimidazol-5karboksamidu;
A drauge su B sudaro 5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilą, C apima 6-(2naft-1-iletilkarbamoil)-1-metil-1/7-benzoimidazol-2-ilą ir X3 yra -CH2-yra vadinamas 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidu;
A drauge su B sudaro 5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilą, C apima 6-[2(2-karboksifenil)etilkarbamoil]-1-(3-sulfopropil-1/7-benzoimidazol-2-ilą ir X3 yra CH2- yra vadinamas 2-{2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(3sulfopropil)-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]etil}benzkarboksirūgštimi; ir
A drauge su B sudaro 5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilą, C apima 6-[2(2-metoksifenil)etilkarbamoil]-1-(3-sulfopropil-1/7-benzoimidazol-2-ilą ir X3 yra CH2- yra vadinamas 3-{2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-6-[2-(2metoksifenil)etilkarbamoil]benzoimidazol-1-il}propan-1-sulfonrūgštimi.
Tam tikri I formulės junginiai egzistuoja tautomerinėje pusiausvyroje. Pavyzdžiui, I formulės junginys, kuriame C yra 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5c]piridin-2-ilas egzistuoja pusiausvyroje tarp sekančių formulių tautomerų:
ir, vadinasi, nors šio išradimo junginiai gali būti pavadinti, pailiustruoti ir aprašyti šioje paraiškoje kaip vienas iš galimų tautomerų, turi būti suprantama, kad visi galimi tautomerai turi būti vadinami tais pačiais pavadinimais, iliustracijomis ir aprašymais. Taip, pavadinimas 2-(4-{2-[1-(5-guanidino-1H19 benzoimidazoi-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4oksobutil)etilo benzoatas reiškia, kad apima jo tautomerus 2-(4-{2-[1-(5guanidino-3H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}4-oksobutil)etilo benzoatą, 2-(4-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]3,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4-oksobutil)etilo benzoatą ir 2-(4-{2-[1 (5-guanidino-3H-benzoimidazol-2-il)etil]-3,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5il}-4-oksobutil)etilo benzoatą.
Šiuo metu pageidautini įgyvendinimai:
Nors šio išradimo plačiausias apibrėžimas yra pateiktas skyriuje “Išradimo esmė”, visgi tam tikriems išradimo aspektams yra teikiama pirmenybė. Pageidautinu šio išradimo aspektu yra I formulės junginys, kuriame A drauge su B sudaro kondensuotą heterobiciklinį radikalą, kuriame A turi 5 žiedinius narius ir X4 ir X5 yra oksazol-2-ilo, 1/7-imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo žiedo gretutiniai nariai.
Pageidautinu išradimo aspektu yra junginiai, turintys Ii formulę:
kurioje:
brūkšniuotos linijos nepriklausomai reiškia pasirinktas jungtis; kiekvienas R2 nepriklausomai yra (Ci.6)alki!as, (Ch^alkiloksi, halogenas arba hidroksilas;
kiekvienas R3 neprikiausoami yra (Ci-6)alkilas, (Ci.6)alkiloksi, halogenas arba hidroksilas;
X3 yra -C(O)- arba -CR7R8-;
X8 yra -CH(R1)ni- arba -C(R1)ni=, kuriuose R1 yra amino(NM)azolidinilas, amino(Ni-4)azolilas, (Ni.4)azolidinilas, (Ni.4)azolilas, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9 , -C(NH)NHR10. -C(NH)NR10R10 arba -CR11(R11)yNH2. arba X8 yra -N= arba NH(R1)ni-, kuriame R1 yra -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 arba -C(NH)NR10R10, kuriuose kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba (Ci.6)alkilas ir kiekvienas R10 nepriklausomai yra (Ci-6)alkilas; ir
X9 yra -CH(R4)- arba -C(R4)=, kuriuose R4 yra -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2OR12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, (CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, arba X9 yra -N= arba -N(R4)-, kuriuose R4 yra -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -OC(O)N(R13)R12 arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, kuriuose R12, R13 ir R14 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje “Išradimo esmė”.
Pageidautinu išradimo aspektu yra junginiai, turintys I formulę, kurioje:
R5 yra vandenilis arba (Ci.4)alkilas, R6 yra vandenilis arba (Ci-4)alkilas, kuriuose alkilas yra pasirinktinai pakeistas nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci.4)alkiloksi, hidroksilo ir sulfo-grupės, R7 yra vandenilis arba metilas ir R8 yra vandenilis, metilas arba hidroksilas;
R8 yra -CH(R4)- arba -C(R1)ni=, kuriuose R1 yra aminometilas, 1aminociklopropilas, 2-aminoimidazol-1-ilas, 2-amino-1,1-dimetiletilas, imidazolilas, tetrazolilas, -(CH2)NHC(NR9)R9, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9 ir -C(NR9)R9, kuriuose kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba metilas, arba X8 yra -N(R1)ni-, kuriame R1 yra -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 arba -C(NH)NR10R10, kuriuose kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba metilas ir kiekvienas R10 yra metilas, kuriuose bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R1 pasirinktinai yra pakeista vienu arba dviem pakaitais, nepriklausomai parinktais iš metilsulfonilo ir karboksilo;
X9 yra -CH(R4)=, kuriame R4 yra -R12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, C(O)N(R13)R12, arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, kuriuose R13 ir R14, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba (Cvejalkilas; R12 yra -R15 arba X6-(R15)ni5, kai X6 yra (Ci.10)alkilenas arba hetero(C2.i0)alkilenas, o kiekvienas R15 nepriklausomai yra vandenilis, (C6-i4)arilas, ciklo(C3.i4)alkilas, policiklo(C6-i4)arilas, heteropoliciklo(C6.14)arilas, heterociklo(C3-14)alkilas arba hetero(C5.i4)arilas;
bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R4, pasirinktinai pakeista nuo vieno iki penkių pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci_4)alkiloksi, (Cb 4)alkiloksikarbonilo, amino, karbamoilo, karboksilo ir hidroksilo; ir bet kuri aromatinė liekana, turinti R15, pasirinktinai pakeista nuo nuo vieno iki trijų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Cb4)alkilo, (Cb4)alkiloksi, (Cb 4)alkiloksikarbonilo, karbamoilo, karboksilo, ciano, ciklo(C3.6)alkiloksi, halogeno, hetero(Cb8)alkilo, hetero(Cb8)alkilkarbonilo, hetero(C5-6)arilo, ir trifluormetilo; ir jų A/-oksidų dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualūs izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
Pageidautinu išradimo aspektu yra I formulės junginiai, kurioje:
A drauge su B sudaro 4,5,6,7-tetrahidro-1F/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilą, kuriame n2 yra 0 ir R1 yra-C(NR9)R9, arba A drauge su B sudaro 1/7benzoimidazol-2-ilą arba 4,5,6,7-tetrahidro-1/7-benzoimidazol-2-ilą, kurioje R1 yra aminometilas arba guanidinas, o kiekvienas R2 nepriklausomai yra halogenas arba hidroksilas;
C apima 4,5,6,7-tetrahidro-1F/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilą arba 1Hbenzoimidazol-2-ilą, kuriuose R4 yra -C(O)X6-R15, -C(O)OX6-R15 arba -C(O)NHX6R15, kuriuose X6 yra (Ci.4)alkilenas arba hetero(C2^»)alkilenas ir R15 yra (C6-io)arilas, (C6-io)ariloksi, policiklo(C6-io)arilas, (C6-io)ariloksi, policiklo(C5-10)arilas, hetero(C5. io)arilas, hetero(C5-io)ariloksi arba heteropoliciklo(C6-i4)arilas; ir bet kuri aromatinė liekana, turinti R15, pasirinktinai pakeista nuo nuo vieno iki trijų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci_4)alkilo, (Ci_4)alkiloksi, (Cb 4)alkiloksikarbonilo, karboksilo, karbamoilo, halogeno, hidroksilo, ir tetrazol-1 -ilo; ir jų /V-oksidų dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualūs izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
Pageidautinu išradimo aspektu yra junginiai, turintys I formulę, kurioje n1 yra 0, o kiekvienas R2 nepriklausomai yra halogenas arba hidroksilas, konkrečiai:
2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis;
2-(2-{2-[1-(5,6-difluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis;
2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)butilo benzoatas;
2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)propilo benzoatas; ir
2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)izobutilo benzoatas.
Pageidautinu išradimo aspektu yra junginiai, turintys I formulę, kurioje R1 yra aminometilo guanidinas, konkrečiai:
2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/7benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-(4-{2-[1 -(5-guanidino-1 A/-benzoimidazol-2-il)etil)-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4-oksobutil)etilo benzoatas;
2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-(2naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-(2naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(3-hidroksi)propil-/V-(2-naft-1iletil)-3W-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2-hidroksi)propil-/V-(2-naft-1iletil)-3A/-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-[1-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil)-N-[2-(2-karbamoilfenoksi)etil]3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil)-A/-[2-(2-karbamoil-4chlorfenoksi)etil]-3-metil-3A/-benzoimidazol-5-karboksamidas;
4- chlor-2-[2-({2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonil}amino)etoksi]benzenkarboksirūgštis;
5- chlor-2-[2-({2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazo!-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonil}amino)etoksi]benzenkarboksirūgŠtis;
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-rnetil-/V-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas; ir
2-(5-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2naft-1-iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas.
Pageidautinu išradimo aspektu yra junginiai, turintys I formulę, kurioje C turi 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilą ir R1 yra -C(NH)R9, konkrečiai:
2-(2-(2-(1-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis;
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilkarbonil]-3metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-(5-iminometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imida2o[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3metil-/V~(2-naft-1 -iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-A/-(2-hidroksi-2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-A/-[2-(2-hidroksinaft-1-il)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-[5-(1-irriinoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-N-[2-(4-hidroksinaft-1-il)etil]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1A/-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil]-3metil-A/-(2-naft-1-iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas;
2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tėtrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]etilo benzoatas;
2-[2-(2-{1-[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-(2-metoksietil)-3W-bęnzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksijbenzenkarboksirūgštis;
2-[2-(2-{1-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonilamino)etoksi]etilo benzoatas; ir
2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil]-3metil-/V-[2-(2-tetrazolilfenoksi)etil]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamidas.
Farmakologija ir pritaikymas:
Šio išradimo junginiai yra serino proteazės inhibitoriais ir, kaip tokie, yra naudingi gydyti ligas, susijusias su padidintu serino proteazės aktyvumu.
Konkrečiai, šio išradimo junginiai yra triptazės inhibitoriai ir yra naudingi gydyti ligas, susijusias su padidintu triptazės aktyvumu. In vitro protokolai apie potencialių inhibitorių atranką, kaip ir jų gebėjimą inhibuoti triptazę jau yra žinomi. Žiūr., pvz., Sturzebecher et ai. (1992), Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 373:1025-1030. Paprastai šiose analizėse išmatuojama chromogeninių medžiagų peptidų pagrindu fermentų indukuota hidrolizė. Pavyzdinio būdo detalės, kaip išmatuoti triptazės inhibavimo aktyvumą, yra aprašytos žemiau.
Priedo, šio išradimo junginių aktyvumas gali būti įvertintas vienu iš eilinių gyvulių astmos modeliu in vivo. Žiūr., Larson, “Eksperimentai Models ot Reversible Airvvay Obstruction” (“Grįžtamosios kvėpavimo takų obstrukcijos eksperimentiniai modeliai”), in THE LUNG: SCIENTIFIC FOUNDATIONS, Crystal, West et ai., eds., Raven Press, New York, 1991; VVarner et ai. (1990), Am. Rev. Respir. Dis., 141:253-257. Idealus gyvulių modelis turi atkartoti pagrindinius klinikinius ir fiziologinius žmogaus astmos požymius, apimant: kvėpavimo takų padidintą reaktuvumą cheminiams mediatoriams ir fizikiniams stimuliatoriams;
grįžtamąją kvėpavimo takų obstrukciją vaistais, naudojamais žmogaus astmai gydyti (β-adrenoblokatoriai, metilksantinai, kortikosteroidai ir panašūs); kvėpavimo takų uždegimą su aktyvuotų leukocitų uždegimu; ir chroniškus uždegiminius išsigimimo pakitimus, tokius kaip pagrindinės membranos sukietėjimas, lygiųjų raumenų hipertrofija ir epitelio pažeidimas. Gyvulių rūšys, kaip gyvūnų modeliai, yra pelės, žiurkės, jūros kiaulytės, triušiai, šunys ir avys. Visi turi tam tikrų apribojimų, todėl tinkamas gyvūno modelio pasirinkimas priklauso nuo to, koks klausimas turi būti išspręstas.
Pirminė astmatinė reakcija gali būti įvertinta su jūros kiaulytėmis, šunimis ir ypatingai su baseto-kurto hibridu, kuris išvysto nespecifinį kvėpavimo takų padidintą reaktyvumą j eilę nealerginančių medžiagų, tokių kaip metacholinas ir citrinų rūgštis. Kai kurios atrinktos avys rodo dvigubą reakciją paveikus antigenu su Ascaris baltymais. Dvigubai reaguojantiems gyvūnams po 6-8 valandų poveikio pirminę astmatinę reakciją lydi (IAR) vėlyvoji astmatinė reakcija (LAR). Hiperjautrumas į cholinerginj agonistą karbacholj padidėja po 24 valandų po povekio antigenu tiems gyvūnams, kurie rodo LAR.
Buvo panaudotas alerginės avies modelis (žiūr. žemiau), kad būtų galima įvertinti šio išradimo junginių potencialų antiastmatinį efektą. Kompozicijų, turinčių šio išradimo junginių skyrimas alerginėms avims tiek per burną, tiek ir inhaliacijų arba aerozolių pavidalu, prieš arba specifinių alergenų poveikio metu parodo, kad tokios kompozicijos iš esmės sumažina arba panaikina vėlyvąją astmatinę reakciją ir atitinkamą padidintą reaktyvumą.
Šio išradimo junginiai yra naudingi gydyti kitus imunomedijuotus uždegiminius sutrikimus, kuriems triptazės aktyvumas sukelia patologinę būseną. Tokios ligos apima uždegimines ligas, susijusias su kamieninėmis ląstelėmis, tokiomis kaip reumatinis artritas, konjunktivitas, reumatinė spondiliozė, osteoartritas, podagrinis artritas ir kitos artritų būsenos, uždegiminis žarnų susirgimas, skrandžio opa ir įvairios odos būklės. Toliau, šio išradimo junginiai gali būti naudojami gydyti sincitines virusines infekcijas.
Šio išradimo junginių efektyvumas gydyti daugybę imunomedijuotų uždegiminių sutrikimų gali būti įvertintas tiek in vitro, tiek ir in vivo metodais. Taip, šio išradimo junginių priešuždegiminis efektyvumas gali būti pademonstruotas gerai žinomais bandymais, pavyzdžiui, grįžtamojo pasyvaus sąnario reakcijos (RPAR)-PAVV technika (žiūr., pvz., Gangly et ai. (1992), US Patentas Nr. 5126352). Bandymai nustatyti junginių terapinę vertę gydant įvairias odos būkles, tokias kaip labai išvešėjusias odos ligas, yra gerai žinomi, payzdžiui, arachidono rūgšties pelės ausiai testas (ld). Šio išrdimo junginiai gali būti įvertinti pagal jų antiopinj aktyvumą pagal būdus, apršytus Chiu et ai. (1984), Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 270:128-140.
Šio išradimo junginių efektyvumas blokuojant ląstelių susiliejimą, kylantį dėl sincitines virusinės infekcijos gali būti įvertintas metodais, pagrindinai pateiktais Tidwell etai., J. Med. Chem., 26:294-298 (1983).
Kompozicijos ir skyrimas:
Pagal šį išradimą pacientams, kenčiantiems nuo imunomedijuojamų uždegiminių sutrikimų, yra skiriamas terapiškai arba farmaciškai efektyvus šio išradimo junginių kiekis. Pagal vieną iš išradimo įgyvendinimų, šio išradimo kompozicijos yra naudingos apsaugoti arba palengvinti astmą. Panaudojant šio išradimo kompozicijas astmos gydyme, junginiai gali būti skiriami profilaktiškai prieš paveikiant alergenu arba kitu pagreitinančiu faktoriumi, arba jau po tokio poveikio. Šio išradimo junginiai yra ypatingai veiksmingi pagerinant audinių destrukcijos vėlyvąją fazę, stebimą tiek sezoninio, tiek ir nuolatinio rinito atvejais. Kitas šio išradimo aspektas yra nukreiptas į kitų imunomedijuojamų uždegiminių sutrikimų, susijusių su kamieninėmis ląstelėmis, tokių kaip urtikarija (dilgėlinė) ir angioedema, ir egzeminis dermatitas (atopinis dermatitas) ir anafilaksija, o taip pat labai išvešėjusi odos liga, skrandžio opa ir panašios, profilaktiką ir gydymą. Dar kitame įgyvendinime šio išradimo junginiai yra naudojami gydyti sincitines virusines infekcijas, ypatingai kvėpavimo sincitinių virusų infekcijas.
Kompozicijos, turinčios šių junginių, gali būti skiriamos terapiniam ir/arba profilaktiniam gydymui. Terapiniame panaudojime kompozicijos skiriamos nuo ligos jau kenčiantiems pacientams, kaip aprašyta aukščiau tokiais kiekiais, kurie gali išgydyti arba bent jau dalinai pagerinti ligos simptomus arba jos komplikacijas. Tam atitinkantis kiekis yra nurodytas kaip “terapiškai efektyvus kiekis arba dozė”. Kiekiai, efektyvūs tokiam panaudojimui priklausys nuo ligos sunkumo ir jos eigos, ankstesnio gydymo, paciento sveikatos būsenos ir reakcijos j vaistus, bei gydančio gydytojo kompetencijos.
Profilaktiniame pritaikyme kompozicijos, turinčios šio išradimo junginių, yra skiriamos pacientui, pasiduodančiam arba, apskritai imant, konkrečios ligos rizikos kiekiu, galinčiu apsaugoti arba pagerinti simptomų pasireiškimą. Toks nurodytas kiekis turi būti “profilaktiškai efektyvus kiekis arba dozė”. Jis gali būti skiriamas per bumą arba inhaliacijos būdu. Tokiame panaudojime tikslus kiekis vėl gi priklauso nuo ligonio sveikatos būklės, kūno masės ir panašiai.
Jeigu kartą pavyko pagerinti paciento būseną, tai, jeigu reikia, gali būti skiriama tik palaikomoji dozė. Atitinkamai, dozė arba skyrimo dažnis, arba abu, kaip simptomų funkcija gali būti sumažinti iki tokio lygio, prie kurio palaikoma pagerėjusi būsena. Kai simptomai pasiekia norimą lygį, tai gydymas gali būti » nutrauktas. Tačiau, per ilgą laiko tarpą pacientas protarpiais gali reikalauti gydymo, nes ligos simptomai gali recidyvuoti.
Bendrai paėmus, šio išradimo junginių tinkama efektyvi dozė recipientui yra nuo 0,05 iki 1000 miligramų (mg) per dieną ribose, geriau, kai nuo 0,1 iki 100 mg per dieną.·Geriau, kai norima dozė skiriama atitinkamais intervalais per vieną, du, tris, keturis arba daugiau kartų (subdozių) per dieną. Subdozės gali būti skiriamos kaip dozuotos vaisto formos vienetas, pavyzdžiui, turinčios nuo 0,01 iki 1000 mg, dar geriau, kai nuo 0,01 iki 100 mg aktyvaus ingrediento dozuotos vaisto formos vienete.
Kompozicijos, naudojamos gydymui gali būti jvairių vaisto formų. Jos apima, pavyzdžiui, kietas, pusiau kietas ir skystas dozuotas vaisto formas, tokias kaip tabletės, padengtas enterotirpia danga tabletes, piliules, miltelius, skystus tirpalus arba suspensijas, liposomas, tirpalus, skirtus injekcijoms arba infuzijoms. Inhaliuojami preparatai, tokie kaip aerozoliai, yra taip pat vartojami. Pageidautinos vaistų formos yra tokios, kurios tinka vartoti per burną, per nosį, vietiškai arba parenteraliai, bet būtų pageidautina, kad pirmenybė būtų teikiama tokiai vaisto formai, kuri turėtų patogų terapinį panaudojimą. Ypatingai pageidautinos vaisto formos būtų tokios, kurios tiktų vartoti per nosį arba aerozolis. Būdai pagaminti vaisto formą ir farmacines kompozicijas, turinčias šio išrdimo junginių yra gerai žinomi ir aprašyti, pavyzdžiui, REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES ir THE MERCK INDEX, 11-tas leidimas, (Merck & Co. 1989).
Kadangi šio išradimo aktyvųjį ingredientą galima skirti vieną, tai pageidautina, kad jis būtų pateiktas kaip vaisto formos dalis. Šio išradimo vaisto formos sudarytos bent jau iš vieno čia aprašyto junginio, kurio paimama terapiškai arba farmaciškai efektyvi dozė, kartu su farmakologiškai priimtinu nešikliu. Farmacinės kompozicijos taip pat turės šio išradimo junginių tokiomis koncentracijomis, kurios iš esmės atitiktų atitinkamą dozę. Pavyzdžiui, jeigu atitinkama dozė sudaro 0,05 mg/dienai, tai išradimo junginio farmacinėje kompozicijoje sudarytų 0,05 mg/dozei, kai per dieną suvartojama viena dozė. Inhaliacijoms arba aerozoliams skirtose kompozicijose šio išradimo junginių koncentracijos iš esmės priklausys nuo dozės kiekio. Šio išradimo junginių inhaliacijoms arba aerozoliams skirtų kompozicijų įprastos koncentracijos būtų nuo maždaug 0,01 iki maždaug 30 mg/ml. Vaisto formos gali turėti kitų kliniškai naudingų junginių, tokių kaip β-adrenoblokatorių (pvz., albuterolio, terbutalino, formoterolio, fenoterolio ir prenalino) ir kortikosteroidų (pvz., beklometazomo, triamsinolono, flunizolido ir deksametazono).
Chemija:
Bendrai, šio išradimo junginiai yra susintetinti naudojant standartines metodikas ir reagentus, žinomus tiems, kurie yra patyrę šioje srityje. Pažymima, kad jungtys tarp įvairių funkcinių grupių dažniausiai apima anglies jungtį į amido arba karbamido grupių azotą, karbamato grupės deguonį arba karbonilo grupės anglies atomą. Tie, kurie patyrę šioje srityje atpažins, kad būdai ir reagentai sudaryti šias jungtis yra gerai žinomi ir legvai prieinami. Žiūr., pvz.. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4-tas leid., (Wiley. 1992), Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH 1989); ir Furniss etai., VOGEL’S ΤΕΧΤΒΟΟΚ OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY, 5-tas leid., (Longman 1989), iš kurių kiekvienas čia Įtrauktas į nuorodas.
I formulės junginiai, kurioje X4 ir X5 yra oksazol-2-ilo, 1/7-imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo gretutiniai nariai, gali būti susintetinti pagal būdą, pateiktą šioje reakcijos schemoje:
schema
kurioje L yra pasišalinanti grupė, D kartu su vinileno liekana, su kuria ji yra kondensuota, apima monociklinį arba kondensuotą biciklinį dvivalentį radikalą, turintį nuo 5 iki 15 žiedinių atomų, kai kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių atomų, o kiekvienas žiedinis atomas pasirinktinai yra heteroatomas, R29 yra -OH, NHR6, arba -SH, X8 yra -0-, -NR6- arba -S- ir n2, n3, n4, A, B, X1, X2, X3, X5, R1, R2, R3, R4 ir R5 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje Išradimo esmė”.
I formulės junginiai, kurioje X4 ir X5 yra oksazol-2-ilo, 1W-imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo gretutiniai nariai (l(a) formulė), gali būti susintetinti reaguojant I formulės junginiui arba jo blokuotam dariniui su 2 formulės junginiu arba jo blokuotu dariniu ir po to, jeigu reikia, deblokuojama. Reakcija tarp I ir ll formulių junginių gali vykti lengvai, tačiau geriau vyksta dalyvaujant 1,3-dimetil-3,4,5tetrahidro-2(1W)-pirimidinonui (DMPU) arba polifosforo rūgščiai 160-200 °C, dar geriau 180-190 °C temperatūroje, ir reikia nuo 1 iki 5 valandų, kad reakcija pasibaigtų (pvz., žiūr. žemiau 4(d), 6(h), 8(k), 9(d) ir 10 (d) pavyzdžius). Deblokavimas gali būti vykdomas bet kuriomis priemonėmis kurios nuima blokuojančią grupę ir su priimtina išeiga duoda norimą produktą (pvz., žiūr. žemiau 2(g) pavyzdį).
Panašiu būdu junginiai, turintys I formulę, kurioje X1 ir X2 yra oksazol-2-ilo,
1H-imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo gretutiniai nariai, gali būti susintetinti pagal būdą, pateiktą šioje reakcijos schemoje:
schema
I(b) kurioje L yra pasišalinanti grupė, R30 yra -OH, -NHR5 arba -SH, XS8 yra -0-, -NR6- arba -S- ir n2, n3, n4, B, C, X1, X3, X5, R1, R2, R3, R4 ir R6 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje Išradimo esmė” (pvz., žiūr. žemiau 2(e) ir 7(h) pavyzdžius).
Čia aprašytų junginių ir tarpinių junginių išskyrimas ir gryninimas gali būti įgyvendintas, jeigu pageidaujama, bet kuriuo iš tinkančių atskyrimo arba gryninimo būdų, tokių kaip, pavyzdžiui, filtavimas, ekstrahavimas, kristalizavimas, kolonėlių chromatografija, plonasluoksnė chromatografija, storasluoksnė chromatografija, didelio slėgio skysčių chromatografija (HPLC) arba derinant minėtus būdus. Tinkamų atskyrimo ir išskyrimo būdų specialia iliustracija gali būti nuorodos j čia žemiau pateiktus pavyzdžius. Tačiau, žinoma, gali būti naudojami ir kiti atitinkami atskyrimo ir išskyrimo būdai. Branduolių magnetinio rezonanso (BMR) spektrai buvo užrašyti General Electric “QE Plūs spektrometru (300 MHz).
Infraraudonieji (IR) spektrai buvo užrašyti Perkin-Elmer 1600 Fourier Transform IR (FTIR) spektrometru. Analitinė HPLC buvo atliekama ultragreituoju baltymų mikroanalizatoriumi, Michrom BioResources, Ine. su įrengta PLRP kolonėle, 1 mm χ 15 mm. Preparatyvinė HPLC buvo atliekama Gilson LC, naudojant VYDAC 1 χ 25 cm C™ atvirkštinės fazės (RP) kolonėlę arba VVaters Prep LC2000 sistemą, naudojant VYDAC 5 χ 25 cm C^ RP kolonėlę. Masių spektrai (MS) buvo gauti Finnigan SSQ 710, turinčiu ESI šaltinį tiesiogine infuzija arba HPLC MS (ultragreitasis baltymų mikroanalizatorius, Cie 2 mmx 150 mm kolonėlė). Jeigu kitaip nenurodyta, tai visi reagentai ir įranga buvo pagaminti arba pagal publikuotas metodikas, arba įsigyjami prekyboje iš tokių firmų kaip Aldrich Chemical Co. (Milvvaukee, Wl), Sigma Chemical Co. (St. Louis MO) ir INC Chemical Co. (Irvine, CA). Metodikos, naudojamos įvykdyti sintezes, aprašytos žemiau, bus pripažintos patyrusių šioje srityje specialistų kaip įprastinės (žiūr., pvz., aukščiau nurodytus March, Larock arba Furniss).
I formulės jungių papildomi gavimo būdai:
I formulės junginiai gali būti gauti kaip farmaciškai priimtinos rūgščių prijungimo druskos, reaguojant I formulės junginiui laisvos bazės formoje su farmaciškai priimtina nerganine arba organine rūgštimi. Atitinkamai, farmaciškai priimtinos I formulės junginių bazių prijungimo druskos gali būti gaunamos reaguojant I formulės junginiams su farmaciškai priimtinomis nerganinėmis arba organinėmis bazėmis. Neorganinės ir organinės rūgštys bei bazės, tinkančios gauti I formulės junginių farmaciškai priimtinas druskas yra pateiktos paraiškos nuorodų dalyje. Atitinkamai, I formulės junginių druskų formos gali būti gautos naudojant pradinių medžiagų arba tarpinių junginių druskas.
I formulės junginių laisvos rūgštys arba laisvos bazės gali būti gautos iš atitinkamų bazių prijungimo druskų arba rūgščių druskų prijungimo formų. Pavyzdžiui, I formulės junginiai rūgščių prijungimo formoje gali būti paversti į atitinkamas laisvas bazes paveikiant atitinkama baze (pvz., amonio hidroksido tirpalu, natrio hidroksidu ir kt.). I formulės junginiai bazių prijungimo formoje gali būti paversti į atitinkamas laisvas rūgštis paveikiant atitinkama rūgštimi (pvz., vandenilio choridu ir kt.).
I formulės junginių /V-oksidai gali būti gauti metodais, kurie žinomi tiems, kurie turi patirties šioje srityje. Pavyzdžiui, /V-oksidai gali būti gauti paveikiant I formulės junginio neoksiduotą formą oksiduojančiu agentu (pvz., trifluorperoksiacto rūgštimi, peroksipieno rūgštimi, benzenperoksikarboksirūgštimi, peroksiacto rūgštimi, metachlorperoksibenzenkarboksirūgštimi ir kt.) tinkamame inertiniame organiniame tirpiklyje (pvz., halogeniniame angliavandenilyje, tokiame kaip metileno chloridas) apie 0 °C temperatūroje. Taip pat I formulės junginių /V-oksidai gali būti gauti iš atitinkamų pradinių medžiagų /V-oksidų.
I formulės junginiai neoksiduotoje formoje gali būti gauti iš I formulės junginių /V-oksidų paveikiant redukuojančiu agentu (pvz.. siera, sieros dioksidu, trifenilfosfinu, ličio borhidridu, natrio borhidridu, fosforo trichloridu, tribromidu ir kt.) tinkamame inertiniame organiniame tirpiklyje (pvz., acetonitrile, etanolyje, vandeniniame dioksane ir kt.) nuo 0 iki 80 °C temperatūroje.
I formulės junginių provaistų dariniai gali būti gaunami būdais, kuriuos žino eiliniai šios srities specialistai (pvz., žiūr. žemiau 12 pavyzdį). Detaliau apie provaistus ir jų gavimą žiūr. Saulnier et ai. (1994), Bioorganic and Medicinai Chemistry Letters, 4:1985).
I formulės junginių blokuotieji dariniai gali būti pagaminti būdais, kuriuos žino eiliniai šios srities specialistai. Detalus metodikų, tinkančių blokavimo grupių sukūrimui ir jų deblokavimui aprašymas gali būti rastas T, W. Greene, Protective Groups in Organic Syntesis, John Wiley & Sons, Ine. 1981.
I formulės junginiai gali būti susintetinti kaip jų individualūs stereoizomerai reaguojant junginio raceminiam mišiniui su optiškai aktyviu skaidančiu agentu, kad sudarytų diastereomerinių junginių porą, diastereomerus atskiriant ir išgaunant optiškai gryną enantiomerą. Kadangi enantiomerų atskyrimas gali būti įvykdytas naudojant I formulės junginių kovalentinius diastereomerinius darinius, tai pirmenybė teikiama disociuojantiems kompeksams (pvz., kristalinėms diastereoizomerinėms druskoms). Diastereomerai turi skirtingas fizikines savybes (pvz., lydymosi temperatūras, virimo temperatūras, tirpumus, reaktyvumus ir kt.) ir dėl tokių skirtumų gali būti lengvai atskiriami. Diastereomerai gali būti atskirti chromatografiškai, arba dar geriau, atskyrimo/perskyrimo technika, paremta tirpumo skirtumais. Optiškai grynas enantiomeras yra išgaunarnas per skaidantį agentą bet kuriomis praktinėmis priemonėmis, kurios nesukeltų racemizacijos. Detaliau metodikų, aprašančių ir tinkančių atskirti junginių stereoizomerus nuo raceminių mišinių, gali būti randama knygoje Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Ine. (1981).
Apibendrinant, šio išradimo aspektu yra I formulės junginių gavimo būdas, kuris apima:
(a) 1 formulės junginio arba jo blokuoto darinio
reagavimą su 2 formulės junginiu arba jo blokuotu dariniu:
kurioje L yra pasišalinanti grupė, D kartu su vinileno liekana, prie kurios ji yra kondensuota, apima monociklinius arba kondensuotus biciklinius dvivalenčius radikalus, turinčius nuo 5 iki 15 žiedinių atomų, kuriuose kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių atomų, o kiekvienas žiedinis atomas pasirinktinai yra heteroatomas, R29 yra -OH, -NHR6. arba -SH ir n1, n2, n3, A, B, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 ir R6 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginj, kurioje X4 ir X5 yra yra oksazol-2-ilo, 1/7imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo žiedų gretutiniai nariai; arba (b) 3 formulės junginio arba jo blokuoto darinio:
reagavimą su 4 formulės junginiu arba jo blokuotu dariniu:
kurioje L yra pasišalinanti grupė, R30 yra -OH, -NHR5 arba -SH, ir n1, n2, n3, B, C, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4 ir R5 yra tokie, kaip nurodyti skyriuje Išradimo esmė” ir po to, jeigu reikia, deblokavimą, gaunant I formulės junginį, kurioje X1 ir X2 yra yra oksazol-2-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo žiedų gretutiniai nariai;
(c) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio pavertimą į farmaciškai priimtiną druską;
(d) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio druskos formos pavertimą į nedruskos formą;
(e) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio neoksiduotos formos pavertimą į farmaciškai priimtiną /V-oksidą;
(f) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio N-oksido formos pavertimą į neoksiduotą formą;
(g) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio nederivatizuotos formos pavertimą j farmacinį provaisto darinį; ir (h) pasirinktinai tolimesnį I formulės junginio provaisto darinio pavertimą į jo nederivatizuotą formą.
Pavyzdžiai:
Sekantys pavyzdžiai yra pteikiami daugiau iliustraciniais tikslais ir jokiu būdu nėra sudaryti kaip limituojantys išradimo apimtį. Tie, kurie patyrę šioje srityje supras, kad kai kurios variacijos ir modifikacijos gali būti atliktos šio išradimo apimtyje.
PAVYZDYS 2-Naft-2-iletilaminas
Tirpalas, kurį sudaro 2-naft-2-iletanolis (0,5 g, 2,9 mmol) sausame DMF-de (5 ml) azoto atmosferoje sujungtas su difenilfosforilazidu (0,74 ml, 3,42 mmol) ir 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enu (0,47 ml, 3,14 mmol). Mišinys šildytas 65 °C temperatūroje 3 valandas ir po to padalintas tarp vandens ir dietileterio. Vandeninis sluoksnis atskirtas ir išekstrahuotas dietileteriu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti 3 N vandenilio chloridu, po to sočiu natrio bikarbonatu, džiovinti (MgSO4), perfiltruoti ir sukoncentruoti rotoriniu garintuvu. Nuosėdos ištirpintos THF-ne (5 ml), o gautas tirpalas sujungtas su trifenilfosfinu (1 g, 3,81 mmol), maišomas 2 valandas kambario temperatūroje, praskiestas vandeniu (100 ml), maišytas 3 valandas, praskiestas koncentruotu vandenilio chloridu (0,33 ml), duoda nuosėdas, kurios, apdorotos etanoliu (5 ml), ištirpina nuosėdas, po to lėtai pridėta dietileterio, gaunant baltas nuosėdas. Šios baltos nuosėdos nulitruotos, perplautos dietileteriu ir išdžiovintos vakuume, duoda 2-naft-2-iletilamino hidrochloridą (0,447 g, 75 % išeiga);
1H-BMR (300 MHz, DMSO-ds): 8,18 (pi. s, 3H), 7,82-7,88 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 3,07 (m, 4H).
Sintetinant pagal 1 pavyzdžio metodiką, gauti tokie tarpiniai aminai:
2- naft-1-iletilaminas, išeiga=56 %; ’H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,26 (pi. s, 3H), 8,16 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=1,5, 7,8 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=1,2, 7,5 Hz), 7,40-7,56 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, 3=7,4 Hz);
3- cikloheksilpropilaminas, išeiga=40 %; 1H-BMR (300 MHz, CDCb): 2,68 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,17 (pi, s, 2H), 1,64-1,71 (m, 5H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (m, 6H) 0,87 (m, 2H);
3-fenil-2-propenilaminas, išeiga=53 %; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,39 (pi. s, 3H), 7,26-7,41 (m, 5H), 6,72 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 6,29 (dt, 1H, J = 16,2, 6,6 Hz), 3,56 (d, 2H, J=6,6Hz);
3-fenil-2-propinilaminas, išeiga=62 %; ’H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,67 (pi. s, 2H), 7,38-7,42 (m, 5H), 3,91 (m, 2H); ir
3,3-difenilpropilaminas, išeiga=50 %; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de): 8,10 (pi. s, 3H), 7,30 (m, 8H), 7,19 (m, 2H), 4,11 (t, 1H, J=7,9 Hz), 2,62 (m, 2H) 2,33 (m, 2H).
PAVYZDYS
2-(5-Aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-4-fenilbutil)-1/7benzoimidazol-5-karboksamido trifluoracetatas (1 junginys) (a) Etilo cianoacetatas (8 ml, 75 mmol) bevandeniame benzene (100 ml) sujungtas azoto atmosferoje su bevandeniu etanoliu (6 ml, 105 mmol). Mišinys atšaldytas iki 10 °C temperatūros (ledas/acetonas) ir į jį 20 minučių barbatuotos sauso vandenilio chlorido dujos. Mišinys lėtai sušildytas iki kambario temperatūros, hermetizuotas ir maišytas apie 18 valandų. Mišinys praskiestas dietileteriu (400 ml) ir paliktas stovėti kambario temperatūroje 5 valandas, duoda kristalines nuosėdas. Nuosėdos nufiltruotos, praplautos keletą kartų bevandeniu dietileteriu ir išdžiovintos, duoda 3-etoksi-3-iminoetilpropionatą (13,2 g, 90 % išeiga) kaip kietą bespalvę kristalinę medžiagą; 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,84 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,19-7,36 (m, 5H), 7,00-7,06 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,73 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,89 (m, 4H).
(b) Mišinys, sudarytas iš 3.4-diaminobenzenkarboksirūgšties (9,4 g, 62 mmol), 3-etoksi-3-iminoetilpropionato ir ledinės acto rūgšties (15 ml) maišytas azoto atmosferoje 30 minučių 110 °C temperatūroje. Mišinys išpiltas ant susmulkinto ledo (50 ml) ir maišytas dar 30 minučių, duoda tamsiai geltonos spalvos alyvą. Mišinys maišytas, kol pridedama dietileterio (25 ml), gaunant pilkas nuosėdas. Nuosėdos nufiltruotos, keletą kartų perplautos dietileteriu ir išdžiovintos vakuume, duoda 2-etoksikarbonilmetil-1/7-benzoimidazol-5karboksirūgštį (12,6 g, 83 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 12,77 (pi. s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,11 (kv., 2H, J=7,1 Hz), 4,02 (s, 2H), 1,17 (t, 3H, J=7,1 Hz).
(c) Mišinys, sudarytas iš dinitrofenilmetanolio (22 g, 111 mmol), trifenilfosfino (34,5 g, 131 mmol) ir ftalimido (17,6 g, 119 mmol) THF-ne (450 ml), maišytas azoto atmosferoje -10 °C temperatūroje (ledas/acetonas), kol sulašintas azodikarboksilatas (20,7 ml, 131 mmol). Mišinys maišytas 2 valandas -10 °C temperatūroje, o po to praskiestas dietileteriu (900 ml) ir laikytas -20 °C temperatūroje apie 18 valandų, duoda kristalinę kietą medžiagą. Medžiaga nufiltruota ir perplauta, gaunant 2-(3,4-dinitrobenzil)-izoindol-1,3-dioną (24,6 g, 67 % išeiga) kaip balkšvą kristalinę medžiagą; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,877,94 (m, 5H), 7,74-7,82 (m, 2H), 4,96 (s, 2H).
(d) 2-(3.4-dinitrobenzil)izoindol-1,3-diono (8 g, 24,4 mmol), gauto kaip 1 pavyzdyje ir 10 % paladžio ant anglies (300 mg) pastovioje azoto srovėje sujungta su bevandeniu etanoliu (200 ml), bevandeniu THF-nu (100 ml) ir ledine acto rūgštimi (30 ml). Po to mišinys, leidžiant vandenilį, smarkiai maišytas 15 valandų kambario temperatūroje, nufiltruotas ir sukoncentruotas rotoriniu garintuvu iki maždaug 30 ml tūrio. Mišinys praskiestas vandeniu (100 ml) ir pridėjus amonio hidroksido, gaunamos oranžinės spalvos nuosėdos. Nuosėdos nufiltruotos ir kelis kartus perplautos vandeniu yra 2-(3,4-diaminobenzil)izoindol-1,3-dionas (6 g, 91 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6); 7,76-7,85 (m, 4H), 6,31-6,43 (m, 3H), 4,51 (pi. s, 4H), 4,47 (s, 2H).
(e) Smulkiai susmulkintas 2-(3,4-diaminobenzil)izoindol-1,3-diono (2,0 g, 7,5 mmol) ir 2-etoksikarbonilmetil-1Z7-benzimidazol-5-karboksirūgšties (0,93 g,
3,75 mmol) mišinys azoto atmosferoje šildytas 1 valandą 185 °C temperatūroje. Mišinys suspenduotas j metileno chlorido/etanolio (200 ml) mišinį, santykiu 1:1 ir po to smarkiai maišytas 1 valandą. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruota, perplauta metileno chlorido/etanolio mišinu, santykiu 1:1 (3 χ 20 ml) ir išdžiovinta, yra 2-(5-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 Hbenzoimidazol-5-karboksirūgštis (0,98 g, 29 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSOd6): 12,45 (pi. s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80-7,83 (m, 6H), 7,51 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,43 (s, 1 H), 7,11 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,48 (s, 2H).
(f) 2-(5-(1,3-Diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 /7-benzoimidazol-2ilmetil]-1/7-benzoimidazol-5-karboksirūgštis (0,05 g, 0,111 mmol) ištirpinta bevandeniame dimetilformamide (0,5 ml) ir tirpalas sujungtas sauso azoto atmosferoje kambario temperatūroje su 1-hidroksibenzotriazolo hidratu (0,017 g, 0,126 mmol), benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonio heksafluorfosfatu (0,063 g, 0,121 mmol) ir N-metilmorfolinu (0,013 ml, 0,118 mmol). Po 2 minučių pridedama
4-fenilbutilamino (0,02 ml, 0,127 mmol) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje 2 valandas. Mišinys perkeltas j dalomąjį piltuvą, turintį 20 % etanolio/etilo acetato tirpalo (7 ml). 0,2 N HCI (3,5 ml) ir sotaus vandeninio NaCI (3,5 ml). Vandeninė fazė 1 kartą išekstrahuota 20 % etanolio/etilo acetato tirpalu (7 ml), o sujungti organiniai sluoksniai perplauti tirpalu, turinčiu 0,2 N HCI (3,5 ml) sočiame vandeniniame NaCI (3,5 ml) tirpale, o po to galiausiai perplauta sočiu vandeniniu bikarbonato tirpalu (7 ml). Organinė fazė išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu, perfiltruota ir sukoncentruota iki sausumo rotoriniu garintuvu, duoda 2-[5(1,3-diokso-1,3-d ihi d roizoi ndol-2-i I m eti I) -1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-/V-(3fenilpropil)-1/7-benzoimidazol-5-karboksamidą kaip nevalytą medžiagą (0,14 g).
(g) 2-(5-(1,3-Diokso-1,3-d ihidroizoindol-2-i I meti I) -1 /7-benzoimidazol-2ilmetil]-/V-(3-fenilpropil)-1/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (0,14 g, nevalyta medžiaga) ištirpintas bevandeniame etanolyje (0,5 ml) ir gautas tirpalas sujungtas su bevandeniu hidrazinu (0,15 ml, 0,48 mmol). Mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu azoto atmosferoje 1 valandą, o po to sukoncentruotas rotoriniame garintuve. Liekana patalpinama į vakuumą (0,2 bar) 2 valandoms, kad pasišalintų hidrazinas. Liekana praskiesta 3 M HCI (0,5 ml) ir mišinys šildytas 50 °C temperatūroje 20 minučių. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir maišytas dar 20 minučių, duoda kietas nuosėdas. Nuosėdos nufiltruotos ir perplautos vandeniu (4 χ 1,5 ml). Filtratai sujungti ir perplauti 20 % etanolio/etilo acetato tirpalu (2x7 ml). Sujungtos vandeninės fazės liofilizuotos, duoda nevalytą produktą kaip hidrochlorido druską. Nevalytas produktas išgrynintas preparatyvine atvirkštinių fazių HPLC duoda 2-[5-(1,3-diokso-1,3dihidroizoindol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetilj-A/-(3-fenilpropil)-1/7benzoimidazol-5-karboksamidą (0,04 g, 0,07 mmol) kaip baltą kietą medžiagą: 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 7,84-7,89 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,12-7,27 (m, 5H), 4,29 (s, 2H), 3,43 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,66 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,69 (m, 4H).
Sintetinant pagal 2 pavyzdžio metodiką, gauti tokie junginiai:
2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-naft-1 -ilmetil-1 Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (2 junginys): 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,13 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,67 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,38-7,54 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 4,26 (s, 2H);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-benzil-1/7-benzoimidazol5-karboksamidas (3 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=7,9), 7,72 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,54 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,23-7,38 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (s, 2H);
2-(5-arninometil-1/-/-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-(3-fenilpropil)1/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (4 junginys): 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,24 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J=7,9 Hz), 2,95 (t, 2H, J=7,9 Hz), 1,62 (kvintetas, 2H, 7,9 Hz);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-N-(2-feniletil)-1Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (5 junginys); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-ds): 8,12 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,29 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J=7,9 Hz), 2,95 (t, 2H, J=7,9 Hz);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(3-aminometil)benzil1W-benzoimidazol-5-karboksamidas (6 junginys); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,31 (t, 1 H, J=5,7 Hz), 8,58 (pi, s, 3H), 8,41 (pi, s, 3H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,43 (s,
1H), 7,35 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,97 (m, 2H);
2-(5-aminometil-1A/-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-aminoetil)-1-metil1A/-benzoimidazol-5-karboksamidas (7 junginys); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,86 (pl.s, 1H), 8,50 (pi. s, 3H), 8,24 (s, 1H), 8,08 (pi, s, 3H), 7,93 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,2 Hz), 5,02 (pi. s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,94 (s, 2H),
3,50 (m, 2H), 2,96 (m, 2H);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazoI-2-ilmetil)-A/-(2-aminoetil)1H-benzoimidazol-5-karboksamidas (8 junginys); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-ds): 8,97 (t, 1H, J=4,3 Hz), 8,58 (pi. s, 3H), 8,31 (s, 1H), 8,16 (pi. s, 3H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J=10 Hz), 7,73 (d, 1H, J=10 Hz), 7,59 (d, 1H, J=10 Hz), 5,09 (s, 1H),
4,19 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,99 (m, 2H);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazoI-2-ilmetil)-N-(4-aminobutil)1/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (9 junginys); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,77 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,61 (pi. s, 3H), 8,24 (s, 1H), 7,90-8,02 (m, 5H), 7,78 (d, 1 H, J=9,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J=9,3 Hz), 5,09 (s, 1H), 4,18, (m,
2H), 3,28 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,12 (m, 4H);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-aminopropil)1/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (10 junginys); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6):
8,9 (t, 1H, J=5,0 Hz), 8,53 (pi. s, 3H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (pi. s, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,6), 7,57 (d, 1H,
J=8,6 Hz), 5,03 (s, 2H(, 4,40 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,81 (m, 2H); ir
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-cikloheksilmetil1H-benzimidazol-5-karboksarnidas (11 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1 H, J=7,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,26 (d, 2H, J=7,2 Hz), 1,6430 1,86 (m,
PAVYZDYS
2-(5-Aminometil-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-aminopropil)-1 -metil1H-benzoimidazol-5-karboksamidas (12 junginys) (a) Mišinys, susidedantis iš 3-nitro-4-chlorbenzenkarboksirūgšties (1,3 g, 6,45 mmol), 10 % metilamino ir vandens (10 ml) užlydytame mėgintuvėlyje šildytas 100 °C temperatūroje 11 valandų, sukoncentruotas iki 1 ml ir po to praskiestas koncentruotu vandenilio chloridu, duoda geltonas nuosėdas. Nuosėdos atskirtos filtruojant, perplautos vandeniu, po to dietileteriu ir išdžiovintos, duoda 3-nitro-4-metilaminobenzenkarboksirūgštį (2,1 g, 86 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 8,56 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 8,52 (kvartetas, 1H, J=8,6 Hz), 7,94 (dd, 1H, 9,3, 2,1 Hz), 7,00 (d, 1H, J=9,3 Hz), 2,97 (d, 3H, J=8,6 Hz).
(b) Etilo alkoholis (100 ml) pastovioje azoto srovėje supiltas į kolbą, turinčią 3-nitro-4-metilaminobenzenkarboksirūgšties (2,09 g, 10,7 mmol) ir 10 % Pd/C (30 mg). Mišinys maišytas vandenilio atmosferoje 16 valandų, nufiltruotas per 0,22 pm GV tipo miliporų filtrą ir sukoncentruotas rotoriniu garintuvu. Liekana, išdžiovinta vakuume, duoda 3-amino-metilaminobenzenkarboksirūgštj (1,1 g, 61 % išeiga).
(c) 3-Etoksi-3-iminoetilpropionatas, gautas kaip 2(a) pavyzdyje, pagal artimas 2(b) pavyzdžio sąlygas, reaguoja su 3-aminometilaminobenzenkarboksirūgštimi, duodamas 2-etoksikarbonilmetil-1-metil-1/-/benzoimidazol-5-karboksirūgštį (71 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,18 (dd, 1H, J=8,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,33 (d, 1H, J=8,1 Hz), 5,28 (pi. s, 1H), 4,67 (pi. s, 1H), 3,34 (pi. s, 2H), 2,72 (s, 3H).
(d) 2-(3,4-Diaminobenzil)izoindol-1,3-dionas, gautas kaip 2(d) pavyzdyje, pagal artimas 2(e) pavyzdžio sąlygas, reaguoja su 2-etoksikarbonilmetil-1-metil1/7-benzoimidazol-5-karboksirūgštimi, duodamas 2-(5-(1,3-diokso-1,3dihidroizoindol-2-ilmetil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 -metil-1 H-benzoimidazol-5karboksirūgštj (48 % išeiga); ’H-BMR (300 MHz, DMSO-de): 8,10 (s, 1H), 7,80-7,84 (m, 5H), 7,58 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,40 (pi. s, 2H), 7,10 (pi. s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
(e) 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1/7-benzoimidazol-2ilmetil]-1-metil-1/7-benzoimidazol-5-karboksirūgštis (0,05 g, 0,108 mmol), 1hidroksibenzotriazolas (0,016 g, 0,118 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilkarbodiimido hidrochloridas (0,023 g, 0,12 mmol) ir mono-BOC blokuotas 1,3diaminopropano darinys 0 °C temperatūroje ištirpinti metileno chloride (1 ml) ir DMF-de (minimaliame kiekyje, duodančiame tirpumo efektą). Tirpalas supusiausvirintas A/-metilmorfolinu iki pH apie 8, ir mišinys paliktas lėtai sušilti iki kambario temperatūros, o po to maišytas 20 valandų. Mišinys perkeltas į dalomąjį piltuvą, praskiestas metileno chloridu, perplautas 0,1 N HCI tirpalu, po to NaHCO3 tirpalu, išdžiovintas natrio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas. Liekana išgryninta preparatyvine plonasluoksne chromatografija (TLC) (10 % metanolis/etilo acetatas), duoda 2-[6-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetii)-1Hbenzoimidazol-2-ilmetil]-1-metil-N-(3-aminopropil)-1H-benzoimidazol-5karboksamidą (0,02 g, 28 % išeiga): ’H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,75-7,81 (m, 4H), 7,61-7,68 (m, 3H), 7,33 (pi. s, 1H), 7,27 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J=9,3 Hz),
5,10 (pi. t, 1H), 4,90 (pi. s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,49 (kvartetas, 2H, J=7,2 Hz), 3,24 (kvartetas, 2H, J=7,2 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
(f) 2- [6- (1,3-diokso-1,3-dih id roizoi ndol-2-i l metil)-1 H-benzoimidazol-2ilmetil]-1 -meti!-N-(3-aminopropil)-1 H-benzoimidazol-5-karboksamidas deblokuotas panašiomis sąlygomis kaip 2(g) pavyzdyje, duoda 2-(5-aminometil1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(3-aminopropi1)-1-metil-1H-benzoimidazol-5karboksamidą (20 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de): 8,85 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,55 (pi. s, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (pi. s, 3H), 7,74 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J=6,6 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
Sintetinant kaip 3 pavyzdyje, gauti sekantys šio išradimo junginiai: 3-[2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-iimetil)-/\/-(2-naft-1-iletil)1/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (13 junginys): 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,25 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,67-7,86 (m, 6H), 7,37-7,54 (m, 5H), 4,27 (s, 2H), 3,73 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,41 (t, 2H, J=7,4 Hz);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-(3,3-difenilpropil)1A/-benzoimidazol-5-karboksamidas (14 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD):
8,11 (s, 1H), 7,77-7,86 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J=9,3), 7,56 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,237,39 (m, 8H), 7,13-7,19 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,40 (t, 2H,
J=7,2 Hz), 2,44 (kvartetas, 2H, J=7,2 Hz);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(2-naft-2-iletil)-1/7benzoimidazol-5-karboksamidas (15 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,10 (s, 1H), 7,67-7,86 (m, 8H), 7,55 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,38-7,44 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 3,72 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,10 (t, 2H, J=7,2 Hz);
2-(1H-benzoimidazoI-2-ilmetil)-A/-[2-(1/7-indol-3-il)etil]-1H-benzoimidazol5-karboksamidas (16 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,09 (s, 1H), 7,817,84 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=7,9), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J=7,9 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J=6,8 Hz);
2-(5-aminometil-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-[2-(5-metoksi)indol-3-il]-1 Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (17 junginys); ^-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,10 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,76 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,07 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H, J=10,0, 2,2 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,65-3,71 (m, 5H), 3,04 (t, 2H, J=7,2 Hz);
2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/\/-(2,3,4,5,6pentahidroksiheksil)-1H-benzoimidazol-5-karboksamidas (18 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD/D2O (1/1)): 8,15 (s, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,61 (d, 1H, J=9,6 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,62-3,86 (m, 6H), 3,47-3,55 (m, 1H);
• 25 2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(2-fenoksietil)-1Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (19 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1 H, J=9,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,23 (2H, J=7,9 Hz), 6,85-6,96 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J=6,1 Hz), 3,78 (t, 2H, J=6,1 Hz);
2-(5-aminometil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-W-(3-fenilprop-2-inil)-1 Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (20 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=9,3), 7,71 (d, 1H,
J=9,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 3H), 4,40 (s,
2H), 4,27 (s, 2H);
2-(5-aminometil-1A/-benzimidazol-2-ilmetil)-/V-(E-3-fenilalil)-1Wbenzimidazol-5-karboksamidas (21 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 6,60 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,34 (dt, 1H, J = 15,8, 6,1 Hz), 4,27 (s, 2H), 4,17 (d, 2H, J=6,1 Hz);
2- (5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(3-cikloheksilpropil)-1Wbenzoimidazol-5-karboksamidas (22 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,69 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,53 (d, 1H, J=9,3 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,36 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,61-1,78 (m, 7H), 1,19-1,32 (m, 6H), 0,90 (m, 2H);
3- [2-(5-aminometil-1A/-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-okt-1-il-1A/-benzimidazol5-karboksamidas (23 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,69 (d, 1H, J=9,7), 7,49 (d, 1H, J=9,7 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,39 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,64 (m, 2H), 1,26-1,43 (m, 11 H), 0,88 (m, 2H);
2-(5-aminometil-1H-benzoirnidazol-2-ilmetil)-/V-metil-/V-(2-feniletil)-1Hbenzimidazol-5-karboksamidas (24 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 7,76 (s), 7,69 (d), 7,63 (d), 7,44-7,55 (m), 7,20-7,28 (m), 7,09-7,14 (m), 6,97 (d), 6,85 (pi. s), 4,19 (s), 3,72 (t), 3,47 (t), 3,22 (s), 3,08 (s), 2,87 (t), 2,76 (t); ir
2-(5-aminometil-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(1 - meti l-3-f en ii propi I)-1Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (25 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,05 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,46 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,09-7,17 (m, 4H), 7,03 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,61 (t, 2H, J=7,9 Hz), 1,17-1,93 (m, 2H), 1,18 (d, 3H, J=7,2 Hz).
PAVYZDYS
C-{2-[5-(4-fenilbutoksi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-1H-benzoimidazol-5il}metilaminas (26 junginys) (a) 4-Fenil-1-butanolis (1 ml, 6,49 mmol) THF-ne sujungtas sauso azoto atmosferoje su natrio hidridu (0,26 g, 6,5 mmol) 60 % mineralinės alyvos dispersijoje. Mišinys stipriai maišytas 5 minutes, sujungtas su 3,4dinitrochlorbenzenu (1,3 g, 6,42 mmol), o po to maišyta 10 valandų kambario temperatūroje. Mišinys padalintas tarp dietileterio ir 3 N vandenilio chlorido. Vandeninis sluoksnis atskirtas ir keletą kartų ekstrahuotas dietileteriu. Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgSO4), perfiltruoti ir sukoncentruoti rotoriniu garintuvu. Liekana, išgryninta staigiąja chromatografija (9:1 heksanas/dietileteris), duoda 4-(4-fenilbutoksi)-1,2-dinitrobenzeną (1,16 g, 72% išeiga): 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,84 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,19-7,36 (m, 5H), 7,00-7,06 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,73 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,89 (m, 4H).
(b) 3-Etoksi-3-iminoetilo propionatas, gautas kaip 2(a) pavyzdyje, reaguoja su 2-(3,4-diaminobenzil)izoindol-1,3-dionu sąlygomis, panašiomis kaip 2(b) pavyzdyje, duodamas 5-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1Hbenzoimidazol-2-iletilo acetatą (71% išeiga): 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,787,9 (m, 4H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J=9,43 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,07 (kvartetas, 2H, J=7,2 Hz), 3,44 (s, 2H), 1,38 (t, 3H, J=7,2 Hz).
(c) 4-(4-Fenilbutoksi)-1,2-dinitrobenzenas suredukuotas sąlygomis, panašiomis kaip 3(b) pavyzdyje, duoda 4-(4-fenilbutoksi)benzen-1,2-diaminą (86% nevalyto produkto).
(d) Mišinys, sudarytas iš 5-(4-fenilbutoksi)benzen-1,2-diamino (0,06 g, 0,234 mmol) ir 5-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2iletilo acetato (0,1 g, 0,234 mmol) šildytas 1 valandą 185 °C temperatūroje azoto atmosferoje. Mišinys suspenduotas į dietileterį ir smarkiai maišytas 1 valandą. Kieta dalis nufiltruota, perplautą dietileteriu ir išdžiovinta, duoda 2-{2-[5-(446 fenilbutoksi)-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-3/7-benzoimidazol-5-ilmetil}izoindol-1,3dioną (0,1 g, 0,18 mmol).
(e) 2-{2-[5-(4-Fenilbutoksi)-1/7-benzoimidazol-2-ilmetilj-3F/-benzoimidazol5-ilmetil}izoindol-1,3-dionas, deblokuotas pagal sąlygas, panašias kaip 2(g) pavyzdyje, duoda C- {2- [5-(4-fen i I butoksi)-1 W-benzoimidazol-2-ilmetil]-1 Hbenzoimidazol-5-i!}metilaminą (0,05 g, 55% išeiga); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 7,83 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,99-7,16 (m, 5H), 6,92 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,80 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,56 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,72 (m, 2H).
PAVYZDYS
2-(5-Aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5karbamato 2-feniletilo trifluoracetatas (27 junginys)
2-[5-(1,3-Diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-1F/-benzoimidazol-2-ilmetilj1/7-benzoimidazol-5-karboksirūgštis (0,060 g, 0,133 mmol) fenetanolyje (0,160 ml, 1,34 mmol) sujungtas azoto atmosferoje kambario temperatūroje su difenilfosforilo azidu (0,034 ml, 0,158 mmol) ir trietilaminu (0,22 ml, 0,158 mmol). Mišinys maišytas 1 valandą 120 °C temperatūroje, atšaldytas iki kambario temperatūros ir sujungtas su etanoliu (0,5 ml) ir hidrazinu (0,020 ml, 0,637 mmol). Mišinys maišytas 45 minutes 95 °C temperatūroje, atšaldytas iki kambario temperatūros ir praskiestas 3 N vandenilio chloridu (0,5 ml). Mišinys maišytas 20 minučių 55 °C temperatūroje, o po to nufiltruotas. Nufiltruotos kietos dalys perplautos 3 N vandenilio chloridu ir sujungtos su filtratu, perplautos etilo acetatu (15 ml) ir liofilizuotos. Liekana, išgryninta prepartayvine atvirkščių fazių HPLC, yra norimas produktas (0,008 g, 11 % išeiga); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 8,10 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H), 4,36 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,23 (s, 2H), 1,98 (t, 2H, J=6,8 Hz).
PAVYZDYS
2-(5-Guanidino-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-naftalen-1 -i letil)-3-m eti Ι-3Λ7benzoimidazol-5-karboksamidas (28 junginys) (a) Mišinys, sudarytas iš 2-nitro-1,4-fenilendiamino (21,0 g, 137 mmol) etanolyje (350 ml) ir 4,0 M vandenilio chlorido dioksane (30,8 ml, 123 mmol) maišyti kambario temperatūroje 15 minučių, po to įpilta dietileterio (1 I) ir gautos nuosėdos. Nuosėdos nufiltruotos, perplautos papildomu kiekiu eterio ir išdžiovintos vakuume, duoda 2-nitro-1,4-fenilendiamino hidrochloridą (23,3 g, 100 % išeiga).
(b) Mišinys, sudarytas iš 2-nitro-1,4-fenilendiamino hidrochlorido (15,0 g, 79,1 mmol), cianamido (25,0 g, 595 mmol) ir vandens (5 ml), šildytas 60 °C temperatūroje ir maišytas 1,5 valandos, paliktas atšalti iki kambario temperatūros, o po to pripiltas perteklius dietileterio, kad iškristų nuosėdos. Nuosėdos nufiltruotos, perplautos papildomu kiekiu eterio ir išdžiovintos vakuume, duoda N(4-amino-3-nitrofenil)guanidino hidrochloridą (18,0 g, 98 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,7 (s), 7,8 (s), 7,6 (s), 7,5 (s), 7,3 (d), 7,1 (d).
(c) Mišinys, sudarytas iš N-(4-amino-3-nitrofenil)guanidino hidrochlorido (12,0 g, 51,8 mmol), 10 % paladžio ant anglies (1,0 g), tetrahidrofurano (100 ml) ir metanolio (100 ml) hidrintas vienos atmosferos slėgyje, perfiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, duoda A/-(3,4-diaminofenil)guanidino hidrochloridą (10,3 g, 98 % išeiga) kaip tamsią kietą medžiagą; 'H-BMR (300 MHz, DMSO-de):
9,4 (s), 7,2 (s), 6,5 (d), 6,3 (s),, 6,2 (d), 4,7 (s).
(d) Mišinys, sudarytas iš N-(3,4-diaminofenil)guanidino hidrochlorido (9,9 g, 49 mmol), etoksikarbonimidoilacto rūgšties etilo esterio hidrochlorido (12,4 g, 59 mmol) ir acto rūgšties (20 ml), šildytas alyvos vonioje 110 °C temperatūroje 1,5 valandos, po to atšaldytas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume. Liekana ištirpinta etanolyje (15 ml), o po to į tirpalą pripilta etilo acetato (10 ml), gaunant nuosėdas suspensijoje. Suspensija nufiltruota ir į suspensiją pripiltas papildomas kiekis etileterio, duoda antras nuosėdas. Nuosėdos nufiltruotos, perplautos papildomu kiekiu etileterio ir išdžiovintos vakuume, duoda
5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilacetato hidrochloridą (14,1 g, 94 % išeiga) kaip balkšvą kietą medžiagą; ’H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (s), 7,8 (d), 7,7 (m),
7.3 (d), 4,5 (s), 4,2 (kvartetas), 1,2 (t).
(e) Mišinys, sudarytas iš 4-nitro-3-metoksibenzenkarboksirūgšties (5,0 g,
25,4 mmol) ir vandeninio metilamino (40 %, 15 ml) užlydytame mėgintuvėlyje šildytas alyvos vonioje 100 °C temperatūroje 12 valandų, paliktas atšalti iki kambario temperatūros, o po to išpiltas į maišomą mišinį, sudarytą iš 1 M vandeninio vandenilio chlorido ir vandens, duoda oranžinės spalvos nuosėdas. Nuosėdos nufiltruotos, perplautos vandeniu ir perkristalintos iš karšto etanolio, duoda 3-metilamino-4-nitrobenzenkarboksirūgštį kaip ryškiai raudonos spalvos kristalinę medžiagą (3,6 g, 73 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 13,5 (s),
8.3 (kvartetas), 8,2 (d), 7,4 (s), 7,1 (d), 3,0 (d).
(f) Mišinys, sudarytas iš 3-metilamino-4-nitrobenzenkarboksirūgšties (13,0 g, 66,3 mmol), PyBOP (38,0 g, 73,0 mmol), hidroksibenzentriazolo hidrato (9,9 g, 73, 0 mmol), dimetilformamido (100 ml) ir N-metilmorfolino (18,3 ml), maišytas kambario temperatūroje 15 minučių, o po to pridėta 2-naftilen-1 -iletilamino (13,8 g,
66.3 mmol). Mišinys maišytas dar 30 minučių ir sukoncentruotas vakuume. Liekana padalinta tarp vandens ir etilo acetato, o organinis sluoksnis perplautas vandeniu, 0,1 M vandeniniu vandenilio chloridu, prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatu ir sočiu vandeniniu natrio chloridu, išdžiovintas (magnio sulfatu), nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Liekana išgryninta perkristalinant iš karšto etanolio, duoda 3-metilamino-N-(2-naftalen-1-iletil)-4-nitrobenzamidą kaip ryškiai raudonos spalvos kristalinę medžiagą (21,3 g, 92 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de): 8,8 (t), 8,3 (d), 8,2 (kvartetas), 8,1 (d), 7,9 (d), 7,8 (d), 7,6-7,3 (m), 7,2 (s), 7,0 (d), 3,6 (kvartetas), 3,3 (t), 3,0 (d).
(g) Mišinys, sudarytas iš 3-metilamino-/V-(2-naft-1-iletil)-4-nitrobenzamido (21,3 g, 61 mmol), 10 % paladžio ant anglies (1,0 g), tetrahidrofurano (100 ml) ir metanolio (100 ml), hidrintas vienos atmosferos slėgyje, perfiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, duoda 4-amino-3-metiiamino-A/-(2-naft-1-iletii)-4benzamidą (18,4 g, 95 % išeiga) kaip bespalvę amorfinę medžiagą; 1H-BMR (300
MHz, DMSO-d6): 8,3 (d), 8,2 (t), 7,9 (d), 7,8 (d), 7,6-7,4 (m), 7,1 (d), 6,9 (s), 6,5 (d), 5,0 (s), 3,5 (kvartetas), 3,2 (t), 2,7 (s).
(h) Mišinys, sudarytas iš 5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-iletilo acetato hidrochlorido (0,5 g, 1,7 mmol), 4-amino-3-metilamino-N-(2-naft-1-iletil)-4benzamido (0,5 g, 1,7 mmol) ir dimetilformamido (2 ml), šildytas alyvos vonioje 185 °C temperatūroje ir maišytas azoto atmosferoje 3,5 valandos, atšaldytas iki kambario temperatūros ir išpiltas j maišomą acetonitrilą (150 ml), duoda nuosėdas. Nuosėdos, perplautos papildomu kiekiu acetonitrilo ir dietileterio (150 ml), nufiltruotos ir išdžovintos vakuume, duoda balkšvą medžiagą. Medžiaga, gryninta preparatyvine atvirkščių fazių HPLC, yra 2-(5-guanidino-1/7benzoimidazol-2-ilmetil)-N-(2-naftalen-1-iletil)-3-metil-3H-benzoimidazol-5karboksamidas kaip balta kieta medžiaga (0,5 g, 57 % išeiga); LRMS(ESI): C30H28N8O. Išskaičiuota: 516,6; Rasta (MH+): 517,2.
PAVYZDYS
2-(4-{2-[1-(5-Guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4-oksobutil)etilo benzoatas (29 junginys) (a) Tirpalas, turintis 2-cianetilo propionato (100 g, 0,29 mol) etanolyje (65 ml), atšaldytas iki 0 °C temperatūros, o po to prisotintas vandenilio chlorido garais. Mišinys paliktas sušilti iki kambario temperatūros, maišytas 24 valandas, vėl atšaldytas iki 0 °C, ir vėl prisotintas vandenilio chlorido garais. Mišinys paliktas sušilti iki kambario temperatūros ir maišytas dar 24 valandas. Į mišinį pridėjus etileterio:heksano (1:1), gaunamos nuosėdos. Nuosėdos, nufiltruotos ir išdžiovintos vakuume, yra 2-(A/-etoksiamidino)etilo propionato hidrochloridas (119,6 g, 73 % išeiga) kaip balta kieta medžiaga; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de):
12,5 (pi. s, 2H), 4,50 (kvartetas, 2H), 4,15 (m, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,20 (tr, 3H).
(b) Mišinys, sudarytas iš 3,4-diaminopiridino (51,7 g, 0,46 mol), 2-(Netoksiamidino)etilo propionato hidrochlorido (125 g, 0,69 mol) ir ledinės acto rūgšties (200 ml), šildytas 85 °C temperatūroje ir maišytas 18 valandų, o po to šildytas 120 °C temperatūroje ir maišytas papildomą valandą. Mišinys paliktas atšalti iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume. Liekana neutralizuota pertekliumi 5 M vandeninio amonio hidroksido, o mišinys išekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis perplautas sočiu vandeniniu natrio hidrokarbonatu, o po to sočiu vandeniniu natrio chloridu, išdžiovintas (MgSO4), nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, duoda 1H-imidazo[4,5c]piridin-2-etilo karboksilatą (60,4 g, 58 % išeiga); 1H-BMR (300 Mhz, CDCb): 9,00 (s,1H), 8,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1 H), 4,25 (kvartetas, 2H), 3,90 (kvartetas, 1H), 1,75 (d, 3H), 1,25 (tr, 3H).
(c) Mišinys, sudarytas iš 1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-etilo karboksilato (34,7 g, 158 mmol), trifluoracto rūgšties (50 ml) ir platinos oksido (2,5 g) Parr’o aparate hidrintas 344,7 kPa slėgyje 24 valandas, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Alyvinga liekana ištirpinta minimaliame etanolio kiekyje ir į gautą tirpalą įpilta sauso vandenilio chlorido dioksane tirpalo (4 M, 120 ml, 475 mmol). į šj tirpalą įpiltas perteklius etileterio, gaunant nuosėdas. Nuosėdos nufiltruotos, išdžiovintos vakuume, duoda 1,4,6,7-tetrahidro-1W-imidazo[4,5-c]piridin-2-etilo karboksilato dihidrochloridą (30,7 g, 66 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de): 10,00 (pi. s, 2H), 4,35 (kvartetas, 1 H), 4,20 (pi. s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,90 (pi. s, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,15 (tr, 3H).
(d) Mišinys, sudarytas iš 1,4,6,7-tetrahidro-1 /7-imidazo[4,5-c]piridin-2-etilo karboksilato dihidrochlorido (60,2 g, 0,20 mol), acetonitrilo (500 ml) ir diizopropiletilamino (100 ml, 0,60mol), atšaldytas iki 0 °C temperatūros ir maišytas, kol lėtai supilamas benzilchlorformiatas (58 ml, 0,40 mol). Mišinys paliktas lėtai atšilti iki kambario temperatūros, maišomas paildomas 16 valandų ir sukoncentruotas vakuume. Liekana ištirpinta etileteryje (500 ml) ir tirpalas perplautas 0,1 M vandeniniu vandenilio chloridu, sočiu natrio hidrokarbonatu ir sočiu natrio chloridu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu, nufiltruota ir sukoncentruota vakuume, duoda bespalvę alyvą. Liekana ištirpinta etanolyje (320 ml), gautas tirpalas atšaldytas iki 0 °C temperatūros, o po to lėtai pridedama natrio etoksido tirpalo etanolyje (2,6 M, 85 ml, 0,22 mol). Mišinys maišytas vieną valandą 0 °C temperatūroje ir po to pridedama vandenilio chlorido tirpalo dioksane (4 M, ml). Mišinys sukoncentruotas vakuume ir liekana ištirpinta etilo acetate (250 ml) ir sočiame vandeniniame natrio hidrokarbonate. Organinis sluoksnis atskirtas ir perplautas sočiu vandeniniu natrio chloridu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruota vakuume, duoda 5-benzil-2-etil-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-2,5-dikarboksilatą kaip geltoną amorfinę medžiagą (52 g, 72 % išeiga): 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6): 11,75 (pi. s, 1 H), 7,30 (s, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (pi. s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (kvartetas, 1 H), 3,65 (pi. s, 2H), 1,40 (d, 3Η), 1,15 (tr, 3H).
(e) Mišinys, sudarytas iš 4-chlorbutirilchlorido (12,6 g, 89,2 mmol), tretbutanolio (25 ml), piridino (6,9 g, 86,5 mmol) ir 4-dimetilaminopiridino (1,0 g, 8,2 mmol), šildytas 50 °C temperatūroje sauso azoto atmosferoje 12 valandų, duodamas baltą suspensiją. Ši suspensija padalinta tarp etileterio (250 ml) ir vandens, organinis sluoksnis atskirtas ir paeiliui perplautas vandeniu, po to 0,1 M vandeniniu vandenilio chloridu, sočiu vandeniniu natrio karbonatu ir sočiu vandeniniu natrio chloridu, išdžiovinta bevandeniu magnio sulfatu, nufiltruota ir sukoncentruota vakuume iki bespalvės alyvos. Alyva, perdistiliuota prie 0,5 mm Hg stulpelio (51 °C), yra fref-butil-4-chlorbutiratas kaip bespalvis skystis (11,27 g, 73 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, CDCb): 3,60 (tr, 2H), 2,40 (tr, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
(f) Mišinys, sudarytas iš etilo salicilato (3,14 g, 18,9 mmol) ir cezio karbonato (6,2 g, 18,9 mmol), dimetilformamido (25 ml) ir 4-chlor-/ref-butilo butirato (4,08 g, 22,8 mmol), šildytas 70 °C temperatūroje ir maišytas 12 valandų. Mišinys padalintas tarp etileterio (100 ml) ir vandens, organinis sluoksnis atskirtas ir perplautas vandeniu (3 kartus), po to sočiu vandeniniu natrio chloridu, išdžiovinta bevandeniu magnio sukfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume iki bespalvės alyvos. Liekana gryninta silikagelio staigiąja chromatografija, naudojant gryną heksaną su (10:1) heksanu:etilo acetatu, gaunant 2-(3-irefbutoksikarbonilpropoksi)etilo benzoatą (3,6 g, 62 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, CDCb): 7,80 (d, 1H), 7,49 (tr, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,40 (kvartetas, 2H), 4,10 (tr, 2H), 2,50 (tr, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (tr, 3H).
(g) 2-(3-fref-Butoksikarbonilpropoksi)etilo benzoatas (3,60 g, 11,7 mmol) ilgiau nei valandą paveiktas kambario temperatūroje pertekliumi trifluoracto rūgšties. Tirpalas sukoncentruotas vakuume, o aliejinga liekana gryninta silikagelio staigiąja chromatografija, naudojant (10:1) heksaną:etilo acetatą su grynu etileteriu, gaunant 4-(2-etoksikarbonilfenoksi)butano rūgštį kaip bespalvę kristalinę kietą medžiagą (2,81 g, 95 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, CDCI3): 7,80 (d, 1H), 7,50 (tr, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,40 (kvartetas, 2H), 4,15 (tr, 2H), 2,65 (tr, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,40 (tr, 3H).
(h) Mišinys, sudarytas iš 2-etoksikarbonilmetil-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-etilo karboksilato (1,7 g, 4,8 mmol), N-(3,4diaminofenil)guanidino hidrochlorido (0,8 g, 4,0 mmol) ir dimetilformamido (2 ml), šildytas alyvos vonioje 185 °C temperatūroje ir maišytas azoto atmosferoje 2,5 valandos. Mišinys, atšaldytas iki kambario temperatūros ir išpiltas j maišomą acetonitrilą (150 ml), duoda nuosėdas. Nuosėdos, perplautos papildomu kiekiu acetonitrilo ir dietileterio (150 ml), nufiltruotos ir išdžovintos vakuume, duoda balkšvą medžiagą. Medžiaga, gryninta preparatyvine atvirkščių fazių HPLC, yra 2[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin5-benzilo karboksilatas kaip balta kieta medžiaga (1,0 g, 55 % išeiga); LRMS (ESI): C24H26N8O2. Išskaičiuota: 458,5; Rasta (MH+): 459,2.
(i) Mišinys, sudarytas iš 2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etilj1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-benzilo karboksilato (1,0 g, 2,2 mmol), 10 % paladžio ant anglies (0,5 g), tetrahidrofurano (50 ml) ir metanolio (50 ml), hidrintas vienos atmosferos slėgyje, perfiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, duoda N- {2- [ 1,4,6,7-tetrah i d roimidazo [4,5-c] pi rid ίη-2-il) etil] -1 ft-benzoimidazol-5il}-guanidiną (0,69 g, 97 % išeiga); LRMS (ESI): Ci6H20N8. Išskaičiuota: 324,4; Rasta (MH+): 325,2.
(j) Mišinys, sudarytas iš 4-(2-etoksikarbonilfenoksi)butano rūgšties (155 mg, 0,61 mmol), PyBOP (360 mg, 0,69 mmol), hidroksibenzotriazolo hidrato (87 mg, 0,64 mmol), N-metilmorfolino (0,16 ml, 0,92 mmol) ir dimetilformamido (2,5 ml), maišytas kambario temperatūroje 10 minučių, o po to pridėta /7-(2-(1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-lA7-benzoimidazol-5-il}-guanidino (203 mg,
0,63 mmol). Mišinys maišytas kambario temperatūroje 3 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Liekana ištirpinta 5 % vandeniniame acetonitrile, o produktas išgrynintas atvirkščių fazių HPLC. Grynos frakcijos sujungtos ir Ii of i lizuotos, yra 2-(4-{2-[1 -(5-guanidino-1 /7-benzoimidazol-2-il) eti l]-1,4,6,75 tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il}-4-oksobutil)etilo benzoatas; LRMS (Biolon): C29H34N8O4. Išskaičiuota: 558,6; Rasta (MH+): 559,3.
PAVYZDYS
2-[1-(5-Hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-31 o metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (30 junginys) (a) fref-Butilo 2-hidroksietilkarbamato (25 ml, 161,6 mmol) tirpalas dichlormetane (60 ml) atšaldytas iki 0 °C temperatūros ir maišytas, kol pirma pridedamas diizopropiletilaminas (33,8 ml, 193,9 mmol), o po to sulašinamas mezilchloridas (13,7 ml, 177,8 mmol). Mišinys paliktas sušilti iki 23 °C temperatūros, maišytas 18 valandų, išpiltas j dichlormetaną (200 ml) ir perplautas vandeniniu vandenilio chloridu (3 M, 3 χ 25 ml) ir sočiu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (2 χ 25 ml). Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas (MgSO4) ir sukoncentruotas vakuume, duoda fref-butilo 2-metilsulfoniloksietilkarbamatą (37,39 g, 97 % išeiga); MS (PB-PCI): C8H,7NO4S, m/e. Išskaičiuota: 239,08; Rasta (MH+): 240.
(b) Ličio bromidas (136 g, 1,56 mol) ištirintas tetrahidrofurane (600 ml) 0 °C temperatūroje. Mišinys paliktas sušilti iki 23 °C 18 valandų ir po to sukoncentruotas vakuume. Liekana ištirpinta heksane, o organinis sluoksnis plautas vandeniu ir sūrymu, išdžiovintas (Na2SO4) ir sukoncentruotas vakuume, duoda fref-butilo 2-brometilkarbamatą (33,48 g, 96 % išeiga) rudos alyvos pavidalu; MS (PB-PCI): C7H14BrNO2, m/e. Išskaičiuota: 224,10; Rasta (MH+): 225.
(c) Mišinys, sudarytas iš 2-metoksifenolio (9,8 ml, 89,3 mmol), dimetilformamido (100 ml) ir kalio karbonato (61,5 g, 445 mmol), maišytas 23 °C temperatūroje, kol sudedamas fref-butilo 2-brometilkarbamatas (20 g, 89,3 mmol).
Mišinys maišytas 24 valandas, o po to išpiltas į etileterio.’heksano (1:1, 400 ml) mišinj ir plautas vandeniu (5 χ 50 ml). Vandeninis sluoksnis išekstrahuotas etileterio:heksano (1:1, 3 χ 40 ml) mišiniu, o sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (Na2SO4) ir sukoncentruoti vakuume, duoda fref-butilo 2-(2metoksifenoksi)etilkarbamatą (23,22 g, 97 % išeiga) geltonos alyvos pavidalu; MS (PB-PCI): C14H21NO4, m/e. Išskaičiuota: 267,32; Rasta (MH+): 268.
(d) fref-Butilo 2-(2-metoksifenoksi)etilkarbamatas (23,8 g, 89 mmol) atšaldytas iki 0 °C temperatūros ir maišytas, kol sulašintas trifluoracto rūgšties: dichlormetano (1:1, 40 ml) mišinys. Mišinys paliktas sušilti iki 23 °C, maišytas 2 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Liekana sugrąžinta j dichlormetaną (100 ml), o tirpalas plautas sočiu natrio hidrokarbonatu (3 χ 20 ml) ir vandeniniu natrio hidroksidu (10 %, 3 χ 20 ml), išdžiovintas (Na2SO4), nufiltruotas ir sukoncentruotias vakuume, duoda 2-(2-metoksifenoksi)etilaminą (13 g, 88 % išeiga) kaip šviesiai geltonos spalvos kietą medžiagą; MS (PB-PCI): C9Hi3NO2, m/e. Išskaičiuota: 167,21; Rasta (MH+): 168.
(e) Heterogeninis mišinys, sudarytas iš 3-metoksi-4nitrobenzenkaroksirūgšties (15,42 g, 78,2 mmol) ir tionilo chlorido (70 ml, 391 mmol), virintas su grįžtamuoju šaldytuvu vieną valandą. Tionilo chlorido perteklius nudistiliuotas, o liekana, sukoncentruota vakuume, duoda 3-metoksi-4nitrobenzoilo chloridą (16,8 g, 99 % išeiga) kaip šviesiai geltonos spalvos kietą medžiagą: MS (PB-PCI): C8H6CINO4, m/e. Išskaičiuota: 215,59; Rasta (MH+): 216.
(f) Mišinys, sudarytas iš 2-(2-metoksifenoksi)etilamino (10g, 59,9 mmol), diizopropiletilamino (13,9 ml, 81,6 mmol) ir dichlormetano (80 ml), atšaldytas iki 0 °C temperatūros, o po to sulašintas 3-metoksi-4-nitrobenzoilo chlorido (11,76 g, 54,4 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Mišinys paliktas dvi valandas sušilti iki 23 °C temperatūros, užgęsintas vandeniniu vandenilio chloridu (3 M, 20 ml), plautas vandeniu (3 χ 20 ml), išdžiovintas (Na2SO4) ir sukoncentruotas vakuume, duoda /V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metoksi-4-nitrobenzamidą (14 g, 74 % išeiga) kaip balkšvą kietą medžiagą; MS (PB-PCI): ϋΐ7Ηι8Ν2Ο6, m/e. Išskaičiuota: 346,34; Rasta (MH+): 347.
(g) Mišinys, sudarytas iš /V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metoksi-4nitrobenzamido (4,0 g, 11,6 mmol), vandeninio metilamino (40 % , 10 ml), užlydytame mėgintuvėlyje šildytas 4 valandas 11 °C temperatūroje, po to atšaldytas ir išpiltas į vandenį (25 ml). Praskiestas tirpalas paveiktas 3 M vandeniniu vandenilio chloridu duoda oranžinės spalvos kietą medžiagą. Ši kieta medžiaga nufiltruota, yra /V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metilamino-4nitrobenzamidas (3,56 g, 89 % išeiga); MS (PB-PCI): C17H19N3O5, m/e. Išskaičiuota: 345,35; Rasta (MH+): 346.
(h) Mišinys, sudarytas iš /V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metilamino-4nitrobenzamido (3,56 g, 10,3 mmol), suspenduoto paladžio ant anglies (10 %, 0,5 g) metanolyje (100 ml) ir tetrahidrofurano (50 ml), maišytas azoto atmosferoje įprastame slėgyje 2,5 valandos. Mišinys perfiltruotas, o tirpalas sukoncentruotas vakuume, duoda 4-amino-A/-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metilaminobenzamidą (3,37 g, 100 % išeiga); MS (PB-PCI): Ci7H2iN3O3, m/e. Išskaičiuota: 315,37; Rasta (MH+): 316.
(i) Mišinys, turintis 4-amino-3-nitrofenolio (5,0 g, 32,4 mmol), paladžio ant anglies (10 %, 1,0 g) ir metanolio (50 ml), Parr’o aparate hidrintas 344,7 kPa slėgyje 3 valandas, perfiltruotas per celitą ir sukoncentruotas vakuume, duoda 3,4-diaminofenolj (4,02 g, 91 % išeiga) kaip tamsios spalvos kietą medžiagą; MS (PB-PCI): C6H8N2O, m/e. Išskaičiuota: 124,16; Rasta (MH+); 125.
G) Mišinys, turintis 3,4-diaminofenolio (3,661 g, 29,5 mmol), 2-(/Vetoksiamidino)etilo propionato (7,423 g, 38,4 mmol) ir etanolio (30 ml), virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Liekana, ištirpinta etilo acetate (200 ml) ir tirpalas plautas sočiu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (3 χ 20 ml) ir sūrymu (1 χ 20 ml), išdžiovintas (MgSO4) ir sukoncentruotas vakuume, duoda 2-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etilo propionatą (6,3 g, 91 % išeiga) kaip tamsios spalvos kietą medžiagą. Ši medžiaga gryninta silikagelio staigiąja chromatografija (100 % etilo acetatas); MS (PB-PCI): Ci2H)4N2O3, m/e. Išskaičiuota: 234,28; Rasta (MH+): 235.
(k) Mišinys, turintis 2-(5-hidroksi-1A7-benzoimidazol-2-il)etilo propionato (148 mg, 0,63 mmol), 4-amino-A/-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-356 metilaminobenzamido (200 mg, 0,63 mmol) ir 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidono (0,5 ml), maišytas kambario temperatūroje iki taps homogenišku, azoto atmosferoje vakuume degazuotas ir sukoncentruotas šildant 170 °C temperatūroje 2 valandas. Liekana atšaldyta iki kambario temperatūros ir perplauta etileterio pertekliumi. Susidariusi amorfinė medžiaga patalpinta į 50 % vandeninį acetonitrilą ir išgryninta preparatyvine atvirkščių fazių HPLC (2-50 % CH3CN/H2O), duoda 2- [ 1 - (5-hid roksi-1 W-benzoimidazol-2-il) etil]-N- [2-(2metoksifenoksi)etilj-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidą (40 mg, 13 % išeiga) kaip šviesiai rožinę kietą medžiagą; MS (Biolon): C27H27N5O4, m/e. Išskaičiuota: 485,59; Rasta (MH+): 486.
Sintetinant kaip 8 pavyzdyje, gauti tokie išradimo junginiai:
2-(2-{2-[1-(5-fluor-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)metilo benzoatas (31 junginys); MS (Biolon): C28H26N5O4F, m/e. Išskaičiuota: 515,54; Rasta: 516 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-fluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (32 junginys); MS (Biolon): C27H24N5O4F, m/e. Išskaičiuota: 501,52; Rasta: 502,1 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimazol-5ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (33 junginys); MS (Biolon): C29H29N5O5, m/e. Išskaičiuta: 527,58; Rasta: 528,1 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (34 junginys); MS (Biolon): C27H25N5O5, m/e. Išskaičiuota: 499,53; Rasta: 500,1 (MH+);
/V-etil-2-[1-(5-hidroksi-1F/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-karboksamidas (35 junginys); MS (Biolon): C2OH21N5O2, m/e. Išskaičiuota: 363,42; Rasta: 364,1 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-N-(2-metoksietil)-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (36 junginys); MS (Biolon) C21H23N5O3, m/e. 393,45; Rasta: 394,1 (MH+);
2- (2-{2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)butilo benzoatas (37 junginys); MS (Biolon): Ο3ιΗ33Ν5Ο5, m/e. Išskaičiuota: 555,64; Rasta: 555,7 (MH+);
3- {2-[1-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-il)etil]-6-[2-(2metoksifenoksi)etilkarbamoil]benzimidazol-1 -ii} propan-1 -sulfonrūgštis (38 junginys); MS (LGMS): C30H35N3O6S, m/e. Išskaičiuota: 635,72; Rasta: 635,4 (MH+);
A/-[2-(2-etoksifenoksi)etil]-2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3metil-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamidas (39 junginys); MS (Biolon): C28H29N5O4, m/e. Išskaičiuota: 499,58; Rasta: 500,4 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-[2-(2-izopropoksifenoksi)etil]3-metil-3ft-benzoimidazol-5-karboksamidas (40 junginys); MS (Biolon): C29H31N5O4, m/e. Išskaičiuota: 513,61; Rasta: 514,5 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-propoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (41 junginys); MS (Biolon): C29H3iN5O4l m/e. Išskaičiuota: 513,61; Rasta: 514,2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1W-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3A/-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)propilo benzoatas (42 junginys): MS (ESI): C3oH31N505, m/e. Išskaičiuota: 541,61; Rasta: 542,2 (MH+);
2-(2-(2- [1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)izobutilo benzoatas (43 junginys); MS (Biolon): θ3ΐΗ33Ν5θ5, m/e. Išskaičiuota: 555,64; Rasta: 556,3 (MH+);
4- {2-[1-(5-hidroksi-1A/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilaminoetilo butiratas (44 junginys): MS (Biolon): C24H27N5O4, m/e. Išskaičiuota: 449,51; Rasta: 449,9 (MH+);
4-{2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimidazol-5ilkarbonilaminojbutano rūgštis (45 junginys); MS (Biolon): C22H23N5O4, m/e. Išskaičiuota: 421,46; Rasta: 422,1 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)izopropilo benzoatas (46 junginys); MS (ESI): C30H31N5O5, m/e. Išskaičiuota: 541,61; Rasta: 542,2 (MH+);
A/-{2-[2-(1-etilpropoksi)fenoksi]etil}-2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (47 junginys); MS (Biolon):
C3iH3sN5O4> m/e. Išskaičiuota: 541,65; Rasta: 542,5 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-fluor-1W-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3A7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (48 junginys); MS (Biolon): C29H28N5O4F, m/e. Išskaičiuota: 529,57; Rasta: 529,5 (MH+);
2-(2-{2-[1'(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)-2-metoksietilo benzoatas (49 junginys); MS (Biolon): C30H31N5O6, m/e. Išskaičiuota: Išskaičiuota: 557,61; Rasta: 558,2 (MH+);
/V-(3-metoksipropil)-2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (50 junginys); MS (Biolon): C22H25N5O3, m/e. Išskaičiuota: 407,47; Rasta: 408,0 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-[2-(2-metoksimetilfenoksi)etil]3-metil-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (51 junginys); MS (Biolon): C2eH29N5O4, m/e. Išskaičiuota: 499,57; Rasta: 499,8 (MH+);
/V-[2-(2-etoksimetilfenoksi)etil]-2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]3-metil-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (52 junginys); MS (Biolon): C29H31N5O4, m/e. Išskaičiuota: 513,60; Rasta: 514,1 (MH+);
2-(2-{2-[1-(6-fluor-5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (53 junginys); MS (ESI): C^FfeaNsOsF, m/e. Išskaičiuota: 545,57; Rasta: 546,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)cikloheksanetilo karboksilatas (54 junginys); MS (Biolon): C29H35N5O5, m/e. Išskaičiuota: 533,63; Rasta: 534 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2propoksimetilfenoksi)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (55 junginys); MS (Biolon): C30H33N5O4, m/e. Išskaičiuota: 527,62; Rasta: 527,6 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoirnidazol-2-il)etil]-N-[2-(2izopropoksimetilfenoksi)etil]-3-metil-3/7'benzoimidazoI-5-karboksamidas (56 junginys); MS (Biolon): C30H33N5O4, m/e. Išskaičiuota: 527,62; Rasta: 527,9 (MH+);
2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-{2-[2-(2metoksietoksimetil)fenoksi]etil}-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamidas, (57 junginys); MS (Biolon): C3oH33N505l m/e. Išskaičiuota: 543,62; Rasta: 543,4 (MH+);
2-(1-(1 W-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-metoksimetilfenoksi)etil]-3-metil3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (58 junginys); MS (Biolon): C28H29N5O3l m/e. Išskaičiuota: 483,57; Rasta: 484 (MH+);
A/-[2-(2-etoksimetilfenoksi)etil]-2-[1-(1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (59 junginys); MS (Biolon): C29H3iN5O3, m/e. Išskaičiuota: 497,6; Rasta: 498,3 (MH+);
2-(1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-(2-(2-propoksimetilfenoksi)etil]3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (60 junginys): MS (Biolon): C3oH33N503) m/e. Išskaičiuota: 511,62; Rasta: 511,5 (MH+);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-izopropoksimetilfenoksi)etil]-3metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (61 junginys): MS (Biolon): C3oH33N503, m/e. Išskaičiuota: 511,62; Rasta: 511,6 (MH+);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-{2-[2-(2-metoksietoksimetil)fenoksi]etil}3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (62 junginys); MS (Biolon): C3oH33N504, m/e. Išskaičiuota: 527,62; Rasta: 5277 (MH+);
2-(1-(5-hidroksi-1W-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-morfolin-4ilfenoksi)etil]-3A/-benzoimidazol-5-karboks.amidas (63 junginys); MS (Biolon): C3oH32N604l m/e. Išskaičiuota: 540,73; Rasta: 541,8 (MH+);
/V-(2-fenilsulfoniletil)-2-[1 -(5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (64 junginys); MS (Biolon): C26H25N5O4S, m/e. Išskaičiuota: 503,59; Rasta: 504,2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(6-fluor-5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi]benzkarboksirūgštis (65 junginys); MS (ESI): C27H24N5O5F, m/e. Išskaičiuota: 517,52; Rasta: 518,2 (MH+);
2-hidroksi-5-{2-[1 -(5-htdroksi-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etilo benzoatas (66 junginys); MS (Biolon): C27H25N5O5, m/e. Išskaičiuota: 499,52; Rasta: 500,2 (MH+);
2-[1-(5-fluor-1H-benzoimidazol-2-il)etilj-3-metil-/V-[2-(2-morfolin-4ilfenoksi)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (67 junginys); MS (Biolon):
CaoHaiNsOaF, m/e. Išskaičiuota: 542,62; Rasta: 543,4 (MH+);
A/-(2-fenilsulfoniletil)-2-[1-(5-fluor-1F/-benzoimidazol-2-il)etiij-3-metil3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (68 junginys); MS (Biolon): C26H24N5O3FS, m/e. Išskaičiuota: 505,58; Rasta: 506,5 (MH+);
2-(-2-(2-(1-(4,6-difluor-5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimida2ol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (69 junginys); MS (Biolon): C29H27N5O5F2, m/e. Išskaičiuota: 563,52; Rasta: 563,4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(4,6-difluor-5-hidroksi-1/-/-benzoimidazol-2-iI)etilj-3-metil-3/9benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi)benzkarboksirūgštis (70 junginys); MS (Biolon): C27H23N5O5F2, m/e. Išskaičiuota: 536,51; Rasta: 563 (MH+);
2-(-2-(2-(1-(4,6-difIuor-5-imidazol-1-iI-1Ay-benzoimidazol-2-il)etilj-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (71 junginys); MS (Biolon): C32H29N7O4F2, m/e. Išskaičiuota: 613,62; Rasta: 614,3 (MH+);
2-[1-(5-guanidino-1A7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-(2-[2-(3-metil[1,2,4]oksadiazol-5-il)fenoksi]etil}-3A/-benzoimidazol-5-karboksamidas (72 junginys); MS (Biolon): C30H30N10O3, m/e. Išskaičiuota: 578,63; Rasta: 579,4 (MH+); ir
2-[1 -(5-imidazol-1 -i 1-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-{2-[2-(3metil(1,2,4]oksadiazol-5-il)fenoksi]etil}-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (73 junginys); MS (Biolon): C32H29N9O3, m/e. Išskaičiuota: 587,64; Rasta: 588,2 (MH+).
PAVYZDYS
2-(2-(2-(1 -(5-(1 -lminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c] piridin-2il]etil}-3-metil-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis (74 junginys) (a) 3,4-Diaminopiridino (51,7 g, 0,46 mol) tirpalas acto rūgštyje (400 ml) šildytas 85 °C temperatūroje, o po to sudedamas metil-1 -iminodietilo malonatas (125 g, 0,60 mol) per tris lygias porcijas 6-ių valandų laikotarpyje. Mišinys šildytas 85 °C temperatūroje 12 valandų ir 120 °C temperatūroje dar 1 valandą, atšaldytas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekana atšaldyta iki 0 °C ir neutralizuota 5 N amonio hidroksidu. Vandeninis sluoksnis išekstrahuotas,keletą kartų etilo acetatu, o sujungti ekstraktai plauti paeiliui natrio bikarbonatu ir natrio chloridu, išdžiovinti (NažSCU), nufiltruoti ir sukoncentruoti sumažintame slėgyje, duoda 2(1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etilo propionatą (60,4 g, 58 % išeiga) į gintarą panašią kietą medžiagą. ’H-BMR (300 MHz, CDCI3), δ, m. d. : 9, 00 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=9,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J=9,4 Hz), 4,25 (m, 3H), 1,78 (d, 3H, J-7,8 Hz), 1,30 (t, 3H, J=4,7 Hz).
(b) 2-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etilo propionato (60,4 g, 0,28 mol) tirpalas trifluoracto rūgštyje (100 ml) hidrintas 2 dienas 344,7 kPa slėgyje, esant platinos (IV) oksidui (5 g). Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekana atšaldyta iki 0 °C, paveikta 4 M HCI/dioksanu, suspenduota j eterį, nufiltruota ir išdžiovinta. Tirpalai, turintys nuosėdų (15-20 g kiekvienas) naujoje trifluoracto rūgštyje (50 ml kiekvienas) hidrinti 24 valandas 344,7 kPa slėgyje, esant platinos (IV) oksidui (5 g kiekvienas). Mišiniai nufiltruoti ir sukoncentruoti sumažintame slėgyje. Liekanos azeotropiškai džiovintos tolueno/etanolio mišiniu ~ 1:1, 4 M HCI/dioksanu, suspenduotos į eterį, nufiltruotos ir išdžiovintos vakuume, duoda 2-(4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-2-il)etilo propionato dihidrochloridą (61,80 g, 75 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6), δ, m. d.: 10, 00 (pi. s, 2H), 4,35 (kvartetas, 1H, J=7,1 Hz), 4,25 (pi. s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,90 (pi. s, 2H), 1,60 (d, 3H, J=7,1 Hz), 1,20 (t, 3H, J=6,9 Hz).
(c) 2-(4,5,6,7-Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-2-il)etilo propionato dihidrochlorido (60,2 g, 0,20 mol) tirpalas acetonitrile (400 ml) atšaldytas azoto atmosferoje iki 0 °C, paveiktas A/,N-diizopropiletilaminu (35 ml, 0,20 mol), po to atšaldytas iki ~ 5 0 °C (ledas/acetonas), o po to 30 minučių laikotarpyje besikeičiančiomis dalimis paveiktas benzilo chlorformiatu (58 ml, 0,41 mol) ir N.Ndiizopropiletilaminu (70 ml, 0,40 mol). Mišinys atšaldytas iki ~ 5 0 °C 1 valandai, paliktas sušilti iki 20 °C ir po 16 valandų sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekana suspenduota j eterį, o suspensija paeiliui plauta natrio bikarbonatu, natrio chloridu, 0,1 M vandenilio chloridu ir natrio chloridu, išdžiovinta (Na2SO4), nufiltruota ir sukoncentruota sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinta etanolyje (320 ml) ir tirpalas atšaldytas iki ~ 5 0 °C azoto atmosferoje, o po to per 1 valandą sulašintas natrio etoksidas (21 masės %, 85 ml, 0,22 mol) palaikant reakcijos temperatūrą žemiau 0 °C. Mišinys atšaldytas iki ~ 5 °C 1 valandai, supusiausvirintas iki neutralaus pH, naudojant 50 ml 4 M vandenilio chlorido ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinta etilo acetate ir tirpalas perplautas natrio bikarbonatu ir natrio chloridu, išdžiovinta (Na2SO4), nufiltruota ir sukoncentruota sumažintame slėgyje. Liekana, išgryninta chromatografiškai silikageliu (heksanas/etilo acetatas), duoda 2-(1-etoksikarboniletil)-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilatą (52 g, 72 % išeiga) šviesiai geltonos alyvos pavidalu; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de), δ, m. d.: 11,72 (pi. s, 1H), 7,32 (s, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,32 (pi. s, 2H), 4,02 (kvartetas, 2H, J=9,3 Hz), 3,77 (kvartetas, 1H, J=8,3 Hz), 3,66 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,38 (d, 3H, J=8,3 Hz), 1,13 (t, 3H, J=9,3 Hz).
(d) Mišinys, sudarytas iš 2-(1-etoksikarboniletil)-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilato (6,37 g, 0,018 mol), 4-amino-3-(/Vmetilamino)benzenkarboksirūgšies (2,70 g, 0,016 mol) ir DMPU (20 ml) trumpai degazuotas vakuume, šildytas 4 valandas 185 °C temperatūroje azoto atmosferoje, atšaldytas ir sujungtas su ekvivalenčių benzeno kiekiu. Į mišinį pripylus eterio, gaunamos nuosėdos. Nuosėdos nufiltruotos, greitai išdžiovintos vakuume, o po to grynintos išsodinant iš karšto etanolio/vandens. Nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos, gaunant 2-[1-(5-benziloksikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimidazol-5-karboksirūgštį (4,73 g, 58 % išeiga); ’H-BMR (300 MHz, DMSO-d6), δ, m. d.: 12,70 (pi. s, 1H), 11,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,64 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,31 (s, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,66 (kvartetas, 1H, J=5,2 Hz), 4,32 (pi. s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (pi. s, 2H), 2,52 (pi. s, 2H), 1,73 (d, 3H, J=5,2 Hz).
(e) Mišinys, sudarytas iš 2-[1-(5-benziloksikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-karboksirūgšties (0,75 g, 1,6 mmol), DMF-do (6,5 ml), metil-2-(2-aminoetoksi)benzoato (0,38 g, 1,6 mmol) ir HOBT (0,22 g, 1,6 mmol), atšaldytas azoto atmosferoje iki -40 °C temperatūros, paveiktas EDC (0,32 g, 1,6 mmol) ir Λ/,/V-diizopropiletilaminu (0,29 ml, 1,6 mmol), o po 15 minučių papildomu A/,A/-diizopropiletilamino (0,29 ml) kiekiu, paliktas sušilti iki 20 °C temperatūros ir maišytas 16 valandų. Po to mišinys atšaldytas iki 40 °C temperatūros, paveiktas papildomu kiekiu EDC (0,080 g) ir Λ/,/Vdiizopropiletilaminu (0,50 ml), maišytas 15 minučių -40 °C temperatūroje ir 2 valandas 20 °C temperatūroje, nudistiliuotas naudojant trumpą distiliatorių. Liekana padalinta tarp chloroformo ir natrio bikarbonato, o organinis sluoksnis perplautas natrio chloridu, 05 M kalio sulfatu, išdžiovintas (Na2SO4), nufiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekana, išgryninta chromatografiškai silikageliu (CHCl3/MeOH/AcOH:95/5/1), yra 2-(1-{6-[2-(2metoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1-metil-1 Z7-benzoimidazol-2-il}etil)-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-benzilo karboksilatas (0,69 g, 66 % išeiga) kaip stiklingos rudos putos; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de), δ, m. d.: 11,92 (s, 1H), 8,49 (t, 1H J=5,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=9,9 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 1H, J=9,9 Hz), 6,99 (t, 1H, J=8,3 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (kvartetas, 1H, J=8,8 Hz), 4,30 (pi. s, 2H), 4,20 (t, 1H, J=5,0 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 2,55 (pi. s, 2H), 1,67 (d, 3H, J=8,8 Hz).
(f) 2-(1 -{6-[2-(2-Metoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1 -metil-1 Hbenzoimidazol-2-il}etil)-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-benzilo karboksilato (0,69 g, 1,1 mmol) tirpalas THF-ne (2 ml) ir vandenyje (2 ml) atšaldytas azoto atmosferoje iki 0 °C temperatūros, paveiktas 2 N ličio hidroksidu (1,1 ml, 2,2 mmol), paliktas sušilti iki 20 °C temperatūros ir maišytas 8 valandas. Po to mišinys atšaldytas iki 0 °C temperatūros, paveiktas papildomu kiekiu 2 N ličio hidroksido (1,1 ml), paliktas sušilti iki 20 °C temperatūros, maišytas 6 valandas, atšaldytas iki 0 °C temperatūros, supusiausvirintas 1 M vandenilio chlorido ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Liekana rūpestingai perplauta šaltu natrio chloridu ir vandeniu, o po to išdžiovinta vakuume, duoda 5όβηζί^3ίΚ3^οηιΊ-2-(2-{3-Γηθ{ίΙ-2-[1-(4,5,6,74θΐΓ3ΐ^Γθ-1/7-ίΓΤ^3ζο[4,5-ο]ρίπΰίη-2il)etil]-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštį (0,56 g, 83 % išeiga) kaip stiklingas nuosėdas; 1H-BMR (300 MHz, DMSO-de), δ, m. d.: 11,87 (pi. s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,56 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,42 (d, 1 H. J=7,7 Hz), 7,32 (s, 5H), 7,23 (t, 1 H. J=7,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,90 (t, 1H, J=7,7 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,63 (kvartetas, 1H, J=7,7 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,71 (d, 3H, J=7,7 Hz).
(g) 5-Benziloksikarbonil-2-(2-{3-metil-2-[1 -(4,5,6,7-tetrahidro-1 Himidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3W-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (0,561 g, 0 90 mmol) tirpalas ledinėje acto rūgštyje (2 ml) šildytas azoto atmosferoje vandens vonioje iki 10 °C temperatūros, po to paveiktas vandenilio bromidu acto rūgštyje (2 ml 30 tirpalo) ir paliktas sušilti iki 20 °C temperatūros vienai valandai, sukoncentruotas azoto srovėje. Liekana ištirpinta mažame etanolio kiekyje, o gautas tirpalas sulašintas j maišomą eterį, gaunant rudos spalvos nuosėdas. Nuosėdos, nufiltruotos ir išdžiovintos, duoda 2-(2-(3metil-2-[(4I5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-37/-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)-benzenkarboksirūgšties hidrobromidą (0,651 g); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6), δ, m. d.: 9,31 (pi. s, 2H), 8,63 (m, 1 H). 8,24 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J =7,9 Hz), 7,63 (m, 2H), 7,47 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,21 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,00 (t, 1H, J=7,9 Hz), 5,21 (kvartetas, 1H, J=6,3 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,79 (d, 3H, J=6,3 Hz).
(h) 2-(2-{3-Metil-2-[(4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazoi4,5-c]piridin-2-il)etil]-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)-benzenkarboksirūgšties hidrobromido (0,30 g, 0,46 mmol) tirpalas DMF-de (1,5 ml) atšaldytas azotu iki 0 °C temperatūros, paveiktas etilo acetimidatu (0,12 g, 0,92 mmol) ir N,Ndiizoprpiletilaminu (0,25 ml, 1,4 mmol), atšaldytas iki 0 °C 30 minučių, o po to paliktas sušilti iki 20 °C temperatūros, maišytas 20 valandų. Po to mišinys vėl atšaldytas iki 0 °C, paveiktas papildomu kiekiu etilo acetimidato (0,06 g) ir N,Ndiizoprpiletilamino (0,16 ml), paliktas sušilti iki 20 °C temperatūros ir maišytas 2 valandas. Mišinys atšaldytas iki 0 °C, paveiktas papildomu kiekiu etilo acetimidato (0,03 g), paliktas sušilti iki 20 °C temperatūros ir maišytas 2 valandas, gautas mišinys sulašintas į maišomą eteri*, gaunant nuosėdas. Nuosėdos atskirtos dekantuojant nuo tirpiklio ir išdžiovintos vakuume. Liekana išsodinta iš etanolio/eterio ir išgryninta preparatyvine atvirkščių fazių HPLC: 2 50 % MeCN/H2O (20 ml HCI) per 50 minučių. Liofilizuotos frakcijos duoda 2-[2-(2-{1 -[5(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3A7-benzoimidazoi5-ilkarbonilamino}etoksi)-benzenkarboksirūgštį (0,145 g, 52 % išeiga); 1H-BMR (300 MHz, DMSO-d6), δ, m. d. : 9,77 (s, 2H), 9,34 (2s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,60 (d, 1H, 3=7,7 Hz), 7,49 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, 3=7,7 Hz), 6,99 (t, 1H, J=7,7 Hz), 5,37 (m, 1H), 4,71 (2s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,82 (s, 1 H), 3,66 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,40 (d, 3H, J=3,5 Hz) 1,85 (d, 3H, J=5,1 Hz). MS (ESI): C29H31N7O4, m/e. Išskaičiuota: 529,61; Rasta: 530,3 (MH+).
PAVYZDYS
2-(2-{2-[1-(4,6,7-Trifluor-1/7-imidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5karbonilamino]etoksi}etilo benzoatas (75 junginys) (a) 2,3,4,6-Tetrafluornitrobenzeno (0,6 g, 3,1 mmol) tirpalas amoniako/dioksano mišinyje (Aldrich, 0,5 M, 7,5 mmol), maišytas kambario temperatūroje 3 valandas, duoda smulkias baltas nuosėdas. Mišinys praskiedžiamas lygiu tūriu vandens, kad ištirpintų baltas nuosėdas ir duotų geltonus kristalus. Kristalai, atskirti ir išdžiovinti, duoda 2,3,5-trifluor-6-nitroaniliną (307 mg, 51 % išeiga) geltonų adatų pavidalu; lyd. temp. 66 °C; 1H-BMR (CDCI3), δ: 6,4 (m, 1H),6,0 (s, 2H).
(b) Mišinys, sudarytas iš 2,3,5-trifluor-6-nitroanilino (300 mg, 1,56 mmol) ir 10 % paladžio ant anglies absoliučiame etanolyje, hidrintas per naktj atmosferos slėgyje, nufiltruotas azoto atmosferoje, duoda 1,2-diamino-3,4,6-trifluorbenzeną (219 mg, 87 % išeiga) purpurines spalvos kietos medžiagos pavidalu; MS (M+):
162,7, +41 +82 (+ACN, +2ACN). Išskaičiuta: C6H5F3N2: 162,11.
(c) Mišinys, sudarytas iš 1,2-diamino-3,4,6-trifluorbenzeno (1,92 g, 11,8 mmol), 2-etoksikarbonimidoetilo propionato (3,1 g, 14,7 mmol) ir absoliutaus etanolio (6 ml), šildytas su grįžtamuoju šaldytuvu iki kol nebevyksta jokių tolimesnių reakcijos pokyčių pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis, nufiltruotas nuo NH4CI ir sukoncentruotas. Liekana, gryninta chromatografiškai silikageliu (heksanas:metileno chloridas:etilo acetatas, 5:5:1), duoda 2-(4,6,7trifluor-1/-/-benzoimidazol)etilo propionatą (1,37 g, 42 % išeiga) gelsvai rudos kristalinės medžiagos pavidalu; 1H-BMR (CDCI3), δ: 10,35 (s, 1/2H), 7,05 (s, 1/2H), 6,7 (m, 1H), 4,25 (dd, 2H), 4,15 (dd, 1H), 1,73 (d, 3H), 1,31 (t, 3H); M+ : 272,9; Išskaičiuota: C12H11F3N2O2: 272,23.
(d) 2-(4,6,7-Trifluor-1W-benzoimidazol)etilo propionatas (988 mg, 3,63 mmol) sujungtas su 2-[2-(4-amino-3-metilaminobenzoilamino)etoksi]benzoatu (1,3 g, 3,63 mmol) ir patalpintas į vakuumą 4 valandoms, o po to sujungtas su
DMPU (4 ml). Mišinys maišytas iki kol pavirsta tirpalu, po to laikytas per naktj giliame vakuume, kad būtų pašalintos liekamosios dujos, po to šildytas 195 °C temperatūroje azoto atmosferoje 4 valandas, atšaldytas iki kambario temperatūros, ir padalintas tarp etilo acetato ir vandens. Organinis sluoksnis atskirtas ir perplautas sūrymu, išdžiovintas natrio sulfatu ir sukoncentruotas. Liekana, gryninta chromatografiškai silikageliu (pakopinis gradientas nuo 100 % heksano iki 100 % etilo acetato) ir po to kristalinta iš MeOH/THF/vandens, duoda 2-(2-{2-([1-(4,6,7-trifluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5karbonilamino}etoksi)etilo benzolą (1,0 g, 49 % išeiga) kaip baltą kristalinę kietą medžiagą; ’H-BMR (CDCI3), δ: 6,84-8,07 (m, 8H), 4,93 (dd, 1H), 4,34 (dd, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 1,93 (d, 3H), 1,78 (s, 2H), 1,38 (t, 3H); LCMS M+ : 566,2; Biolon M+ : 565,7. Išskaičiuota: C29H26F3N5O4: 565,55.
Sintetinant pagal 10 pavyzdžio metodiką, gauti tokie išradimo junginiai:
2-(2-(2-((1-(5,6-difluor-1tf-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (76 junginys); MS (Biolon), m/e. C29H27N5O4F2. Išskaičiuota: 547,56; Rasta: 548,1 (MH+);
2-(2-(2-((1-(4,6-difluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (77 junginys); MS (LCMS), m/e. C29H27N5O4F2. Išskaičiuota: 547,56; Rasta: 548,3 (MH+);
2-(2-(2-((1-(4,5,6-trifluor-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (78 junginys); MS (LCMS), m/ė. C29H26N5O4F3. Išskaičiuota: 565,55; Rasta: 566,2 (MH+);
2-(2-{2-([1-(4,6,7-trifluor-1W-benzoimidazol-2-itmetil]-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (79 junginys); MS (LCMS), m/e. C28H24N5O4F3. Išskaičiuota: 551,52; Rasta: 551,2 (MH+).
PAVYZDYS
2-(2-{2-([1-(4,6,7-Trifluor-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (80 junginys)
Mišinys, sudarytas iš 2-(2-(2-((1-(4,6l7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3metil-3H-benzoimidazol-5-karbonilamino}etoksi)etilo benzoato (118 mg, 0,21 mmol), metanolio (4 ml) ir 2 N natrio hidroksido (2,1 ml), maišytas kambario temperatūroje 4 valandas, neutralizuotas 2 N vandenilio chloridu (2,1 ml) ir padalintas tarp etilo acetato ir sotaus amonio chlorido. Vandeninis sluoksnis atskirtas ir išekstrahuotas etilo acetatu (3 kartus). Sujungti organiniai sluoksniai perplauti sūrymu, išdžiovinti natrio sulfatu ir sukoncentruoti iki baltos kietos medžiagos. Liekana ištirpinta šiltame etanolyje (10 ml) ir 4 M vandenilio chlorido/dioksano tirpale. Tirpalas, praskiestas etileteriu, duoda nuosėdas. Nuosėdos, atskirtos ir išdžiovintos, duoda 2-(2-(2-((1-(4,6,7-trifluor-1Hbenzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštį kaip baltą kietą medžiagą; MS (LCMS), m/e. C27H22N5O4F3. Išskaičiuota: 537,50; Rasta: 538,4 (MH+).
Sintetinant pagal 11 pavyzdžio metodiką, gauti tokie išradimo junginiai:
2-(2-{2-([ 1 -(5,6-difIuor-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (81 junginys); MS (LCMS), m/e. C^bhNsCUFs. Išskaičiuota: 519,51; Rasta: 520,2 (MFl·);
2-(2-{2-([1-(4,6-difluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (82 junginys); MS (LCMS), m/e: C27H23N5O4F2. Išskaičiuota: 519,51; Rasta: 520,2 (MH+); ir
2-(2-{2-([1-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (83 junginys); MS (Biolon), m/e. C27H22N5O4F3. Išskaičiuota: 537,5; Rasta: 537,7 (MH+).
PAVYZDYS
2-(2-{2-([1-(1-lzobutiril-5-metoksikarboniloksi-7/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (84 junginys)
Mišinys, sudarytas iš 2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3metil-3/7-benzoimidazol-5-karbonilamino}etoksi)etilo benzoato (0,50g, 0,95 mmol), dimetilformamido (5 ml), cezio karbonato (0,93 g, 2,85 mmol) ir izobutano rūgšties anhidrido (0,17 ml, 1,05 mmol), maišytas 2 valandas, po to praskiestas dichlormetanu (50 ml) ir perleistas per celito filtrą. Tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana ištirpinta dichlormetane (5. ml). Tirpalas sujungtas su diizopropiletilaminu (0,47 ml, 2,7 mmol) ir metileno chlorformiatu (0,1 ml, 1,3 mmol), gautas mišinys maišytas 1 valandą. Tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana išgryninta chromatografiškai silikageliu, eliuentais naudojant etanolį ir dichlormetaną, gaunant 2-(2-{2-([1-(1-izobutiril-5-metoksikarboniloksi-7/-/-benzoimidazol-2-il)etilj3-metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatą (0,20 g, 32 % išeiga) kaip bespalvę amorfinę medžiagą; MS (Biolon), m/e. C35H37N5O8 : Išskaičiuota: 655,72; Rasta: 656,1 (MH+).
Sintetinant pagal 12 pavyzdžio metodiką, gauti tokie išradimo provaistai:
2-(1-{6-[2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1-metil-1tt-benzoimidazol2-il}etil)-5-hidroksibenzoimidazol-1 -metilo karboksilatas (85 junginys); MS (ESI)
C31H31N5O7, m/e. Išskaičiuota: 585,62; Rasta: 586,2 (MH+);
2-(1 -{6-[2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1 -metil-1 W-benzoimidazol2-il}etil)-5-metoksikarboniloksibenzoimidazol-1 -etilo karboksilatas (86 junginys); MS (ESI): C33H33N5O7, m/e. Išskaičiuota: 643,66; Rasta: 644,2 (MH+);
2-(2-{2-[ 1 - (5-hidroksi-1 -izobutiril-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/710 benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (87 junginys); MS (ESI):
C33H35N5O6, m/e. Išskaičiuota: 597,68; Rasta: 598,2 (MH+);
2-(2-{2- [1 -(1 -benzoil-5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (88 junginys): MS (ESI): C36H33N5O6 , m/e. Išskaičiuota: 631,69; Rasta: 632,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(1-dimetilkarbamoil-5-hidroksi-1A7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi}etilo benzoatas (89 junginys): MS (ESI): C32H34N6O6, m/e. Išskaičiuota: 598,66; Rasta: 599,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(1-acetoksimetil-5-hidroksi-1A7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (90 junginys), MS (Biolon): C32H33N5O7, m/e. Išskaičiuota: 599,65; Rasta: 600,7 (MH+);
2-[2-(2-{1-[1-(2,2-dimetilpropioniloksimetil)-5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2il]etil}-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]-etilo benzoatas (91 junginys); MS (ESI): C35H39N5O7, m/e. Išskaičiuota: 641,74; Rasta: 642,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(1-izobutirl-5-metoksikarboniloksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-325 metil-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (92 junginys); MS (Biolon): C35H37N5O8, m/e. Išskaičiuota: 655,72; Rasta: 656,1 (MH+);
5-etoksikarboniloksi-2-(1-{6-[2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoil]-1metil-1/7-benzoimidazol-2-il}etil)benzoimidazol-1-etilo karboksilatas (93 junginys): MS (ESI): C35H37N5O9, m/e. Išskaičiuota: 671,72; Rasta: 672,4 (MH+);
2-(1-{6-[2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etilkarbamoilj-1-metil-1H-benzoimidazol2-il}etil)-5-izopropoksikarboniloksibenzoimidazol-1 -izopropilo karboksilatas (94 junginys); MS (ESI): C37H41N5O9, m/e. Išskaičiuota: 699,79; Rasta: 700,4 (MH+); ir
2-(2-{2-[1-(1-acetil-5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Wbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (95 junginys); MS (ESI): C31H31N5O6, m/e. Išskaičiuota: 569,62; Rasta: 570,1 (MH+).
Sintetinant kaip aprašyta šioje paraiškoje, arba pagal metodus, žinomus patyrusiems šios srities specialistams, gauti tokie papildomi išradimo junginiai:
C-[2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3/7-benzoimidazol-5-il]metilaminas (96 junginys);
C-[2-(1H-nafto[2,3-d]imida2ol-2-ilmetil)-1/7-benzoimidazol-5-il]metilaminas (97 junginys): MS (Biolon): C20H17N5, m/e. Išskaičiuota: 327,4; Rasta: 328,1 (MH+);
C-[2-(5-metil-1A7-benzoimidazol-2-ilmetil)-1/7-benzoimidazol-5-il]metilaminas (98 junginys); MS (Biolon): Ci7H17N5, m/e. Išskaičiuota: 291,4; Rasta:
292,3 (MH+);
2- (5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5karboksirūgštis (99 junginys);
3- [2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5ilkarbonilaminojpropiono rūgštis (100 junginys); 'H-BMR (300 MHz, CD3OD): 1,92 (m, 2H, J=7,2Hz), 2,38 (t, 2H, J=7,2,Hz), 3,47 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,30 (s, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,12 (s, 1H);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-naft-1-iletil)-1/7benzoimidazol-5-karboksamidas (101 junginys);1 H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,42 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,39-7,81 (m, 12H), 8,08 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=10,0 Hz);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-A/-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (102 junginys); 1 H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,41 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,72 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,96 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 7,37-7,54 (m, 5H), 7,67 (d, 1 H, J=8,7 Hz), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,80-7,85 (m, 2H), 8,70 (d, 1H,
J=0,9 Hz), 8,24 (d, 1H, J=8,1 Hz);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-A/-(2-naft-1-iletil)-3/7benzoimidazol-4-karboksamidas (103 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD):
3,45 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,83 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,27 (s, 2H), 7,36-7,55 (m, 7H), 7,71-7,77 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J=8,1 Hz);
(S)-2-[2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1/V-benzoimidazol-5ilkarbonilamino]-3-indol-3-ilpropiono rūgštis (104) junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,36 (dd, 1H, J=14,6, 8,1 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=14,6, 5,0 Hz), 3,92 (s,
3H), 4,27 (s, 2H), 6,97 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,07 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,33 (d, 1H J=7,8 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,4, 1,5 Hz), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,96 (d, 1H, J=0,9 Hz), 8,39 (d, J=7,5 Hz, dalinai pakeistas);
(R)-2-[2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino]-3-indol-3-ilpropiono rūgštis (105 junginys); 1H-BMR (300MHz,
CD3OD): 3,35 (dd, 1H, J=14,5, 8,1 Hz), 3,51 (dd, 1H, J=14,4, 4,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,96 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,06 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,58-7,74 (m, 5H), 7,94 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Hz, dalinai pakeistas);
2-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(2-naft-1 -ii eti I) -1 H-benzoimidazol-520 karboksamidas (106 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,42 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,76 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,97 (s, 3H), 7,38-7,60 (m, 5H), 7,65 (d, 1 H, J=8,7Hz), 7,72-7,79 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J=1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-rnetil-/V-(4-aminobutil)-3H• 25 benzoimidazol-4-karboksamidas (107 junginys); MS (Biolon): C22H27N7O1, m/e.
Išskaičiuota: 405,4; Rasta: 406,5 (MH+);
2-[1-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (108 junginys); MS (Biolon): C3iH30N6Oi, m/e. Išskaičiuota: 502,6; Rasta: 503,3 (MH+);
2-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3-metil-A/-(2-naft-1 -iletiI)-3/7benzoimidazol-5-karboksamidas (109 junginys); MS (Biolon): C^H^NsO,, m/e.
Išskaičiuota: 460,5; Rasta: 461,3 (MH+);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/-/benzoimidazol-5-karboksamidas (110 junginys); MS (Biolon): C3oH26N602, m/e. Išskaičiuota: 502,6; Rasta: 503,6 (MH+);
2-(5-karbamoil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-/V-(2-naft-1 -i letil)-1Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (111 junginys);
2-(5-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metilA/-(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (112 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 1,67 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,47 (dd, 1H, J = 15,3, 9,3 Hz), 2,76 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H, J = 15,7, 7,5 Hz), 3,05 (d, 2H, J=6,9 Hz), 3,41 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,90 (s, 3H), 7,35-7,53 (m, 5H), 7,61 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,72-7,75 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H, J=8,1, 1,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J=0,9 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(3-fenilpropil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (113 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 1,98 (m, 2H), 2,72 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,46 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,01 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 4H), 7,56 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,85-7,88 (m, 2H), 8,16 (s, 1H, J = 1 H);
2-(5-aminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-fenoksietil)-3/7benzoimidazol-5-karboksamidas (114 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,80 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,99 (s, 3H), 4,17 (t, 2H, J=5,0Hz), 4,27 (s, 2H), 6,88 (t, 1H, J=7,5Hz), 6,92 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,22 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J=6,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,18 (s, 1H);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-(2-naft-1-ileti!)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (115 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,42 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,70 (4,80, s, 2H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,63-7,87 (m, 4H), 8,04 (d, J=1.5 Hz, 8,08, s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=8,0 Hz);
2-[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilkarbonil]-3metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (116 junginys); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,97 (m, 2H), 4,18 (4,18, s, 3H), 4,66 (4,80, s, 2H),
7.38- 7,54 (m, 4H), 7,72-7,92 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=7,8 Hz);
2-(5-iminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3-metilA/-(2-naft-1-iletil)-3Ay-benzoimidazol-5-karboksamidas (117 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,95 (m, 2H), 3,40 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,90 (3,89, s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,70 (4,82, s, 2H), 7,39-7,52 (m, 4H), 7,63-7,84 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 8,16 (8,18, s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-metil-A/(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (118 junginys), 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 1,69 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J=15.0, 11,4 Hz), 2,81-3,08 (m, 5H), 3,44 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,74 (m, 2H), 4,23 (s, 3H),
7.39- 7,52 (m, 4H), 7,75 (dd, 1H, J=6,1, 3,2 Hz), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=8,1 Hz);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-A/-(2-fenoksietil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (119 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,80 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,71 (4,81, s, 2H), 6,89 (t, 1H, J=7,3 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,23 (dd, 2H, J=8,6, 7,3 Hz), 7,66 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,13 (s, 1H);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-(2-benzo[1,3]dioksol-4-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (120 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,89-2,97 (m, 4H), 3,65 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,71 (4,81, s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,656,74 (m, 3H), 7,64 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,76-7,79 (m, 1H), 8,06 (m, 1H);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-17/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-A/-(benzoimidazol-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (121 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,46 (2,44, s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,92 (s,
3H), 3,95-4,01 (m, 4H), 4,73 (4,79, s, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,54-7,64 (m, 4H), 7,83 (dd, 1H, J=6,5, 2,2 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,98 (dd, J=6,5, 2,1 Hz), 9,49 (s, 1 H);
N-[2-(5-hidroksi-1/7-indol-2-il)etil]-2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro1/y-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (122 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,42 (2,39, s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,67 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,66 (4,76, s, 2H), 6,61 (dd, 1H, J=8,5, 2,3 Hz), 6,94 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,06 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J=8,5 Hz),· 7,59 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,4, 1,2 Hz), 7,87 (d, 1H, J=1,2 Hz);
2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-[2-(2-chlorfenoksi)etil]-3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (123 junginys); MS (Biolon): C26H28N7O2CI, m/e. Išskaičiuota: 506,0; Rasta: 506,3 (MH+);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-A/-[2-(3-chlorfenoksi)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (124 junginys); MS (Biolon): C26H28N7O2CI, m/e. Išskaičiuota: 506,0; Rasta: 506,7 (MH+);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-(2-naft-1 -iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (125 junginys);
’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,48 (2,46, s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,60 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,90-4,05 (m, 7H), 4,76 (4,76, s, 2H), 6,64 (6,66, s, dalinai pakeistas), 7,457,95 (m, 9H), 8,02 (m, dalinai pakeistas), 8,17 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,96 (s, dalinai pakeistas);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-(2-hidroksi-2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (126 junginys); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,55 (dd, 1H, J=13,6, 8,3 Hz), 3,91-3,99 (m, 6H), 4,70 (4,80, s, 2H), 5,78 (dd, 1H, J=8,3, 3,6 Hz), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,76-7,88 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,39 (d, 1H,J=8,4Hz);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-[2-(2-hidroksinaft-1 -il)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (127 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,43 (2,41, s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,69 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 2H), 4,68 (4,78, s, 2H), 7,11 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,21 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,38 (dt, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1W-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetilj-3meti I-/V- [2-(4-hidroksinaftal-1 -il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (128 junginys); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,42 (2,40, s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,69 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,82 (3,83, s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,64 (4,76, s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,37 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,46 (dt, 1H, J=0,9, 6,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,95 (s, 1 H), 8,12 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,17 (d, 1H, J=8,4 Hz);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3A/-benzoimidazol-5-karboksamidas (129 junginys); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,80 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,71 (4,81, s, 2H), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,84 (m, 1H), 8,13 (s, 1H);
2-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-naft-2-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (130 junginys); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,44 (2,42, s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,68 (4,78, s, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H, J=8,6, 1,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,78-7,83 (m, 4H), 7,90 (m, 1H), 8,16 (m, 1H);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1W-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-N-(3-pirid-4-ilpropil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (131 junginys); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,11 (m, 2H), 2,46 (2,43, s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,06 (t, 2H, J=7,7 Hz), 3,51 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,98 (m, 5H), 4,72 (4,82, s, 2H), 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,83 (dd, 1H, J=8,5, 1,3 Hz), 8,00 (d, 2H, J=6,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J=1,3 Hz), 8,70 (d, 2H, J=6,6 Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazo!-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (132 junginys); MS (Biolon): C32H32N8O3, m/e. Išskaičiuota: 576,6; Rasta: 577,5 (MH+); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,41 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,58-3,76 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H, J=14,9, 8,5 Hz), 4,61 (dd, 1H, J = 14,9, 3,2 Hz), 7,36-7,52 (m, 4H), 7,66-7,85 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=7,8 Hz);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-[2-(4-metoksifenoksi)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (133 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,77 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,12 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,71 (4,81, s, 2H), 6,78-6,89 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,84 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J=1,2 Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-A/(2-naft-1-iletil)-3/7-benzoimidazole-5-karboksamidas (134 junginys); MS (Biolon): C32H30N7O4, m/e. Išskaičiuota: 590,6; Rasta: 590,7 (MH+); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,42 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 4,00 (d, 2H, J=4,2 Hz), 4,38 (t, 1H, J=11,7 Hz), 4,56 (dd, 1H, J = 12,5, 3,5 Hz), 7,34-7,51 (m, 5H), 7,617,65 (m, 2H), 7,72-7,86 (m, 4H), 8,05 (d, 1H, J=1,2Hz), 8,25 (d, 1H, J=8,1 Hz);
2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo(4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-A/-[2-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (135 junginys), 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 1,69-2,11 (m, 6H), 2,45 (2,43, s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,95 (m 2H), 3,52 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,97 (m, 5H), 4,72 (4,81, s, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,827,86 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J=0,9 Hz);
2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1A7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-(2-(3-metoksifenoksi)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (136 junginys); ’H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,42, s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,71 (4,80, s, 2H), 6,46-6,54 (m, 3H), 7,12 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,83 (m, 1 H), 8,12 (m, 1H, J=1,2 Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(3-fenilpropil)-1A/benzoimidazol-5-karboksamidas (137 junginys);
2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(3-hidroksi)propil-N-(2-naft-1iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (138 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,09 (m, 2H), 3,44 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,58 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,77 (t, 2H, J=7,4 Hz), 4,55 (t, 2H, J=7,1 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,6, 1,9 Hz), 7,37-7,55 (m, 4H),
7,61 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,73-7,88 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J=8,1Hz);
2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-A/-[2-(2metoksi)fenoksietil]-3/7-benzoimidazole-5-karboksamidas (139' junginys); MS (Biolon): C29H32N8O5, m/e. Išskaičiuota: 572,62; Rasta: 573,3 (MH+); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,58-3,69 (m, 2H), 3,80 (m, 5H), 4,07 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J=5,3 Hz), 4,47 (dd, 1H, J=15,0, 8,4 Hz), 4,64 dd, 1H, J = 15,0, 3,0 Hz), 6,66-7,00 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H, J=8,6, 1,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 1,7Hz), 7,70 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,87 (dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 1,5 Hz);
2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2,3-dihidroksipropil)-N(2-naft-1-iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (140 junginys); MS (Biolon): C33H34N8O3, m/e. Išskaičiuota: 590,7; Rasta: 591,3 (MH+);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilcarbonil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-/7[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (141 junginys); MS (Biolon): C29H30N8O6, m/e. Išskaičiuota: 586,6; Rasta: 587,5 (MH+); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,33 (m, 1 H), 3,81 (m, 5H), 3,98 (d, 2H, J=4,5 Hz), 4,18 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,38 (t, 1H, J=12,0 Hz), 4,57 (dd, 1H, J = 12,0, 3,5Hz), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H, J=8,7, 2,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,2Hz), 7,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=8,4,1,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,5 Hz);
2-(5-(1 -iminoetil)aminometil-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil]-3(2,3-dihidroksi)propil-N-[2-(2-metoksi)fenoksietil]-3H-benzoimidazol-5karboksamidas (142 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 2,28 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,80 (s. 3H), 3,79-3,85 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,46 (dd, 1H, J=15,0, 8,7 Hz), 4,62-4,66 (m 3H), 6,86-7,00 (m, 4H), 7,53 (dd, 1H, J=8,7, 1,2 • 25 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H, J=8,4, 1,4 Hz), 8,21 (d, 1H, J=1,4 Hz);
2-{2-[2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-3/-/-benzoimidazol5-ilkarbonilamino]etoksi}metilo benzoatas (143 junginys); MS (Biolon): C28H28N8O4, m/e. Išskaičiuota: 54,56; Rasta: 541,4 (MH+);
2-{-2-[2-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-Ay-benzoimidazol5-ilkarbonilamino]etoksi}benzenkarboksirūgštis (144 junginys);
3-{-2-[2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-3/-/benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]etoksi}metilo benzoatas (145 junginys); MS (Biolon): ϋ28Η28Ν3Ο4, m/e. Išskaičiuota: 540,5; Rasta: 541,4 (MH+);
2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-[2-(2,6-.
dimetoksi)fenoksietil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (146 junginys);1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,71 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,73 (s, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,13 (t, 2H, J=5,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,99 (t, 1H, J=8,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,6, 1,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=8,7, 1,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J=1,5 Hz);
2-(5-guanidinometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-W[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (147 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,57-3,69 (m, 2H), 3,80 (m, 5H), 4,05 (m, 1 H), 4,17 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,45 (dd, 1H, J=15,0, 8,7 Hz), 4,58-4,65 (m, 3H), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H, J=8,7, 1,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,72 (d, 1H, J=1,5 Hz),
7,76 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=8,5, 1,4 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 1,4 Hz);
2-(5-iminometilaminometil-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-[2-(2-metoksi)fenoksietil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (148 junginys), 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,58-3,70 (m, 2H), 3,81 (m, 5H), 4,06 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 15,0, 8,7 Hz), 4,64 (dd, 1H, J = 15,0,
3,0 Hz), 4,69 (4,73, s, 2H), 6,86-7,01 (m, 4H), 7,51 (dd, 1H, J=8,1, 1,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H, J=8,6, 1,3 Hz), 7,96 (8,12, s, 1H), 8,21 (d, 1H, J=1,3Hz);
2-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-hidroksi-2-chinol-4iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (149 junginys); 1 H-BMR (300 MHz,
CD3OD): 3,60 (dd, 1H, J=13,8, 7,5 Hz), 3,97-4,06 (m, 4H), 5,99 (dd, 1H, J=7,5, 3,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,7, 2,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=8,7, 1,5 Hz), 7,99 (m, 1H), 8,11-8,18 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,33 (d, 1H, J=5,7Hz), 8,88 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,15 (d, 1H, J=5,7 Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoirnidazol-2-ilmetil)-3-metil-A/-[2-(3-metil-2,4dioksochinazolin-1-il)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (150 junginys); MS (Biolon): C29H28N10O3, m/e. Išskaičiuota: 564,6; Rasta: 565,5 (MH+);
2-{2-[2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino]etoksi}metilo benzoatas (151 junginys); MS (Biolon): Ο28Η26Ν3Ο5, m/e. Išskaičiuota: 554,5; Rasta: 554,8 (MH+);
2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2-hidroksi)etil-/V-(2-naft-1iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (152 junginys); 1H-BMR (300 MHz, CD3OD): 3,44 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,77 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,95 (t, 2H, J=4,9 Hz), 4,56 (t, 2H, J=4,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,7, 1,8 Hz), 7,40-7,54 (m, 4H), 7,61 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,67-7,89 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,28 (d, 1H, J=8,1 Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-N-[2-(3-okso-2,3dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (153 junginys);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil]-3-(2-hidroksietil)-/V-(2-naft-2- / iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (154 junginys); 1H-BMR (300 MHz,CD3OD): 3,42 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,48-4,51 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J=8,6, 1,9 Hz), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,58 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,71-7,76 (m, 3H), 7,86 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=8,1 Hz) ;
2-(5-guanidino-1/y-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/7benzoimidazol-5-karboksamidas (155 junginys);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(3-hidroksipropil)-/V-(2naft-l-iletiO-S/y-benzoimidazokS-karboksamidas (156 junginys);
2-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-A/-(2-naft-1-iIetil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (157 junginys);
2-[1-(5-guanidino-1//-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (158 junginys); MS (Biolon): C3iH3oNsOi, m/e. Išskaičiuota: 530,6; Rasta: 531,1 (MH+);
2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-(2-naft-1 -i lėti I) -3/7benzoimidazol-5-karboksamidas (159 junginys); MS (Biolon): C33H29N7O1, m/e. Išskaičiuota; 539,6; Rasta: 540,1 (MH+);
2-{1-[5-(2-aminoimidazol-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-/V-(2-naft5 1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (160 junginys); MS (Biolon):
C33H3oNaOi, m/e. Išskaičiuota: 554,7; Rasta: 555,2 (MH+);
1- (5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)-3-hidroksi-1-metil-A/-(2-naft-1-iletil)3,4-dihidro-1 /7-2-oksa-4a,9-diazafluoren-6-karboksamidas (161 junginys);
2- [1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(4-hidroksibutil)-N-(2-naft-110 iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (162 junginys); MS (Biolon):
C34H36N8O2, m/e. Išskaičiuota: 588,7; Rasta: 589,3 (MH+);
3- [2-[1 -(5-guanidino-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-6-(2-naft-1 iletilkarbamoil)benzoimidazol-1-il]propan-1-sulfonrūgštis (163 junginys): MS (Biolon): C33H34N8O4S, m/e. Išskaičiuota: 638,7; Rasta: 639,2 (MH+);
3-[2-[1-(5-imidazol-1-il-17/-benzoimidazol-2-il)etil]-6-(2-naft-1iletilkarbamoil)benzoimidazol-1-il]propan-1-sulfonrūgštis (164 junginys): MS (Biolon): C35H33N7O4S, m/e. Išskaičiuota: 647,8; Rasta: 648,2 (MH+);
2-[ 1 -(5-guanidino-1 /-/-benzoimi dazol-2-il)-2-meti I propi I] -3-m eti l-N- (2-naft-1 iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (165 junginys); MS (Biolon):
C33H34N8O1, m/e. Išskaičiuota: 558,7; Rasta: 559,6 (MH+);
2- [ 1 -(1 /7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)etil]-3-metil-N-(2-naft-1 -i lėti I)-3/7benzoimidazol-5-karboksamidas (166 junginys); MS (Biolon): C29H26N6O1, m/e. Išskaičiuota: 474,6; Rasta: 475,2 (MH+);
2-{5-[1-(N-metilimino)etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-225 ilmetil}-3-metil-N-(2-naft-1 -iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (167 junginys); MS (Biolon) : C31H33N7O, m/e. Išskaičiuota: 519,71; Rasta: 520,9 (MH ), imino(2-{1-[1-metil-6-(2-naft-1-iletilkarbamoil)-1/7-benzoimidazol-2-il]etil}1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)acto rūgštis (168 junginys); MS (Biolon): C31H31N7O3, m/e. Išskaičiuota: 549,6; Rasta: 550,2 (MH+);
2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3-meti!-N-(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (169 junginys); MS (Biolon); C31H33N7O1, m/e. Išskaičiuota: 519,6; Rasta; 520,3 (MH+);
2-{1-[5-(/V-metilamidino)-4,5,6,7-tetrahidro-1W-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-metil-A/-(2-naft-1-iletil)-3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (170 junginys); MS (Biolon); C31H34N8O1, m/e. Išskaičiuota: 534,7; Rasta: 535,1 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1A7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)-5-metoksibenzenkarboksirūgštis (171 junginys); MS (Biolon): C29H30N8O5, m/e. Išskaičiuota: 570,6; Rasta: 571,2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)izoftalio rūgštis (172 junginys); MS (Biolon): C29H30N8O5, m/e. Išskaičiuota: 570,6; Rasta: 571,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)-1-hidroksietil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)-6-metoksibenzenkarboksirūgštis (173 junginys); MS (Biolon): C29H30N8O6, m/e. Išskaičiuota: 586,6; Rasta: 587,2 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(/V-acetilguanidino)-1/V-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]etilo benzoatas (174 junginys); MS (Biolon); C31H32N8O5, m/e. Išskaičiuota: 596,6; Rasta: 597,2 (MH+);
2-{1-[5-(A/,A/-dimetilamidino)-4,5,6,7-tetrahidro-1W-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (175 junginys);
2-{1-[5-(2-amino-1,1-dimetiletil)-1A/-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-A/-(2naft-1-iletil)-3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (176 junginys);
2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}A/-etil-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamidas (177 junginys);
2-[2-(2-{1-[5-(/V-acetilguanidino)-1/7-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis (178 junginys); MS (Biolon): C30H30N8O5, m/e. Išskaičiuota: 582,6; Rasta: 583,3 (MH+);
2-[2-(2-{ 1 -[5-(1 -aminociklopropil)-1 W-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis (179 junginys); MS (Biolon): C30H30N6O4, m/e. Išskaičiuota: 538,6; Rasta: 539,3 (MH+);
2-(1-(5-imidazol-1-il-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-(3-metilbutil)3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (180 junginys); MS (Biolon): C26H29N7O1, m/e. Išskaičiuota: 455,6; Rasta: 456,2 (MH+);
2-(1/7-benzoimidazol-2-iletil)-3-metil-/V-(2-fenoksietil)-3tf-benzoimidazol-5karboksamidas (181 junginys); MS (Biolon): C26H25N5O2, m/e. Išskaičiuota: 439,5; Rasta: 440,2 (MH+);
2-(2-(2-(1-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1W-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]etilo benzoatas (182 junginys);
2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-N-[2-(2,4-diokso-3,4dihidro-2H-chinazolin-1-il)etil]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamidas (183 junginys);
2-(1-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}/V-(3-metoksipropil)-3-metil-3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (184 junginys);
A/-etil-2-[1-(5-imidazol-1 -il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (185 junginys); MS (Biolon): C23H23N7O1, m/e. Išskaičiuota: 413,5; Rasta: 414,1 (MH+);
2-[1-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-(2-metoksietil)-3-metil3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (186 junginys); MS (Biolon): C24H25N7O2, m/e. Išskaičiuota: 443,5; Rasta: 444,2 (MH+);
-(2-(1 -(5-imidazol-1 -il-1 H-benzoimidazol-2-il) etil] -3-m etil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)-4-metilpentano rūgštis (187 junginys); MS (Biolon): C27H29N7O3, m/e. Išskaičiuota: 499,6; Rasta: 500,3 (MH+);
2-(2-(2-(1 -(5-imidazol-1 -il-1 Z7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (188 junginys); MS (Biolon): C30H27N7O4, m/e. Išskaičiuota: 549,6; Rasta: 550,2 (MH+);
2-(2-(1 -(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1A/-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3-metil-3/-/-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)-4-metilpentano rūgštis (189 junginys);
2-{1-[5-(/V,/V-dimetilamidino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il] etil}-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis (190 junginys); MS (Biolon): C39H34N8O4, m/e. Išskaičiuota: 558,6; Rasta: 559,3 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(2-karboksi-1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5c]piridin-2-il]etil}-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis (191 junginys); MS (Biolon): C29H31N7O6, m/e. Išskaičiuota: 573,6; Rasta: 530,3 (MH+), praradus CO2;
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 A/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2-metoksietil)3tf-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (192 junginys); MS (Biolon): C32H31N7O5, m/e. Išskaičiuota: 593,6; Rasta: 594,2 (MH+);
2-[1 -(5-imidazol-1 -il-1 W-benzoimidazol-2-il)etil ]-3-(2-metoksieti I) -Λ/(2-metoksietil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (193 junginys); MS (Biolon): C26H29N7O3, m/e. Išskaičiuota: 487,6; Rasta: 488,2 (MH+);
2- [2-(2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-(2-metoksietil)-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksijbenzenkarboksirūgštis (194 junginys);
3- (2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (185 junginys); MS (Biolon): C28H28N8O4, m/e. Išskaičiuota: 540,6; Rasta: 541,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2-metoksietil)-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (196 junginys); MS (Biolon): C30H32N8O5, m/e. Išskaičiuota: 584,6; Rasta: 585,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(3-sulfopropil)-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (197 junginys); MS (Biolon): C30H32N8O7S, m/e. Išskaičiuota: 648,7; Rasta: 649,6 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-i -il-1 /7-benzoimidazol-2-iI)etil]-3-(3-sulfopropil)-3/7benzoimidazo!-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (198 junginys); MS (Biolon): C32H31N7O7S, m/e. Išskaičiuota: 657,7; Rasta: 658,4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-il-3-metil-3/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi) benzenkarboksirūgštis (199 junginys); MS (Biolon): C31H29N7O4, m/e. Išskaičiuota: 563,6; Rasta: 564,2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2-hidroksipropil)3A7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (200 junginys);
MS (Biolon): C32H31N7O5, m/e. Išskaičiuota: 593,6; Rasta: 594,3 (MH+);
2-{2-[2-(1 -{5-[1 - (/V-hidroksii mi no) eti I] -4,5,6,7-tetrahid ro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-2-il}etil)-3-metil-3AY-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]etoksi}benzenkarboksirūgštis (201 junginys);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (202 junginys); MS (Biolon): C30H32N8O4, m/e. Išskaičiuota: 568,6; Rasta: 569,5 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2iljetil}-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonilamino)etoksi]etilo benzoatas (203 junginys); MS (Biolon): C28H36N8O4, m/e. Išskaičiuota: 549,0; Rasta: 548,2 (MH+);
4-{2-[1-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etilo butiratas (204 junginys); MS (Biolon): C25H30N8O3, m/e. Išskaičiuota: 490,57; Rasta: 491,3 (MH+);
2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-tetrazol-1ilfenoksi)etil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (205 junginys); MS (Biolon): C28H28N12O2, m/e. Išskaičiuota: 564,56; Rasta: 565,3 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetilamino)-1/7-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis (206 junginys); MS (Biolon): C31H33N7O4, m/e. Išskaičiuota: 567,6; Rasta: 568,4 (MH+);
4- (2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Wbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (207 junginys); MS (Biolon): C30H32N8O4, m/e. Išskaičiuota: 568,6; Rasta: 569,4 (MH+);
5- (2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)izoftalio rūgštis (208 junginys); MS (Biolon): C29H28N8O6, m/e. Išskaičiuota: 584,6; Rasta: 585,3 (MH+);
4-(2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirugštis (209 junginys); MS (Biolon): C28H28N8O4, m/e. Išskaičiuota: 540,6; Rasta: 541,2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-(2-hidroksipropil)-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (210 junginys);
MS (Biolon): C30H32N8O5, m/e. Išskaičiuota: 584,6; Rasta: 585,4 (MH+);
2-[1-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2metoksifenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (211 junginys); MS (Biolon): C3oH29N702, m/e. Išskaičiuota: 535,6; Rasta: 536,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (212 junginys); MS (Biolon): C27H26N8O4, m/e. Išskaičiuota: 526,6; Rasta: 527,2 (MH+);
2-[ 1 -(5-imidazol-1 -ii-1 A/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-(2-fenoksietil)-3/7benzoimidazol-5-karboksamidas (213 junginys); MS (Biolon): C29H27N7O2, m/e. Išskaičiuota: 505,6; Rasta: 506,2 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-1/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (214 junginys); MS (Biolon): C29H25N7O4, m/e. Išskaičiuota: 535,6; Rasta: 536,4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)-4-metiletilbenzoatas (215 junginys); MS (Biolon): 03ΐΗ34Ν804, m/e. Išskaičiuota: 582,7; Rasta: 583,5 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)-4-metilbenzenkarboksirūgštis (216 junginys); MS (Biolon): C29H30N8O4, m/e. Išskaičiuota: 554,6; Rasta: 555,5 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzoatas (217 junginys); MS (ESI): C26H32N8O4, m/e. Išskaičiuota: 520,58; Rasta: 521,3 (MH+);
2-(2-{2-[5-(N-metilamidino)-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (218 junginys); MS (Biolon): C3oH3iN704, m/e. Išskaičiuota: 553,6; Rasta: 554,3 (MH+);
2-[2-(2-{ 1 - [5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 A7-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-(3-sulfopropil)-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]86 benzenkarboksirūgštis (219 junginys): MS (Biolon): C30H35N7O7, m/e. Išskaičiuota: 637,7; Rasta: 638,3 (MH+);
2-(2-(1-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3-metil-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)-4-etilmetilo valeratas (220 junginys):
2-(2-(2-(1-(5-(1-(/V-hidroksiimino)etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5c]piridin-2-il}etil)-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino]etoksi}etilo benzoatas (221 junginys):
2-(1-(1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (222 junginys): MS (Biolon): C27H27N5O3, m/e.
Išskaičiuota: 469,5; Rasta: 469,5 (MH+);
2-(2-etoksikarbonilfenoksi)etil 2-[1-(6-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilatas (223 junginys): MS (Biolon): C28H32N8O5l m/e. Išskaičiuota: 560,62; Rasta: 561,3 (MH+);
4-(2-(1-(5-guanidino-1A/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol15 5-ilkarbonilamino}butano rūgštis (224 junginys): MS (Biolon): C23H26N8O3, m/e. Išskaičiuota: 462,52; Rasta: 462,8 (MH+);
2-(1 -(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3-metil-A/-[2-(2-tetrazolilfenoksi)etil]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (225 junginys); MS (ESI): C28H31N11O2, m/e. Išskaičiuota: 553,6; Rasta: 553,5 (MH+);
2-(2-(2-(1 -(5-imidazol-1 -il-1 /-/-benzoimidazol-2-il) eti I j-3-m eti I-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)izopropilo benzoatas (226 junginys); MS (Biolon): C33H33N7O4, m/e. Išskaičiuota: 591,3; Rasta: 591,4 (MH+);
2-(1 -(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3-metil-A/-[2-(3-tetrazolilfenoksi)etil]-3A/-benzoimidazol-5-karboksamidas (227 junginys): MS (Biolon): C28H31NHO2, m/e. Išskaičiuota: 553,59; Rasta: 553,5 (MH+);
2-(1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3-metil-/V-[2-(4-tetrazolilfenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (228 junginys); MS (ESI): C28H3iNuO2, m/e. Išskaičiuota: 553,59; Rasta: 553,5 (MH+);
2- (2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -ii)-1 W-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)cikloheksiletoksibenzoatas (229 junginys); MS (ESI): C36H37N7O4, m/e. Išskaičiuota: 631,3; Rasta: 631,5 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(/V-metilamidino)-1H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3F/5 benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis (230 junginys); MS (Biolon): C28H27N7O4, m/e. Išskaičiuota: 525,6; Rasta: 525,5 (MH+);
2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetilamino)-1/-/-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis (231 junginys); MS (Biolon): C29H29N7O4, m/e. Išskaičiuota: 539,6; Rasta: 539,8 (MH+);
2-(3-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonil}propoksi)benzenkarboksirūgštis (232 junginys); MS (Biolon): C27H30N8O4, m/e. Išskaičiuota: 530,60; Rasta: 531,7 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,715 tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilformiloksi}etoksi)benzenkarboksirūgštis (233’ junginys); MS (Biolon): C26H28N8O5, m/e. Išskaičiuota: 532,56; Rasta: 533,2 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -ii-1 H-benzoim idazol-2-i I) eti I ]-3-meti I-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)-2-metoksietilo benzoatas (234 junginys);
MS (Biolon): C33H33N7O5, m/e. Išskaičiuota: 607,3; Rasta: 607,4 (MH+);
2-(2- {2- [ 1 -(5-imidazol-1 -ii-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3A/benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)izobutilo benzoatas (235 junginys); MS (Biolon): C34H35N7O4, m/e. Išskaičiuota: 605,3; Rasta: 605,4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H25 benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)-2-(2-metoksietoksi)etilo benzoatas (236 junginys); MS (Biolon): C35H37N7O6, m/e. Išskaičiuota: 651,3; Rasta: 651,3 (MH+);
2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-il-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)butilo benzoatas (237 junginys); MS (Biolon): C34H35N7O4, m/e. Išskaičiuota: 605,3; Rasta: 605,4 (MH+);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(3-okso-2,3dihidrobenzo[1,4]oksazin-4-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (238 junginys); MS (Biolon); C28H26N6O3, m/e. Išskaičiuota: 494,2; Rasta: 494,5 (MH+);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-fluorofenoksi)etil]-3Hbenzoimidazol-5-karboksamidas (239 junginys);
2-(1-(1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(3-fluorofenoksi)etil]-3Wbenzoimidazol-5-karboksamidas (240 junginys);
2-(1-(1 W-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-[2-(2-izopropoksifenoksi)etil]3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (241 junginys); MS (Biolon): C29H31N5O3, m/e. Išskaičiuota: 497,2; Rasta: 497,6 (MH+);
2-[1-(1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-(2-(2-metilfenoksi)etil]-3/7benzoimidazol-5-karboksamidas (242 junginys); MS (Biolon): 027^7^02, m/e. Išskaičiuota: 453,2; Rasta: 453,5 (MH+);
2-(1-(1 A/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/\/-[2-(2-etoksifenoksi)etil]-3/7benzoimidazol-5-karboksamidas (243 junginys); MS (Biolon): C28H29N5O3, m/e. Išskaičiuota: 483,2; Rasta: 483,5 (MH+);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-[2-(2metoksifenoksi)etil]-3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (244 junginys); MS (Biolon): C28H30N8O3, m/e. Išskaičiuota: 526,6; Rasta: 526,8 (MH+);
2- (2-(2- (1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-cjpiridin-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (245 junginys); MS (Biolon): C28H33N9O4, m/e. Išskaičiuota: 559,6; Rasta: 559,6 (MH+);
2-(2-(2-(1-(1A/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)-2-metoksietilo benzoatas (246 junginys); MS (Biolon): C3oH31N504) m/e. Išskaičiuota: 541,6; Rasta: 541,5 (MH+);
2-(2-(2-(1 -(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (247 junginys); MS (Biolon): C29H3oN804, m/e. Išskaičiuota: 554,6; Rasta: 555,4 (MH+);
2-(2-(2-(1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Wbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (248 junginys); MS (Biolon): CzsHžsNsCL, m/e. Išskaičiuota: 540,6; Rasta: 541,3 (MH+);
2-[1-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-karbamoilfenoksi)etiljS-metil-SH-benzoimidazol-S-karboksamidas (249 junginys); MS (Biolon):
C28H29N9O3, m/e. Išskaičiuota: 539,6; Rasta: 540,5 (MH+);
2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-karbamoil-4chlorofenoksi)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (250 junginys); MS (Biolon): C28H28NgO3CI, m/e. Išskaičiuota: 574,0; Rasta: 574,2 (MH+);
4- chlor-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (251 junginys); MS (Biolon): C28H27N8O4CI, m/e. Išskaičiuota: 575,0; Rasta: 575,2 (MH+);
5- chlor-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (252 junginys); MS (Biolon): Ο28Η27Ν8Ο40Ι, m/e. Išskaičiuota: 575,0; Rasta; 575,2 (MH+);
6- chlor-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (253 junginys); MS (Biolon): C28H27NaO4CI, m/e. Išskaičiuota: 575,0; Rasta: 575,2 (MH+);
4,6-dichlor-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (254 junginys); MS (Biolon): Ο28Η26Ν8Ο4ΟΙ2, m/e. Išskaičiuota: 609,5; Rasta: 609,1 (MH+);
2-(2-{2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5karbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (255 junginys); MS (Biolon): C29H29N5O4, m/e. Išskaičiuota: 511,6; Rasta: 512,2 (MH+);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-{2-[2,4-diokso3-(2-trimetilsilaniletil)-3,4-dihidro-2H-chinazolin-1 -iljetil}-3H-benzoimidazol-5karboksamidas (256 junginys); MS (Biolon): C34H4oNi003Si, m/e. Išskaičiuota: 664,8; Rasta; 665,4 (MH+);
2-[1-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-/V-{2-[2,4-diokso3,4-dihidro-2H-chinazolin-1-iljetil}-3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (257 junginys); MS (Biolon): C29H28Nio03, m/e. Išskaičiuota: 564,6; Rasta: 565,2 (MH+);
2-[1-(1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-cianofenoksi)etil]-3-metil3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (258 junginys); MS (Biolon): C27H24N6O2l m/e. Išskaičiuota: 454,5; Rasta: 465,1 (MH+);
5-(2-{2-[1-(1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)izoftalio rūgštis (259 junginys); MS (Biolon): C26H25N5O6, m/e. Išskaičiuota: 527,5; Rasta: 528,4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol-5ilkarbonilamino}etoksi)-2-(2-metoksietoksi)etilo benzoatas (260 junginys); MS (Biolon): C32H35N5O6, m/e. Išskaičiuota: 585,7; Rasta: 585,4 (MH+);
2-(2-{2-[1 -(5-guanidino-1 /7-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]pirid-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (261 junginys); MS (Biolon): C29H29N9O4, m/e. Išskaičiuota: 531,6; Rasta: 531,5 (MH+);
2-[1-(1/7-imidazo[4l5-c]piridin-2-il)etil]-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metil3H-benzoimidazol-5-karboksamidas (262 junginys); MS (Biolon): C26H26N6O3) m/e. Išskaičiuota: 470,54; Rasta: 471,4 (MH+);
2-[1-(5-fluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metil3F/-benzoimidazol-5-karboksamidas (263 junginys); MS (Biolon): C27H26N5O3F, m/e. Išskaičiuota: 487,54; Rasta: 488,1 (MH+);
2-[1-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-N-(2-tetrazol-1-iletil)3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (264 junginys); MS (ESI): C24H23NHO, m/e. Išskaičiuota: 481,47; Rasta: 482,6 (MH+);
2-[1-(4-hidroksi-1F/-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3metil-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (265 junginys); MS (Biolon): C27H27N5O4l m/e. Išskaičiuota: 485,59; Rasta: 486,3 (MH+);
2- [1-(4-aminobenzoksazol-2-il)etil]-A/-[2-(2-metoksifenoksi)etil]-3-metil3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (266 junginys); MS (Biolon): C27H27N5O4, m/e. Išskaičiuota: 485,59; Rasta: 486,1 (MH+);
3- {2-[1-(1H-benzoimidazol-2-il)etil]-6-[2-(2-metoksifenoksi)etilkarbamoiljbenzoimidazol-1-il}propan-1-sulfonrūgštis (267 junginys), MS (Biolon): C29H3iN5O6S, m/e. Išskaičiuota: 577,66; Rasta: 577,4 (MH+);
3-{2-[1-(5-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-6-[2-(2metoksifenoksi)etilkarbamoil]benzoimidazol-1-il}propan-1-sulfonrūgštis (268 junginys); MS (Biolon): C32H33N7O6S, m/e. Išskaičiuota: 643,72; Rasta: 644,6 (MH+);
2-[2-(2-{1 -[1 -(2-metoksietil)-1 H-benzoimidazol-2-il]etil}-3-metil3/7-benzoimidazol-5-karbonilamino)etoksi]etilo benzoatas (269 junginys); MS (Biolon): C32H35N5O5, m/e. Išskaičiuota: 569,66; Rasta: 570,5 (MH+);
2-[1 -(5-imidazol-1 -ii-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-benzilo karboksilatas (270 junginys); MS (Biolon): C29H30N3O6, m/e. Išskaičiuota: 586,6; Rasta: 587,2 (MH+);
2-(4-{2-[1-(1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5c]piridin-5-il}-4-oksobutoksi)etilo benzoatas (271 junginys);
1- {2-[1-(1W-bęnzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin5-il}-4-(2-metoksifenoksi)butan-1-onas (272 junginys);
2-(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-A/-(2-naft-1 iletil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksamidas (273 junginys);
/V-[3-(2-etoksifenil)propil]-2-[1-(5-hidroksi-1 W-benzoimidazol-2-il)etil]-3metil-3/7-benzoimidazol-5-karboksamidas (274 junginys); MS (Biolon): C29H31N5O3, m/e. Išskaičiuota: 497,62; Rasta: 497,4 (MH+);
/V-[3-(2-butoksifenil)propil]-2-[1-(5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3metil-3W-benzoimidazol-5-karboksamidas (275 junginys); MS (Biolon): C31H35N5O3, m/e. Išskaičiuota: 525,65; Rasta: 526,3 (MH+);
2- [1-(5-hidroksi-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-A/-[3-(2propoksifenil)propil]-3H-benzpimidazol-5-karboksamidas (276 junginys); MS (Biolon): C3oH33N503l m/e. Išskaičiuota: 511,62; Rasta: 512,3 (MH+);
2-[1 - (5-hidroksi-1 H-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-{2-[2-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)fenoksi]etil}-3-metil-3A/-benzoimidazol-5-karboksamidas (277 junginys); MS (Biolon): C29H27N7O4, m/e. Išskaičiuota: 538,1; Rasta: 537,58 (MH+);
2-(2-{2-[1-(4-fluoro-5-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (278 junginys); MS (ESI):
C29H28N5O5, m/e. Išskaičiuota: 545,57; Rasta: 545,6 (MH+);
2-(2-{2-[1-(4-fiuor-5-hidroksi-1F/-benzoimidazol-2-il)etilj-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (279 junginys); MS (Biolon): C27H24N5O5F, m/e. Išskaičiuota: 517,52; Rasta: 517,4 (MH+);
2-(2-{2-[1-(6-fluor-4-hidroksi-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3A7benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (280 junginys); MS (Biolon): C29H28N5O5F, m/e. Išskaičiuota: 545,57; Rasta: 545,9 (MH+);
2-(2-{2-[1-(6-fluor-4-hidroksi-1F/-benzoimidazol-2-il)etilj-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (280 junginys); MS (Biolon): C27H24N5O5F, m/e. Išskaičiuota: 517,52; Rasta: 517,6 (MH+);
2-(2-{2-[1-(4,5-difluor-7-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etilj-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)etilo benzoatas (281 junginys); MS (Biolon): C29H27N5O5F2, m/e. Išskaičiuota: 563,56; Rasta: 563,9 (MH+); ir
2-(2-{2-[1-(4,5-difluor-7-hidroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/-/benzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgštis (282 junginys); MS (ESI): C29H27N5O5F2, m/e. Išskaičiuota: 536,1; Rasta: 535,51 (MH+).
PAVYZDYS
Triptazės inhibavimo tyrimai in vitro
Triptazės tirpalas (60 g/ml) paruoštas ištirpinant triptazę, išgrynintą iš žmogaus plaučių arba odos audinio pavyzdžių arba žmogaus kamieninių ląstelių linijos (HMC-1) arba įgyjamą prekyboje, pvz., ICN Biomedicals, Irvine, California; Athens Research & Technology, Athens, Georgia ir kt., tirpiklių mišinyje, sudarytame iš 10 mM 2-A/-morfolinoetansulfonrūgšties, 2 mM CaCI2, 20 % glicerolio ir 50 g/ml heparino. Substrato tirpalas, turintis 2 mM sintetinio tripeptido (tozil-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilidas), gautas iš Sigma. Junginių tirpalai buvo ruošiami praskiedžiant dešimt kartų pradinį tirpalą (1 mg tiriamo junginio/200 μΙ dimetilsulfoksido (DMSO)) bandyminiame buferyje (turinčiame: Tris-HCI (pH 8,2), mM; NaCI, 100 mM; 0,05 % polioksietilensorbitano monolauroato (Tween20®); ir cinko chlorido, 150 μΜ) ir po to atliekant septynis papildomus tri-kartinius skiedimus 10 % DMSO bandyminiame buferyje.
Mėginio dalys (50 μΙ) iš kiekvieno tiriamo junginio aštunto skiedimo tirpalo supiltos j atskirus 96-šulinėlių U-pavidalo dugno mikrotitravimo plokštelės šulinėlius. Į kiekvieną šulinėlį įpiltas triptazės tirpalas (25 μΙ) ir tirpalai maišyti kambario temperatūroje 1 valandą. Pridėtas substrato tirpalas (25 μΙ), kad inicijuotų fermentinę reakciją, o mikrotitravimo plokštelė tuojau pat perkelta j UV/MAX kinetinį mikroplokštelės skaitytuvą (molekulinį prietaisą). Chromogeninio substrato hidrolizė vykdyta spektrofotometriškai prie 405 nanometrų 5 minutes. Pradinio greičio reikšmės buvo išskaičiuotos iš progresyvių kreivių pagal kinetinės analizės programas (BatchKr, Peter Kuzmic, University of VVisconsin, Madison, Wl). Tariamos inhibavimo konstantos (Κ;) buvo išskaičiuotos iš fermentinės reakcijos kreivių, naudojant standartinius matematinius modelius.
Dirbant kaip aprašyta šioje paraiškoje arba metodais, kuriuos žino patyrę šios srities specialistai, buvo ištirtas tokių išradimo junginių triptazės inhibuojantis aktyvumas:
junginys, Kj = 0,09 μΜ; 12 junginys, Kj = 29 μΜ; 26 junginys, K, = 33 μΜ; 27 junginys, Kj = 0,6 μΜ; 28 junginys, K, = 0,00007 μΜ; 29 junginys, K = 0,0008 μΜ; 30 junginys, K = 0,009 μΜ; 37 junginys, Kj = 0,002 μΜ; 42 junginys, Kj = 0,008 μΜ; 43 junginys, Kj = 0,002 μΜ; 74 junginys, K = 0,006 μΜ; 75 junginys, K = 0,03 μΜ; 80 junginys, K = 0,01 μΜ; 81 junginys, Kj = 0,01 μΜ; 84 junginys, Kj = 2,6 μΜ; 102 junginys, Kj = 0,00007 μΜ; 112 junginys, Kj = 0,00005 μΜ; 115 junginys, Kj = 0,003 μΜ; 116 junginys, Kj = 0,006 μΜ; 117 junginys, K = 0,008 μΜ; 126 junginys, K, = 0,008 μΜ; 127 junginys, Kj = 0,006 μΜ; 128 junginys, K, = 0,002 μΜ; 169 junginys, K = 0,001 μΜ; 132 junginys, Kj = 0,00002 μΜ; 134 junginys, Kj = 0,00002 μΜ; 138 junginys, K = 0,0002 μΜ; 152 junginys, Kj = 0,0005 μΜ; 182 junginys, K = 0,004 μΜ; 194 junginys, Kj = 0,009 μΜ; 203 junginys, K = 0,008 μΜ; 225 junginys,
Kj - 0,008 μΜ; 249 junginys, K, = 0,0007 μΜ; 250 junginys, K, = 0,0004 μΜ; 251 junginys, K, = 0,0008 μΜ; ir 252 junginys, K = 0,0004 μΜ.
PAVYZDYS Avies astmos modelis
Alerginės avies astmos modelis buvo naudotas išradimo junginių kaip antiastmatinių junginių įvertinimui in vivo. Šie metodai buvo publikuoti anksčiau (žiūr., Abraham et ai., (1983), Am. Rev. Respir. Dis., 128:839-844; Allegra et ai., (1983), J. Appl. Physiol., 55:726-730; Russi etai., (1985), J. Appl. Physiol.,59:14161422; Soler et ai., (1989), J. Appl. Physiol., 67:406-413). Kiekviena avis tarnavo tik savo bandymui. Šių gyvulių kūno masė sudarė nuo 20 iki 50 kilogramų.
Šiuose tyrimuose 1 mg 13 junginio ištirpintas 3 ml distiliuoto vandens, o visas tirpalas pateiktas kaip aerozolis prieš 0,5 valandos, po 4 valandų ir po 24 valandų po poveikio antigenu (visa dozė = 1 mg; n = 3). Šio eksperimento rezultatai susumuoti 1 figūroje.
Po 24 valandų po poveikio antigenu abiem atvejais tiek kontrolei, tiek ir vaisto bandymui, aviai išsivystė kvėpavimo takų padidintas reaktyvumas. Kvėpavimo takų padidintas reaktyvumas yra išreikštas kaip PC400, t. y., karbacholio koncentracija, kuri iššaukia SRL padidėjimą 400 %; todėl, PC400 sumažėjimas parodo padidintą reaktyvumą. Rasta, kad 13 junginys blokuoja kilusį padidintą reaktyvumą. Kaip parodyta 2 figūroje, šis junginys palaiko PC400 prie pagrindinio bazinio 15 įkvėpimo vienetų reikšmės. Gyvuliams kontrolinėje grupėje įkvėpimo vienetai nukrenta iki 7. Taigi, gydant 13 junginiu atsiranda antigenu paveiktoje avyje žymus kvėpavimo takų funkcijų pagerėjimas.
Taigi, šis išradimas pateikia junginius ir kompozicijas, kurie yra naudingi apsaugoti arba gydyti imunomedijuotus uždegiminius sutrikimus, o ypatingai tuos, kurie surišti su kvėpavimo traktu, apimant ir astmą, ir padidinto reaktyvumo fazę, surištą su chronine astma, priedo, su alerginiu rinitu. Šis išradimas taip pat pateikia imunomedijuotų uždegiminių sutrikimų gydymą, kurie pasiduoda gydytui šio išradimo junginiais.
Turi būti suprasta, kad aukščiau pateiktas aprašymas yra iliustratyvus ir nėra apribojantis. Daugelis įgyvendinimų tiems, kurie patyrę šioje srityje, gali būti akivaizdūs iš aukščiau pateikto aprašymo. Todėl išradimo apimtis neturi būti nustatyta apimant nuorodas, pateiktas aprašyme, bet turi būti nustayta apibrėžties apimtyje, apimant visus ekvivalentus, pateiktus apibrėžtyje.

Claims (26)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, turintis I formulę:
    R‘ kurioje:
    n1 yra 0 arba 1; n2 yra 0,1,2, 3 arba 4; n3 yra 0, 1,2, 3 arba 4;
    A drauge su B sudaro kondensuotą heterobiciklinj radikalą, turintį nuo 8 iki 12 žiedinių atomų, kuriame kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių narių, o kiekvienas žiedinis atomas pasirinktinai yra heteroatomas, X1 ir X2 yra aromatinio žiedo gretutiniai žiediniai nariai ir X1 yra heteroatomo liekana, parinkta iš -N=, NR5-, -O- ir -S-, kurioje R5 yra vandenilis, (Cv6)alkilas arba hetero(C2-6)alkilas;
    C sudaro kondensuotą heteropoliciklinį radikalą, turintį nuo 8 iki 18 žiedinių narių, kuriame kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių narių, o kiekvienas atomas pasirinktinai yra heteroatomas, X4 ir X5 yra aromatinio žiedo gretutiniai nariai, X5 yra heteroatomo liekana, parinkta iš -N=, -NR6-, -O- ir -S-, kurioje R6 yra vandenilis, grupė, parinkta iš (Ci-8)alkilo arba hetero(C2.12)alkilo, kai grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba dviem pakaitais, nepriklausomai parinktais iš (Ci.6)alkanoiloksi, (Ci.6)alkilamino, di(Ci-6)alkilamino, tri(Ci.6)alkilamonio, (Ci^)alkilkarbamoilo, di(Ci-6)alkilkarbamoilo, (Ci.6)alkiloksi, (C^alkiloksikarbonilo, (C^alkiloksisulfonilo, amino, karboksilo, karbamoilo, (C6i4)arilo, halogeno, hetero(C5-i4)arilo, hidroksilo ir sulfo-grupės, arba kaip nurodyta žemiau; ir bet kokiu jų karbociklinio ketono, tioketono ir iminoketono dariniu;
    X3 yra -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR7- arba -CR7R8-, kuriuose R7 yra vandenilis, (Cvejalkilas, hetero(C2.i2)alkilas arba drauge su R6 sudaro (C2-4)alkileną arba hetero(C2-4)alkileną ir R8 yra vandenilis, (Oi.6)alkilas arba hidroksilas arba drauge su R7 sudaro (C2-6)alki!eną arba (Cv^alkilideną, kuriuose bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R7 ir/arba R8 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki trijų pakaitų, parinktų iš (Cbejalkilamino. diįCbeJalkilamino, tri(Ci-6)alkilamonio, (Ci-6)alkiloksi, (C^alkiloksikarbonilo, (Ci-6)alkanoiloksi, amino, karboksilo, karbamoilo, (Ci-6)alkilkarbamoilo, di(Ci.6)alkilkarbamoilo, halogeno ir hidroksilo grupių;
    R1 yra amino(Ni.4)azolidinilas, amino(Ni.4)azolilas, (Ni^)azolidinilas, (Ni.4)azolilas, karbamoilas, ciano-grupė, -(CH2)XNHC(NR9)R9, (CH2)xNHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10 arba (CR11R11)yNH2 ir prijungtas prie bet kurio žiedinio atomo laisvu valentingumu, apimant B, kai x yra 0 arba 1, y yra 0, 1,2 arba 3, o kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba (Ci-6)alkilas, kiekvienas R10 yra nepriklausomai (Ci.6)alkilas ir kiekvienas R11 nepriklausomai yra vandenilis, (Ci-3)alkilas arba drauge su kitu R11 ir anglies atomu, prie kurio jie abu yra prijungti, sudaro ciklopropilą, kuriuose bet· ’ kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R1, yra pasirinktinai pakeista nuo vieno/ <
    iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci_6)alkiloksikarbonilo, (Ci.6)alkanoiloksi, karboksilo, karbamoilo, (Ci-6)alkilkarbamoilo, di(Ci-6)alkilkarbamoilo, (Cvejalkilsulfonilo ir hidroksilo grupių;
    kiekvienas R2 nepriklausomai yra (Ci.6)alkilas, (Ci-6)alkiloksikarbonilas, (C,.6)alkanoiloksi, (Ci.6)alkiloksi, karboksilas, karbamoilas, (Ci-6)alkilkarbamoilas, di(Ci-6)alkilkarbamoilas, (Ci-6)alkilsulfinilas, (C,.6)alkilsulfonilas, (Ci-6)alkiltio, halogenas arba hidroksilas ir prijungtas prie bet kurio žiedinio atomo laisvu valentingumu, apimant B, kai bet kuri alifatinė liekana, turinti R2, pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci-6)alkiloksikarbonilo, (C^alkanoiloksi, karboksilo, karbamoilo, (Ci-6)alkilkarbamoilo, di(Ci.6)alkilkarbamoilo, (Ci-6)alkilsulfonilo ir hidroksilo grupių;
    kiekvienas R3 nepriklausomai yra (Ci-6)alkilas, (Ci-6)alkiloksi, (Cv6)alkiltio, ciano-grupė, halogenas, perhalogen(Ci-6)alkilas arba hidroksilas ir prijungtas prie bet kurio žiedinio atomo laisvu valentingumu, apimant C; ir
    R4 yra -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, -S(O)2OR12, S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12, OP(O)(OR13)OR12 arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12 ir prijungtas prie bet kurio žiedinio anglies atomo laisvu valentingumu, apimant C, kuriame:
    z yra 0, 1 arba 2,
    R12 yra -R15 arba -X6-(R15)ni5, kuriame n15 yra 1 or 2, X6 yra (Ci.io)alkilenas, ciklo(C3.io)alkilenas, hetero(C2-i0)alkilenas arba heterociklo(C3-io)alkilenas ir kiekvienasR15 nepriklausomai yra vandenilis, (C6.u)arilas, ciklo(C3.i4)alkilas, policiklo(C6-i4)arilas, heteropoliciklo(C6i4)arilas, heterociklo(C3-i4)alkilas, hetero(C5-i4)arilas arba, kaip nurodyta žemiau,
    R13 yra vandenilis, (Ci.6)alkilas arba hetero(C2-6)alkilas;
    R14 yra vandenilis, (Ci-6)alkilas arba drauge su X6 ir R15 sudaro (C3.4)alkileną;
    bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R4 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki penkių pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci.6)alkilo, (Ci.6)alkilamino, di(Ci-6)alkilamino, (Ci.6)alkilkarbamoilo, di(Ci.6)alkilkarbamoilo, (Ci.6)alkiloksi, (Ci-6)alkiloksikarbonilo, (Ci.6)alkilsulfinilo, (Ci-6)alkilsulfonilo, (Ci.6)alkiltio, amino, (C6-io)arilsulfoniio, karbamoilo, karboksilo, ciano-grupės, guanidino, halogeno, hidroksilo, merkapto ir ureido grupių; ir bet kuri aromatinė liekana, turinti R15 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki trijų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš ciano-grupės, guanidino, halogeno, haiogenu-pakeisto (Ci.8)alkilo, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16-, -C(O)R16, -C(O)OR16 ir -C(O)N(R13)R16, kuriuose R13 yra toks, kaip nurodytas aukščiau ir R16 yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas mono-pakeistu(Ci-8)alkilu (kuriame pasirinkti pakaitai yra (Ci.6)alkilaminas, di(Ci.6)alkilaminas, tri(Ci-6)alkilamonis, (Ci6)alkilkarbamoilas, diiCveĮalkilkarbamoilas, (Cvejalkiloksikarbonilas, (Cbejalkiloksisulfonilas, amino-grupė, karboksilas, karbamoilas, hidroksilas arba sulfo-grupė), ciklo(C3-6)alkilu, hetero(Ci.8)alkilu, hetero(C5.6)arilu, heterociklo(C3-6)alkilu arba fenilu;
    su sąlyga, kad n1 nėra 0, kai n2 yra 0 arba R2 yra (Ci-6)alkilas arba (Ci_6)alkiloksi, n3 yra 0 arba R3 yra (Ci-6)alkilas arba (Ci-6)alkiloksi ir R4 yra vandenilis, (C,. io)alkilas arba (Ci-io)alkiloksi; ir jo A/-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame A turi 5 penkis žiedinius narius ir B turi 6 žiedinius narius, o X1 and X5 yra oksazol-2-ilo, 1/7imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo žiedo gretutiniai nariai; ir jo /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad tai yra junginys, turintis II formulę:
    kurioje:
    brūkšniuota linija reiškia nepriklausomai pasirinktas jungtis;
    kiekvienas R2 nepriklausomai yra (C).6)alkilas, (Ci.6)alkiloksi, halogenas arba hidroksilas;
    kiekvienas R3 nepriklausomai yra (Ci-6)alkilas, (Ci-6)alkiloksi, halogenas arba hidroksilas;
    X3 yra -C(O)- arba -CR7R8-;
    X8 yra -CH(R1)ni arba -C(R1)ni=, kai R1 yra aminoįNv^azolidinilas, amino(Ni.4)azolilas, (N^azolidinilas, (Ni.4)azolilas, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, C(NH)NHR10, -C(NH)NR1ORW arba -(CR11R11)yNH2, arba X8 yra -N- arba -NH(R1)n1100 , kai R’ yra -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 arba -C(NH)NR10R10, kuriuose kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba (Ci-e)alkilas ir kiekvienas R10 nepriklausomai yra (C^alkilas; ir
    X9 yra -CH(R4)- arba -C(R4)=, kai R4 yra -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, S(O)R12, -S(O)2 R12, -S(O)2O R12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, (CH2)n4N(R13)C(O)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)O R12 arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, arba X9 yra -N= arba -N(R4)-, kai R4 yra -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, OC(O)N(R13)R12 arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12.
  4. 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    R5 yra vandenilis arba (Ci.4)alkilas, R6 yra vandenilis arba (Ci.4)alkilas, kai alkilas yra pasirinktinai pakeistas nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci.4)alkiloksi, hidroksilo ir sulfo-grupės, R7 yra vandenilis arba metilas ir R3 yra vandenilis, metilo arba hidroksilo grupė;
    X3 yra -C(R1)ni=, kai R1 yra aminometilas, 1-aminociklopropilas, 2aminoimidazol-1-ilas, 2-amino-1,1-dimetiletilas, imidazolilas, tetrazolilas, (CH2)xNHC(NR9)R9, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9 ir -C(NR9)R9, kuriuose kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba metilas, arba X3 yra -N(R1)ni-> kai R1 yra C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 arba -C(NH)NR10R10, kuriuose kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba metilas ir kiekvienas R10 yra metilas, kuriuose bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R1 yra pasirinktinai pakeista nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš metilsulfonilo ir karboksilo;
    X9 yra -C(R4)=, kai R4 yrą -R12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12 arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, kuriuose R13 ir R14 nepriklausomai yra vandenilis arba (Ci.6)alkilas; R12 yra -R15 arba -X6-(R15)ni5. kai X6 yra (Ci-io)alkilenas arba hetero(C2-io)alkilenas ir kiekvienas R15, nepriklausomai yra vandenilis, (C6-i4)arilas, ciklo(C3-i4)alkilas, policiklo(C6-i4)arilas, heteropoliciklo(C6-i4)arilas, heterociklo(C3-i4)alkilas arba hetero(C5-u)arilas;
    101 bet kuri alifatinė ir aliciklinė liekana, turinti R4 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki penkių pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (C1.4)alkiloksi, (C1-4)alkiloksikarbonilo, amino, karbamoilo, karboksilo ir hidroksilo; ir bet kuri aromatinė liekana, turinti R15 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki trijų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci.4)alkilo, (C1.4)alkiloksi, (Ci.4)alkiloksikarbonilo, karbamoilo, karboksilo, ciano-grupės, ciklo(C3-6)alkiloksi, halogeno, hetero(Ci.e)alkilo, hidroksilo, hetero(Ci-8)alkilkarbonilo, hetero(C5.6)arilo ir trifluormetilo; ir jo N-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  5. 5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    A drauge su B sudaro 4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilą, kuriame n2 yra 0, R1 yra -C(NR9)R9 ir R5 vandenilis, arba A drauge su B sudaro 1A7-benzoimidazol-2-iląarba 4,5,6,7-tetrahidro-1/7-benzoimidazol-2-ilą, kuriuose R1 yra aminometilas arba guanidinas ir kiekvienas R2 nepriklausomai yra halogenas arba hidroksilas;
    C sudaro 4l5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilą arba 1/7benzoimidazol-2-ilą, kuriuose R4 yra -C(O)X6 * *-R15, -C(O)OX6-R15 arba -C(O)NHX6R15, kuriuose X6 yra (C^Jalkilenas arba hetero(C2-4)alkilenas ir R15 yra (C6-io)arilas, (Ce-io)ariloksi, policiklo(C6-io)arilas, hetero(C5-io)arilas, heterofCs-uOariloksi arba heteropoliciklo(C6-i4)arilas; ir bet kuri aromatinė liekana, turinti R15 yra pasirinktinai pakeista nuo vieno iki trijų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci.4)alkilo, (Ci.4)alkiloksi, (Ci.4)alkiloksikarbonilo, karboksilo, karbamoilo, halogeno, hidroksilo ir tetrazol-1ilo; ir jo /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  6. 6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:
    A drauge su B sudaro 1/7-benzoimidazol-2-ilą ir kiekvienas R2 nepriklausomai yra halogenas arba hidroksilas; ir jo /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti
    102 dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  7. 7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame n1 yra 0; ir jo /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  8. 8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš:
    2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Wbenzoimidazol-5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgšties;
    2-(2-{2-[1-(5,6-difluor-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3W-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)benzenkarboksirūgšties;
    2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)butilo benzoato;
    2-(2-{2-[1-(5-hidroksi-1/-/-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)propilo benzoato; ir
    2-(2-{2-[1-(5-hydroksi-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3H-benzoimidazol5-ilkarbonilamino}etoksi)izobutilo benzoato; ir jo /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  9. 9. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame R1 yra guanidinas arba aminometilas, ir jo /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  10. 10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš:
    103
    2-(5-guanidino-1 /7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-l -iletil)-3Hbenzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(3-{2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ilkarbonilamino}propoksi)etilo benzoato;
    2-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-(2naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil)-3-(2,3-dihidroksi)propil-/V-(2naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(3-hidroksi)propil-/V-(2-naft-1iletil)-3W-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ilmeti!)-3-(2-hidroksi)etil-N-(2-naft-1iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-il)etil]-/V-[2-(2-karbamoilfenoksi)etil]3-metil-3W-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-[1-(5-guanidino-1A7-benzoimidazol-2-il)etil]-A/-[2-(2-karbamoil-4chlorofenoksi)etil]-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-karboksamido; »
    4- chlor-2-[2-({2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ilkarbonil}amino)etoksi]benzenkarboksirūgšties; ’
    5- chlor-2-[2-({2-[1-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-il)etil]-3-metil-3/7benzoimidazol-5-ilkarbonil}amino)etoksi]benzenkarboksirūgšties;
    2-(5-aminometil-1 /7-benzoimidazok2-ilmetil)-3-metil-/V-(2-naft-1 -iletil)-3/7benzoimidazol-5-karboksamido; ir
    2-(5-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-metil-/V-(2naft-1-iletil)-3W-benzoimidazoI-5-karboksamido; ir jo ΛΖ-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  11. 11. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame A drauge su B sudaro 4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilą ir R1 yra -C(NH)R9; ir jo /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
    104
  12. 12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš:
    2-(2-(2-(1 -(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo [4,5-c] piridin-2il]etil}-3-metil-3/7-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgšties;
    2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3H-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilkarbonilj3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/7-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(5-iminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-3-metilW-(2-naft-1-iletil)-3W-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-N-(2-hidroksi-2-naft-1-iletil)-3A/-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-[2-(2-hidroksinaft-1-il)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Z7-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-3metil-/V-[2-(4-hidroksinaftal-1-il)eti!]-3/7-benzoimidazol-5-karboksamido;
    2-(1 -[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 /7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3-metil-/V-(2-naft-1-iletil)-3/-/-benzoimidazoi-5-karboksamido;
    2-(2-(2-(1-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1W-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3metil-3W-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]etilo benzoato;
    2-[2-(2-{ 1 -(5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-3-(2-metoksietil)-3A/-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgšties;
    2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Z7-imidazo[4,5-c]piridin-2il]etil}-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]pyridin-5-ilkarbonilamino)etoksi]etilo benzoato;
    2-{1-(5-(1-iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1/7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etii}3-metil-/V-[2-(2-tetrazolilfenoksi)etil]-3H-benzoimidazol-5-karboksamido; ir jo N-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
    105
  13. 13. Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra
    2- [2-(2-{1 -[5-(1 -iminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 A7-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]etil}3- metil-3H-benzoimidazol-5-ilkarbonilamino)etoksi]benzenkarboksirūgštis; ir jo /V-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
  14. 14. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji sudaryta iš junginio pagal 1 punktą, derinyje su farmaciškai priimtinu nešikliu.
  15. 15. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad ji dar turi β-adrenerginio agonisto mišinio.
  16. 16. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas β-adrenerginio agonisto mišinys yra parinktas iš grupės, apimančios albuterolj, terbutaliną, formoterolį, fenoterolį ir prenaliną.
  17. 17. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta kompozicija apima farmaciškai priimtiną vietinį nešiklį.
  18. 18. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta kompozicija apima farmaciškai priimtiną peroralinį nešiklį.
  19. 19. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta kompozicija apima farmaciškai priimtiną aerozolinį nešiklį.
  20. 20. Aerozolio įtaisas, besiskiriantis tuo, kad jis sudarytas iš junginio pagal 1 punktą farmaciškai priimtiname nešiklio tirpale arba sausuose milteliuose, ir priemonės, kuri paverčia minėtą tirpalą arba sausus miltelius į aerozolio formą, tinkančią inhaliacijai.
    106
  21. 21. Junginys pagal 1 punktą, skirtas gydyti žinduolio imunomedijuojamus uždegiminius sutrikimus.
  22. 22. Junginys pagal 1 punktą, skirtas gydyti žinduolio reumatinį artritą.
  23. 23. Junginys pagal 1 punktą, skirtas gydyti žinduolio konjunktivitą.
  24. 24. Junginys pagal 1 punktą, skirtas gydyti žinduolio sincitinę virusinę infekciją.
  25. 25. Junginys pagal 1 punktą, skirtas gydyti žinduolio kvėpavimo takų imunomedijuotą uždegiminį sutrikimą.
  26. 26. Junginio, turinčio I formulę:
    kurioje:
    n1 yra 0 arba 1; n2 yra 0, 1, 2, 3 arba 4; n3 yra 0, 1,2, 3 arba 4;
    A drauge su B sudaro kondensuotą heterobiciklinį radikalą, turintį nuo 8 iki 12 žiedinių atomų, kuriame kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių narių, o kiekvienas žiedinis atomas pasirinktinai yra heteroatomas, X1 yra heteroatomo liekana, parinkta iš -N=, -O- ir -S-, o X1 ir X2 yra oksazol-2-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo žiedo gretutiniai žiediniai nariai, pasirinkti iš -NR5-. kur R5 yra vandenilis, (Ci.6)alkilas arba hetero(C2-6)alkilas; arba
    C sudaro kondensuotą heteropoliciklinį radikalą, turintį nuo 8 iki 18 žiedinių narių, kuriame kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių narių, o kiekvienas
    107 atomas pasirinktinai yra heteroatomas, X5 yra heteroatomo liekana, parinkta iš N=, -O- ir -S, o X4 ir X5 yra oksazol-2-ilo, 1H-imidazol-2-ilo arba tiazol-2-ilo žiedo gretutiniai žiediniai nariai, kuriuose 1H-imidazol-2-ilo žiedinis narys parinktinai yra NR6-, kai R6 yra vandenilis, grupė, parinkta iš (Ci-e)alkilo arba hetero(C2-i2)alkilo, kai grupė yra pasirinktinai pakeista vienu arba dviem pakaitais, nepriklausomai parinktais iš (Ci-6)alkanoiloksi, (Ci.6)alkilamino, di(Ci-6)alkilamino, tri(Ci-6)alkilamonio, (Ci.6)alkilkarbamoilo, di(Ci-6)alkilkarbamoilo, (Ci.6)alkiloksi, (Ci-6)alkiloksikarbonilo, (Ci-6)alkiloksisulfonilo, amino, karboksilo, karbamoilo, (C6. i4)arilo, halogeno, hetero(C5-i4)arilo, hidroksilo ir sulfo-grupių, arba kaip nurodyta žemiau ir bet kokio jų karbociklinio ketono, tioketono ir iminoketono darinio;
    X3 yra -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NR7- arba -CR7R8-, kuriuose R7 yra vandenilis, (Ci.6)alkilas, hetero(C2-i2)alkilas arba drauge su R6 sudaro (C2-4)alkileną arba hetero(C2.4)alkileną ir R8 yra vandenilis, (Ci.6)alkilas arba hidroksilas arba drauge su R7 sudaro (C2-6)alkileną arba (Ci-6)alkilideną, kuriuose bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R7 ir/arba R8 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki trijų pakaitų, parinktų iš (Ci-6)alkilamino, di(Ci-6)alkilamino, tri(Ci-6)alkiIamoriio, (Ci-6)alkiloksi, (Ci-6)alkiloksikarbonilo, (Ci-6)alkanoiloksi, amino, karboksilo, karbamoilo, (Ci-6)alkilkarbamoilo, di(Ci-6)alkilkarbamoilo, halogeno ir hidroksilo grupių;
    R1 yra amino(Ni.4)azolidinilas, amino(N1.4)azolilas, (N^jazolidinilas, (N^jazolilas, karbamoilas, ciano-grupė, -(CH2)XNHC(NR9)R9, (CH2)xNHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR1°, -C(NH)NR10R10 arba (CR11R11)yNH2 ir prijungtas prie bet kurio žiedinio atomo laisvu valentingumu, apimant B, kuriame x yra 0 arba 1, y yra 0, 1, 2 arba 3, o kiekvienas R9 nepriklausomai yra vandenilis arba ((^alkilas, kiekvienas R10 yra nepriklausomai (Ci^)alkilas ir kiekvienas R11 nepriklausomai yra vandenilis, (Ci.3)alkilas arba drauge su kitu R11 ir anglies atomu, prie kurio jie abu yra prijungti, sudaro ciklopropilą, kuriuose bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R1, yra pakeista nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Ci.6)alkiloksikarbonilo, (C,.6)alkanoiloksi, karboksilo, karbamoilo,
    108 (Ci-6)alkilkarbamoilo, di(Ci.6)alkilkarbamoilo, (Ci-6)alkilsulfonilo ir hidroksilo grupių;
    kiekvienas R2 nepriklausomai yra (Cv^alkilas, (Ci.6)alkiloksikarbonilas, (Ci-6)alkanoiloksi, (Ci.6)alkiloksi, karboksilas, karbamoilas, (Ci-6)alkilkarbamoilas, di(Ci.6)alkilkarbamoilas, (Cv^alkilsulfinilas, (Ci.6)alkilsulfonilas, (Cbejalkiltio, halogenas arba hidroksilas ir prijungtas prie bet kurio žiedinio atomo laisvu valentingumu, apimant B, kuriuose bet kuri alifatinė liekana, turinti R2, pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (Cv6)alkiloksikarbonilo, (Cvejalkanoiloksi, karboksilo, karbamoilo, (Ci.6)alkilkarbamoilo, di(Ci.6)alkilkarbamoilo, (Ci-6)alkilsulfonilo ir hidroksilo grupių;
    kiekvienas R3 nepriklausomai yra (Ci.6)alkilas, (Ci.6)alkiloksi, (Ci.6)alkiltio, ciano-grupė, halogenas, perhalogen(Ci-6)alkilas arba hidroksilas ir prijungtas prie bet kurio žiedinio atomo laisvu valentingumu, apimant C; ir
    R4 yra -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2 R12, -S(O)2O R12, S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(O)2R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)zN(R13)C(O)N(R13)R12, OP(O)(OR13)O R12 arba -C(O)N(R14)CH(COOH)R12 ir prijungtas prie bet kurio žiedinio atomo laisvu valentingumu, apimant C, kuriame;
    z yra 0,1 arba 2,
    R12 yra -R15 arba -X6-(R15)ni5, kuriame n15 yra 1 or 2, X6 yra (Cviojalkilenas, ciklo(C3.io)alkilenas, hetero(C2.i0)alkilenas arba heterociklo(C3.10)alkilenas ir kiekvienasR15 nepriklausomai yra vandenilis, (C6-i4)arilas, ciklo(C3-i4)alkilas, policiklo(C6-i4)arilas, heteropoliciklo(C6.i4)arilas, heterociklo(C3.-i4)alkilas, hetero(C5.i4)arilas arba kaip nurodyta žemiau,
    R13 yra vandenilis, (Ci-6)alkilas arba hetero(C2.6)alkilas;
    R14 yra vandenilis, (Ci-6)alkilas arba drauge su X6 ir R15 sudaro (C3.4)alkileną;
    bet kuri alifatinė arba aliciklinė liekana, turinti R4 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki penkių pakaitų, nepriklausomai parinktų iš
    109 (Ci.6)alkilo, (Ci.6)alkilamino, di(Ci.6)alkilamino, (Ci.6)alkilkarbamoilo, di(Ci.6)alkilkarbamoilo, (Ci-ejalkiloksi, (Ci-6)alkiloksikarbonilo, (Ci-ejalkilsulfinilo, (Ci-6)alkilsulfonilo, (Ci.6)alkiltio, amino, (C6.io)arilsulfonilo, karbamoilo, karboksilo, ciano-grupės, guanidino, halogeno, hidroksilo, merkapto ir ureido grupių; ir bet kuri aromatinė liekana, turinti R15 pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki trijų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš ciano-grupės, guanidino, halogeno, halogenu-pakeisto (Ci-8)alkilo, -R16, -OR16, -SR16, -S(O)R16, S(O)2R16, -S(O)2N(R13)R16-, -C(O)R16, -C(O)OR16 ir -C(O)N(R13)R16, kuriuose R13 yra toks, kaip nurodytas aukščiau ir R16 yra vandenilis, pasirinktinai pakeistas mono-pakeistu(Ci-e)alkilu (kuriame pasirinkti pakaitai yra (Ci-6)alkilaminas, di(Ci-6)alkilaminas, tri(C,.6)alkilamonis, (Cį. 6)alkilkarbamoilas, di(Ci.6)alkilkarbamoilas, (Ci.6)alkiloksikarbonilas, (Cvejalkiloksisulfonilas, amino-grupė, karboksilas, karbamoilas, hidroksilas arba sulfo-grupė), ciklo(C3-6)aIkiIu, hetero(Ci-e)alkilu, hetero(C5-6)arilu, heterociklo(C3-6)alkilu arba fenilu;
    su sąlyga, kad n1 nėra 0, kai n2 yra 0 arba R2 yra (C^ejalkilas arba (Oi-6)alkiloksi, n3 yra 0 arba R3 yra (Ci.6)alkilas arba (Ci-6)alkiloksi ir R4 yra vandenilis, (Οϊio)alkilas arba (Cuojalkiloksi; ir jo N-oksido dariniai, provaistų dariniai, blokuoti dariniai, individualieji izomerai, izomerų mišiniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos; gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima:
    (a) 1 formulės junginio:
    arba jo blokuoto darinio reakciją su 2 formulės junginiu:
    110 di(Ci.6)alkilamino, difC^alkilkarbarnoilo arba jo blokuotu dariniu, kai L yra paliekanti grupė, D drauge su vinileno liekana, prie kurios ji kondensuota, apima monociklinį arba kondensuotą biciklinį dvivalentį radikalą, turintį nuo 5 iki 15 žiedinių atomų, kuriuose kiekvienas žiedas turi nuo 5 iki 7 žiedinių atomų, o kiekvienas žiedinis atomas yra heteroatomas, R29 yra -OH, -NHR6 arba -SH, kai R6 yra vandenilis arba grupė, parinkta iš (Ci.e)alkilo arba hetero(C2-i2)alkilo, kai grupė pasirinktinai yra pakeista nuo vieno iki dviejų pakaitų, nepriklausomai parinktų iš (C^alkanoiloksi, (Ci-6)alkilamino, tri(Ci-6)alkilamonio, (Ci.6)alkilkarbamoilo, (Ci-6)alkiloksi, (Ci-6)alkiloksikarbonilo, (Ci.6)alkiloksisulfonilo, amino, karboksilo, karbamoilo, (C6-i4)arilo, halogeno, hetero(C5-i4)arilo, hidroksilo ir sulfo-grupių, o n1, n2, n3, A, B, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 ir R6 yra tokie, kaip nurodyti aukščiau, o po to , jeigu reikia, deblokuoja; arba (b) 3 formulės junginio arba jo blokuoto darinio reakciją su 4 formulės junginiu:
    111 arba jo blokuotu dariniu, kai L yra paliekanti grupė, R30 yra -OH, -NHR5 arba
    -SH ir n1, n2, n3, B, C, X3, X4, X5, R1, R2, R3, R4 ir R5 yra tokie, kaip nurodyti aukščiau, o po to, jeigu reikia, deblokuoja;
    (c) po to pasirinktinai I formulės junginį paverčia į farmaciškai priimtiną 5 druską;
    (d) po to pasirinktinai I formulės jungino druskos formą paverčia į nedruskos formą;
    (e) po to pasirinktinai I formulės jungino neoksiduotą formą paverčia į farmaciškai priimtiną /V-oksidą;
    10 (f) po to pasirinktinai I formulės jungino /V-oksido formą paverčia į jo neoksiduotą formą;
    (g) po to pasirinktinai I formulės jungino nederivatizuotą formą paverčia į jo farmacinį provaisto darinį; ir (h) po to pasirinktinai I formulės jungino farmacinį provaisto darinį paverčia 15 į jo nederivatizuotą formą.
LT99-131A 1997-04-07 1999-11-05 Junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti susirgimus, susijusius su serino proteazės, konkrečiai triptazės, aktyvumu LT4704B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83367497A 1997-04-07 1997-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT99131A LT99131A (lt) 2000-04-25
LT4704B true LT4704B (lt) 2000-09-25

Family

ID=25264996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT99-131A LT4704B (lt) 1997-04-07 1999-11-05 Junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti susirgimus, susijusius su serino proteazės, konkrečiai triptazės, aktyvumu

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1019382A1 (lt)
JP (1) JP2001519806A (lt)
KR (1) KR20010006119A (lt)
CN (1) CN1251579A (lt)
AU (1) AU752064B2 (lt)
CA (1) CA2285454A1 (lt)
EE (1) EE04055B1 (lt)
HU (1) HUP0001522A3 (lt)
LT (1) LT4704B (lt)
LV (1) LV12495B (lt)
NO (1) NO314183B1 (lt)
NZ (1) NZ500029A (lt)
PL (1) PL336233A1 (lt)
SI (1) SI20115A (lt)
SK (1) SK136799A3 (lt)
WO (1) WO1998045275A1 (lt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221914B1 (en) 1997-11-10 2001-04-24 Array Biopharma Inc. Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity
AU1608399A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
GT199900167A (es) * 1998-10-01 2001-03-21 Nuevos bis-benzimidazoles.
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
CA2375843A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Qi Zhao Compositions and methods for inhibiting cell death
DE19953899A1 (de) * 1999-11-10 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Carboxamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2001231030A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Amgen Inc Inhibitors of protease-activated receptor-2 (par-2) as novel asthma therapeutics
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
DE10048715A1 (de) * 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
JP4176477B2 (ja) * 2001-03-01 2008-11-05 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体
GB0406282D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN102762101B (zh) 2010-02-18 2014-09-17 高点制药有限责任公司 取代的稠合咪唑衍生物、药物组合物及其使用方法
DE102011111991A1 (de) 2011-08-30 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Neue Cyclosporin-Derivate
UA116336C2 (uk) * 2011-11-29 2018-03-12 Перосфіе Фармасьютікалз Інк. Агенти, реверсуючі дію антикоагулянтів
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
EP3974434A4 (en) * 2019-05-21 2023-11-08 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. MACROLIDE DERIVATIVES, PRODUCTION PROCESS AND USE THEREOF

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3105837A (en) * 1961-10-20 1963-10-01 Upjohn Co 2, 2'-alkylenebisbenzimidazoles
US3210370A (en) * 1964-06-22 1965-10-05 Upjohn Co Process for preparing 2, 2'-methylene-bisareneimiazoles
EP0720603A1 (en) * 1993-09-22 1996-07-10 The Wellcome Foundation Limited Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents
US6815461B1 (en) * 1994-01-20 2004-11-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of inhibiting retroviral integrase
US5693515A (en) * 1995-04-28 1997-12-02 Arris Pharmaceutical Corporation Metal complexed serine protease inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. SCHWARTZ ET AL.: "Tryptase Levels as an Indicator of Mast-Cell Activation in Systemic Anaphylaxis and Mastocytosis", N ENGL J MED., 1987, pages 1622 - 1626
CAUGHEY GH ET AL.: "Substance P and vasoactive intestinal peptide degradation by mast cell tryptase and chymase", J. PHARMACOL. EXP. THER., 1988, pages 133 - 137
CLARK JM ET AL.: "Tryptase inhibitors block allergen-induced airway and inflammatory responses in allergic sheep.", AM J RESPIR CRIT CARE MED., 1995, pages 2076 - 2083, XP001020840
FRANCONI GM ET AL.: "Mast cell tryptase and chymase reverse airway smooth muscle relaxation induced by vasoactive intestinal peptide in the ferret", J. PHARMACOL. EXP. THER., 1988, pages 947 - 951
J. F. MOLINARI ET AL.: "Role of tryptase in immediate cutaneous responses in allergic sheep", JOURNAL OF APPLIED PHYSIOLOGY, 1995, pages 1966 - 1970

Also Published As

Publication number Publication date
LV12495B (en) 2001-01-20
HUP0001522A3 (en) 2001-08-28
NO314183B1 (no) 2003-02-10
AU5895098A (en) 1998-10-30
NO994858D0 (no) 1999-10-06
WO1998045275A1 (en) 1998-10-15
NZ500029A (en) 2001-02-23
CN1251579A (zh) 2000-04-26
PL336233A1 (en) 2000-06-19
EE04055B1 (et) 2003-06-16
AU752064B2 (en) 2002-09-05
JP2001519806A (ja) 2001-10-23
SI20115A (sl) 2000-06-30
LV12495A (en) 2000-06-20
EP1019382A1 (en) 2000-07-19
NO994858L (no) 1999-12-06
HUP0001522A2 (hu) 2001-05-28
LT99131A (lt) 2000-04-25
KR20010006119A (ko) 2001-01-26
SK136799A3 (en) 2000-07-11
EE9900477A (et) 2000-06-15
CA2285454A1 (en) 1998-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4704B (lt) Junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti susirgimus, susijusius su serino proteazės, konkrečiai triptazės, aktyvumu
US5314880A (en) Benzimidazole derivatives
ES2244979T3 (es) Derivados de benzimidazol.
US7714009B2 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
EP0543858B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and application
CA2908408C (en) Dihydropyrido pyrimidine compounds as autotaxin inhibitors
US5338756A (en) Benzimidazole compounds
US6962922B2 (en) Alkynylated quinazoline compounds
KR20050122210A (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
JPH07502742A (ja) Ｐａｆ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体
JP2004520387A (ja) 複素環式置換２−メチル−ベンズイミダゾール抗ウイルス剤
EP1142879B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
IE59624B1 (en) New thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2003033478A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
AU662384B2 (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of paf and angiotensin II
JP2002521334A (ja) 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤
CZ184099A3 (cs) Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby
US5451676A (en) Biphenyl ether heterobicyclic platelet activating factor antagonists
US6562854B2 (en) Compositions comprising a substituted benzimidazole useful for treating immunomediated inflammatory disorders
EP0774462A1 (en) Heterocyclic compound
JPH09507846A (ja) フェニルメチルヘキサンアミドおよびその使用
EP0605434B1 (en) Imidazo (4,5-c) pyridine derivatives as paf antagonists
CZ345499A3 (cs) Sloučeniny a prostředky pro léčbu nemocí spojených s aktivitou serinové proteasy, zejména tryptasy
MXPA99009006A (en) Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity
JPH07507271A (ja) アンジオテンシン１１拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20031201