DE68912822T2 - 2-Amino-4,5-methylenadipinsäure-Verbindungen für die Behandlung von CNS-Erkrankungen. - Google Patents
2-Amino-4,5-methylenadipinsäure-Verbindungen für die Behandlung von CNS-Erkrankungen.Info
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Description
- Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der klinischen Neurologie und betrifft insbesondere eine Klasse von therapeutisch geeigneten Verbindungen, Zusammensetzungen und Methoden zur Handhabung von neurotoxischer Schädigung, Epilepsie, Gedächtnisstörungen und neurodegenerativen Erkrankungen. Beispielsweise sind diese Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung von neurotoxischer Schädigung, die auf Perioden von Anoxie oder Ischämie folgt verbunden mit Schlaganfall, Herzstillstand oder perinataler Asphyxie. Die Verbindungen wurden sich außerdem eignen als Antikrampfmittel und für Gedächtnisverbesserung.
- Im Gegensatz zu anderen Geweben, die längere Perioden von Hypoxie überleben können, ist Gehirngewebe besonders empfindlich gegenüber Entzug von Sauerstoff und Energie. Dauerschädigung von Neuronen können auftreten während kurzer Perioden von Hypoxie, Anoxie oder Ischämie. Neurotoxische Schädigung wird bekanntlich verursacht oder beschleunigt durch gewisse excitatorische Aminosäuren (EAA), die natürlicherweise im zentralen Nervensystem gefunden werden (CNS). Glutamat (Glu) ist eine endogene Aminosäure, die gekennzeichnet worden ist als ein schneller excitatorischer Transmitter im Säugergehirn. Glutamat ist außerdem als starkes Neurotoxin bekannt, das in der Lage ist, CNS-Neuronen unter gewissen pathologischen Umständen abzutöten, die Schlaganfall sind Herzstillstand begleiten. Normale Glutamatkonzentrationen werden im Gehirngewebe aufrechterhalten durch energieverbrauchende Transportsysteme. Unter geringen Energiebedingungen, die während des Zustandes von Hypoglykämie, Hypoxie oder Ischämie auftreten, können Zellen Glutamat abgeben. Unter solchen geringen Energiebedingungen ist die Zelle nicht in der Lage, Glutamat zurück in die Zelle aufzunehmen. Anfängliche Glutamatfreisetzung stimuliert weitere Freisetzung von Glutamat, was in einer extrazellularen Glutamatakkumulierung und einer Kaskade von neurotoxischen Schädigungen resultiert.
- Es hat sich gezeigt, daß die Empfindlichkeit von Zentralneuronen gegenüber Hypoxie und Ischämie reduziert werden kann entweder durch Blockierung von synaptischer Transmission oder durch den spezifischen Antagonismus von post-synaptischen Glutamatrezeptoren [siehe S.M. Rothman und J.W. Olney, "Glutamate and the Pathophysiology of Hypoxia - Ischemic Brain Demage", Annals of Neurology, Vol. 19, Nr. 2 (1986)]. Glutamat ist gekennzeichnet als Antagonist mit einem breiten Spektrum, der eine Wirkung an drei neuronalen excitatorischen Aminosäure-Rezeptorstellen aufweist. Diese Rezeptorstellen sind nach den Aminosäuren benannt, die sie selektiv erregen, nämlich: Kainat (KA) N-Methyl-D-aspartat (NMDA oder NMA) und Quisqualat (QUIS).
- Neuronen, die EAA-Rezeptoren auf ihren dendritischen oder somalen Oberflächen aufweisen, unterliegen excitotoxischer Degeneration, wenn diese Rezeptoen übermäßig durch Glutamat aktiviert werden. Somit können Mittel, die selektiv die Wirkung von Glutamat an den EAA-synaptischen Rezeptoren von zentralen Neuronen blockieren oder entgegenwirken, neurotoxische Schädigung verhindern, die verbunden ist mit Anoxie, Hypoxie oder Ischämie, hervorgerufen durch Schlaganfall, Herzstillstand oder perinataler Asphyxie.
- Aminophosphonsäuren sind erforscht worden als Neurotransmitterblocker [siehe M.N.Perkins et al, Neuroscience Lett., 23, 333 (1981); und J. Davis et al, Neuroscience Lett., 21,77 (1981)]. Insbesondere wurden Verbindungen wie 2-Amino-4-(2-phosphonmethylphenyl)-buttersäure und 2-(2-Amino-2-carboxy)ethylphenylphosphonsäure synthetisiert zur Bewertung als Antagonisten zur Blockierung der Wirkung der Neutrotransmitterverbindungen L-Glutaminsäure und L-Asparaginsäure [K. Matoba et al, "Structural Modification of Bioactive Gompounds II. Syntheses of Amnophosphonic Acids", Chem. Pharm. Bull., 32, (10) 3918-3925 (1984)].
- Intakte Hippocampalstruktur ist erforderlich für das Gehirn, um Information zu erzeugen und sie im Gedächtnis zu speichern. Das Phänomen der "Langzeitpotenzierung" (LTP) kann der Mechanismus sein, durch den dieser Prozeß erfolgt. Die führende Rolle von NMDA-Rezeptoren, ein Untertyp des excitatorischen Aminosäure-Rezeptors, in LTP ist durch elektrophysiologische Studien ziemlich eng eingegrenzt worden. NMDA-Antagonisten, wie 2-Amino-7-phosphonheptansäure (APH), können die lnduktion von LTP inhibieren.
- Gewisse cyclopropylsubstituierte Aminosäuren sind isoliert worden aus natürlichen Pflanzenquellen. Beispielsweise wurde cis-alpha- (Carboxycyclopropyl)glycin und transalpha-(Carboxycyclopropyl)glycin aus den Samen von Aesculus und Blighia erhalten, wobei das cis-Isomer gekennzeichnet worden ist als ein polenter Inhibitor des Wachstums von Mungbohnensämlingen [L. Fowden et al, Phytochemistry, 8, 437-443 (1969)].
- Die japanische Patentanmeldung Nr. 154,499, veröffentlicht 17. Februar 1986, beschreibt eine Reihe von Cyclopropylglycin-Derivaten zur Verwendung in Lebensmitteln, Agrochemikalien oder Pharmazeutika. Gewisse 3,4-Cyclopropylglutamat-Isomeren wurden bewertet in einem elektrophysiologischen Versuch, der ein periodisch oszillierendes Neuron einer afrikanischen Riesenschlange enthielt [K. Yammanoi el al, Tetrahedron Letters, 29, 1181-1186 (1988)].
- NMDA-Rezeptoragonisten sind beschrieben worden. Beispielsweise sind trans- und cis- 3,4-Cyclopropylglutamate in Glutamatunterklassen-Rezeptorbindungsversuchen bewertet worden zur Verdrängung von radiomarkiertem L-Glutamat, Kainat und AMPA, worin sich das cis-Isomer als ein Agonist erwies, der Veränderungen ähnlich dem L-Glutamat erzeugte [6th Camerino-Noordwijkerhout Symposiums: Recent Advances in Receptor Chemistry, Abstracts, Camerino, Italy, 73-74 (Sept. 1987)].
- Die Behandlung von Säugern, die befallen sind von oder empfindlich gegenüber einer CNS-Störung, wie eine cognitive Störung, Epilepsie, Depression, Parkinson'sche Krankheit, Alzheimer'sche Krankheit, einer neu rodegenerativen Erkrankung oder neurotoxische Schädigung, erfolgt durch Verabreichung an den Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Klasse von 2-Amino-4,5-methylenadipinsäureverbindungen und Derivate, die durch Formel I definiert werden:
- worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Arylthioalkyl,
- wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Alkylthio, Amino und
- wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine substituierbare Position haben, substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Alkoxy, Alkylthio Sulfinyl, Sulfonyl, Sulfinylalkyl, Sulfonylalkyl, Amino, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl; oder ein pharmazeutisch-verträgliches Salz davon.
- Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht in solchen Verbindungen, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Aralkyl,
- wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Alkylthio, Amino und
- wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere substituierbare Positionen aufweisen, substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Sulfinyl, Sulfonyl, Sulfinylalkyl, Sulfonylalkyl, Amino, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl; oder ein pharmazeutisch-verträgliches Salz davon.
- Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht aus solchen Verbindungen, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Aralkyl,
- wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Amino und
- wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere substituierbare Positionen an einem Arylteil der Gruppe aufweisen, substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyl und Alkoxy; oder ein pharmazeutisch-verträgliches Salz davon.
- Eine weiterhin bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht aus solchen Verbindungen, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, linearem Alkyl, Aralkyl,
- wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Amino und
- wobei jedes von R&sup6; ud R&sup7; unabhägig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere substituierbare Positionen an einem Arylteil der Gruppe haben, substituiert sein können mit einer oder mehreren Halogen- oder Hydroxylgruppen; oder ein pharmazeutisch-verträgliches Salz davon.
- Eine höchst bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus den 2R,4S,5S-Isomeren und den 2R,4R,5R-Isomeren der Verbindungen innerhalb der Formel I, worin R¹ ausgewählt ist Hydrido, linearem Alkyl, Aralkyl,
- wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Amino und
- wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Aralkyl; wobei jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere substituierbare Positionen an einem Arylteil der Gruppe aufweisen, substituiert sein können mit einer oder mehreren Halogen- oder Hydroxylgruppen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Eine andere höchst bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus den 2R,4S,5S-Isomeren und den 2R,4R,5R-Isomeren der Verbindungen innerhalb der Formel I, worin R¹ ausgewählt ist Hydrido,
- wobei jedes von R², R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl und Aralkyl; wobei jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Amino und
- wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere substituierbare Positionen an einem Arylteil der Gruppe haben, substituiert sein können mit einer oder mehreren Halogen- oder Hydroxylgruppen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Eine am meisten bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb der Formel I besteht aus solchen Verbindungen, worin R¹ Hydrido und jedes von X und Y Hydroxyl bedeuten.
- Beispiele von spezifischen höchst bvorzugten Verbindungen innerhalb der Formel I sind 2R,4S,5S-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure und 2R,4R,5R-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure.
- Der Ausdruck "Hydrido" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H), das beispielsweise angelagert sein kann an ein Kohlenstoffatom oder an ein Sauerstoffatom unter Bildung einer Hydroxylgruppe. Wo der Ausdruck "Alkyl" verwendet wird, entweder allein oder innerhalb anderer Ausdrücke, wie "Halogenalkyl", "Aralkyl" und "Hydroxyalkyl", umfaßt der Ausdruck "Alkyl" lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, außer wenn etwas anderes spezifisch beschrieben wird. Bevorzugte Alkylreste sind "Niederalkyl"-Reste mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfaßt Reste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Ausdruck "Halogenalkyl" umfaßt Reste, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome substituiert sind mit einer oder mehreren Halogengruppen, vorzugsweise ausgewählt aus Brom, Chlor und Fluor. Spezifisch umfaßt durch den Ausdruck "Halogenalkyl" sind Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylgruppen Eine Monohalogenalkylgruppe kann beispielsweise entweder ein Brom-, ein Chlor- oder ein Fluoratom innerhalb der Gruppe aufweisen. Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylgruppen können substituiert sein mit einer oder mehreren der gleichen Halogengruppen oder können eine Kombination von verschiedenen Halogengruppen aufweisen. Beispiele für eine Dihalogenalkylgruppe sind Dibrommethyl, Dichlormethyl und Bromchlormethyl. Beispiele eines Polyhalogenalkyls sind Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Perfluorethyl und 2,2,3,3-Tetrafluorpropylgruppen. Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt lineare oder verzweigte oxyhaltige Reste, die einen Alkylanteil von einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen aufweisen, wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Butoxy. Der Ausdruck "Alkylthio" umfaßt Reste, die eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit einem oder etwa 10 Kohlenstoffatomen, die mit einem zweiwertigen Schwefelatom verbunden sind, wie einer Methylthiogruppe, aufweisen. Der Ausdruck "Aryl" umfaßt aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl und Biphenyl. Der Ausdruck "Aralkyl" umfaßt arylsubstituierte Alkylreste, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl, Phenylbutyl und Diphenylethyl. Die Ausdrücke "Benzyl" und "Phenylmethyl" sind austauschbar. Die Ausdrücke "Aryloxy" und "Arylthio" bezeichnen Reste wie Arylgruppen mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch das der Rest an einen Kern gebunden ist. Beispiele davon sind Phenoxy und Phenylthio. Die Ausdrücke "Sulfinyl" und "Sulfonyl", entweder allein oder im Zusammenhang mit anderen Ausdrücken verwendet, bezeichnen zweiwertige Reste =SO bzw. =SO&sub2;. Der Ausdruck "Acyl", entweder allein oder innerhalb eines Ausdrucks wie Acyloxy verwendet, bezeichnet einen Rest, der geliefert wird durch den Rest nach Entfernung des Hydroxyls von einer organischen Säure, wobei Beispiele davon Acetyl und Benzoyl sind.
- Innerhalb der Klasse von 2-Amino-4,5-methylenadipinsäuren und Derivaten der Erfindung sind die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I, einschleßlich Säureadditionssalze und Basenadditionssalze. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze, die gewöhnlich dazu verwendet werden, Alkalimetallsalze zu bilden und Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Art des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch verträglich ist Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditonssalze der Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Carbonsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt sein aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen Carbonsäure- und Schwefelsäureklassen von organischen Säuren, wobei Beispiele davon Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pyruvinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, p- Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoinsäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Pantothensäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Mesylsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Algensäure, β-Hydroxybuttersäure, Malonsäure, Galactarsäure und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfaßen Metallsalze, die hergestellt wurden aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können hergestellt werden durch übliche Maßnahmen aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung beispielsweise der entsprechenden Säure oder Base mit der Verbindung der Formel I.
- Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und sind somit in der Lage, sowohl in der Form von optischen Isomeren als auch in der Form von racemischen oder nicht-racemischen Gemischen davon zu existieren. Die optischen Isomeren können erhalten werden durch Spaltung der racemischen Gemische gemäß üblichen Verfahren, beispielsweise durch Bildung von diastereoisomeren Salzen durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Beispiele von geeigneten Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Camphersulfonsäure, und dann Abtrennung des Gemischs von Diastereoisomeren durch Kristallisation und anschließende Freisetzung der optische aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein unterschiedliches Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren umfaßt die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, die optimal ausgewählt wird, um die Trennung der Enantiomeren zu maximieren. Noch eine andere verfügbare Methode umfaßt die Synthese von kovalenten diastereoisomeren Molekülen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen lsocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomeren können getrennt werden durch übliche Maßnahmen, wie Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, und dann hydrolysiert werden, um die enantiomerreine Verbindung zu liefern. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können ebenso erhalten werden durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Diese lsomeren können in der Form einer freien Säure, einer freien Base, einem Ester oder einem Salz vorliegen.
- Die hierin verwendete Nomenklatur zur Beschreibung von isomeren Verbindungen der Formel I wird erläutert durch Bezugnahme auf folgendes Beispiel:
- 2R,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure oder
- 4S,5R-trans-D-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure oder
- 4S,5R-trans-D-4,5-Cyclopropyl-alpha-aminoadipinsäure
- Ein abgekürztes System zur Bezugnahme auf Gemische von Isomeren der Verbindungen der Formel I wird erläutert durch folgendes Beispiel: Trans-D-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure steht für ein Gemisch aus den 4S,5R- und 4R,5S-Isomeren, und cis-D-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure steht für ein Gemisch aus den 4S,5S- und 4R,5R-Isomeren.
- Beispiele für die Verbindungen der Formel I sind folgende:
- -2R,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2R,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2R-4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2R,4R,55-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2S,45,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2S,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2S,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2S,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2R,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure- 1-methyl-6-ethylester;
- -2R,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2R,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2R,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2S,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2S,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2S,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2S,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2R,4S,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2R,4R,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2R,4S,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2R,4R,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2S,4S,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2S,4R,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2S,4S,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2S,4R,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
- -2R,4S,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4R,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4S,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4R,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4S,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4R,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4S,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4R,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4S,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4R,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4S,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4R,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4S,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4R,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4S,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2S,4R,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
- -2R,4S,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2R,4R,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2R,4S,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2R,4R,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2S,4S,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2S,4R,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2S,4S,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
- -2S,4R,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester. Allgemeine Syntheseverfahren
- In der Synthesebeschreibung von Verbindungen der Formel I stellen Z und Z¹ unabhängig voneinander COX und COY dar, wobei jeweils R¹, X und Y vorstehende Bedeutung von Formel I haben. Z und Z¹ können außerdem unabhängig voneinander irgendeine andere Gruppe darstellen, so daß sie einen Vorläufer bezeichnen, der leicht in eine Carbonsäure oder eines ihrer Derivate umgewandelt werden kann, wie Cyano, Hydroxymethyl, Aldehyd, Orthoester, Amidin, Imidat, Oxazolingruppe, oder eine ihrer geschützten Formen, wie Acetal oder Thioacetal (cyclisch oder acyclisch), Tetrahydropyranylether, Benzylether, Diphenylmethylether oder Tritylether. Verbindung I' kann außerdem ein Vorläufer zu einer Verbindung der Formel I sein, die in eine Carbonsäure oder Derivat davon umgewandelt werden kann durch hydrolytische oder oxidative Stufen.
- In einer ersten Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden die Verbindungen der allgemeinen Struktur I' erhalten durch Umsetzung eines ungesättigten Aminoadipatderivats mit entweder Diazomethan in Gegenwart eines metallischen Katalysators, wie ein organisches oder anorganisches Salz von Kupfer, Palladium, Rhodium oder Diazomethan in Abwesenheit eines Katalysators, was zur Herstellung eines Pyrazolin derivats führt, das optimal umgewandelt wird in das Cyclopropan durch Erhitzen oder durch Bestrahlung mit UV- oder sichtbarem Licht oder Diiodmethan in Gegenwart von Zinkpulver und od unter Bedingungen, die als die Simmons-Smith-Reaktion bekannt sind, die modifiziert werden kann durch Ersatz des Zink-Iod-Paares durch Diethylzink oder Trimethylsulfoniumiodid, das als Corey-Reagens bekannt ist. Die Reaktion kann rein oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wie ein Ether (cyclisch oder acyclisch), ein Alkan, ein Cycloalkan, ein Halogenalkan, ein aromatisch substituiertes oder nichtsubstituiertes, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
- Bei der zweiten Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden die Cyclopropylaldehyde umgewandelt in die Aminonitrile durch die Strecker-Reaktion, wobei die Reaktion vorzugsweise in Wasser oder in einem protonierten Lösungsmittel durchgeführt wird, wie ein niederer Alkohol, bei Raumtemperatur. Wenn Löslichkeitsprobleme vorhanden sind, kann die Reaktion in Acetonitril in Gegenwart von Tonerde durchgeführt werden, verbunden mit Bestrahlung mit einer Ultraschallquelle.
- Bei einer dritten Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird ein Vinyl- oder Allylglycin-Derivat mit einem substituierten Diazoalkan umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise rein durchgeführt oder in einem nicht-reagierenden Lösungsmittel, wie Benzol oder Dichlormethan, bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder des Reaktionsgemischs in Gegenwart eines metallischen Katalysators, wie ein organisches oder anorganisches Salz von Kupfer, Palladium, Rhodium oder Ruthenium.
- Bei einer vierten Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird ein Allylderivat , worin L eine gut abspaltbare Gruppe bedeutet, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Tosylat, Mesylat oder Acetat, oder ein Vorläufer davon mit einem substituierten Diazoalkan umgesetzt unter Bedingungen, wie sie oben beschrieben werden, um das Cyclopropylderivat zu bilden, das umgewandelt werden kann in I' durch Substituierung der freisetzbaren Gruppe durch ein geschütztes Glycinanion, wie Acetamidomalonatanion, Ethylbenzilidenaminoacetatanion oder Ethyldiphenylmethylenaminoacetatanion. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol in Gegenwart einer Base, organisch oder anorganisch, die in der Lage ist, ein Anion zu erzeugen; wahlweise kann die Reaktion außerdem durchgeführt werden in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer festen Base oder einer wäßrigen Lösung einer starken anorganischen Base, wie NaOH, jedoch unter dem Einfluß eines Phasentransfer-Katalysators. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise niedrig gehalten (-78ºC), wenn das Anion in einem getrennten Gefäß hergestellt wird, jedoch unter Phasentransfer-Bedingungen kann die Reaktionstemperatur erhöht werden, um die Reaktivität zu steigern.
- Die nachstehenden Beispiele I-VI sind detaillierte Beschreibungen der Methoden zur Herstellung der Verbindungen von Formel I. Diese detaillierten Herstellungen fallen in den Rahmen der Erfindung und dienen der Erläuterung der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die ein Teil dieser Erfindung bilden. Diese Beispiele I-VI dienen nur der Erläuterung und sollen keine Begrenzung des Rahmens der Erfindung darstellen. Alle Teile sind Gewichtsteile, außer wenn etwas anderes angegeben wird.
- Benzylchlorformat (1,5 g, 9,0 mMol) wurde tropfenweise binnen 15 Minuten einer Suspension von L-Allylglycin (1,0 g, 8,68 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (1,8 g) in Wasser (20 ml) unter heftigem Rühren bei 0ºC zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether gewaschen (2 x 10 ml), angesäuert mit 6N Salzsäure, extrahiert mit Ethylacetat (4 x 20 ml) und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab reines 2 ν max (CHCl&sub3;) 3440 (OH), 1720 cm&supmin;¹; 1H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,57 (2H, m, 3-CH&sub2;); 4,47 (1H, m, 2-CH); 5,12 (4H, m, -CH&sub2;Ph und 5-CH&sub2;); 5,67 (2H, m, 4-CH und -NH); 7,33 (5H, s, Aromat).
- Eine etherische Lösung von Diazomethan (40 ml), hergestellt aus Diazald (4,3 g), wurde tropfenweise binnen 5 Minuten einer Lösung von 2 (1,9 g, 79 mMol) in Ether (20 ml) unter Rühren bei 0ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, ein Stickstoffstrom wurde dann verwendet, um überschüssiges Diazomethan zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Schnellchromatographie des Rückstandes (1,95 g) und Eluierung mit Hexan-Ethylacetat 85:15 ergab 3 ν max (CHCl&sub3;) 1720 cm&supmin;¹ (CO); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,52 (2H, m, 3-CH&sub2;); 3,67 (3H, s, -CO&sub2;Me); 4,43 (1H, m, 2-CH); 5,10 (4H, m, -CH&sub2;Ph und 5-CH&sub2;); 5,63 (2H, m, 4-CH und -NH); 7,30 (5H, s, Aromat).
- Eine Lösung von Ethyldiazoacetat (2,12 g, 18,6 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) wurde tropfenweise binnen 12 Stunden einer Lösung von 3 (1,6 g, 6,4 mMol) und Rhodium(ii)-acetatdimer (0,275 g, 0,62 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand (2,0 g) einer Mitteldruck-Chromatographie unterworfen: Eluierung mit Hexan-Ethylacetat 80:20 ergab das Ausgangsmaterial. Anschließende Eluierung mit den gleichen Lösungsmitteln ergab ein Gemisch, das die cis-Ester 4 enthielt, ν max (CHCl&sub3;) 1710 cm&supmin;¹ (CO); Gemisch von Isomeren ¹H-NMR (DCDl&sub3;) δ 0,80-1,95 (4H, br m, Cyclopropyl); 1,22 (3H, t, J=7 Hz, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 2,03 (2H, m, 3-CH&sub2;); 3,73 (3H, s, -CO&sub2;Me); 4,10 (2H, g, J=7 Hz, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 4,43 (1H, m, 2-CH); 5,10 (2H, s, -CH&sub2;Ph); 5,47 (1H, m, -NH); 7,30 (5H, s, Aromaten). Nachfolgende Eluierung mit den gleichen Lösungsmitteln ergab ein Gemisch, das die trans-Ester 5 enthielt, ν max (CHCl&sub3;) 1710 cm&supmin;¹ (CO); Gemische von Isomeren ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,48-1,53 (4H, br, m, Cyclopropyl); 1,23 (3H, t, J=7 Hz, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 4,45 (1H, m, 2-CH); 5,10 (2H, s, -CH&sub2;Ph); 5,73 (1H, m, -NH); 7,30 (5H, s, Aromat).
- Eine Suspension von 4 (0,600 g, 1,78 mMol) in 6N Salzsäure (30 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform (2 × 10 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene rohe Reaktionsprodukt wurde in Wasser (10 ml) gelöst und auf pH 7 mit 10% Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die dabei entstehende Lösung wurde durch eine Säule mit Ionenaustauschharz geführt (1×70 cm, Dowex 100-200 mesh, AcO&supmin;-Form). Die Eluierung mit Wasser und dann mit 0,3 N Essigsäure ergab 6 mit einem Schmelzpunkt von 289-290ºC; Gemisch von Isomeren ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 0,73-2,10 (6H, br, m, 3-CH&sub2; und Cyclopropyl); 3,68 (1H, t, J=6 Hz, 2-CH); ¹³C-NMR (D&sub2;O/DCl) 6 14,9 und 14,7 (C&sub7;); 18,2 und 17,8 (C&sub5;); 19,5 und 19,5 (C&sub4;); 32,7 und 32,5 (C&sub3;); 52,7 und 52,7 (C&sub2;); 171,2 und 171,2 (C&sub1;); 177,9 und 177,9 (C&sub6;); [α]D ²&sup0;=+16 (C=0,765, H&sub2;O). (Gefunden: C 48,50; H 6,38; N 8,05. C&sub7;H&sub1;&sub1;NO&sub4; erfordert: C 48,55; H 6,40; N 8,09%).
- Eine Suspension von 5 (1,100 g, 3,27 mMol) in 6N Salzsäure (50 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform (2 × 15 ml) gewaschen und im Vakuum verdampft. Das so erhaltene rohe Reaktionsprodukt wurde in Wasser gelöst (1 × 70 cm, Dowex 100-200 mesh, AcO&supmin;-Form). Die Eluierung mit Wasser und dann mit 0,3N Essigsäure ergab 7 mit einem Schmelzpunkt von 222-225ºC; Gemisch von Isomeren ¹N-NMR (D&sub2;O) δ 0,67-2,00 (6H, br, m, 3-CH&sub2; und Cyclopropyl); 3,70 (1H, J=6 Hz, 2-CH); ¹³C-NMR (D&sub2;O/DCl) δ 13,4 und 13,4 (C&sub7;); 16,5 und 17,0 (C&sub5;); 17,8 und 17,6 (C&sub4;); 27,4 und 27,7 (C&sub3;); 52,7 und 52,9 (C&sub2;); 171,2 und 171,2 (C&sub2;); 176,4 und 176,4 und 176.4 C&sub6;); [ ]D²&sup0;=+20 (C=0,2, H&sub2;O (Gefunden: C 48,57; H 6,42; N 8,11. C&sub7;H&sub1;&sub1;NO&sub4; erfordert: C 48,55; H 6,40; N 8,09%).
- Benzylchlorformat (1,5 g, 9,0 mMol) wurde tropfenweise binnen 15 Minuten einer Suspension von D-Allylglycin (1,0 g, 8,68 mMol) und Natriuinhydrogencarbonat (1,8 g) in Wasser (20 ml) unter heftigem Rühen bei 0ºC zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (2 × 10 ml) gewaschen, mit 6N Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat (4 × 20 ml) extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab reines 9 ν max (CHCl&sub3;) 3440 (OH), 1720 cm&supmin;¹ (CO); 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,57 (2H, m, 3-CH 4,47 (1H, m, 2-CH); 5,12 (4H, m, -CH&sub2;Ph und 5-CH&sub2;); 5,67 (2H, in, 4-CH und -NH); 7,33(5H, s, Aromaten)
- Eine etherische Lösung von Diazomethan (45 ml), hergestellt aus Diazald (4,8 g), wurde tropfenweise binnen 5 Minuten einer Lösung von 9 (2,1 g, 8,77 mMol) in Ether (20ml) unter Rühren bei 0ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt; ein Stickstoffstrom wurde dann verwendet, um überschüssiges Diazomethan zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Schnellchromatographie des Rückstandes und Eluierung mit Hexan-Ethylacetat 85:15 ergab 10. ν max (CHCl&sub3;) 1720 cm&supmin;¹ (CO); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,52 (2H, m, 2-CH&sub2;); 3,67 (2H, s, -CO&sub2;Me); 4,43 (1H, m, 2-CH); 5,10 (4H, m, -CH&sub2;Ph und 5-CH&sub2;); 5,63 (2H, m, 4CH und -NH); 7,30 (5H, s. Aromat).
- Eine Lösung von Ethyldiazoacetat (1,4 g, 12,28 mMol) in wasserfreiein Dichlormethan (100 ml) wurde tropfenweise binnen 10 Stunden einer Lösung von 10 (1,0 g, 3,9 mMol) und Rhodium-(II)-acetatdimer (0,180 g, 0,38 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand (1,8g) einer Mitteldruck-Chromatographie unterworfen: Eluierung mit Hexan-Ethylacetat 80:20 ergab das Ausgangsmaterial. Nachfolgende Eluierung mit den gleichen Lösungsmitteln ergab ein Gemisch, das die cis-Ester 11 enthielt, ν max (CHCl&sub3;) 1720 cm&supmin;¹ (CO); Gemisch von lsomeren ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,75-1,93 (4H, br, m, Cyclopropyl); 1,22 (3H, t, J=7, Hz, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 2,04 (2H, m, -3-CH&sub2;); 3,73 (3H, s, -CO&sub2;Me); 4,10 (2H, q, J=7, Hz, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 4,45 (1H, m, 2-CH); 5,11 (2H, s, -CH&sub2;Ph); 5,52 (1H, m, -NH); 7,33 (5H, s, Aromat). Anschließende Eluierung mit den gleichen Lösungsmitteln ergab ein Gemisch, das die trans-Ester 12 enthielt, ν max (CHCl&sub3;) 1720&supmin;¹ (CO); Gemisch von Isomeren ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,60-1,65 (4H, m, Cyclopropyl); 1,24 (3H, t, J=7, Hz, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 1,77 (2H, m, 3-CH2); 3,76 (3H, s, -CO&sub2;Me); 4,12 (2H, q, J=7, Hz, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 4,50 (1H, m, 2-CH); 5,12 (2H, s, -CH&sub2;Ph); 5,75 (1H, m, -NH); 7,34 (5H, s, Aromat).
- Eine Suspension von 11 (0,270 g, 0,80 mMol) in 6N Salzsäure (15 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform (2 × 5 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene rohe Reaktionsprodukt wurde in Wasser (10 ml) gelöst und auf pH = 7 mit 10% Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die dabei entstehende Lösung wurde durch eine Säule mit Ionenaustauschharz (1 × 70 cm, Dowex 100-200 mesh, AcO&supmin;-Form) geführt. Die Eluierung mit Wasser und dann mit 0,3 N Essigsäure ergab 13 mit einem Schmelzpunkt von 189-190ºC; Gemisch aus Isomeren ¹H-NMR (D&sub2;O) δ 0,60-2,40 (6H, br, m, 3-CH&sub2; und Cyclopropyl); 3,74 (1H, t, J = 6, Hz, 2-CH); ¹³C-NMR (D&sub2;O/DCl) δ 15,0 und 15,0 (C&sub7;); 17,8 und 18,2 (C&sub5;); 19,5 und 19,5 (C&sub4;); 32,4 und 32,6 (C&sub3;); 52,6 und 52,6 (C&sub2;); 171,3 und 171,3 (C&sub2;); 177,9 und 177,9 (C&sub6;); [α]D²&sup0; = -16 (C=0,937, H&sub2;O). (Gefunden: C 48,52; H 6,45: N 8,08. C&sub7;H&sub2;&sub2;NO erfordert: C 48,55; H 6,40; N 8,09 %).
- Eine Suspension von 12 (0,400 g, 1,19 mMol) in 6N Salzsäure (20 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform (2 × 10 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde in Wasser (20 ml) gelöst und auf pH = 7 mit 10% Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die dabei entstehende Lösung wurde durch eine Säule mit Ionenaustauschharz (2 x 70 cm, Dowex 100-200 mesh, AcO&supmin;-Form) geführt. Eluierung mit Wasser und dann mit 0,3 N Essigsäure ergab 14 mit einem Schmelzpunkt von 225-227ºC; Gemisch von Isomeren 1H-NMR (D&sub2;O) δ 0,60-2,20 (5H, br, m, 3-CH&sub2; und Cyclopropyl); 3,80 (1H, t, J=6, Hz, 2-CH); ¹³C-NMR (D&sub2;O/DCl) 13,4 und 13,4 (C&sub7;); 16,5 und 17,0 (C&sub6;); 17,6 und 17,8 (C&sub4;); 27,7 und 27,4 (C&sub3;); 52,7 und 52,9 (C&sub2;); 171,2 und 171,2 (C&sub1;); 176,5 und 176,5 (C&sub6;); [α]D²&sup0;=-22 (C=0,823, H&sub2;O). (Gefunden: C 48,55; H 6,45; N 8,12. C&sub7;H&sub1;&sub2;NO&sub4; erfordert: C 48,55; H 6,40; N 8,09%). Syntheseschemen für Beispiele 1-VI
- Der Zweck dieses Versuchs besteht darin, die Bindungsaffinität einer Verbindung der Formel I für die drei Glutaminsäurerezeptoren-Untertypen zu bestimmen (NMDA, QUIS, Kainat). Es wird erwartet, daß eine Verbindung, die mit einem dieser Untertyp-Rezeptoren reagiert, die Wirkung des endogenen Liganden nachahmt oder ihr entgegenwirkt und dadurch eine gedächtnissteigernde Wirkung oder eine neuroprotektive und/oder anti-epileptische Wirkung aufweist. Dieses Verfahren wurde wie folgt durchgeführt:
- Synaptische Plasmamembranen (SPM) wurden hergestellt wie vorstehend beschrieben [Monahan, J.B. und Michel, J., "Identification and Characterization of an N-methyl-D- aspartate-specific L-[³H]gutamate Recognition Site in Synaptic Plasma Membranes, J. Neurochem., 48, 1699-1708 (1987)]. Die SPM wurde aufbewahrt bei einer Konzentration von 10 bis 15 mg/ml in 0,32M Saccharose, 0,5 mM EDTA, 1 mM MgSO&sub4;, 5 mM Tris/SO&sub4;, pH 7,4, unter flüssigem Stickstoff. Die Identität und Reinheit der subzellularen Fraktionen wurden bestätigt sowohl durch Elektronenmikroskopie als auch Markierungsenzyme. Proteinkonzentrationen wurden bestimmt durch Anwendung einer Modifikation der Methode von Lowry [Ohnishi, S.T and Barr, J.K., "A Simplified Method of Quantitating Proteins Using the Biuret and Phenol Reagents", Anal. Biochem., 86, 193-197 (1978)]. Die SPM wurde identisch behandelt für die [³H]AMPA (QUIS), [³H]-Kainat und NMDA-spezifischen L-[³H]-Glutamat-Bindungsversuche. Die SPM wurde bei Raumtemperatur aufgetaut, 20fach verdünnt mit 50 mM Tris/Acetat, pH 7,4. 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und 15 Minuten lang bei 100 000 g zentnfugiert Die Verdünnung, Inkubierung und Zentrifugierung wurden insgesamt dreimal wiederholt. Das Grundverfahren für die Bindungsversuche der Rezeptor-Unterklasse war gleich. Diese allgemeine Methode beinhaltete die Zugabe des Radioliganden (12,5 nM L-[³H]-Glutamat; 0,5 nM [³H]-Kainat oder 10 nM [³H]-AMPA) zur geeigneten Konzentration der Testverbindung und Einleitung des Versuchs durch die Zugabe von eiskaltem SPM (0,2-0,45 mg). Die Bindungsversuche wurden durchgeführt in 1,5 ml-Zentrifugenröhrchen, wobei das Gesamtvolumen auf 1,0 ml eingestellt wurde. Zugaben der Testverbindungen erfolgten in 50 mM Tris/Acetat bei pH 7,4, und die Inkubierungen wurden bei 0-4ºC durchgeführt. Die Inkubierungszeit für die NMDA- und die AMPA-Bindungsversuche betrug 10 Minuten und für den Kainat-Bindungsversuch 60 Minuten. Der AMPA-Bindungsversuch enthielt 100 mM KSCN. Um die Inkubierung zu beenden, wurden die Proben 15 Minuten lang bei 12 000 g und 4ºC in einer Beckman-Mikrofuge 12 zentrifugiert. Der Überstand wurde abgesaugt und die pelletisierten Membranen in Beckman-Ready-Protein-Scintillationscocktail gelöst und die Proben auf einem Beckman-LS-5800- oder 3801-FLüssig-Scintillationszähler gezählt mit automatischen Korrekturen für Abschreck- und Zähleffizienz. Nichtspezifische Bindung wurde bestimmt als die Restbindung in Gegenwart von entweder überschüssigem L-Glutamat (0,1 mM), Kainat (0,01 mM) oder NMDA (0,5 mM) und betrug typischerweise 15 bis 25% der Gesamtbindung in dem NMDA-Bindungsversuch, 19-27% in dem AMPA-Bindungsversuch und 20-30% in dein Kainat-Bindungsversuch. Die Radioligand-Bindung an das SPM wurde analysiert unter Anwendung von Scatchard und Hill Transformationen und die Ki-Werte der Verbindungen unter Anwendung von logit-log-Transformationen bestimmt. Berechnungen und Regressionsanalyse wurden durchgeführt unter Verwendung von Schablonen, die für Lotus 1, 2, 3 entwickelt wurden, wie vorstehend beschrieben [Pullan, L.M. "Automated Radioligand Receptor Binding Analysis with Templates for Lotus", Computer Appln. Biosci., 3, 131 (1987)]. Bindungsergebnisse werden in Tabelle I für erfindungsgemäße beispielhafte Verbindungen wiedergegeben. Tabelle I REZEPTOR-BlNDUNGSDATEN Verbindung Bindung Ki (uM) trans-L-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure cis-L-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure cis-D-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure trans-D-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure
- Der Zweck dieses Versuchs besteht darin, das Ausmaß des Absterbens von Zellen zu bestimmen, das durch gewisse Excitotoxine (NMDA, Quis, KA) in Gegenwart und Abwesenheit einer neuroprotektiven Verbindung der Formel I verursacht wurde. Der Schutz gegenüber Absterben von Zellen in diesem Versuch durch eine Verbindung ist indikativ für die neuroprotektiven Wirkungen, die sich in Säugern zeigen würden, die mit dieser Verbindung behandelt wurden. Dieser Versuch ist bearbeitet nach den Verfahren, die in Literaturquellen beschrieben wurden [Olney, J.W., Price, M.T., Fuller, T.A., Labruyere, J., Samson, L., Carpenter, M., Mahan, K., "The Anti-Excitotoxic Effects of Certain Anesthetics, Analgesics and Sedative-Hypnotics", Neuroscience Letters, 68, 29-34, (1986)]. Durch eine Annäherung ähnlich dein vorstehend Beschriebenen [Reif-Lehrer, L., Bergenthal, J. und Hanninen, L., "Effects of Monosodium Glutamate on Chick Embryo Retina in Culture", Invest. Ophthalmol. 14 114-124, (1975)] wurden 15 Tage alte Hühnerembryos enthauptet und ihre Augen entfernt und in Quadranten geschnitten nach Entfernen der Hornhaut und Entfernen der Linse, Glaskörper und Iris. Die retinalen Quadranten wurden dann vorsichtig vom Pigmentepithel abgetrennt und 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert in einer Standard-Gleichgewichtssalzlösung (BSS), der Testverbindungen, entweder excitatorische Aminosäureantagonisten oder potentielle Antagonisten oder beide, in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt wurden. Wie an verschiedenen Stellen beschrieben [Olney, J.W., Price, M.T., Samson, L. und Labruyere, J., "The Role of Specific Ions in Glutamate Neutrotoxicity", Neurosci. Lett., 65, 65-71, (1986); Price, M.T., Olney, J.W., Samson, L., und Labruyere, J., "Calcium Influx Accompanies But Does Not Cause Excitotoxin-Induced Neuronal Necrosis", Brain Res. Bull., 14, 369-376, (1985)], enthielt die BSS 140 mM Na&spplus;, 5,0 mM K&spplus;, 0,5 mM Ca²&spplus;, 4,5 mM Mg²&spplus;, 150 mM Cl&supmin; und Bicarbonat/Phosphat-Puffer (pH 7,3). Nach 30minütiger Inkubierung wurden die retinalen Quadranten fixiert durch Eintauchen in phosphatgepufferte Lösung, enthaltend 1,5 % Glutaraldehyd und 1 % Paraformaldehyd, dann nochmal fixiert in 1 % Osmiumtetroxid und eingebettet in Araldit, so daß die Abschnitte entweder für Licht- oder Elektronenmikroskopie geschnitten werden konnten [Olney, J.W., "Glutamate-Induced Retinal Degeneration in Neonatal Mice. Electron Microscopy of the Acutely Evolving Lesion", J. Neuropathol. Exp. Neurol., 28, 455-474, (1969)]. In Pilotstudien [Samson, L., Olney, J.W., Price M.T. and Labruyere, J., "Kynurenate Protects Against Excitotoxin-Induced Neuronal Neorosis In Chick Retina", Soc. Neurosci. Abstr., 10, 24, (1984)] wurde bestimmt, daß, wenn die 15 Tage alte Hühnerembrya-Retina 30 Minuten lang in BSS inkubiert wird, die 1 mM Glu enthält, eine voll entwickelte Schädigung erfolgt die derjenigen ähnlich ist, die bei der unentwickelten Maus-Retina beschrieben wird nach s.c.-Verabreichung von Glu. Andere Excitotoxin-Antagonisten wurden außerdem gefunden, um akute Schädigungen binnen 30 Minuten zu produzieren, wobei jedes Mittel wirksam ist bei einer Konzentration proportional ihren bekannten excitatorischen und toxischen Potenzen (z. B. Kainat> Quisqualat> N-Methyl-D-Aspartat> Glu=Asp). Das Muster der zellularen Degeneration war in jedem Fall beschränkt auf die Ganglionzelle, innere Plexiform und innere Nuclearschichten, jedoch innerhalb dieser Bereiche induzierten gewisse Antagonisten unterschiedliche Degenerationsmuster, wobei die Unterschiede am meisten betont wurden zwischen NMDA und KA, die wir als Prototyp-Moleküle zur Induzierung ausgeprägter excitotoxischer Generationsmuster betrachten. Für Zwecke der vorliegenden Studie waren NMDA und KA die verwendeten Antagonisten, und zahlreiche potentielle Antagonisten wurden bei verschiedenen Konzentrationen getestet auf ihre Fähigkeit, NMDA- oder KA-Neurotoxizität zu verhindern. Die Konzentrationen der verwendeten NMDA und KA, 200 bzw. 25 uM, waren diejenigen, die sich in Pilotversuchen als die niedrigsten Konzentrationen erwiesen, die erforderlich waren, um ständig vollentwickelte Retinalschädigungen zu erzielen. Obgleich teilweises Blockieren für jeden wirksamen Antagonist beobachtet wurde bei Konzentrationen unterhalb der Schwelle für vollständigen Schutz, ist das Kriterium, um Mittel auf ihre Antagonisten-Potenz zu vergleichen, die Konzentration, die erforderlich ist, um NMDA (200 uM) oder KA (25 uM) davon abzuhalten, irgendeine toxische Aktivität in irgendeinem Exemplar (n> 6) zu entfalten, das bei dieser Konzentration studiert wurde. Interne Kontrollen in jedem Versuch bestanden darin, daß mindestens 6 Exemplare mit Antagonist allein (NMDA 200 uM oder KA 25 uM) inkubiert wurden. Eine typische toxische Reaktion mußte in allen Kontrollversuchen auftreten und durfte in allen Versuchsexemplaren nicht vorhanden sein, um sie als Blockierwirkung zu klassifizieren. Die Ergebnisse werden in Tabelle II wiedergegeben. Tabelle II Verbindung Antagonisten-Aktivität trans- L-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure cis-L-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure cis-D-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure trans- D-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure % Schutz
- Die Wirkung auf die [3H]-TCP (1-[1-(2-Thienyl)-cyclohexyl]piperidin)-Bindung wurde gemessen in synaptischen Rattengehirnmembranen (SPM), hergestellt wie früher beschrieben (J.B. Monohan und J. Michel; J. Neurochem., 48, 1699-1708, (1987)). Vor ihrer Verwendung im Bindungsversuch wurden gefrorene SPM aufgetaut, 20-fach verdünnt mit 50 mM Tris/Acetat, pH 7,4, enthaltend 0,04 % (v(v) Triton X-100, 30 Minuten inkubiert bei 37ºC und 15 Minuten bei 95 000 xspg zentrifugiert. Die Triton X-100 behandelten SPM wurden mit 5 mM Tris/HCl, pH 7,4, gewaschen und insgesamt 6 mal zentrifugiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit SPM (0,2-0,4 mg Protein) und 2 nM [³H]-TCP in einem Gesamtvolumen von 0,5 in 5 mM Tris/HCl-Puffer, pH 7,4, 60 Minuten lang bei 25ºC inkubiert. Die Proben wurden filtriert durch Glasfasenfilter (Schleicher & Schuell #32), die mit 0,05% (v/v) Polyethylenimin vorbehandelt worden waren, mit 2 ml eiskaltem 5 mM Tris/HCl-Puffer gewaschen und dann an einem Beckman LS 5800-Flüssigscintillationszähler gezält mit automatischen Korrekturen für Abschreck- und Zähleffizienz. Antagonistcharakter wurde definiert als die Fähigkeit der Testverbindung, [³H]-TCP-Bindung in Gegenwart von 1 uM L-Glutamat zu inhibieren, während Agonistcharakter gezeigt wird durch Stimulierung von entweder basal-[³H]-TCP-Bindung oder die Bindung in Gegenwart von 10 uM D-AP7 als ein spezifischer konkurrierender NMDA-Antagonist. Nichtspezifische Bindung wurde definiert als die restliche Bindung in Gegenwart von 60 uM Phencyclidin.
- Tabelle III zeigt das Ergebnis für cis-D-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure in diesem Versuch. In Gegenwart von L-Glutaminsäure zeigt die Verbindung eine antagonistische Wirkung durch Verringerung der Menge an spezifisch gebundenem [³H]-TCP. In Gegenwart von D-APH zeigt die erfindungsgemäße Verbindung zuerst eine agonistische Wirkung durch Steigerung der Menge an gebundenem [³H]-TCP. Die maximale Stimulierung der durch diese Verbindung induzierten [³H]-TCP-Bindung ist jedoch wesentlich geringer als diejenige, die für den Vollagonisten Glutamat gezeigt wird. Diese Verhaltensweise ist charakteristisch für einen Teilagonisten, der brauchbar sein kann zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, ohne das Potential für Neurotoxizität zu besitzen, das mit reinen Agonistmolekülen verbunden ist. Tabelle III cis-D-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure, gebundenes [³H]-TCP (DPM) L-Glutamat (1 uM)
- Ebenfalls von dieser Erfindung umfaßt ist eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammenfassend hier als "Träger"-Materialien bezeichnet) und gegebenenfalls anderen Wirkstoffen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an eine solche Route angepaßt ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therapeutisch wirksame Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die zur Verhinderung oder zum Stoppen des Fortschreitens des medizinischen Zustands erforderlich sind, werden leicht durch einen Fachmann ermittelt. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
- Für orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestelt, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Diese können vorteilhaft eine Menge von Wirkstoff enthalten von etwa 1 bis 250 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 150 mg. Eine geeignte tägliche Dosis für einen Säuger kann weitestgehend schwanken, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren. Jedoch kann eine Dosis von etwa 0,1 bis 3000 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht geeignet sein.
- Der Wirkstoff kann außerdem durch Injektion verabreicht werden als eine Zusammensetzung, worin beispielsweise Kochsalz. Dextrose oder Wasser als ein geeigneter Träger verwendet werden können. Eine geeignete tägliche Dosis beträgt von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht injiziert pro Tag in mehreren Dosen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung. Eine bevorzugte tägliche Dosis würde von etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht sein. Verbindungen, die für die prophylaktische Therapie bestimmt sind, werden vorzugsweise in einer täglichen Dosis verabreicht, die im allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 ing je kg Körpergewicht pro Tag liegt. Eine bevorzugtere Dosis wird im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 100 mg je kg Körpergewicht liegen. Am meisten bevorzugt ist eine Dosis im Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg je kg Körpergewicht pro Tag. Eine geeignete Dosis kann verabreicht werden in mehrfachen Teildosen pro Tag. Diese Teildosen können verabreicht werden in Dosierungseinheitsformen. Typischerweise kann eine Dosis oder Teildosis etwa 1 mg bis etwa 100 mg der wirksamen Verbindung je Dosierungseinheitsform enthalten. Eine bevorzugtere Dosierung wird etwa 2 mg bis etwa 50 mg der wirksamen Verbindung pro Dosierungseinheitsform enthalten. Am meisten bevorzugt ist eine Dosierungsform, die etwa 3 mg bis etwa 25 mg der wirksamen Verbindung je Dosierungseinheit enthält.
- Der Dosierungsplan zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen wird ausgewählt gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich des Typs, Alters, Gewichts, Geschlechts und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung, de Verabreichungsroute und der jeweiligen verwendeten Verbindung und kann somit weitestgehend variieren.
- Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die angezeigte Verabreichungsroute eignen. Bei Verabreichung per los können die Verbindungen vermischt werden mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosalkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol, und dann tablettiert oder verkapselt werden für bequeme Verabreichung. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion von wirksamer Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können in Form von wäßrigen oder nicht-wäßrigen isotonen sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können hergestellt sein aus sterilen Pulvern oder Granulaten, die einen oder mehrere der Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, wie sie zur Verwendung in Formulierungen zur oralen Verabreichung genannt wurden. Diese Verbindungen können gelöst sein in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Adjuvantien und Verabreichungsarten sind wohl und weit bekannt in der pharmazeutischen Technik.
- Obgleich diese Erfindung mit Bezug auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind die Einzelheiten dieser Ausführungsformen nicht als Begrenzungen gedacht. Verschiedene Äquivalente, Veränderungen und Modifikationen können erfolgen, ohne vom Gedanken und vom Rahmen dieser Erfindung abzuweichen, und es ist zu verstehen, daß solche äquivalenten Ausführungsformen ein Teil dieser Erfindung sind.
Claims (13)
1. Eine Verbindung der Formel
worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryloxyalkyl,
Arylthioalkyl,
wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido,
Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander
ausgewählt ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Alkylthio, Amino und
wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl
und Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine substituierbare Position haben,
substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl,
Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Sulfinyl, Sulfonyl,
Sulfinylalkyl, Sulfonylalkyl, Amino, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl; oder ein
pharmazeutisch-verträgliches Salz davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl,
Aralkyl,
wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido,
Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander
ausgewählt
ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Alkylthio, Amino und
wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere
substituierbare Positionen aufweisen, substituiert sein kann mit einem oder mehreren
Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Alkoxy, Alkylthio,
Sulfinyl, Sulfonyl, Sulfinylalkyl, Sulfonylalkyl, Amino, Acyl, Acyloxy, Alkoxycarbonyl
und Aminocarbonyl; oder ein pharmazeutisch-verträgliches Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl, Aralkyl,
wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido,
Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander
ausgewählt ist aus Hydroxyl, Alkoxy, Amino und
wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl und Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere
substituierbare Positionen an einem Arylteil der Gruppe aufweisen, substituiert sein kann
mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl,
Hydroxyl und Alkoxy; oder ein pharmazeutisch-verträgliches Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ ausgewählt ist aus Hydrido, linearem Alkyl,
Aralkyl,
wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido,
Alkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist
aus Hydroxyl, Alkoxy, Amino und
wobei jedes von R&sup6; ud R&sup7; unabhägig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und
Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere substituierbare
Positionen an einem Arylteil der Gruppe haben, substituiert sein können mit einer oder
mehreren Halogen- oder Hydroxylgruppen; oder ein pharmazeutisch-verträgliches Salz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus den 2R,4S,5S-Isomeren und den
2R,4R,SR-Isomeren, worin R¹ ausgewählt ist Hydrido, linearem Alkyl, Aralkyl,
wobei jedes von R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido,
Alkyl, Aryl und Aralkyl; worin jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist
aus Hydroxyl, Alkoxy, Amino und
wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und
Aralkyl; wobei jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere substituierbare
Positionen an einem Arylteil der Gruppe aufweisen, substituiert sein können mit einer
oder mehreren Halogen- oder Hydroxylgruppen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon.
6. Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus den 2R,4S,5S-Isomeren und den
2R,4R,5R-Isomeren, worin R¹ ausgewählt ist Hydrido,
wobei jedes von R², R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl und
Aralkyl; wobei jedes von X und Y unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydroxyl,
Alkoxy, Amino und
wobei jedes von R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Alkyl und
Aralkyl; worin jede der R¹- bis R&sup7;-Gruppen, die eine oder mehrere substituierbare
Positionen an einem Arylteil der Gruppe haben, substituiert sein können mit einer oder
mehreren Halogen- oder Hydroxylgruppen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R¹ Hydrido und jedes von X und Y Hydroxyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
-2R,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2R,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2R-4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2R,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2S,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2S,4H,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2S,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2S,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2R,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2R,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2R,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2R,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2S,4S,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2S,4R,5R-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2S,4S,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2S,4R,5S-2-Amino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2R,4S,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2R,4R,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2R,4S,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2R,4R,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2S,4S,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2S,4R,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2S,4S,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure;
-2S,4R,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäure:
-2R,4S,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4R,SR-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4S,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4R,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4S,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4R,5R-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4S,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester:
-2S,4R,5S-2-Acetylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4S,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4R,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4S,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4R,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4S,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
2S,4R,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
2S,4S,5S-2--Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2S,4R,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäurediethylester;
-2R,4S,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2R,4R,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2R,4S,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2R,4R,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2S,4S,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2S,4R,5R-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2S,4S,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester;
-2S,4R,5S-2-Benzyloxycarbonylamino-4,5-methylen-adipinsäure-1-methyl-6-ethylester.
9. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
2R,4S,5S-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure und
2R,4R,5R-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure.
10. Verbindung nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
2R,4S,5R-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure und
2R,4R,5S-2-Amino-4,5-methylenadipinsäure.
11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch-wirksame
Menge einer wirksamen Verbindung und einen pharmazeutisch-verträglichen Träger oder ein
Verdünnungsmittel, wobei diese wirksame Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie der
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-10.
12. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus der Klasse der Verbindungen gemäß
einem der Ansprüche 1-10, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines
Säugers, der befallen ist durch oder empfindlich ist gegenüber einer Störung des
zentralen Nervensystems, wie cognitive Störung, Epilepsie, Depression, Parkinson'sche
Krankheit, Alzheimer'sche Krankheit, eine neurodegenerative Erkrankung oder
neurotoxische Schädigung.
13. Die Verwendung nach Anspruch 12, worin diese Störung des zentralen Nervensystems
eine cognitive Störung ist.
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