DE69210214T2 - 2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)-glycin und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)-glycin und ein verfahren zu ihrer herstellung

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DE69210214T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft 2-(2,3-Dicarboxycyclopropyl)glycin und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Cyclopropylglycin- Derivate, die eine wichtige Rolle bei der Untersuchung von L- Glutamat-Rezeptoren spielen.
  • Es wurde erwartet, daß die Entwicklung der erfindungsgemäßen Verbindungen Hinweise auf die Entwicklung von Antagonisten für L-Glutamat-Rezeptoren liefert und daß dadurch zu Therapeutika gegen Neuropathie und nervöse Störungen wie Epilepsie, Huntington's chorea, Alzheimer und Parkinson beigetragen wird. Es wurde weiter erwartet, daß die Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wichtige Informationen bezüglich des Rezeptormechanismus auf molekularer Ebene durch Korrelation der Konformationen von L- Glutaminsäure und ihren Analogen liefert.
  • L-Glutaminsäure findet große Aufmerksamkeit als exitatorischer Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren, als Neuroexitationstoxin, das Nervenzellen zerstört und verschiedene Krankheiten in Nerven und Gehirn verursacht, sowie als Substanz, die für das Gedächtnis und die Lernfähigkeit von großer Bedeutung ist.
  • L-Glutamat-Rezeptoren, die die oben genannten verschieden physiologischen Funktionen betreffen, werden durch das Einführen exogener Antagonisten in die folgenden drei Untergruppen klassifiziert:
  • (a) NMDA (N-Methyl-D-aspartansäure)-Typ,
  • (b) KA (Kaininsäure)-Typ, und
  • (c) AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolpropionsäure)-Typ.
  • Alternativ werden der KA (Kaininsäure-Typ) und der AMPA (α- Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure)-Typ manchmal zusammengefaßt und als (nicht-NMDA-Typ" bezeichnet.
  • Es wurde vorgeschlagen, daß NMDA-Typ-Rezeptoren neuroexitotoxische Zentren sind. Es wurde angenommen, daß die exessive Aktivierung diser L-Glutamat-Rezeptoren den Tod von Nervenzellen verursacht und daß im Ergebnis dadurch verschiedene Nervenleiden verursacht werden.
  • Hinsichtlich NMDA-Typ-Rezeptoren haben die Erfinder vormals offenbart, daß (2S,1'R,2'S)-2-(2-Carboxycyclopropyl)glycin ein potentieller Agonist vom NMDA-Typ ist, der NMDA überlegen ist und daß die gefaltete Konformation von Glutaminsäure NMDA-Rezeptoren aktiviert (vgl. japanische Offenlegungsschrift Nr. 093563/1991).
  • Hinsichtlich nicht-NMDA-Typ-Rezeptoren, haben die Erfinder ebenfalls offenbart, daß (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2-Carboxy-3- methoxymethylcyclopropyl)glycin und (2S,1'R,2'R,3'R)2-)2- Carboxy-3-benzyloxymethylcyclopropyl)glycin nicht-NMDA-Typ- Agonisten sind [vgl. Tetrahedron Letters, 31, (28), 4049 - 4052 (1990) und Brain Res., 550, 152 - 156 (1991)].
  • Um jedoch aus diesen L-Glutamat-Rezeptoragonisten Pharmazeutika zu entwickeln, werden weitere Untersuchungen zu neuen Agonisten und neuen darauf abgestimmten Best immungsmethoden benötigt.
  • Die Erfinder haben weitere umfassende Studien bezüglich L- Glutamat-Rezeptoragonisten angestellt. Wir synthetisierten (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxycyclopropyl)glycin (im folgenden einfach als DCG-I bezeichnet) mit der folgenden Formel (I)
  • und (2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2,3-Dicarboxycyclopropyl)glycin (im folgenden einfach als DGC-II bezeichnet) mit der folgenden Formel (2):
  • als carboxycyclopropylglycin-Derivat mit fester gestreckter (extended) Konformation und gefalteter Konformation im gleichen Molekül und untersuchten die agonistischen Wirkungen dieser Verbindungen auf L-Glutamat-Rezeptoren.
  • Desweiteren haben die Erfinder die inhibitorische Wirkung dieser Verbindungen auf monosynaptische Reflexe in Präparaten von Rückenmarksnerven neugeborener Ratten untersucht.
  • Im Ergebnis zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen NMDA-Typ-Agonisten sind und inhibierende Wirkung auf monosynaptische Reflexe zeigen, womit die vorliegende Erfindung abgeschlossen wurde.
  • DCG-I, das eine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, kann z.B. nach dem folgenden Schema I synthetisiert werden: Schema I Jones*
  • *: Jones Reagens
  • wobei TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe und
  • Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe sind.
  • Im obigen Schema I, wird zuerst die t-TBS-Gruppe in (1R,7S,8R,9R)-3-Aza-9-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4,4- dimethyl-5-oxytricyclo-[6.1.0.03'7]nonan-2-on [beschrieben in Tetrahedron Letters, 31 (28), 4049 - 4052 (1990)] mit der Formel (3) nach einer bekannten Methode entfernt, und liefert dabei einen Alkohol mit der Formel (4).
  • Der so erhaltene Alkohol wurde nicht gereinigt sondern in Wasser und Ethanol gelöst. Dann wurde unter Verwendung von Base, 3 Äquivalente Bariumhydroxid, hydrolysiert. Nach dem Neutralisieren mit Schwefelsäure und dem Entfernen von unlöslichen Bestandteilen durch Filtration wurde der pH des Filtrats mit Triethylamin auf 9 eingestellt und anschließend butoxycarbonyliert durch Behandlung mit Di-t-butyldicarbonat. So wurde (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(2-carboxy-3- hydroxymethylcyclopropyl)glycinol mit der Formel (5) erhalten.
  • Als nächstes wurde das Produkt mit der Formel (5) mit Diazomethan behandelt, um den Methylester, nämlich (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(2-methoxycarbonyl-3- hydroxymethylcyclopropyl)glycinol mit der Formel (6) zu erhalten. Die Verbindung mit Formel (6) wurde weiter nacheinander mit Jones Reagens und Diazomethan behandelt, um einen Trimethylester, nämlich (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t- Butoxycarbonyl-2-(2-dimethoxycarbonylcyclopropyl)glycinmethylester mit der Formel (7) zu erhalten. Nach dem Hydrolysieren der Verbindung mit der Formel (7) wurde die Zielverbindung mit der Formel (1) erhalten.
  • Alternativ kann DCG-I hochgradig stereoselektiv mit hoher Ausbeute nach dem folgenden Schema Ia unter Verwendung der Verbindung 12a aus Schema 2 in Tetrahedron Letters, 31 (28), 4051 (nämlich Verbindung 13 im folgenden Schema Ia) als Ausgangsmaterial synthetisiert werden. Schema Ia dioxane Jones Ox.*
  • *: Jones Reagens
  • wobei
  • TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe,
  • Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe,
  • CSA (±)-10-Camphorsulfonsäure,
  • TBSCL t-Butyldimethylsilylchlorid,
  • Im Imidazol und
  • KNTMS&sub2; Kaliumbistrimethylsilylamid bedeuten.
  • Gemäß dem obigen Schema Ia wird (2S,1'S,2'S,3'R)-N-t- butoxycarbonyl-2-(3-t-butyldimethylsilyloxymethyl-2- methoxycarbonylcyclopropyl)glycinol-t-butyldimethylsilylether mit der Formel (13) mit dl-Camphersulfonsäure und 2,2- Dimethoxypropan behandelt. So wurde (1S,5R,6S,4'S)-6-[N-(t- oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on mit der Formel (14) erhalten.
  • Anschließend wurde das Produkt mit der Formel (14) mit Base hydrolysiert und so in einen Methylester überführt. Die Hydroxyl-Gruppe wurde dann wiederum mit einer t- Butyldimethylsilyl-Gruppe geschützt, wobei (4S,1'S,2'S,3'R)- N-t-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-[3-(t- butyldimethylsilyl)oxymethyl-2-methoxycarbonylcyclopropyl]- 1,3-oxazolidin mit Formel (15) erhalten wurde.
  • Anschließend wurde das Produkt mit der Formel (15) in (4S,1'S,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-[3-(t- butyldimethylsilyl)oxymethyl-2-methoxycarbonylcyclopropyl]- 1,3-oxazolidin mit der Formel (16) durch Behandeln mit Kaliumbistrimethylsilylamid überführt. Nach dem Behandeln des erhaltenen Produkts mit Trifluoressigsäure und Di-t- butyldicarbonat wurde (2S,1'S,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2- (2-methoxycarbonyl-3-hydroxymethylcyclopropyl)glycinol mit der Formel (17) erhalten.
  • Anschließend wurde das Produkt mit der Formel (17) einer Jones Oxidation unterworfen, methylverestert und mit Lithiumhydroxid behandelt, wodurch (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t- Butoxycarbonyl-2-(2,3-dimethoxycarbonylcyclopropyl)glycinmethylester mit der Formel (7) erhalten wurde. Dann wurde dieses Produkt hydrolysiert, wodurch die Verbindung mit der Formel (1) hochgradig stereoselektiv in hoher Ausbeute synthetisiert werden konnte.
  • Andererseits kann DOG-II, d.h. eine andere erfindungsgemäße Verbindung gemäß dem folgenden Schema II, das der obigen Synthese von DCG-I ähnlich ist, synthetisiert werden: Schema II Jones*
  • *: Jones Reagens
  • wobei
  • TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe und
  • Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe sind.
  • Im obigen Schema II wird (1S,7S,8S,9S)-3-Aza-9-t-butyl- dimethylsilyloxymethyl-4,4-dimethyl-5- oxatricyclo[6.1.0.03'7]-nonan-2-on [beschrieben in Tetrahedron Letters 31 (28), 4049 - 4052 (1990)] mit der Formel (8) als Ausgangsmaterial verwendet.
  • Es wurde gefunden, daß DCG-I, das eine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, ein Agonist vom NMDA-Typ bei elektrophysiologischer Untersuchung an einem Präparat der Rückenmarksnerven von neugeborenen Ratten ist.
  • Es wurde auch gefunden, daß DOG-II nur eine geringe agonistische Wirkung vom NMDA-Typ zeigt.
  • In einer Untersuchung der monosynaptischen Reflexinhibition an einem Präparat der Rückenmarksnerven von neugeborenen Ratten, zeigte sich weiterhin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die monosynaptischen Reflexe in einem Verhältnis von 50 %, selbst bei geringen Konzentrationen (DCG-I 6,0 x 10&supmin;&sup8; M, DCG-II 1,0 x 10&supmin;&sup6; M) inhibieren.
  • Um die vorliegende Erfindung in größerem Detail weiter zu illustrieren werden die folgenden Beispiele angeführt. Es ist jedoch klar, daß die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
    • Beispiel 1: Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3- dicarboxycyclopropyl)glycin (DCG-I) (1):
  • DCG-1 wurde gemäß dem obigen Schema I synthetisiert.
    • Schritt 1: Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl- 2-(2-methoxycarbonyl-3-hydroxymethylcyclopropyl)glycinol (6):
  • Zu einer Lösung von 200 mg (0,64 mmol) von (1R,7S,8R,9R)-3- Aza-9-t-butyl-dimethylsilyloxy-methyl-4,4-dimethyl-5- oxatricyclo[6.1.0.03'7]-nonan-2-on (3) in 2 ml Tetrahydrofuran (im folgenden einfach als THF bezeichnet) wurde 1 ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1M/THF-Lösung) unter Eiskühlung zugegeben und 10 min gerührt, um den Alkohol (4) zu erhalten.
  • Der so erhaltene Alkohol (4) wurde nicht gereinigt sondern in 2 ml Wasser und 2 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 606 mg (1,92 mmol) Bariumhydroxid zugegeben und die Mischung bei 80ºC 3 h gerührt. Nach dem Neutralisieren mit verdünnter Schwefelsäure und dem Entfernen von unlöslichen Bestandteilen durch Filtration wurde der pH des Filtrats mit Triethylamin auf 9 eingestellt.
  • Dann wurden 146 µl (0,64 mmol) Di-t-butyldicarbonat und 2 ml Dioxan zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach dem Waschen der Reaktionsmischung mit Ether wurde der pH der wäßrigen Phase mit 1N Salzsäure auf 1 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde die Verbindung mit der Formel (5) als amorpher Feststoff erhalten. Anschließend wurde zu einer Lösung der Verbindung (5) in Ether eine Diazomethan in Ether-Lösung zugegeben, um den Methylester zu erhalten. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (6) in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Die physikalischen Daten der so erhaltenen Verbindung (6) waren wie folgt:
  • Form: amorpher Feststoff.
  • IR (cm&supmin;¹) : 3392, 2988, 2884, 1726, 1716, 1708, 1696.
  • [α]D: -38,6º (c 0,75, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR δ (ppm) (CDCl&sub3;) (100MHz): 1,44 (s, 9H), 1,48 (m, 1H), 1,74 (dd, 1H, J=6,9Hz), 1,96 (m, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,57 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,44 (brd, 1H, J=7Hz).
    • Schritt 2: Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl- 2-(2,3-dimethoxycarbonylcycloproyl)glycinmethylester (7):
  • Zu einer Lösung von 70 mg (0,24 mmol) vom oben erhaltenen Methylester (6) in 2 ml Aceton wurden unter Eiskühlung Jones Reagens zugegeben. Die Mischung wurde dann unter Eiskühlung 1 h lang gerührt und dann weitere 3 h bei Raumtemperatur. Unter Eiskühlung wurde die Lösung mit Isopropylalkohol versetzt, um überschüssiges Reagens zu zersetzen, das mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine Lösung von Diazomethan in Ether zu dem Rückstand gegeben, um den Methylester zu erhalten. Dann wurde das Produkt durch Silicagelsäulenchromatographie (Methanol/Chloroform = 3/97) gereinigt, wobei 75 mg der Titelverbindung (7) erhalten wurden (Ausbeute: 90 %).
  • Die physikalischen Daten der so erhaltenen Verbindung (7) waren wie folgt:
  • Form: farblose Kristalle.
  • Fp.: 94,0 - 95,0ºC (Zersetzung unter Gasbildung)
  • IR (cm&supmin;¹): 3372, 2964, 1730.
  • [α]D: +4,0º (c 0,99, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR δ (ppm) (CDCl&sub3;) (100MHz): 1,46 (s, 9H), 1,97 (ddd, 1H, J=6, 10, 10Hz), 2,39 (dd, 1H, J=6, 10Hz), 2,63 (t, 1H), J=6Hz), 3,69 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (dd, 1H, J=9, 10Hz), 5,18 (brd, 1H, J=9hz).
    • Schritt 3: Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3- dicarboxycyclopropyl)glycin (DCG-I) (1):
  • Zu einer Lösung von 58 mg (0,17 mmol) des oben erhaltenen Trimethylesters (7) in 1 ml THF wurde 1 ml einer 1 M wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 5 h gerührt und dann weitere 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wurde diese Lösung mit 1 ml 2N Salzsäure versetzt und bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Nach dem Einkonzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und einer Säulenchromatographie über Dowex 50 W x 4 und anschließendem Waschen mit Wasser und Eluieren mit 1N wäßrige Ammoniak unterworfen. Dann wurde unter vermindertem Druck der wäßrige Ammoniak abgezogen und der pH des Rückstands mit 1N Salzsäure auf 2 eingestellt. Nach dem Kristallisieren aus Wasser/Ethanol wurden 22 mg der Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 65 %).
  • Die physikalischen Daten der so erhaltenen Verbindung (1) waren wie folgt:
  • Form: farblose Kristalle.
  • Fp.: 174 - 176ºC (Zersetzung unter Gasbildung).
  • [α]D: -20,2º (c 0,44, H&sub2;O).
  • 1H-NMR δ (ppm) (D&sub2;O) (270 MHz) : 1,99 (ddd, 1H, J=5,9, 9,6, 10,2Hz), 2,18 (dd, 1H, J=5,0, 5,9Hz), 2,32 (dd, 1H, J=5,0, 9,6Hz), 3,89 (d, 1H, J=10,2Hz).
  • HR-MS (FAB): 204,0523 (berechnet: 204,0508).
    • Beispiel 2: Synthese von (2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2,3- Dicarboxycyclopropyl)glycin (DCG-II) (2):
  • DCG-II wurde gemäß dem obigen Schema II auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 gezeigt synthetisiert.
  • Ausgehend von 300 mg (0,96 mmol) (1S,7S,8S,9S)-3-Aza-9-t- butyldimethylsilyloxymethyl-4,4-dimethyl-5-oxatricyclo- [6.1.0.03'7]-nonan-2-on (8) wurden 82 mg des Trimethylesters (12) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten (Ausbeute: 25 %). Aus 65 mg (0,19 mmol) des so erhaltenen Trimethylesters (12) wurden 10 mg der Titelverbindung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten (Ausbeute: 26 %).
  • Die physikalischen Daten der so erhaltenen Verbindung (2) waren wie folgt:
  • Form: farblose Kristalle.
  • Fp.: 153 - 157ºC (Zersetzung unter Gasbildung).
  • [α]D: +74,9º (c 0,57, H&sub2;O).
  • 1H-NMR δ (ppm) (D&sub2;O) (270 MHz): 1,98 (ddd, 1H, J=5,5, 9,0, 10,5Hz), 2,21 (dd, 1H, J=5,0, 9,0Hz), 2,34 (dd, 1H, J=5,0, 5,5Hz), 3,93 (d, 1H, J=10,5HZ).
  • HR-MS (FAB): 204,0480 (berechnet: 204,0508).
  • Die physikalischen Daten von (2S,1'S,2'S,3'S)-N-t- Butoxycarbonyl-2-(2-methoxycarbonyl-3-hydroxymethylcyclopropyl)glycinaol (11), d.h. einem Zwischenprodukt in der Synthese waren wie folgt:
  • Form: amorpher Feststoff.
  • IR (cm&supmin;¹) : 3372, 2984, 2888, 1726, 1718, 1700, 1692.
  • [α]D: -16,5º (c 1,31, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR δ (ppm) (CDCl&sub3;) (100 MHz) : 1,44 (s, 9H), 1,80 (m, 3H), 3,00 (br, 1H), 3,26 (d, 1H, J=8Hz), 3,69 (s, 3H), 3,74 (m, 3H), 4,94 (d, 1H, J=8Hz).
  • Die physikalischen Daten von (2S,1'S,2'S,3'S)-N-t- Butoxycarbonyl-2-(2,3-dimethoxycarbonylcyclopropyl)glycinmethylester, d.h. dem Zwischenprodukt (12) waren wie folgt:
  • Form: ölige Substanz.
  • IR (cm&supmin;¹) : 3384, 2964, 1732.
  • [α]D: +46,0º (c 0,75, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR δ (ppm) (CDCl&sub3;) (100 MHz) : 1,43 (s, 9H), 2,10 (ddd, 1H, J=6, 9, 9Hz), 2,33 (dd, 1H, J=5, 9Hz), 2,53 (t, 1H, J=5Hz), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,42 (t, 1H, J=9Hz), 5,20 (brs, 1H).
    • Beispiel 3: Synthese von (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3- dicarboxycyclopropyl)glycin (DCG-I) (1) (Teil 2): Schritt 1: (1S,5R,6S,4'S)-6-[N-(t-Butoxycarbonyl)-2,2- dimethyl-1,3-oxazolidin-4-yl]-3-oxabicyclo[3.1.0)hexan-2- on (14):
  • Zu einer Lösung von 1,20 g (2,32 mmol) von (2S,1'S,2S,3'R)-N- t-Butoxycarbonyl-2-(3-t-butyldimethylsilyloxymethyl-2- methoxycarbonylcyclopropyl)glycinol-t-butyldimethylsilylether (13) in 20 ml Methanol wurden 20 mg dl-Campfersulfonsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rückfluß 1 h gekocht. Anschließend wurden 15 ml 2,2-Dimethoxypropan zu der Reaktionsmischung zugegeben und anschließend wiederum eineinhalb Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Methanol/Chloroform = 5/95) gereinigt, wobei das Lacton (14) erhalten wurde.
  • Ausbeute: 560 mg (81 %).
  • Die physikalischen Daten dieses Produkts (14) waren wie folgt:
  • Form: farblose Nadeln.
  • Fp. : 135,5 - 136,0ºC.
  • [α]D: -14,4º (c 0,5, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) : 1,50 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 2,24 - 2,34 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H, J=1,4, 8,8Hz), 4,06 (d, 1H, J=10,4Hz), 4,07 (dd, 1H, J=6,0, 8,8Hz), 4,38 (dd, 1H, J=5,3, 10,4Hz). Schritt 2: (4S,1'S,2'S,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl- 4-[3-(t-butyldimethylsilyl)oxymethyl-2-methoxycarbonylcyclopropyl]-1,3-oxazolidin (15).
  • Zu einer Lösung von 560 mg (1,89 mmol) des Lactons (14) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden 4,9 ml (2,45 mmol) Natriumhydroxid gegeben und die Mischung bei 0ºC 16 h gerührt. Dann wurde der pH der Reaktionsmischung mit 1N Salzsäure auf 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßrige Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine amorphe Verbindung erhalten, die dann mit einer Diazomethan in Ether-Lösung verestert wurde. Die erhaltene Mischung wurde einer Silicagelsäulenchromatographie (Ether) unterworfen, um den Methylester zu erhalten. Zu der Lösung dieses Methylesters in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 257 mg (3,78 mmol) Imidazol und 428 mg (2,84 mmol) t- Butyldimethylsilylchlorid in 5 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Dann wurde die Mischung unter Stickstoffgas bei 0ºC 30 min gerührt und anschließend bei Raumtemperatur weitere 2 h. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Ether/Hexan = 7/93) gereinigt. So wurde der 2'S-Methylester (15) erhalten. Ausbeute: 865 mg (100 %).
  • Die physikalischen Daten dieses Produkts (15) waren wie folgt.
  • Form: ölige Substanz.
  • [α]D: -56,0º (c 0,5, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) : 0,2 (s, 6H) , 0,88 (s, 9H) 1,46 (s, 9H), 1,40 - 1,62 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,92 (dd, 1H, J=8,8, 8,8Hz), 3,72 (s, 3H), 3,93 (brs, 1H), 4,03 (dd, 1H, J=5,8, 8,8hz), 4,10 (brs, 2H), 4,34 (brs, 1H).
    • Schritt 3: (4S,1'S,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl- 4-[3-(t-butyldimethylsilyl)oxymethyl-2-methoxycarbonylcyclopropyl]-1,3-oxazolidin (16):
  • Zu einer Lösung von 840 mg (1,9 mmol) des oben erhaltenen 2'S-Methylesters (15) in 20 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei -78ºC tropfenweise 4,16 ml (2,08 mmol) zu einer 0,5 M Lösung von Kaliumbistrimethylsilylamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78ºC eineinhalb Stunde bei -15ºC und 10 min bei -78ºC gerührt. Dann wurde die Lösung mit einer Lösung von 148 mg (2,48 mmol) Essigsäure in Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugesetzt und dann mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Ether/Hexan = 1/9) gereinigt, um den 2'R-Methylester (16) zu erhalten. Ausbeute: 719 mg (84 %).
  • Die physikalischen Daten des so erhaltenen Produkts (16) waren wie folgt:
  • Form: farblose Kristalle.
  • Fp. : 92,0 - 92,5ºC.
  • [α]D: +7,5º (c 0,8, CHCl&sub3;)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) : 0,04 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,48 (s, 12H), 1,54 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,95 (m, 0,7H), 2,17 (m, 0,3H), 3,46 (dd, 1H, J=8,0, 10,5Hz), 3,66 (s, 3H), 3,70 (m, 0,7H), 3,84 (m, 0,3H), 3,96 (dd, 1H, J=5,2, 8,5Hz), 3,98 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H, J=8,5, 8,5Hz).
    • Schritt 4: (25,1'S,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(3- hydroxymethyl-2-methoxycarbonylcyclopropyl)glycinol (17):
  • Zu einer Lösung von 480 mg (1,08 mmol) des 2'R-Methylesters (16) in 4 ml Methylenchlorid wurden 4 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Mischung bei 0ºC 1 h und dann bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach dem Einkonzentrieren der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 4 ml Dioxan und 4 ml Wasser gelöst und anschließend der pH durch Zugabe von Triethylamin auf 9 eingestellt. Dann wurde 1 ml Di-t-butyldicarbonat zu der oben erhaltenen Lösung zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Chloroform und Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wurde die so erhaltene ölige Substanz durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt um das Glycinol-Produkt (17) zu erhalten. Ausbeute: 315 mg (100 %).
  • Die physikalischen Daten dieses Produkts waren wie folgt:
  • Form: ölige Substanz.
  • [α]D: +19,7 (c 0,6, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,44 (s, 9H), 1,60 (ddd, 1H, J=5,0, 9,0, 10,0Hz), 1,98 (ddt, 1H, J=5,0, 5,0, 10,0, 10,0Hz), 3,40 - 3,62 (m, 5H), 3,68 (s, 3H), 3,86 (1H, dd, J=4,1, 10,0Hz), 4,02 (dd, 1H, J=5,0, 12,0Hz).
    • Schritt 5: (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(2,3- dimethoxycarbonylcyclopropyl)glycinmethylester (7):
  • Zu einer Lösung von 315 mg (1,08 mmol) des oben erhaltenen Glycinol (17) in 20 ml Aceton wurde unter Eiskühlung Jones Reagens gegeben. Dann wurde die Mischung unter Eiskühlung 2 h und bei Raumtemperatur weitere 2 h gerührt. Dann wurde Isopropylalkohol zugegeben, um überschüssiges Reagens zu zersetzten, wonach eine gesättigtes Lösung von Natriumchlorid zugegeben wurde und anschließend mit Chloroform und Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand durch Zugabe einer Lösung von Diazomethan in Ether verestert. Nach dem Abziehen des Ethers wurde der Rückstand in 10 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden dann 10 mg Lithiumhydroxid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von mehreren Tropfen Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Nach der Reinigung durch Silicagelsäulenchromatographie (Ether/Hexan = 1/1) wurde der Trimethylester (7) erhalten. Ausbeute: 309 mg (69 %).
  • Die physikalischen Daten dieses Produkts (7) waren wie folgt:
  • Form: farblose Kristalle.
  • Fp.: 94,0 - 95,9ºC (Zersetzung unter Gasbildung).
  • IR (cm&supmin;¹) : 3372, 2964, 1730.
  • [α]D: +4,0º (c 0,99, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) : 1,46 (s, 9H), 1,91 (ddd, 1H, J=6,0, 9,5, 10,5Hz), 2,33 (dd, 1H, J=5,0, 9,5Hz), 2,58 (dd, 1H, J=5,0, 6,0Hz), 3,69 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,42 (dd, 1H, J=9, 10,5Hz), 5,18 (brs, 1H).
    • Schritt 6: (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)- glycin (DCG-I) (1):
  • Zu einer Lösung von 58 mg (0,17 mmol) des oben erhaltenen Trimethylesters (7) in 1 ml THF wurde 1 ml einer 1M wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 5 h und dann bei Raumtemperatur weitere 24 h gerührt. Nach der Zugabe von 1 ml 2N Salzsäure wurde die Mischung weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einkonzentrieren unter vermindertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und einer Säulenchromatographie über Dowex 50 W x 4 unterworfen. Dann wurde er mit Wasser gewaschen und mit 1N wäßrigem Ammoniak eluiert. Nach dem Abziehen des wäßrigen Ammoniaks unter vermindertem Druck wurde der pH des Rückstandes mit 1N Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Umkristallisation aus Wasser/Methanol ergab die Zielverbindung t-DCG-I (1).
  • Ausbeute: 22 mg (65 %):
  • Die physikalischen Daten der Zielverbindung (1) waren wie folgt:
  • Form: farblose Kristalle.
  • Fp.: 174 - 176ºC (Zersetzung unter Gasbildung).
  • [α]D: -20,2 (c 0,44, H&sub2;O).
  • ¹H-NMR (270 MHz, D&sub2;O) δ (ppm): 1,99 (ddd, 1H, J=5,9, 9,6, 10,2Hz), 2,18 (dd, 1H, J=5,0, 5,9Hz), 2,32 (dd, 1H, J=5,0, 9,6Hz), 3,89 (d, 1H, J=10,2Hz).
  • HR-MS (FAB): 204,0523 (berechnet: 204,0508).
    • Testbeispiel 1: Messung der Depolarisierungsaktivität:
  • Die Depolarisierung, die durch DCG-I und DCG-II in Präparaten von Rückenmarksnerven neugeborener Ratten induziert wird, wurden nach der Methode von Shinozaki et al., [vergleiche Br. J. Pharmacol., 98, 1213 - 1224 (1989)] gemessen. D.h. ein Präparat von Rückenmarksnerven neugeborener Ratten wurde verwendet und die extrazelluläre Wirkung (records) der depolarisierenden Wirkung auf die anterioren Wurzeln von motorischen Nervenzellen unter Perfusion einer küstlichen physiologischen Lösung (Spinalflüssigkeit) enthaltend 0,5 µM Tetrodotoxin von L-Glutaminsäure und den erfindungsgemäßen Verbindungen über einen Konzentrationsbereich von 10&supmin;³ bis 10&supmin;&sup7; M bestimmt. So wurde die minimale effektive Konzentration (MEC) jeder Verbindung bestimmt.
  • Tabelle 1 faßt die Ergebnisse zusammen. Tabelle 1 Verbindung Wirkungsverhältnis L-Glutaminsäure
  • Anschließend wurde die obige Prozedur wiederholt, mit dem Unterschied, daß eine künstliche physiologische Lösung (Spinalflüssigkeit) enthalten 3 x 10&supmin;&sup5; M von 3-[(±)-2- Carboxypiperazin-4-yl]propyl-1-phosphonsäure (im folgenden einfach als CPP bezeichnet) verwendet wurde. Im Ergebnis wurde beobachtet, daß die Depolarisation sowohl von DCG-I als auch DCG-II durch Zugabe von 3 x 10&supmin;&sup5; M CPP gänzlich inhibiert wurde. Daher wurde sowohl DCG-I als auch DCG-II als Agonisten für NMDA-Rezeptoren betrachtet.
    • Testbeispiel 2: Bestimmung der monosynaptischen reflexinhibierenden Wirkung:
  • Der monosynaptische Reflex von einem Präparat von Rückenmarksnerven neugeborener Ratten wurde nach der Methode von Otsuka et al. [vgl. M. Otsuka, Seitai no Kagaku, 36 (4), 325 - 327] bestimmt.
  • Die Rückenmarksnerven einer neugeborenen Wister-Ratte wurden wie von der Wirbelsäule umgeben unter Etherifizierung entnommen. Dann wurden sie in eine künstliche Spinallösung, die mit 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxidgas gesättigt war, getaucht und ein semi-geschnittenes Rückenmarksnervenpräparat mit anterioren Wurzel von L3 bis L5 und anhanf tenden posterioren Wurzeln wurde unter einem Stereomikroskop präpariert. Das so erhaltene semigeschnittene Rückenmarksnervenpräparat wurde in eine Perfusionskammer gebracht und mit einer künstlichen Spinallösung, gesättigt mit 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid perfusiert.
  • Eine einfach Stimulation wurde mittels einer Saugelektrode auf eine posteriore Wurzel gegeben und das anteriore Wurzelreflektionspotential der entsprechenden anterioren Wurzel wurde aufgezeichnet. So wurde zu einem frühen Zeitpunkt eine Spitze beobachtet, gefolgt von einer langsamen Depolarisierung, die von asynchronen Veränderungen im Potential begleitet wurde. Die vorgenannte Spitze zu einem frühen Zeitpunkt entsrpricht dem monosynaptischen Reflex [vergleiche Konishi S., Advances in Pharmacology and Therapeutics II, Pergamon, Oxford, Vol 2, 255 - 260 (1982)].
  • DCG-I und DCG-II wurden in verschiedenen Konzentrationen der Perfusionslösung zugegeben und die so verursachten monosynapitschen Reflexe wurde gemessen. So wurde die 50%ige inhibitorische Konzentration (IC&sub5;&sub0;) jeder Testverbindung bestimmt. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 2: Monosynaptischer Reflex inhbierende Wirkung Verbindung IC&sub5;&sub0; (M)
  • Im Gegensatz dazu wurde berichtet, daß die IC&sub5;&sub0; von Baclofen einem γ-Aminobutyrsäure-Derivat, das als Mittel gegen traumabedingte spastische Palsie im Gehirn verwendet wird, etwa 5 x 10&supmin;&sup7; M (500 nM) ist. Entsprechend zeigen die oben angegebenen Ergebnisse, daß DCG-I und DCG-II die entsprechenden monosynaptischen Reflexe bei Konzentrationen von 1/20 und doppelt so hoch wie dem IC&sub5;&sub0; von Badofen inhibieren (50 %). Dies deutet stark darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als Mittel gegen spastische Palsie, als Anästhetikum und Analgesetikum eignen.
  • Erfindungsgemäß können (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3- Dicarboxycyclopropyl> glycin (DCG-I) (1) und (2S,1'S,2'S,3'S)- 2-(2,3-Dicarboxycyclopropyl)glycin (DCG-II) (2), die beide NMDA-Rezeptoragonisten sind, hergestellt werden.
  • Die oben genannten DCG-I und DCG-II, die NMDA- Rezeptoragonisten sind, können wertvolle Informationen zur Untersuchung von L-Glutamat-Rezeptoren liefern. Des weiteren wurde die Entwicklung von Agonisten und Antagonisten für L- Glutamat-Rezeptoren zur Entwicklung von Mitteln gegen verschiedenen Nervenstörungen beitragen. Darüber hinaus inhibieren DCG-I und DCG-II selektiv monosynaptische Reflexe selbst bei geringen Konzentrationen, wodurch sie als Mittel gegen spastische Palsie, als Anästhetikum und Analgesetikum geeignet sind.

Claims (8)

1. (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-Dicarboxycyclopropyl)glycin mit der folgenden Formel (1):
2. (2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2,3-Dicarboxycyclopropyl)glycin mit der folgenden Formel (2):
3. Verfahren zur Herstellung von (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3- Dicarboxycyclopropyl)glycin mit der folgenden Formel (1):
umfassend:
(a) Entfernen der t-Butyldimethylsilyl-Gruppe von (1R,7S,8R,9R)-3-Aza-9-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4,4- dimethyl-5-oxytricyclo-[6.1.0.03'7]nonan-2-on mit der folgenden Formel (3):
wobei TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe bedeutet, um den Alkohol mit der folgenden Formel (4) zu erhalten:
(b) anschließend Hydrolysieren des Alkohols mit Base und dann t-Butoxycarbonylieren um (2S,1'R,2'R,3³R)-N-t- Butoxycarbonyl-2-(2-carboxy-3- hydroxymethylcyclopropyl)glycinol mit der folgenden Formel (5) zu erhalten:
wobei Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe bedeutet;
(c) anschließend überführen der Verbindung mit der Formel (5) in einen Methylester um (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t- Butoxycarbonyl-2-(2-methoxycarbonyl-3- hydroxymethylcyclopropyl)glycinol mit der folgenden Formel (6) zu erhalten:
(d) anschließend Oxidieren des Alkohols um die Carbonsäure zu erhalten und dann Umwandeln der so erhaltenen Carbonsäure in den Methylester um (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(2,3- dimethoxycarbonylcyclopropyl)glycinmethylester mit der folgenden Formel (7) zu erhalten:
und
(e) abschließendes Hydrolysieren des Esters um die Verbindung mit der Formel (1) zu erhalten.
4. Verfahren zur Herstellung von (2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2,3- Dicarboxycyclopropyl)glycin mit der folgenden Formel (2):
umfassend:
(a) Entfernen der t-Butyldimethylsilyl-Gruppe von (1S,7S,8S,9S)-3-Aza-9-t-butyl-dimethylsilyloxymethyl- 4,4-dimethyl-5-oxatricyclo[6.1.0.03'7]-nonan-2-on mit der folgenden Formel (8):
worin TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe bedeutet, um den Alkohol mit der folgenden Formel (9) zu erhalten:
(b) anschließend Hydrolysieren des Alkohols mit Base und anschließendes t-Butoxycarbonylieren um dann (2S,1'S,2'S,3'S)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(2-carboxy-3- hydroxymethylcyclopropyl)glycinol mit der folgenden Formel (10) zu erhalten:
worin Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe bedeutet;
(c) anschließend überführen der Verbindung mit der Formel (10) in den Methylester, um dann (2S,1'S,2'S,3'S)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(2- methoxycarbonyl-3-hydroxymethylcyclopropyl)glycinol mit der folgenden Formel (11) zu erhalten:
(d) anschließend Oxidieren des Alkohols, um die Carbonsäure zu erhalten und dann überführen der erhaltenen Carbonsäure in den Methylester um dann (2S,1'S,2'S,3'S)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(2,3- dimethoxycarbonylcyclopropyl)glycinmethylester mit der folgenden Formel (12) zu erhalten:
und
(e) abschließend Hydrolysieren des Esters um die Verbindung mit der Formel (2) zu erhalten.
5. Verfahren zur Herstellung von (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3- Dicarboxycyclopropyl)glycin mit der folgenden Formel (1):
umfassend:
(a) Behandeln von (2S,1'S,2'S,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2- (3-t-butyldimethylsilyloxymethyl-2- methoxycarbonylcyclopropyl)glycinol-t- butyldimethylsilylether mit der folgenden Formel (13):
worin TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe und Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe bedeuten, mit dl- Camphersulfonsäure und 2,2-Dimethoxypropan um dann (1S,5R,6S,4'S)-6-[N-(t-Butoxycarbonyl)-2,2-dimethyl-1,3- oxazolidin-4-yl]-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on mit der folgenden Formel (14) zu erhalten:
worin Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe bedeutet,
(b) anschließend Hydrolysieren der erhaltenen Verbindung mit der Formel (14) mit Base, Überführen in den Methylester und dann schützen der Hydroxyl-Gruppe mit einer t-Butyldimethylsilyl-Gruppe, um dann (4S,1'S,2'S,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-[3- (t-butyldimethylsilyl)oxymethyl-2-methoxycarbonylcyclopropyl]-1,3-oxazolidin mit der folgenden Formel (15) zu erhalten:
worin TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe und Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe bedeuten,
(c) anschließend Behandeln der Verbindung mit der Formel (15) mit Kaliumbistrimethylsilylamid um dies in (4S,1'S,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-[3- (t-butyldimethylsilyl)oxymethyl-2- methoxycarbonylcyclopropyl]-1,3-oxazolidin mit der folgenden Formel (16) zu überführen:
worin TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe und Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe bedeuten,
(d) anschließend Behandeln der Verbindung mit der Formel (16) mit Trifluoressigsäure und Di-t-butyldicarbonat um dann (2S,1'S,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2-(3- hydroxymethyl-2-methoxycarbonylcyclopropyl)glycinol mit der folgenden Formel (17) zu erhalten:
worin TBS eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe und Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe bedeuten,
(e) anschließend Uberführen der Verbindung mit der Formel (17) in (2S,1'R,2'R,3'R)-N-t-Butoxycarbonyl-2- (2,3-dimethoxycarbonylcyclopropyl)glycinmethylester mit der folgenden Formel (7):
worin Boc eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe bedeutet, durch Jones Oxidation, Methylesterbildung und Behandlung mit Lithiumhydroxid und
(f) abschließend Hydrolysieren der Verbindung mit der Formel (7) um die oben genannte Verbindung mit der Formel (1) zu erhalten.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Mittels gegen spastische Palsie, als Anästhetikum und Analgesetikum.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Agonisten für Rezeptoren vom N-Methyl-D-aspartansäure (NMDA)-Typ.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei der NMDA- Rezeptoragonist monosynaptische Reflexe inhibiert.
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