JPH02108654A - （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、式（１） で示される（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−α−（カルボキシシ
クロプロピル）グリシン及びその塩に関するものである
。

Ｌ−グルタミン酸は、中枢神経系に於ける神経伝達物質
として、且つ興奮性神経毒として注目をあつめているが
、本発明の（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−α−（カルボキシシ
クロプロピル）グリシン〈１）は、哺乳動物の中枢神経
系に於ける興奮性アミノ酸受容体の１つ、Ｎ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）タイプに特異的に相互
作用することにより従来知られているアゴニストのなか
で最強の神経興奮活性を示す０本化合物の開発は、グル
タミン酸受容体の遮断薬の開発への糸口を提供するもの
であり、その結果はてんかん、ハンチンソン氏病、パー
キンソン氏病等の神経障害、神経変異症の治療への展開
が期待される。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］Ｌ−グ
ルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系に於ける神経伝達
物質として注目を集めており、そＨ２ の受容機構の解明は生命科学に於ける最重要課題の１つ
である。

１９６１年Ｗａｔｋｉｎｓらによるし一グルタミン酸関
連アミノ酸を用いたし一グルタミン酸増強剤（アゴニス
ト）の検索（Ｄ、Ｒ，クルチス（ＣｕｒＬｉｓ）　。

Ｊ、Ｗ、フィリップス（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ）、Ｊ　、Ｃ
、ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）　、ブリティッシュ・
ジエイ・ファーマコロジー（Ｂ　ｒｉｔｉｓｈ、　Ｊ　
、　Ｐ　ｈａｒ＋ａａｃｏｌｏｇｙ）　、　１６　。

２６２〜２８３．１９６１）を端緒として現在まで数多
くのし一グルタミン酸類似の神経興奮作用を示す物質が
発見されている。

これらのアゴニストを用いたＬ−グルタミン酸受容細胞
に於ける作用機ＩＦの研究が近年活発に行なわれ、Ｌ−
グルタミン酸受容体が次の三種のサブタイプに分類され
る事が示された（Ｊ　、Ｃ、ワトキンス（ＷａＬｋｉｎ
ｓ）　、　Ｒ、Ｈ、エバンス（Ｅｖａｎｓ）　、アニュ
・レブ・ファーマコロル（Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ。

Ｐｈａｒｓａｃｏｌ）、、２ｊ＝、１６５〜２０４．１
９８１）。

１、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸 （ＮＭＤＡ＞タイプ ２、カイニン酸（ＫＡ）タイプ ３、キスカル酸（ＱＡ＞タイプ それぞれのサブタイプの受容細胞は、中枢神経系の対応
する特定部位に分布し、同時に対応する神経生理機能に
直結していることが示唆されている［（ａ）　　Ｄ、Ｔ
、モナハン（Ｍ　ｏ＋＋ａｇｈａｎ）　、　Ｖ　、　Ｒ
、ホレツツ（ＨｏｌｅＬｓ）　、　Ｄ　、Ｗ　、　）イ
（Ｔ　ｏｙ）　、　Ｃ、Ｗ　、コツトマン（Ｃｏｔｍａ
ｎ）　、ネイチャー（Ｎ　ａｚｕｒｅ）　、　３０６　
。

１７６〜１７９，１９８３；（ｂ）Ｄ、Ｔ、モナハン（
Ｍ　ｏｎａｇｈａｎ）　、　Ｄ　、ヤオ（Ｙａｏ）、Ｃ
，Ｗ、コツトマン（Ｃｏｔｍａｎ）　、プレイン・レス
（Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅ５）。

１Ｌｔ、１６０〜１６４．１９８４；（ｃ）　　Ｈ，Ｊ
、オルバーマン（ＯＩｖｅｓｎａｎ）　、　Ｄ　、Ｔ　
、モナハン（Ｍ　ｏｎａｇｈａｎ）　、　Ｃ、Ｗ　、コ
ツトマン（Ｃｏｔｆｆｉａｎ）　、　Ｊ　、　Ｃ。

ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）、ニール・ジエイ・ファ
ルマク（Ｅｕｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、　）、１３１
　１６１〜１６２．１９８６］、その結果、アゴニスト
と受容体との間の分子ｔａｎの解明は、その結果もたら
されるアンタゴニストの検索と同時にグルタミン酸受容
遮断薬の開発に多大な貢献を果たすものど考えられてい
る。即ち、臨床的にてんがん、運動障害、ハンチンソン
氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症の治
療への展開が待ち望まれている（Ｂ、メルドラム（Ｍｅ
ｌｄｒｕｍ）、　Ｉ　Ｓ　Ｉアトラス・オブ・サイエン
ス（Ａｔｌａｓ　ｏｆ　５ｃｉｅ−ｎｃｅ）。

２２８〜２３２．１９８７＞ し−グルタミン酸受容ｖ１楕に間する以上の様な状況の
下で、拮抗剤開発に関するし一グルタミン酸アゴニスト
とＬ−グルタミン酸との構造的関連は依然解明に至って
いない。

し−グルタミン酸受容体を分類する上で重要な役割を果
している前記受容体のサブタイプＮＭＤＡ、ＫＡ、ＱＡ
とＬ−グルタミン酸の間の構造的な関連は、Ｌ−グルタ
ミン酸のコンホメーション（立体配座）に起因するもの
と推定されているのみであり（Ｊ　、Ｃ、ワトキンス（
Ｗａｔｋｉｎｓ）　、　Ｈ、Ｔ　。

オルバーマン（Ｏ１ｖｅｒ＋５ａｎ）　、　トレンド・
イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄ　　ｉｒ＋　　
Ｎｅｕｒｏｓ−ｃｉｅｎｃｅ）。

Ｌ止、２６５〜２７２．１９８７）、分子レベルで受容
機構を解明する上で立体配座と活性の相関を明らかにす
ることは重要な課題である。一方、α（カルボキシシク
ロプロピルル）グリシンに関しては、Ｌ　、　Ｆ　ｏｗ
ｄｅｎらはトチツキ科又はカエデ科植物より（２Ｓ、３
　Ｓ、４　Ｓ）−α−（カルボキシシクロフ。

ロビル）グリシン及び（２Ｓ、３　Ｓ、４　ｒ（）−α
−（カルボキシシクロプロピル）グリシンの２種のＬ型
アミノ酸を単離、それらは低血糖や嘔吐などの作用を示
すことを報告している（Ｌ、Ｆｏ…ｄｅｎら。

フイトゲミストリー（Ｐ　ｂｙｔｏｂｅｎｉｓｔｒｙ）
　、　８巻４３７頁、１９６９年）。

本発明者らは、Ｌ−グルタミン酸受容機構研究に関連し
て、Ｌ−グルタミン酸のコンホメーションと活性、又は
ＮＭＤＡとＬ−グルタミン酸レセプターの関連を説明す
ることを目的として、Ｌグルタミン酸の立体配座が固定
されたアナログ、即ち４種のカルボキシジクロフ“ロピ
ルーし一グリシンの選択的合成をめざし、その合成法を
開発すると共に、（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−α−（カルボ
キシシクロプロピル）グリシン（２） 式（３ン が新生ラットを髄を用いた活性試験においてＬ−Ｇｌｕ
に比しＮＭＤＡタイプ受容体に約１００倍の神経興奮活
性を示すことを認め、特願昭６３１２９６２６として特
許出願した。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の様な知見に鑑み、同受容体に特異
的で、且つより強力な神経興奮活性を持つ化合物を得る
べく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに前記式（１
）で表わされるＤ型アミノ酸、即ち（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ
）−α−（カルボキシシクロプロビル）グリシンが、前
記化合物（Ｕ）よりも更に強力な神経興奮活性を有する
ことを認め、本発明を完成した。

本発明の新規＜２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−α−（カルボキシ
シクロプロビル）グリシンは、以下の方法により製造す
ることができる。

（式中、Ｂｏａはｔ−ブトキシカルボニル基、ＴＢＤＭ
Ｓは【−ブチルジメチルシリル基を示す。

以下同じ、）で表わされる（２Ｒ）−２−ブミノブテノ
ール誘導体のエーテル溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）存
在下、ジアゾ酢酸エチルを作用させて（２Ｒ）−α−（
カルボキシシクロプロビル）グルシノール誘導体（４）
の ４種の立体異性体混合物とする。この混合物を塩化メチ
レンに溶かし、酸例えばＤＬ−ショウノウ１０−スルホ
ン酸（以上ＣＳＡと略す）を作用させてＴＢＤＭＳ基を
除き、得られるアルコール体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにイ寸すことにより式（５）及び（６） で表わされるカルボキシシクロプロパン誘導体を分離す
ることができる。この様にして得られる化合物（５）を
通常の方法によりジョーンズ試薬により酸化、続いて脱
保護することにより本発明の（２Ｒ，３Ｓ、４　Ｓ）−
α−（カルボキシシクロプロビル）グリシンを得ること
ができる。

［作用］ 本発明の（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−α−（カルボキシシク
ロプロビル）グリシンは、ラットを髄での生理活性試験
に於いてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）
タイプの活性増強作用を示し、その強度はＬ−グルタミ
ン酸の３００倍以上と、ＮＭＤＡ及び化合物（２）を凌
ぎ最強のものであった。

以下実施例を以って本発明をより詳細に説明する。

尺１燵 （２Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−
３−ブチノール　ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（
３）４．３４ｙ（１５，０ｍｍｏｌｅ）のエーテル溶液
５０ｍ１に酢酸パラジウム（Ｉｆ　）　１６８　ｍｇ（
０，７５＋烏醜ｏ１ｅ）を溶かし、ジアゾ酢酸エチル１
７．１！？（１５０＋ｕａｏｌｅ）のエーテル溶液（３
００ｍｌ＞と酢酸パラジウム（Ｉ［）１６８ｍｙ（０，
７５ｍｍｏｌｅ＞のエーテル溶液（１００＋ａｉ’）を
３時間かけて加えた。反応物の不溶物を除き、炉液を減
圧濃縮して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２０％エーテル／ヘキサン）でＭ製して（
２Ｒ）−Ｎ−ｔ〜ブトキシカルボニル−２−（エトキシ
カルボニルシクロプロビル）グリシツールｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル（４）４．ＯＯｇ（８７，９％）
を油状物質として得た。この様にして得られた化合物（
５）を、エタノール（７０ｍｌ）に溶かし、ＣＳＡｌｏ
ｍｙを加えて室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
５０％エーテル／ヘキサン）に付し、（２Ｒ，３Ｓ、４
５）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（エトキシカ
ルボニルシクロプロピル）グルシノール（５）９３２す
、その立体異性体（６）１７５ｎｙ、及び未分離の立体
異性体混合物５６０りを得た。

悸」−１影」」ユ鮫妨］ ０性状；　無色針状晶、ｍｐ　８９．０〜８９，５℃０
　［ａ　］”　　＋４７．４°（ＣＩ　、０２．Ｃｌｌ
Ｃｆ、）ｏ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５δｐ
ｐ＋＊）　；１．０３（ｌｔｌ、ｍ）、１．１７（ＩＨ
，ｍ）　、１．２５（３１１，ｔ、Ｊニア１１ｚ）１．
４４（９Ｈ，ｓ）　、１．５７（２Ｈ，＋＊）　、２．
７４＜ＩＨ，ｓ）　、３．２２（ＩＩＩｍ）　、３．６
０−３．７７（２Ｈ，ｍ）　、４．１１（２Ｈ，ｄａ、
Ｊニア、１４Ｈｚ）。

４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ） ０１Ｒスペクトル（フィルム、　ｖ　ｃｍ−’　）　：
３４６０　、３０２８　。

Ｒ５ Ｏ性状：　無色針状晶、ｍｐ９４．５〜９５．０℃０　
［α］”　　＋５０．９”　　（Ｃ０，９８，ＣＨＩＪ
、）”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５．δｐｐ蒙
）；１．１５（２１１，ｍ）、１．２７（３１１，Ｌ、
Ｊ＝７１１２）、１．５３（ＩＨ，ｍ）。

１．７７（ＩＨ，ｍ）　、３．０２（ＩＨ，ｂｓ）　、
３．６１（１Ｂ、ｍ）　、３．６５３．９０（２１１、
ｅ＋）、４．１５　（２Ｈ、ｄｑ　、　Ｊニア　、１４
１１ｚ）、４．９５（ＩＨ，５）ＯＩＲスペクトル（フ
ィルム、シｃｍ−’）　３３９２，２９８４゜上記化合
物（５）５００ｎｙ（１，８３ｍ＋５ｏｌｅ＞をアセト
ン２０−１に溶かし、水冷下にジョーンズ（Ｊｏｎｅ’
ｓ）試薬を加えて３時間撹拌した。室温でさらに１．５
時間撹拌した後水冷下でイソプロパツールを加えて過剰
の試薬を分解した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
エーテルで洗浄して未反応の原料を除いた後、水層をク
エン酸でｐＨ２に調整して酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
、残渣をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かし、水冷下で
０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．５１１１／を加え
て１９時間撹拌した０反応溶液をＩＮ塩酸でｐＨ２に調
整し、飽和食塩水、酢酸エチルを加えて抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し、
油状のＮ−ｔ−ブｔ・キシカルボニル−α−（カルボキ
シシクロプロビル）グリシン４２０　Ｂ（８８，５２≦
）を得た。これを塩化メチレン２ｍｌにとかし、水冷下
でトリフルオロ酢酸２＠１を加えて３０分間撹拌し、減
圧濃縮して得られた残渣をダウニック（Ｄ　ｏｗｅｘ＞
　５０　Ｗ　Ｘ　４イオン交換樹脂カラムに付し、水洗
ｆ＆　Ｉ　Ｎアンモニア水で溶出し目的物のアンモニウ
ム塩を得た。これを水にとかしてＩＮ塩酸でて得た。

融点２５４−２５８℃（分解） ”　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　、
δｐｐｍ）　；１．１５（ＩＨ，＋＊）　、１．３２（
ＩＨ，ｎ＋）　、１．７６（ＩＨ，ｍ）　、１．９５（
ｌｔｌ。

＋＊）　、３．４０（ＬＨ，ｄ、Ｊ：９．０Ｈｚ）０　
［α］”　　＋２１．６°（Ｃ０，５０，１１□０）誌
ＪＬ［ Ｒ，Ｈ，Ｅｖａｎｓらの方法（Ｅｖａｎｓ　　Ｒ，Ｈ２
Ｏ，１２３−１２９（１９７８））に従い、新生・ラッ
トを髄摘出標本（Ｒａｔ　　Ｎｅｗ　　ＢｏｒｎＳ　ｐ
ｉｎｉｉｌ　　Ｃｏｒｄ）を用い、人工生理液（を髄液
）潅流下にその運動神経細胞（Ｍ　ｏ　Ｌ　ｏ　ｎ　ｅ
　ｕ　ｒ　ｏ　ｎ　）前板からの脱分極（ｄｅｐｏｌａ
ｒｉｚａｔｉｏｎ　：　ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）活性を
、Ｌ−グルタミン酸、本発明化合物（１）、及び立体異
性体の１つ上記式（２）化合物の濃度１０−’Ｍ〜１０
−’Ｍに於ける最少有効濃度（Ｍ　Ｂ　Ｃ）を細胞外記
録として測定した。

［結果］ 試験結果は、表−１に示した通りである。

＊１：Ｌ−グルタミン酸 車２：　２−ＡＰＶあるいはＭＦｉ−イオン存在下で活
性が消失する。

Ｗａｔｋｉｕｓ、Ｊ　、Ｃ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　　Ｊ　
、ＰＩ＋ａｒ＋＊ａｃ。

哺乳動物の中枢神経系におけるグルタミン酸受容体は、
３つのサブタイプ、即ち１）　　ＮＭＤＡタイプ、２）
　　ＫＡタイプ、３）　　ＱＡタイプに分類されている
が、本発明の化合物１は２−ＡＰＶならびにＭｇ″′″
イオン存在下でその活性を消失することからなるＮＭＤ
Ａタイプ受容体に作用するものと考えられる。又その活
性は、表−１から判る様にＬ−グルタミン酸の３００倍
、ス先に特許出願した立体異性体２よりも更に３倍と強
力であり、ＮＭＤＡの活性をはるかに凌ぐものである。

以上の試験成績から神経伝達試験薬としてその有用性が
期待される。

特許出願人　　サントリー株式会社 （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で示される（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−α−（カルボキシシ
   クロプロピル）グリシン及びその塩。