DE68909362T2 - (2R,3S,4S)-Alpha-(carboxycyclopropyl)glycin. - Google Patents
(2R,3S,4S)-Alpha-(carboxycyclopropyl)glycin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf (2R,3S,4S)-α- (Carboxycyclopropyl)-glycin der Formel (1) und Salze hiervon.
- L-Glutaminsäure hat wegen ihrer Wirkung als Neurotransmitter wie auch wegen ihrer neuroexzitotoxischen Wirkung im zentralen Nervensystem der Säugetiere große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, (2R,3S,4S)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin (1), aktiviert im besonderen den NMDA-Rezeptor, der eine Unterart der Glutamatrezeptoren darstellt. Die Titelverbindung (1) zeigt die am stärksten wirksame Depolarisierungsaktivität unter den bekannten NMDA-Agonisten. Die Entwicklung dieser Verbindung stellt ein nützliches Werkzeug zur Verfügung, um verschiedenartige neuronale Funktionen zu untersuchen, die mit den exzitatorischen Aminosäurerezeptoren zu tun haben, und um wirkungsvolle Antagonisten für unterschiedliche akute und chronische, neurodegenerative Krankheiten, wie zum Beispiel Epilepsie und Huntington Chorea, zu erzeugen.
- Die Aufdeckung des Mechanismus der L-Glutaminsäure-Rezeptorinteraktion ist einer der wichtigsten Gegenstände der wissenschaft vom Leben.
- In einem frühen Stadium wurde die Untersuchung von L-Glutamat hauptsächlich vorangetrieben durch die Erforschung der Beziehung zwischen Struktur und Aktivität der mit L-Glutamat verwandten Verbindungen (D. R. Curtis, J. W. Phillis, J. C. Watkins, British J. Pharmacol, 16, 262 - 283, 1961). Die Entdeckung der exzitatorischen Wirkungen von Kain- und Quisqualinsäure hat eine Anzahl von neuen Möglichkeiten für Neurobiologen bereitgestellt, d. h. die Klassifizierung von Glutamatrezeptorunterarten und die Analyse der Exzitotoxizität im zentralen Nervensystem der Säuge-tiere. Zur Zeit ist der Glutamatrezeptor mindestens in drei Unterarten aufgeteilt (J. C. Watkins, R. H. Evans, Annu. Rev. Pharmacol, 21, 165 - 204, 1981):
- 1. Der N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA)-Typ,
- 2. der Kainsäure (KS)-Typ,
- 3. der Quisqualinsäure-Typ.
- Auf diese Weise hat das Studium der exzitatorischen Aminosäuren von der Identifizierung von mutmaßlichen Transmittern bis zur Aufdeckung ihrer physiologischen Funktionen rasche Fortschritte gemacht [(a) D. T. Monaghan, V. R. Holets, D. W. Toy, C. W. Cotman, Nature, 306, 176 - 179, 1983; (b) D. T. Monaghan, D. Yao, C. W. Cotman, Brain Res., 324, 160 - 164, 1984); (c) H. J. Olvesman, D. T. Monaghan, C. W. Cotman, J. C. Watkins, Eur. Pharmac., 131, 161 - 162, 1986].
- Die physiologische Bedeutung jedes Glutamatrezeptors ist nicht immer hinreichend dokumentiert, aber bei einigen Krankheiten, wie zum Beispiel Epilepsie, Dyskinesia, Huntington Chorea, den zurückbleibenden Symptomen eines zerebrovaskulären Unfalls usw. (B. Meldrum, 151 Atlas of Science, 228 - 232, 1987) ist eine Beziehung zu der Glutamatfunktion nahegelegt.
- Deshalb ist es nötig gewesen, neue Glutamat-Agonisten und - Antagonisten für die Behandlung dieser Krankheiten oder für den Schutz dagegen zu entwickeln. Gleichzeitig ist es sehr nützlich für die Behandlung dieser Krankheiten, die Interaktion der Glutamatmoleküle mit ihren Rezeptorunterarten aufzuhellen. Insbesondere ist es für die Erfindung neuer Agonisten oder Antagonisten wichtig, die Interaktion zwischen der Konformation von Glutamat und der Aktivierung des Rezeptors vom NMDA-Typ zu kennen, weil angenommen wird, daß eine direkte Beziehung des Rezeptors vom NMDA-Typ zum durch exzitatorische Aminosäuren verursachten neuronalen Ausfall oder Tod besteht, welcher nach dem zerebrovaskulären Unfall festgestellt wird.
- Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind die oben besprochenen Umstände noch nicht aufgehellt worden, die mit der L-Glutaminsäure und ihren Rezeptoren, insbesondere die Struktur-Aktivität-Beziehung zwischen den L-Glutamat- Agonisten und der L-Glutaminsäure, etwas zu tun haben.
- Wie oben erwähnt, sind die L-Glutamatrezeptoren in drei Unterklassen eingeteilt. Es wird nur vermutet, daß die strukturelle Beziehung zwischen den Unterklassen vom NMDA-, KS- und QS-Rezeptorentyp und der L-Glutaminsäure aus der Konformation von L-Glutaminsäure resultiert (J. C. Watkins, H. T. Olverman, Trend in Neuroscience, 10, 265 - 272, 1987).
- Auf der anderen Seite haben L. Fowden u.a. (2R,3S,4s)-α-(carboxycyclopropyl)-glycin und (2S,3S,4R)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin aus jungen Früchten der Pflanze isoliert und berichtet, daß sie Hypoglykämie und Amnesie verursachten (L. Fowden, et al., Photochemistry, 8, 437, 1969).
- Im Laufe der Untersuchung über die Interaktion von L-Glutamat und den Rezeptoren haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ein Verfahren für die stereoselektive Synthese von in ihrer Konformation beschränkten Glutamatanalogons, nämlich von vier Isomeren von L-α-(Carbocyxyclopropyl)- glycin, welche die Interaktion zwischen der Konformation von L-Glutamat und der Aktivität des NMDA-ähnlichen Verhaltens interpretieren. In einem Rückenmarkpräparat der neugeborenen Ratte war die Depolarisierungsaktivität von (2S,3R,4S)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin (2), welche eine starke Depolarisation vom NMDA-Typ verursachte, etwa 100mal stärker wirkend als diejenige von L-Glutamat (japanische Patentanmeldung Nr. 129626/88).
- Unter Berücksichtigung der oben erwähnten Tatsachen, vollendeten die Erfinder die Erfindung, indem sie extensiv nach einer Verbindung suchten, welche typisch für diesen Rezeptor ist und eine stärkere depolarisierende Wirkung hat, und fanden überraschenderweise, daß die D-Aminosäure der Formel (1), das heißt (2R,3S,4S)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin, eine stärker wirkende depolarisierende Aktivität verursacht, als die Verbindung (2).
- (2R,3S,4S)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin, die neue erfindungsgemäße Verbindung kann mittels des folgenden Verfahrens hergestellt werden.
- Eine etherische Lösung eines (2R)-2-Aminobutenolderivats der Formel (3)
- (worin Boc t-Butoxycarbonyl und TBDMS t-Butyldimethylsilyl bedeuten; die Abkürzungen haben auch im folgenden die genannte Bedeutung) wird mit Ethyldiazoacetat in Gegenwart von Palladium(II)-acetat behandelt, wobei vier Stereoisomere von (2R)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycinol-Derivaten (4) erhalten werden.
- Die aus diesen Isomeren bestehende Mischung wird in Ethanol gelöst und die TBDMS-Gruppe wird entfernt durch Behandlung mit einem Säurekatalysator, wie DL-Camphersulphonsäure (im folgenden als CSS abgekürzt). Carboxycyclopropan-Derivate der Formeln (5) und (6) können mittels Säulenchromatographie der erzeugten Alkohole über Kieselgel getrennt werden.
- Die so erhaltene Verbindung (5) wird mit Jones-Reagenz oxidiert und das Produkt wird entschützt, um (2R,3S,4S)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin gemäß der Erfindung zu erzeugen.
- Bei der Prüfung der depolarisierenden Aktivität unter Benutzung des Rückenmarks einer Ratte zeigte (2R,3S,4S)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin gemäß der Erfindung eine ähnliche Aktivität wie N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) und die Aktivität war mehr als 300mal höher als die von L-Glutaminsäure. Diese Aktivität übersteigt diejenige von NMDA und der Verbindung (2) und ist zur Zeit die höchste bekannte.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
- Palladium(II)-acetat (168 mg, 0,75 mMol) wurde in einer etherischen Lösung (50 ml) von (2R)-N-t-Butoxycarbonyl-2-amino-3-butenol (3) (4,34 g, 15,0 mMol) in t-Butyldimethylsilylether gelöst, und dazu wurde eine etherische Lösung (100 ml) von Ethyldiazoacetat (17,1 g, 150 mMol) und Palladium(II)-acetat (168 mg, 0,75 mMol) innerhalb von drei Stunden zugefügt. Das unlösliche Material in der Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt entstand. Die Reinigung des Produktes mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (20% Ether/Hexan) ergab (2R)-N-t- Butoxycarbonyl-2-(ethoxycarbonylcyclopropyl)-glycinol (4), ein Öl (4,00 g, 87,9%). Die so erhaltene Verbindung (4) wurde in Ethanol (70 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde CSS (10 mg) zugefügt und dann wurde die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie über Kieselgel (50% Ether/Hexan) bei mittlerem Druck unterworfen, wobei 932 mg (2R,3S,4S)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(ethoxycarbonylcyclopropyl)-glycinol (5), 175 mg seines Stereoisomers (6) und 560 mg einer Mischung von nicht trennbarem Stereoisomer erhalten wurde.
- Farblose Nadeln, Schmelzpunkt 89,0 - 89,5ºC
- [α]25D + 47,4º (C 1,02, CHCl&sub3;)
- ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3; δ ppm):
- 1,03(1H,m), 1,17(1H,m), 1,25(3H,t,J=7Hz), 1,44(9H,s), 1,57(2H,m), 2,74(1H,s), 3,22(1H,m) 3,60-3,77(2H,m), 4,11(2H,dq,J=7, 14Hz), 4,96(1H,d,J=8Hz)
- IR (Film, , cm&supmin;¹): 3460, 3028, 1712
- Farblose Nadeln, Schmelzpunkt 94,5 - 95,0ºC
- [α]25D + 50,9º (C 0,98, CHCl&sub3;)
- ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3; δ ppm):
- 1,15(2H,m), 1,27(3H,t,J=7Hz), 1,53(1H,m), 1,77(1H,m), 3,02(1H,bs), 3,61(1H,m), 3,65- 3,90(2H,m), 4,15(2H,dq,J=7, 14Hz), 4,95(1H,s)
- IR (Film, , cm&supmin;¹): 3392, 2984, 1716
- Zu einer Lösung der Verbindung (5) (500 mg, 1,83 mMol) in Aceton (20 ml) wurde Jones-Reagenz bei 0ºC hinzugefügt, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur drei Stunden lang gerührt. Das Rühren wurde weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann wurde Isopropylalkohol zugefügt, um das überschüssige Reagenz zu quenchen. Nach der Zugabe von wässrigem Natriumbicarbonat wurde die Mischung mit Ether gewaschen, um unreagiertes Ausgangsmaterial zu entfernen, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde mit Zitronensäure auf 2 eingestellt. Dann wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) wieder gelöst. 0,5 n Natronlauge (3,5 ml) wurde zu dieser Lösung bei 0ºC hinzugefügt und die Mischung wurde 19 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit 1 n Salzsäure auf 2 eingestellt und nach der Zugabe von wässrigem, gesättigtem Natriumchlorid wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei N-t- Butoxycarbonyl-α-(carboxycyclopropyl)-glycin (420 mg, 88,5%) erhalten wurde. Dieses produkt wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zu dieser Lösung bei 0ºC zugefügt. Nachdem 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde einer Ionenaustausch-Säulenchromatographie über Dowex SOWx4 unterworfen. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde die gewünschte Verbindung mit 1 n Ammoniakwasser eluiert, wobei sie als Ammoniumsalz erhalten wurde. Dieses Salz wurde in Wasser gelöst und der pH-Wert wurde mit 1 n Salzsäure auf 3 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser rekristallisiert, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als weiße Kristalle (80 mg) erhalten wurde.
- m.p. 254 - 258 ºC (Zersetzung)
- ¹H-NMR (380 MHz, D&sub2;O,δ ppm):
- 1,15(1H,m), 1,32(1H,m), 1,76(1H,m), 1,95(1H,m), 3,40(1H,d,J=9,OHz)
- [α]25D + 21,6 º (C 0,50, H&sub2;O)
- Die für das elektrophysiologische Experiment an dem isolierten Rückenmark der neugeborenen Ratte angewandten Methoden waren ähnlich denjenigen, welche von Ohtsuka u.a. (Nature, 252, 733 - 734, 1974) beschrieben worden sind. Die in den Motoneuronen erzeugten Potentialänderungen, welche durch die L-Glutamat-Verbindung (1) gemäß dieser Erfindung und eines der Stereoisomeren von (1), nämlich (2) induziert wurden, wurden extrazellulär von der ventralen Wurzel aus mit einer Saugelektrode registriert. Die experimentellen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufsummiert. Tabelle 1 Verbindung Minimale effektive Konzentration Relative Aktivität L-Glu *¹ *¹ : L-Glutaminsäure *² : Die Aktivität verschwand, wenn sie in Gegenwart von 2-APV oder Mg++ gemessen wurde.
- Die Glutamatrezeptoren im zentralen Nervensystem der Säugetiere sind in drei Unterarten, nämlich 1) in den NMDA-Typ, 2) den KS-Typ und 3) den QS-Typ klassifiziert. Da die Aktivität in Gegenwart von 2-APV oder Mg&spplus;&spplus; verschwindet, wird angenommen, daß die Verbindung (1) gemäß dieser Erfindung mit dem Rezeptor vom NMDA-Typ in Wechselwirkung tritt. Darüberhinaus ist die Aktivität von (1), wie es in Tabelle 1 gezeigt ist, 300mal stärker wie die von L-Glutaminsäure und 3mal stärker als die der Verbindung (2), was bereits für ein Patent vorgebracht worden ist, und noch viel stärker als die von NMDA.
- Die oben angeführten Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung (1) als Werkzeug brauchbar sein wird, um verschiedenartige neuronale Funktionen zu untersuchen.
Claims (3)
1. (2R,3S,4S)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin
der Formel (1) und
Salze hiervon.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche (2R,3S,4S)-α-
(Carboxycyclopropyl)-glycin enthält.
3. Die Verwendung von (2R,3S,4S)-α-(Carboxycyclopropyl)-glycin zur
Herstellung einer Präparation zum Untersuchen von neuronalen Funktionen.
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